CH507922A - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer DerivateInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21 -Aldehyde der Pregnanreihe und ihrer Derivate der Formel
EMI1.1
worin R1 und R2 je eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder R1 zusammen mit R eine Oxogruppe bedeuten.
Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, z. B. Athylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.
Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Äther, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z. B.
von Äthylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische und thymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, zeigt. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte (Fischer Ratten RS), eine antileukämische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische und antileukämische Mittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher R1 und R2 je eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe und eine verätherte Hydroxygruppe oder R1 zusammen mit R2 eine Oxogruppe bedeuten, wobei sich die verätherten Hydroxygruppen von Alkanolen mit 1-3 Kohlenstoffatomen ableiten, und insbesondere das 21-Methyl-hemiacetal des J1'4-3,20,21-Tnoxo-6a,9a-difluor- 11 S, 1 7a- dihydroxy- 1 6a-methyl-pregnadiens, das beispielsweise an der Ratte bei subkutaner Gabe in Dosen von 0,01-0,1 mg/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweist.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Darstellung der Verbindungen der obigen Formel ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin Hal je ein Halogenatom bedeutet, mit entsprechenden Alkalimetall-Alkoholaten umsetzt. Wenn erwünscht, werden in erhaltenen 21,21-Acetalen die Acetalgruppen verseift.
Im so erhaltenen Aldehyd oder dessen Hydrat kann man die Aldehydgruppe acetalisieren. Man erhält so Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher zumindestens einer der Substituenten R1, R2 eine ver ätherte Hydroxygruppe darstellt, also welche Monoacetale oder Diacetale der neuen 21-Aldehyde darstellen.
Zur verfahrensgemässen Umsetzung der Verbindungen obiger Formel (II) mit Alkalimetallalkoholaten verwendet man insbesondere Natriumalkoholate, z. B. solche, die sich von den obgenannten Alkoholen ableiten.
Die Umsetzung mit diesen Metallalkoholaten wird in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem Alkohol, Äther oder Keton z. B. Aceton, oder einem Amid, wie Dimethylformamid, oder in Gemischen davon ausgeführt.
Die Verseifung der erhaltenen 21-Aldehyd-acetale zu den freien Aldehyden oder zu deren Hydraten wird vorzugsweise mit sauren Mitteln bewirkt. Diese Verseifung kann in wässrigen oder wasserfreien Lösungsmitteln, z. B. den oben genannten, ausgeführt werden.
Aus hydroxylfreien Lösungsmitteln bilden sich bei Anwesenheit von Wasser die den Aldehyden entsprechenden 21,21 -Dihydroxyverbindungen, welche meist schon beim Stehen über Phosphorpentoxid Wasser verlieren und unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde übergehen. Im Falle der Verwendung von Alkoholen als Lösungsmitteln entstehen zumeist die dem verwendeten Alkohol entsprechenden Monoacetale der 21-Aldehyde.
Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen der Formel (I) Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Man verwendet hierzu vorteilhaft die oben genannten Alkohole. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen auch mit Orthoameisensäureestern der betreffenden Alkohole umsetzen.
Die Ausgangsstoffe der obigen Formel (11) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen.
Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
2,760 g Jl > 4-6a,9a-Difluor-21,21-dibrom- 1 6a-methyl-1 lss, l 7a-dihydroxy-3,20-dioxo- pregnadien löst man bei 0 in 475 ml wasserfreiem Aceton, tropft unter Rühren, im Verlaufe einer Stunde, gleichmässig 25 ml einer 0,5molaren Suspension von Natriummethylat in Benzol zu und rührt nach beendeter Zugabe noch 3 Stunden unter Aussenkühlung mit Eis. Man giesst das Reaktionsgut hierauf unter Rühren in 500 ml eiskalte 0,02molare Ammoniumchlorid-Lösung und destilliert das Aceton im Vakuum ab. Das ausgefallene, rohe Dimethylacetal nimmt man in Methylenchlorid Äther (1: 2) auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und dampft ein.
Der Rückstand wird in Aceton gelöst und durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Aceton (95 : 5) als Fliessmittel aufgetrennt. Durch Eluieren mit Essigsäureäthylester-Aceton (9:1), Einengen der vereinigten Eluate und Zusetzen von Äther gewinnt man das J' 4-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl- 11 ss, 17a-dihydroxy-
21 ,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien.
Beispiel 2
1,065 g Hydrat des 1 t 4-6a,9a-Difluor- 16a-methyl- 11 ss,17a-dihydroxy-
3,20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 100 ml einer 1 Obigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität IV). Die mit Methylenchlorid-Äther (1 :1) erhaltenen Eluate werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Auf vorsichtigen Zusatz von Äther scheidet sich das Jt 4-6a,9a-Difluor-16a-methyl- 1 11ss,1 lss,17a-dihydroxy-
21,21-dimethoxy-3,20-dioxopregnadien aus.
0,455 g des erhaltenen Xt-4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-l lss,17a-dihydroxy-
21,21 -dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadiens löst man in 25 ml Tetrahydrofuran und setzt 75 ml 2,66molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man versetzt hierauf die Lösung mit 125 ml Wasser, engt zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, worauf das Hydrat des l j *4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-l 1 ss,l j3,17a-dihydroxy-
3,20,21 -trioxo-pregnadiens ausfällt.
0,328 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,03 ml Eisessig und Verdünnen mit 120 ml Wasser auf ein Restvolumen von 12,5 ml eingeengt. Man erhält auf diese Weise das Xt*4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-l 11 1 7a-dihydroxy-
3,20,2 -trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129 bis 1350.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 21-Diacetalen der Formel
EMI3.1
worin R1 und Ro je eine verätherte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI3.2
worin Hal je ein Halogenatom bedeutet, mit entsprechenden Alkalimetall-Alkoholaten umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumalkoholate verwendet.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetallalkoholate verwendet, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetallalkoholate von niederaliphatischen Alkoholen verwendet.
4. Verfahren nach Patentanspruch I und einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriummethylat verwendet.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Acetale der Aldehyde zwecks Verseifung mindestens einer der Acetalgruppen mit Säuren hydrolysiert.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 21-Diacetale der Formel I zur Darstellung von Mono- oder Diacetalen der 21 Aldehyde, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit hydrolysierenden Mitteln und die so erhaltenen 21-Aldehyde mit veräthernden Mitteln behandelt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Xt*4-6a,9a-Difluor-16a-methyl-l 11 1 7a-dihydroxy- 3,20,2 -trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 129 bis 1350.PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 21-Diacetalen der Formel EMI3.1 worin R1 und Ro je eine verätherte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin Hal je ein Halogenatom bedeutet, mit entsprechenden Alkalimetall-Alkoholaten umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumalkoholate verwendet.2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetallalkoholate verwendet, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten.3. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetallalkoholate von niederaliphatischen Alkoholen verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch I und einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriummethylat verwendet.5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Acetale der Aldehyde zwecks Verseifung mindestens einer der Acetalgruppen mit Säuren hydrolysiert.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 21-Diacetale der Formel I zur Darstellung von Mono- oder Diacetalen der 21 Aldehyde, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit hydrolysierenden Mitteln und die so erhaltenen 21-Aldehyde mit veräthernden Mitteln behandelt.
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