CH502324A - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der   Pregnanreihe    und ihrer Derivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Aldehyde der Pregnanreihe und ihrer Derivate der Formel
EMI1.1     
 worin R1 eine veresterte Hydroxygruppe und   R2    und R3 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R2 zusammen mit   R8    eine Oxogruppe bedeuten.



   Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der   ÖIsäure,    oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, z. B.



  Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyl äthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder   Phenylessigs äuren    oder   -propionsäuren,    der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z. B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.



   Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen,   z. B.    Athylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie   a-Tetrahydropyranol    oder -furanol.



   Besonders zu erwähnen sind auch cyclische   Äther,    die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z. B.



  von Athylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.



   Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische und thymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, zeigt. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte (Fischer Ratten RS) eine antileukämische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische und antileukämische Mittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher R2 und R3 je eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe und eine verätherte Hydroxygruppe oder   R    zusammen mit R3 eine Oxogruppe bedeuten, wobei sich die verätherten Hydroxygruppen von Alkanolen mit 1-3 Kohlenstoffatomen ableiten und R1 eine nieder  aliphatische Acyloxygruppe bedeutet und insbesondere das 21-Methylhemiacetal des    4-6ce-Fluor-16a-methyl- l le-hydroxy-17a-       acetoxy3 ,20,21    -trioxopregnadiens.



   Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechenden   1 1-Desoxyverbindungen    eine 1 lss-Hydroxygruppe auf   mikrobiologischem    Wege einführt. In den verfahrens   gemäss    erhaltenen Verbindungen kann, wenn erwünscht, sowohl die freie Aldehydgruppe wie das Hydrat oder ein Monoacetal derselben acetalisiert oder verestert werden. Man erhält so Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher zumindestens einer der Substituenten   R,    R3 eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, also welche Monoacetale, Monoester, Diacetale oder Diester der neuen 21-Aldehyde darstellen. Anderseits kann ein erhaltenes Acetal oder ein Ester in die freie Aldehydgruppe bzw. in das Hydrat übergeführt werden.



   Die verfahrensgemässe Einführung der   1 1ss-Hydroxyl-    gruppe auf mikrobiologischem Wege kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden. Man verwendet die in der Literatur beschriebenen Mikroorganismen, insbesondere solche der Gattung Curvularia, z. B. Curvularia lunata oder Curvularia pallescens.



   Durch Einwirkung von Acylierungsmitteln, wie Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden, insbesondere solchen, die sich von den eingangs erwähnten Säuren ableiten, z. B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure, z. B. Schwefelsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer tertiären Base, wie Pyridin, erhält man sowohl aus den freien Aldehyden wie auch aus deren Hemiacetalen und den entsprechenden   21,21 -Dihydroxyverbindungen    die 21,21-Diacylester.



   Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen der Formel (I), Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Man verwendet hierzu vorteilhaft die oben genannten Alkohole. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur   Acetatb.;ldung    die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden   21,21 -Dihydroxyverbindungen    auch mit Orthoameisensäureestern der betreffenden Alkohole umsetzen.



   Falls erwünscht, können die genannten Diacylate und Acetale durch saure oder alkalische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in die entsprechenden 21,21 Dihydroxyverbindungen übergeführt werden.



   Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.



   Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen.

  Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
1 Liter einer sterilisierten Nährlösung, enthaltend 20 g Pepton und 50 ml Corn steep liquor, wird mit 30 ml einer wachsenden Kultur von Euroverlaria   innata'    welche in demselben Medium aus einer zunächst auf Agar gezüchteten Kultur des Pilzes gewonnen worden ist, versetzt, und das Ganze 48 Stunden bei   280    unter Belüftung geschüttelt. Zum so erhaltenen Kulturmedium gibt man alsdann eine Lösung von 0,435 g Hydrat des    ll 4-6a-Fluor- 6a-methyl-17a-acetoxy-
3 ,20,21-trioxo-pregnadiens    in 50 ml Äthanol zu und schüttelt den Ansatz 48 Stunden bei 280 unter Belüftung. Nach beendeter Fermentation wird die Kulturbrühe über eine Nutsche abgesaugt und das Filtrat mit   Essigsäureäthylester-Äther    (2:1) ausgezogen.

  Der mit Natriumsulfat getrocknete Extrakt hinterlässt beim Eindampfen einen gelbbraunen Rückstand, der in Toluol-Aceton   (75 : 25)    gelöst und an einer unter demselben Gemisch bereiteten Säule von 25 g Kieselgel chromatographisch aufgetrennt wird.



  Durch Kristallisation der mit Methanol gesammelten, dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen aus methanolhaltigem Wasser erhält man 0,127 g    J 1'4-6a-Fluor- 1 6a-methyl- 11 ss-hydroxy-
17a-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien    in der Form seines 21-Methyl-hemi-acetals vom F. 251 bis 2550 (unter Gelbfärbung und geringer Zersetzung).



   Durch wiederholtes Auflösen des erhaltenen 21 Hemiacetals in Aceton, Eingiessen der Lösung in Wasser und vollständiges Abdestillieren des Acetons erhält man das entsprechende   21 -Aldehyd-hydrat.   

 

   Beispiel 2
2,250 g Hydrat des    Jl 4-6a-Fluor-l 6a-methyl-1 lss-hydroxy-
17a-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens    werden mit 250 ml einer 1   zeigen    Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem   Athanol    übergossen. Man rührt den Ansatz 16 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, dampft die Lösung alsdann im Vakuum ein und nimmt das rohe Diäthylacetal in Methylenchlorid auf.



  Durch Chromatographie an 75 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität IV), Eluieren mit Methylenchlorid und Eindampfen gewinnt man rohes    1'4-6a-Fluor- 1 6a-methyl-1 lss-hydroxy-17a-    acetoxy-21,21   -diäthoxy-3 ,20-dioxo-pregnadien,    das man durch Umkristallisieren aus   Aceton-Ather    reinigt.  



   1,265 g des erhaltenen    Z 4-6a-Fluor-16a-methyl-l lss-hydroxy-17a- acetoxy-21,21 -diäthoxy-3, 20-dioxo-pregnadiens    löst man in 125 ml Tetrahydrofuran und setzt 375 ml 2,66molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 24 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 500 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, wobei das Hydrat des    d 1C-6a-Fluor-l oa-methyl-l lss-hydroxy-
17a-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien    ausfällt.



   1,020 g des erhaltenen Aldehyds-hydrats wird in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,1 ml Eisessig und 400 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 50 ml eingeengt. Man gewinnt so das    dlC-Ga-Fluor-l 6a-methyl-l lss-hydroxy-   
17a-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form von 21-Methyl-hemiacetal vom F. 251 bis 2550 (unter Gelbfärbung und geringer Zersetzung).



   Beispiel 3
1,210 g Hydrat des    d1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-hydroxy-
17α-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens    werden mit 125 ml einer   obigen    Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Die Eindampfrückstände dünnschichtchromatographisch einheitlicher Methylen   chlorid-Äther    (1: 3)-Eluate sammelt man mit Tetrahydrofuran, konzentriert die Lösung auf ein kleines Volumen und setzt dann vorsichtig Methanol zu.

  Nach Absaugen und Trocknen wird das    dls4-6a,9a-Difluor-16a-methyl- 1    lss-hydroxy-17a    propionoxy-21,21 -dimethoxy3 ,20-dioxo-    pregnadien gewonnen.



   0,510 g des erhaltenen    d 14-6a,9 a-Difluor-l Gu-methyl-l lss-hydroxy
1 7a-propionoxy-2 1,2 1-dimethoxy-3 ,20-dioxo-    pregnadiens löst man in 50 ml Tetrahydrofuran und setzt 200 ml 2,66molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 250 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein. Dabei fällt das Hydrat des    d'a-611,9a-Difluor- 1 6a-methyl- 11 ss -hydroxy- 17 7c(-    propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens aus.



   0,385 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung nach Zugabe von 0,05 ml Eisessig und Verdünnen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 20 ml eingeengt. Man gewinnt so das    J1'4-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl- 11 ss-hydroxy-   
17a-propionoxy-3,20,21 -trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 222 bis 2240.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate der Formel
EMI3.1     
 worin R1 eine veresterte Hydroxygruppe und R2 und   R3    je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder   R9    zusammen mit   R3    eine Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechenden   ll-Desoxyverbindungen    auf mikrobiologischem Wege eine   llss-Hydroxygruppe    einführt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die mikrobiologische Hydroxylierung mittels Mikroorganismen der Gattung Curvularia herbeiführt.

 

   2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Curvularia lunata inkubiert.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Acetale oder Acylale der Aldehyde zu den freien Aldehyden verseift.



   PATENTANSPRUCH II
Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verfahrensprodukte, in denen zumindest einer der Substituenten R1, R2 eine freie Hydroxygruppe bedeutet, zur Darstellung von Verbindungen, in denen mindestens eine dieser Hydroxygruppen veräthert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verfahrensprodukte mit veräthernden Mitteln behandelt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

   1,265 g des erhaltenen Z 4-6a-Fluor-16a-methyl-l lss-hydroxy-17a- acetoxy-21,21 -diäthoxy-3, 20-dioxo-pregnadiens löst man in 125 ml Tetrahydrofuran und setzt 375 ml 2,66molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 24 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 500 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, wobei das Hydrat des d 1C-6a-Fluor-l oa-methyl-l lss-hydroxy- 17a-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien ausfällt.

   1,020 g des erhaltenen Aldehyds-hydrats wird in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,1 ml Eisessig und 400 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 50 ml eingeengt. Man gewinnt so das dlC-Ga-Fluor-l 6a-methyl-l lss-hydroxy- 17a-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form von 21-Methyl-hemiacetal vom F. 251 bis 2550 (unter Gelbfärbung und geringer Zersetzung).

   Beispiel 3 1,210 g Hydrat des d1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-hydroxy- 17α-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 125 ml einer obigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Die Eindampfrückstände dünnschichtchromatographisch einheitlicher Methylen chlorid-Äther (1: 3)-Eluate sammelt man mit Tetrahydrofuran, konzentriert die Lösung auf ein kleines Volumen und setzt dann vorsichtig Methanol zu.

   Nach Absaugen und Trocknen wird das dls4-6a,9a-Difluor-16a-methyl- 1 lss-hydroxy-17a propionoxy-21,21 -dimethoxy3 ,20-dioxo- pregnadien gewonnen.

   0,510 g des erhaltenen d 14-6a,9 a-Difluor-l Gu-methyl-l lss-hydroxy 1 7a-propionoxy-2 1,2 1-dimethoxy-3 ,20-dioxo- pregnadiens löst man in 50 ml Tetrahydrofuran und setzt 200 ml 2,66molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 250 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein. Dabei fällt das Hydrat des d'a-611,9a-Difluor- 1 6a-methyl- 11 ss -hydroxy- 17 7c(- propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens aus.

   0,385 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung nach Zugabe von 0,05 ml Eisessig und Verdünnen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 20 ml eingeengt. Man gewinnt so das J1'4-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl- 11 ss-hydroxy- 17a-propionoxy-3,20,21 -trioxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 222 bis 2240.

   PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate der Formel EMI3.1 worin R1 eine veresterte Hydroxygruppe und R2 und R3 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R9 zusammen mit R3 eine Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechenden ll-Desoxyverbindungen auf mikrobiologischem Wege eine llss-Hydroxygruppe einführt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die mikrobiologische Hydroxylierung mittels Mikroorganismen der Gattung Curvularia herbeiführt.

   2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Curvularia lunata inkubiert.

   3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Acetale oder Acylale der Aldehyde zu den freien Aldehyden verseift.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verfahrensprodukte, in denen zumindest einer der Substituenten R1, R2 eine freie Hydroxygruppe bedeutet, zur Darstellung von Verbindungen, in denen mindestens eine dieser Hydroxygruppen veräthert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verfahrensprodukte mit veräthernden Mitteln behandelt.