CH654296A5 - Process for the synthesis of 1-(4-isopropylthiophenyl)-2-(n-octylamino)propanol, of its esters and of its salts - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet des procédés de synthèse du l-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylaminopropanol(suloctidil), représenté par la formule I, et de ses sels :
iC3H.
CH-ÇH-NHnCgH17
OH CH,
îc3h
,—. 0
7S-®-^"C
oh ch,
+ c7h15c
(II)
u
-çh-n=ch-c?hJ
(III)
20
ch,
(iv)
réduction iC3H7S"^5)~CHOH5:HNHnC8H17 (I)
©
ch,
Avantageusement, l'iminocétone IV intermédiaire n'est pas isolée avant la réduction en aminoalcool I.
30 La condensation de l'oxime II avec n-octanal se fait classiquement dans un solvant organique inerte comme les solvants chlorés, tels que le chloroforme ou le dichlorométhane, ou les alcools, tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol ou le butanol, ou les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène, 35 le xylène ou l'éther de pétrole. La réaction se déroule en présence d'un catalyseur d'hydrogénation et d'hydrogène. Comme catalyseur d'hydrogénation, on peut citer, sans être exhaustif, l'oxyde de platine, le nickel de Raney, le palladium, le charbon actif.
L'oxime II est préparée par traitement de la 4-isopropylthiophé-40 nylpropiophénone avec un réactif d'oximation comme le nitrite d'isoamyle en présence d'une base forte comme les alcoolates.
ProcédéB
Cette nouvelle façon de procéder est illustrée par le schéma 45 suivant:
comme définis dans les revendications 1 et 2, et les procédés de préparation de leurs esters, comme définis dans les revendications 4 et 5.
Si les dérivés suivant la formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les transformer, selon les procédés usuels, en leur base libre ou en sels avec d'autres acides.
Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple les acides chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques, carbocycliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, glu-conique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoïque, anthrani-lique, hydroxybenzoïque, salicylique, phénylacétique, mandélique, embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, panthoténique, toluènesulfonique, sulfanilique, cyclohexylaminosulfonique, glucu-ronique..
Des exemples d'esters couramment utilisés sont les esters d'acides acétique, propionique, cyclohexanecarboxylique, cyclopentanecar-
1C3 H 7S^>- CHOH-CH-NH2 (III)
CH,
50
55
+ CH20 + CH3-C0-(CH2)4-CH3 (IX) ' (X)
1) condensation
2) réduction
1C
lH7S-<!^)-CHOH-|j:H-NHnC8Hl7 (D
CH.,
L'amine III est mise en présence de formaldéhyde IX et d'hepta-none-2 X. Cette réaction se fait dans des solvants organiques inertes comme les alcools, les solvants chlorés ou les hydrocarbures alipha-65 tiques ou aromatiques et, de préférence, à une température supérieure à la température ambiante. Avantageusement, la réaction se déroulera sous catalyse acide. Les acides utilisés à des fins catalyti-ques sont minéraux ou organiques comme les acides chlorhydrique,
3
654 296
sulfurique ou acétique. En général, le mélange réactionnel est reflué durant plusieurs heures. Le produit peut alors être isolé et purifié ou subir immédiatement la réduction du groupement carbonyle.
Cette réduction peut se faire de manière habituelle, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur, tel que du palladium sur charbon, du nickel de Raney ou du platine, en présence d'un solvant, comme le méthanol ou l'éthanol, et cela à pression ordinaire ou à pression élevée, ou encore par action d'hydrures de métaux alcalins comme le borohydrure de sodium, dans un solvant comme le méthanol ou l'éthanol, de préférence à basse température, ou d'hy-drure d'aluminium et de lithium dans l'éther ou le tétrahydrofu-ranne, de préférence à basse température, ou encore par action d'un alcoolate d'aluminium comme l'isopropylate d'aluminium, et cela dans un solvant comme l'isopropanol, le plus avantageusemait au reflux de celui-ci, ou encore par action de l'hydrate d'hydrazine dans les conditions requises pour la réduction de Wolff-Kishner ou de Huang-Minlon.
Le produit est alors isolé par cristallisation et purifié.
Exemple 1
a) Un mélange composé de 6,4 g (24,5 mmol) de chlorhydrate de l-(4-isopropylthiophényl-2-aminopropanol), de 1,33 g (44,5 mmol) de paraformaldéhyde et de 10,15 g (89 mmol) d'heptanone-2 dans 25 ml d'éthanol est chauffé à reflux pendant 2 h.
Chasser le solvant sous vide et ajouter 40 ml d'éther au résidu. Filtrer le précipité obtenu et ajouter 100 ml d'éther au filtrat. Après plusieurs heures, un précipité se dépose. Filtrer. Rassembler les deux fractions: on obtient 3 g du produit cétonique caractérisé par spec-troscopie IR et RMN.
b) Dissoudre 2,2 g (55 mmol) d'hydroxyde de sodium dans 5 25 ml d'éthylèneglycol à 110° C. Refroidir à 90° C et ajouter 3 g (7,8 mmol) de cétone obtenue ci-dessus et 2 ml (40 mmol) d'hydrate d'hydrazine à 80%. Chauffer progressivement jusqu'à 195° C en collectant le distillât (3 ml) et refluer durant 2 h. Refroidir, verser dans 50 ml d'eau et extraire à l'éther. Sécher et évaporer l'éther sous vide, io Reprendre le résidu par du pentane, refroidir à — 20° C et filtrer. Recristalliser dans du n-heptane. On obtient ainsi le l-(4-isopropylthio-phényl)-2-n-octylaminopropanol.
Point de fusion: 62-64° C.
15
Exemple 2
Mettre en suspension, dans un réacteur d'hydrogénation, 5,3 g d'oxyde de platine dans 15 ml d'éthanol sec et introduire une légère surpression d'hydrogène. Ajouter ensuite, à température ambiante, 20 une solution de 7 g (24,5 mmol) de l-(4-isopropylthio)-2-hydroxy-iminopropiophénol de formule II et de 3,75 g (29,3 mmol) d'octanal dans 75 ml d'éthanol sec. Agiter sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à disparition des réactifs. Chasser le solvant sous vide et purifier le produit par Chromatographie sur colonne et par recristallisation 25 dans le n-pentane.
Point de fusion: 61-63° C.
R
Claims (5)
1. Procédé de synthèse du l-(4-isopropylthiophényl)-2-octylami-nopropanol et de ses sels, caractérisé en ce qu'on soumet un composé azoté de formule:
0 N - OH
c I
Ch,
(ii)
boxylique, pivalique, tertiobutylacétique, cyclohexaneacétique, al-coxyphênylacêtique et 2-méthylpropionique.
Les procédés suivant l'invention sont illustrés par la suite:
Procédé A
Selon cette façon de procéder, une a-cétooxime de formule II est mise en réaction avec n-octanal et réduite de façon à former le l-(4-isopropylthiophênyl)-2-n-octylaminopropanol de formule I. Le schéma de la réaction est le suivant:
à une réaction de condensation avec le n-octanal, suivie d'une réduction, et en ce qu'on transforme le cas échéant le composé obtenu en un sel de ce dernier.
2. Procédé de synthèse du l-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octyl-aminopropanol et de ses sels, caractérisé en ce qu'on soumet un composé azoté de formule:
ic3H7s
-( Q >-CHOH — CH — HJ^
CH,
à une réaction de condensation avec du formaldéhyde et de l'hepta-none-2, suivie d'une réduction, et en ce qu'on transforme le cas échéant le composé obtenu en un sel de ce dernier.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet le composé de formule (II), comme indiqué dans la revendication 1, à une condensation avec du n-octanal dans un milieu réducteur.
4. Procédé de synthèse d'un ester du l-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylaminopropanol, caractérisé en ce que l'on estérifie le composé obtenu par le procédé selon la revendication 1.
5. Procédé de synthèse d'un ester du I-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylaminopropanol, caractérisé en ce que l'on estérifie le composé obtenu par le procédé selon la revendication 2.
Applications Claiming Priority (1)
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