LU80114A1 - Procede pour la preparation de nouveaux derives d'amines et d'amidines de glycerols et de propanediols et d'un medicament les contenant - Google Patents

Procede pour la preparation de nouveaux derives d'amines et d'amidines de glycerols et de propanediols et d'un medicament les contenant Download PDF

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LU80114A1
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chosen
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Allen Richard Kraska
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Pfizer
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Description

> D. 4ο.977
-Λ“Λ ja 1 GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
Brevet N°...........JO.Λί f 1 A
du .......................16.....août ..19.7 8 _ * Monsieur le Ministre ....... , rivera de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre délivré : ........................................ 5¾¾
Service de la Propriété Industrielle
Ä TT LUXEMBOURG
φ /M ^ t(i ^ Demande de Brevet d’invention I. Requête .............La....soci.ëté.....dite.:......PEI ZEEL. INC»...,......23.5...Ea.s.t.....42nd.....Sfcteafe*.....ä............................(1, .............NEW-YQBX,.....Etatde...New-York,.....Etats-Un^ .....reprér..................
..............sentée...par....MQnsieur. Jacques, de Muyser,.....agissant.....en....qualité.....(2) .............de....maxidataire.....................................................................................................................................................................................................................
dépose........ ce..............s.e.iB.e.....aQ.û.t.....X9.o.a.....solxanterdix-huit;.............................................(3) à.................15...... . heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ______________,.,.Pr.o.c.idé.....p.Qur......l.a....pr.ép.ajLat^________(« ...................e.t....dlamiàin.e.s.....de.....gly.Q.to .................cament.....les.....contenant"...............................................................................................................................................................................
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : .............All.en...Eichar.d.KRASKA.,......2.o...jQy.al... Street...... JlaakJjsme*.^ ..............County.,......Etafc....de-jConnecd^liaafc#- ..........................................
2. la délégation de pouvoir, datée de ............NEW”.Y.Q.BK----------------------- le .2.0 juin X9..7.8.
3. la description en langue.............fr ançaise..............................de l’invention en deux exemplaires ; 4.................//....... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le...............16.....août.....19.7.8...................................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)................................br.e.ve.fc.....................................déposée(s) ei/Φ)..........,aux....Etafcs.“Uni.s.....d..!..&mêr.iqus._________ le...............1.8 ao.Üt 1.9.7..7...........(No.» 8.2.5.*..5..3..5.).......................................................................................................................................(8) au nom de ..............lliDYSUitSUr...................................................................................................................................................................................... (9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ................................
..............3.5.,.....bld.........Royal...............................................................................................................................................................................................m sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes ^m^^i^^S^-^^^^ajournement de cette délivrance à...............1.8.........................mois.
II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 16 août 1978 ___•'•'" "X Pr. le Ministre à..................15...... heures G.-D. Λ/Ν?· de l’Économie Nationale et hés Classes Moyennes, - *'c ..................... Ψ / /" } ’ A 68007 \ TÄviSv” is/ f] 1 , D. 4o.977
REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / çfi/ Éri Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 18 AOUT 1977 Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de
BREVET D'INVENTION
au
Luxembourg au nom de: PFIZER INC.
pOUr; "Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés d'amines et d'amidines de glycérols et de propanediols et d'un . médicament les contenant".
* ri 9
Les infections virales qui attaquent les mam-, mifères, y compris l'homme» sont des maladies normalement con tagieuses qui sont capables de causer de grandes souffrances à . l'homme et de grandes pertes à l'économie. Malheureusement, les 5 composés antiviraux sont beaucoup plus compliqués et difficiles à découvrir que ne le sont les agents antibactériens et antifongiques. Cela est dû en partie à l'étroite similitude de structure des virus etàlagrande ressemblance qui existe entre certains composants cellulaires essentiels tels que les acides 10 ribonucléique et déoxyribonucléique. Néanmoins, la littérature contient de nombreuses descriptions d'agents "antiviraux" non viraux, c'est-à-dire de substances "qui peuvent produire un effet protecteur ou thérapeutique au net avantage décelable de l'hôte infecté par le virus, ou toute matière qui peut notable-15 ment favoriser la formation d'anticorps, améliorer l'activité d'anticorps, améliorer la résistance non spécifique, accélérer la convalescence ou atténuer les symptômes" [Herrman et collaborateurs", "Proc. Soc. Exptl. Biol. Med."], 103, 625 (1960).
La liste des agents antiviraux connus comprend, pour n'en nom-20 mer que quelques-uns, l'interféron et des substances synthétiques telles que le chlorhydrate d'amantadine, les pyrimidines, les biguanides, la guanidine, les ptéridines et la méthisazone. En raison du nombre relativement réduit d'infections virales qui peuvent être traitées avec chacun des agents antiviraux 25 actuellement disponibles dans le commerce, des agents antiviraux synthétiques nouveaux sont toujours les bien venus du fait qu'ils peuvent venir renforcer utilement l'arsenal dont dispose la technologie médicale.
Les cellules de mammifères élaborent, en répon-30 se à une infection virale, une substance qui leur permet de résister à la multiplication de divers virus. Les substances qui résistent aux virus ou qui interfèrent avec leur activité sont appelées des "interférons". Les interférons sont des glycoprotéines qui peuvent différer par leurs propriétés physico-35 chimiques, mais toutes ont les mêmes propriétés biologiques, à savoir leur aptitude à inhiber une grande variété de virus sans relation les uns avec les autres, leur absence de toxicité ou d'autres effets nuisibles envers les cellules, et leur . · 2 * spécificité (Lockart, "Frontiers of Biology", Volume 2, "Interferons", édité par Finter, W. B., Saunders Co. ; Philadelphie, 1966, pages 19-20).
Aucun procédé économique et pratique n'a encore 5 été mis au point pour la préparation d'interféron exogène pour l'usage clinique classique contre des infections à virus. Une autre voie a donc été suivie pour produire l'interféron, et consiste à administrer à l'animal à protéger ou à traiter une substance non virale qui stimule la production cellulaire d'in-10 terféron ou qui la déclenche. L'interféron produit de la sorte est considéré comme interféron d'origine "endogène".
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2 738 351 décrit des agents anesthésiques locaux qui sont des composés de formule générale :
Rt-X-CH, CH-Z-ALK-B ' R2-Y-CH2 15 dans laquelle chacun des symboles R^ et R2 peut représenter un groupe alkyle, aralkyle, aryle, cycloalkyle, aryle à substituant nitro, aryle à substituant halogéno, aryle à substituant alkyle ou aryle à substituant alkoxy, chacune des variables X, Y et Z peut représenter de l'oxygène, du soufre ou un groupe 20 sulfonyle, ALK désigne un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, et B peut être un groupe di(alkyle inférieur)amino, pipéridino, morpholino, pyrroli-dino, (alkyle inférieur)pyrrolidino, N'-alkylpipérazino ou pipécolino. On trouve en outre dans ce brevet la description 25 d’autres voies de synthèse (voir colonne 1, 11. 57-70) qui mentionne des composés intermédiaires de la formule ci-dessus dans laquelle B est un groupe amino ou (alkyle inférieur)amino. Toutefois, aucun des composés énumérés en particulier dans la description de ce brevet ne porte de groupes alkyle ou R2 ; 30 supérieurs aux groupes jn-pentyle. De plus, on ne trouve aucun de ces composés dans lesquels et R2 ne représentent à la « * 3 fois un groupe alkyle et X et Y ne représentent à la fois de 1'oxygène.
Des composés insecticides et acaricides de formule :
Rrf2 CH-(CH.) -A } 2'q VCH2 5 (dans laquelle et R£ peuvent représenter chacun, entre autres, un groupe alkylthio inférieur ; c[ est égal à 0-5 ; et A peut être, entre autres, un groupe 1-pipéridino ou di(alkyle inférieur ) amino), sont décrits dans le brevet Japonais N° J7-6042-177.
On vient de découvrir que certains nouveaux dé-10 rivés d'amines et d'amidines de di-0-(n-alkyle et n-alcényle supérieur)-glycérols et -propanediols permettent de lutter contre des infections virales chez les mammifères. Les composés nouveaux de l'invention répondent aux formules :
R -0-CH
1 I 2 CH-fO-Y-3—fNH-Z}—("CH0 ) NHR, I, j m n ± p j V°-CH2
€Ηέ40-ϊ^+ΝΗ-Ζ^Η2)ρΝΗΚ3 , R,-0-CH
1 I TT
r2-o-ch2 II, i « * 4 r,-o-çh9
NH
CH-0-W-C=NH9 III r r2-o-ch2
NH
CH9-0-W-C=NHo | 2 IV,
Rj-O-CH
Rj-O-Lj and / \ /CH2NH2 V, CH2-N Vf I \ /\ r1-o-çh N-( N— % R2-0-CH2 ^ \ (et existent également sous la forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique), formules dans lesquelles : et R2 sont choisis entre des groupes alkyle 5 normaux ayant 12 à 20 atomes de carbone et des groupes alcényle normaux sans double liaison en position 1, ayant 12 à 20 atomes de carbone, Y est un groupe alkylène ayant 2 à 4 atomes de carbone, les deux valences se trouvant sur des atomes diffé-10 rents de carbone ; un groupe :
OH
-CH2-CH-CH2- ï ou un groupe ortho-, méta- ou para-phénylènediméthylène ; un groupe de formule : M i 5 c — [I J“,CH2>q- dans laquelle £ est un nombre entier égal à 1» 2 ou 3, et la liaison de gauche est attachée à 1·oxygène ; et un groupe : —?H-CH2- dans lequel la liaison de gauche est attachée à l'oxygène, Z est un groupe alkylène en C2 à C4 dont les deux valences se 5 trouvent sur des atomes différents de carbone ; un groupe or-tho-, méta- ou para-phénylènediméthylène ; un groupe de formule : --(CH2)g-
V
dans laquelle £ est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 et le a groupe -(Cl^) - est attaché au groupe -(C^JpNHR^ j et un 10 groupe de formule : -ch2-/\, 9h · κ J-ÔH-CH2“-
OH
dans laquelle la portion -CH-CH2- est liée au groupe -(CH2^pWHR3’ R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C2 à ou un groupe C0-hydroxy(n-alkyle) ayant 2 à 4 ato-15 mes de carbone, » / 6 m, £1 et £ sont égaux chacun à 0 ou 1» la somme de m, n et £ étant égale à 0 ou 1, étant un atome d'hydrogène lorsque m est égal à 0 et représentant autre chose qu'un groupe £j-hydroxy(n-alkyle) lorsque m est égal à 1 et Y est un
5 OH
» groupe W est un groupe alkylène ayant 1 à 4 atomes de carbone dont les deux valences se trouvent sur -des atomes différents de carbone lorsque W est autre chose qu'un groupe mé-10 thylène ; un groupe ortho-, méta- ou para-phénylène ; ou un groupe de formule : danslaquelle la liaison de gauche est attachée à l'oxygène.
L’invention concerne les nouveaux composés antiviraux de formules I à V, les nouvelles compositions pharmaceu-15 tiques contenant une quantité à effet antiviral d'un composé de formules I à V comme ingrédient actif essentiel dans un support acceptable du point de vue pharmaceutique) ces composés nouveaux étant utilisés pour la prophylaxie d'une infection virale chez un mammifère; par administration d'une quantité, 20 efficace pour prévenir cette infection virale, d'un composé de l'une des formules I à V , et pour déclencher la production d'interféron chez un mammifère, par administration d'une quantité, efficace pour déclencher la production d'interféron, d'un composé de l'une des formules I à V.
25 Les composés de la présente invention déploient leur activité antivirale contre une grande variété de virus in vivo chez les mammifères et in vitro dans une culture de tissu de mammifère. Cette activité résulte au moins dans une proportion notable de l'aptitude desdits composés à déclencher la 30 production d'interféron dans les cellules, c'est-à-dire d'interféron d'origine endogène.
On entend désigner par des sels d'addition d'acides "acceptables du point de vue pharmaceutique", des sels qui 7 ne sont pas toxiques aux doses administrées. Les sels d’addition d’acides acceptables du point de vue pharmaceutique que l’on peut utiliser comprennent des sels solubles et insolubles dans l'eau tels que chlorhydrate» bromhydrate, phosphate, ni-5 träte, sulfate, acétate, hexafluorophosphate, citrate, gluco-nate, benzoate, propionate, butyrate, sulfosalicylate, maléate, laurate» malate, fumarate, succinate, oxalate, tartrate, amso-nate (4,4*-diaminostilbène-2,2'-disulfonate), pamoate (1,1'- s méthylène-bis-2-hydroxy-3-naphtoate), stéarate, 3-hydroxy-2-10 naphtoate, p-toluènesulfonate, méthanesulfonate, lactate et les sels du type suramine.
Un groupe apprécié de composés de formules I à V comprend les chlorhydrates des bases de formules I à V.
On apprécie également les composés de formules 15 I à V dans lesquels et R2 représentent chacun un groupe alkyle normal ayant 14 à 18 atomes de carbone.
On apprécie également les composés de formules I à V dans lesquels et R2 représentent chacun un groupe alkyle normal en à C^8, contenant le même nombre d'atomes 20 de carbone.
Les composés de formules I à V dans lesquels R^ et R2 représentent chacun un groupe n-hexadécyle sont également appréciés.
Un autre groupe apprécié de composés de l’in-25 vention comprend les groupes de formules I, II et V.
Les composés de formules I et II sont également appréciés lorsque m est égal à 1, _n est égal à 0, £ est égal à 0 et Rg est un atome d’hydrogène.
Un autre groupe de composés appréciés de for-30 mules I et II comprend les composés dans lesquels jn est égal à 1, £ est égal à 0, £ est égal à 0, R^ est un atome d’hydrogène et Y est un groupe alkylène à chaîne droite ayant 2 à 4 atomes de carbone.
Un autre groupe apprécié de composés de formules 35 i et II comprend les composés dans lesquels £ est égal à 1, n est égal à 0, £ est égal à 0, est un atome d’hydrogène et Y est un groupe ortho-, méta- ou para-phénylènediméthylène.
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Les composes suivants; et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique; sont particulièrement intéressants : 1;3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-aminopropyl)- 5 glycérol; 1;2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(3-aminopropyl)- glycérol» 1;3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(méta—aminométhyl-benzyl)-glycérol ; 10 1,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(méta-aminométhyl- benzyl)-glycérol; l;2-di-0-(n-tétradécyl)-3-0-(méta-aminométhyl-benzyl)-glycérol ; 1;3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(méta-aminométhyl-15 phényl)-glycérol ; 1;3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(para-aminométhy1-phényl)-glycérol ; 1;2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-( para-aminométhyl-phényl)-glycérol, 20 1,2-di-(n-hexadécyloxy)-3-(méta-aminométhyl- benzylamino)-propane 1;2-di-(n-hexadécyloxy)-3-ami nométhy1-propane, 1; 2—di—0—(n—hexadécy1)—3—0—(méta—amidi nobenzy1)- glycérol» 25 l-[2;3-di-(n-octadécyloxy)propyl]-4-aminométhyl- 4-phényl-pipéridine; l-[2 ;3-di-(n-hexadécyloxy)propyl]-4-aminométhyl- 4-phényl-pipéridine; et l-[2 j3-di-(n-tétradécyloxy)propyl]-4-amino-30 méthyl-4-phényl-pipéridine.
Les composés de formules I et II ci-dessus peuvent être préparés à partir de 1;2-di-0-(n-alkyle ou n-alcé-nyle supérieur ) -glycérol et de 1; 3-di-0-(h-alkyle ou u-alcényle supérieur)-glycérol convenables> par des procédés bien connus 35 de l'homme de l'art. Par exemple : (a) les composés dans lesquels m est égal à 1, est un atome d'hydrogène et Y est un groupe 3-propylène peuvent être préparés par condensation du composé de départ avec 1'acrylonitrile en solution aqueuse dans des conditions très basiques pour former le dérivé 2-cyanéthylique qui est ensuite hydrogéné ; 9 (b) les composés dans lesquels m est égal à 1, est un atome d'hydrogène et Y est un groupe 2-éthylène peu-5 vent être préparés par réaction du dérivé 2-cyanéthylique du composé de départ avec l'acide formique dans des conditions très acides pour former le dérivé 2-carboxyéthylique qui est ensuite amené à réagir dans des conditions très acides avec l'acide hydrazoïque ; Ί0 (c) les composés dans lesquels m est égal à 1, est un atome d'hydrogène et Y est un groupe 4-butylène peuvent être préparés par addition d'un radical allyle au composé de départ par réaction de ce composé avec un halogénure d'allyle dans des conditions très basiques, hydroboration du dérivé 15 allylique, oxydation du composé intermédiaire résultant avec le peroxyde d'hydrogène en solution aqueuse basique pour former le dérivé 3-hydroxypropylique, réaction de ce dernier avec un chlorure de sulfonyle de formule RSC^Cl (par exemple le chlorure de p-toluènesulfonyle dans des conditions basiques pour 20 former l'ester sulfonique correspondant (par exemple le tosy-late), remplacement du groupe RSO^- par un groupe cyano par réaction avec le cyanure de sodium, puis réduction du dérivé 3-cyanopropylique résultant ; (d) les composés dans lesquels m est égal à 1, 25 R^ est un atome d'hydrogène et Y est un groupe 2-propylène peuvent être préparés en suivant le mode opératoire (c) jusqu'à , l'étape d'oxydation au peroxyde d'hydrogène, en isolant le pro duit secondaire 2-hydroxypropylique d'oxydation, puis en soumettant le dérivé 2-hydroxypropylique au reste du mode opéra-30 toire (c) en utilisant 1'azothydrure de sodium à la place du cyanure de sodiumj (e) les composés dans lesquels m est égal à 1,
Rg est un atome d'hydrogène et Y est un groupe 2-hydroxy-3-propylène peuvent être préparés par oxydation du dérivé ally- 35 lique du composé de départ avec un acide percarboxylique (par exemple l'acide m-chloroperbenzoïque) pour former le dérivé 2,3-époxypropylique, puis réaction de ce dernier avec 1'azothydrure de sodium pour former le dérivé 3-azido-2-hydroxypro-pylique qui est ensuite réduit ; V , 10 * (f) les composés dans lesquels ni est égal à 1, est un atome d'hydrogène et Y est un groupe phénylènedimé- thylène peuvent être préparés par réaction du composé de départ avec un halogénure de cyanobenzyle dans des conditions forte-5 ment basiques, puis réduction du dérivé cyanobenzylique résultant avec un hydrure tel que l’hydrure de lithium et d'aluminium; (g) les composés dans lesquels m est égal à 1, R-j est un atome d'hydrogène, Y est un groupe de formule : et £ est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 peuvent être prépa-10 rés par réaction du composé de départ avec un chlorure de sul-fonyle RS02C1 (par exemple le chlorure de p-toluènesulfonyle) dans des conditions basiques pour former le sulfonate correspondant (par exemple le tosylate) du di-0-(n-alkyle ou n-alcé-nyle supérieur )-glycérol, en remplaçant le groupe RSOg- par 15 un groupe cyanophénoxy ou CJ-cyanalkylphénoxy par réaction avec, par exemple, le cyanophénolate de sodium, puis hydrogénation du dérivé cyanophénylique ou cyanalkylphénylique résultant du di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)-glycérol de départ ; (h) les composés dans lesquels m est égal à 1, 20 Rg est un groupe alkyle normal et Y représente autre chose qu'un groupe :
OH
-ch2-ch-ch2- ou
. °H -ch2-/% I
25 peuvent être préparés par acylation du composé correspondant dans lequel R3 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure 11 * « d’acyle dans des conditions basiques, puis réduction du dérivé N-acylique correspondant ; (i) les composés dans lesquels m est égal à 1,
Rg est un groupe isopropyle et Y représente autre chose qu’un 5 groupe :
OH
-CH2-CH-CH2 ou
°H
CIl2_Îlj— ch-ch2- peuvent être préparés par réaction du composé correspondant 10 dans lequel R3 est un atome d'hydrogène avec l'acétone dans des conditions acides, puis hydrogénation de l'imine résultante (par exemple avec le borohydrure de sodium) ; (j) les composés dans lesquels m est égal à 1, est autre chose qu'un atome d'hydrogène et Y est un groupe 15 2-éthylène peuvent être préparés par oxydation du dérivé ally-lique du di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)-glycérol de départ par traitement successif en présence d'eau avec le tétroxyde d'osmium (ou le permanganate de potassium) et le perio-date de sodium pour former le dérivé formylméthylique que l'on 20 fait ensuite réagir avec l'amine R3NH2 dans des conditions acides, en hydrogénant ensuite le produit N-alkylidénique ou N-hydroxyalkylidénique ; (k) les composés dans lesquels ni est égal à 1, R^ est un groupe alkyle et Y est un groupe :
25 OH
-ch2-ch-ch2- peuvent être préparés par réaction du dérivé 2,3-époxypropyli-que du composé de départ avec l'amine R2NH2 ; (l) les composés dans lesquels jd est égal à 1 30 peuvent être préparés par réaction d'un ester sulfonique (par exemple le tosylate) du di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)-glycérol convenable [préparé à partir du même composé de départ * * 12 qu'en (g)] avec le cyanure de sodium, puis l'hydrogénation du dérivé cyano résultant du di-(n-alkyloxy ou n-alcényloxy supérieur)-propane ; (m) les composés dans lesquels m, £ et £ sont 5 tous égaux à 0 peuvent être préparés comme en (1) en utilisant 1'azothydrure de sodium à la place du cyanure de sodium ; (n) les composés dans lesquels £ est égal à 1 et Z est un groupe 3-propylène peuvent être préparés par condensation du composé correspondant dans lequel m, £ et £ sont 10 tous égaux à 0, avec 1'acrylonitrile en solution aqueuse dans des conditions très basiques pour former le dérivé N-(2-cyan-éthyle) aminé du di-(n-alkyloxy ou n-alcényloxy supérieur)-propane qui est ensuite hydrogéné; (o) les composés dans lesquels jn est égal à 1 15 et Z est un groupe phénylènediméthylène peuvent être préparés par réaction d'une xylylènediamine avec un ester sulfonique (par exemple le tosylate) du di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur) -glycérol correspondant ; et (p) les composés dans lesquels m est égal à 1, 20 Rg est un groupe alkyle et Y est un groupe de formule : peuvent être préparés par réduction d'un dérivé cyanobenzyli-que du di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)-glycérol de départ en dérivé formylbenzylique, réduction de ce dernier en présence d'iodure de triméthylsulfonium en dérivé 1,2-époxy-25 éthylbenzylique, puis réaction de ce dernier dérivé avec l’amine RgNl·^· L'homme de l'art se rendra aisément compte de ce que d'autres composés de formules I et II peuvent être préparés en utilisant des variantes évidentes des procédés de syn-30 thèse décrits ci-dessus.
Les composés de formules III et IV ci-dessus peuvent aussi être préparés à partir du l,2-di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur)-glycérol et du 1,3-di-0-(n-alkyle ou n- 13 alcénylesupérieur)-glycéro3^correspoûdants par des procédés bien connus de l'homme de l'art. Par exemple, les composés dans lesquels W est un groupe phénylène peuvent être préparés en condensant un dérivé cyanophénylique du composé de départ avec l'éthanol 5 ou 1'éthanethiol dans un solvant inerte saturé de gaz chlorhydrique, tel que le dioxanne, pour former le chlorhydrate d'éthylbenzimidate ou d'éthylthiobenzimidate correspondant, l'opération étant suivie d'une substitution nucléophile avec de l'ammoniac et d'une élimination d'éthanol ou d'éthanethiol, 10 opération que l'on conduit dans de l'éthanol saturé d'ammoniac. Les composés dans lesquels W est un groupe de formule : --0- peuvent être préparés de la même manière à partir d'un dérivé cyanobenzylique du composé de départ. Les composés dans lesquels W est un groupe alkylène peuvent être préparés de la même 15 façon à partir du dérivé cyanalkylique inférieur convenable du composé de départ. Lorsque W est un groupe méthylène, ce dérivé peut être préparé par réaction du composé de départ avec le chloracétonitrile, le bromacétonitrile ou 1·iodacétonitrile.
Les composés de formule V ci-dessus peuvent être 20 préparés à partir des l,2-di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supérieur·)-glycérolsconvenablespardesprocédés connus de l'homme de l'art.
Far exemple, le dérivé tosylique du composé de départ peut être amené à réagir avec le chlorhydrate de 4-cyano-4-phénylpipéri-dine et le composé résultant est ensuite réduit.
25 Des sels d'addition d'acides des bases de for mules I à V peuvent être préparés par des opérations classiques, par exemple par mélange de l'amine ou de l'amidine dans un solvant convenable avec l'acide désiré et séparation du sel par évaporation ou par précipitation après addition d'un non-solvant . 30 de ce sel. Des chlorhydrates sont faciles à préparer par passage de gaz chlorhydrique dans une solution de l'amine ou de l'amidine dans un solvant organique. Comme on peut le voir dans les w t 14 exemples qui suivent, beaucoup des chlorhydrates ou dichlorhy-drates de bases de formules I à V qui ont été isolés tendent à contenir une quantité notable d’eau. On ignore si cette eau "emprisonnée" que l’on observe est retenue par occlusion au 5 hasard pendant la cristallisation ou correspond à la formation d’hydrates moléculaires vrais, ou résulte de qualqu’autre phénomène. En tout cas, les sels contenant de l'eau "emprisonnée" peuvent être formulés et administrés efficacement sans déshydratation préliminaire.
10 Les 1,2—di—0—(n—alkyle supérieur)-glycéro]S de départ peuvent être préparés par le procédé décrit par M. Kates et collaborateurs dans "Biochemistry" 2_, 394 (1963). Les 1,3-di-0-(n-alkyle supérieur)-glycéroE de départ peuvent être préparés par le procédé décrit par R. Damico et collaborateurs 15 dans J. Lipid. Res.", j3, 63 (1967). Les 1,2- et l,3-di-0-(n-alcényle supérieur )-glycérols de départ peuvent être préparés par le procédé décrit par W. J. Bauman et H. K. Mangold dans "J. Org. Chem.", 31» 498 (1966).
L'activité antivirale des composés de l'inven-20 tion a été déterminée pardeux méthodes indépendantes. Dans la première, le composé d’essai est administré à des souris par voie intrapéritonéale 18 à 24 heures avant la mise à l'épreuve avec une dose mortelle du virus de 1’encéphalomyocardite. Les informations de survie sont recueillies pendant les 10 jours 25 qui suivent la mise à l’épreuve et comparées avec les informations obtenues pour les animaux non protégés. La méthode dans laquelle le médicament est administré 18 à 24 heures avant l'injection du virus et en un site nettement différent du site d'injection du virus est destinée à éliminer les effets locaux en-30 tre médicament et virus et à identifier uniquement les composés qui produisent une réponse antivirale systémique.
Dans la seconde méthode, des couches monocellulaires de polype nasal humain cultivées sur des plaques de microtitrage sont traitées avec le composé d'essai environ 18 35 heures avant le traitement avec une dose mortelle du virus de la stomatite vésiculaire. Le composé d'essai est éliminé par lavage des couches monocellulaires avant le traitement à l'aide du virus. Le liquide de culture extrait des plaques après une 15 période d'incubation faisant suite à la mise à l’épreuve est titré en vue de la détermination de la quantité de virus infectieux présente dans des plaques de microtitrage de fibroblastes de souris L-929. On effectue une comparaison avec les 5 informations de production virale obtenues pour un liquide de culture extrait de cellules de polype non protégées.
En outre, de nombreux composés de la présente invention ont été testés en vue de déterminer leur aptitude à exalter l’activité antivirale connue de l’acide polyinosini-10 que:polycytidylique. Enfin, certains des composés ont également été testés en vue de déterminer leur aptitude à produire de l’interféron en circulation chez des souris après administration parentérale, en utilisant la méthode décrite par W.
W. Hoffman et collaborateurs dans "Antimicrobial Agents and 15 Chemotherapy”, 3_, 498-501 (1973).
L’administration parentérale topique ou intra-nasale des amines et amidines décrites ci-dessus à un mammifère avant l’exposition de celui-ci à un virus infectieux développe rapidement l’aptitude à résister au virus. De préfé-20 rence, l’administration doit être effectuée environ 48 à environ 24 heures avant l’exposition au virus, bien que ces valeurs puissent varier dans une certaine mesure avec l'espèce animale particulière et le virus infectieux particulier.
Lorsqu'on administre les composés de l'inven-25 tion, on les utilise très facilement et de façon très économique sous une forme dispersée dans un véhicule convenable. Lorsqu'on indique que cette matière est dispersée, cela veut dire que les particules peuvent être de grandeur moléculaire et maintenues en solution vraie dans un solvant convenable, ou bien 30 que les particules peuvent être de grandeur colloïdale et dispersées dans une phase liquide en formant une suspension ou une émulsion. Le terme ''dispersé” signifie également que les particules peuvent être mélangées avec un support solide et réparties dans ce support de manière que le mélange se présente 35 sous la forme d'une poudre. Ce terme englobe également des mélanges qui peuvent être utilisés en pulvérisations, par exemple des solutions, des suspensions ou des émulsions des agents de 1'invention.
16 «
Lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale . (sous-cutanée, intramusculaire, intrapéritonéale), les composés de l'invention sont utilisés en proportion d'environ 1 à environ 250 mg/kg de poids corporel. La plage appréciée va d'environ 5 5 à environ 100 mg/kg de poids corporel et la plage préférée va d'environ 5 à environ 50 mg/kg de poids corporel. Naturellement, la dose dépend du mammifère qui est traité et du composé d'amine ou d'amidine particulier qui est impliqué^et elle doit être déterminée par celui qui est responsable de son administra-10 tion. Généralement, on administre d'abord des doses faibles qu'on élève progressivement jusqu'à ce que la dose optimale ait été déterminée pour le patient individuel que l'on traite.
Des véhicules qui conviennent pour l'injection parentérale peuvent être aqueux, tels que l'eau, une solution 15 isotonique de sel ou de dextrose, la solution de Ringer, ou non aqueux, par exemple des huiles grasses d'origine végétale (graines de cotonnier, arachides, maïs, sésame) et d'autres véhicules non aqueux qui n'atténuent pas l'efficacité de la préparation et qui ne sont pas toxiques compte tenu du volume ou de la pro-20 portion que l'on utilise (glycérol, éthanol, propylène-glycol, sorbitol). On peut en outre formuler avantageusement des compositions qui conviennent pour la préparation extemporanée de solutions avant l'administration. De telles compositions peuvent contenir des diluants liquides, par exemple le propylène-25 glycol, le carbonate de diéthyle, le glycérol, le sorbitol.
Lorsque les composés de l'invention sont administrés par voie intranasale, on peut utiliser tout procédé commode pour faire entrer l'agent antiviral en contact avec les voies respiratoires du mammifère. Des méthodes convenables compren-30 nent l'administration de la substance active sous la forme de gouttes intranasales ou naso - pharyngiennes ou par inhalation, le produit étant délivré à l'aide d’un nébuliseur ou sous la forme d'un aérosol. Ces méthodes d'administration revêtent une importance pratique parce qu'elles constituent un moyen aisé 35 sûr et efficace de mettre en oeuvre la présente invention. Pour l'administration intranasale de la substance active, habituellement dans un véhicule acceptable, une concentration de la substance active de 1,0 à 100 mg/ml est satisfaisante. Des concentra- 17 tions dans la plage d’environ 30 à 50 rag/ml permettent l'administration d'un volume convenable de matière.
Pour l’administration topique» les agents antiviraux sont très commodément utilisés dans un véhicule accepta-5 ble qui facilite et limite l'application en permettant une meilleure absorption. Là aussi, des concentrations dans la plage d'environ 1,0 à environ 250 mg/ml donnent satisfaction. Généralement, dans les deux méthodes d'administration ci-dessus, on administre une dose comprise dans la plage d'environ 1,0 à lo environ 250 mg/kg de poids corporel et de préférence d'environ 5,0 à environ 50 mg/kg de poids corporel.
Les composés utilisés dans la présente invention peuvent être administrés seuls, c'est-à-dire sans autres substances médicinales, sous la forme de mélanges de plusieurs 15 des composés décrits dans le présent mémoire, ou en association avec d'autres substances médicinales telles que des analgésiques, des anesthésiques, des antiseptiques, des décongestifs, des antibiotiques, des vaccins, des agents tampons et des sels minéraux, pour conférer les propriétés pharmacologiques dési-20 râbles. De plus, on peut les administrer en association avec 1'hyaluronidase pour éviter ou tout au moins minimiser une irritation locale et pour accroître la vitesse d'absorption du composé. Des taux d*hyaluronidase d'au moins environ 150 unités (pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique) sont efficaces à cette 25 fin, bien qu'on puisse naturellement utiliser des taux plus forts ou plus faibles.
Parmi les composés de l'invention, ceux qui sont insolubles dans l'eau, y compris ceux dont la solubilité est faible et/ou qui se dissolvait difficilement dans l*eau, sont 2° administrés, en vue de l'obtention des meilleurs résultats, en formulations, par exemple suspensions ou émulsions, qui permettent la formation de particules de diamètre inférieur à 20 microns environ. Les diamètres de particules des formulations influencent manifestement leur activité biologique par une meil-leure absorption des substances actives. Dans la formulation de ces matières, on utilise divers agents tensio-actifs et divers colloïdes protecteurs. Des agents tensio-actifs convenables sont les esters partiels d'acides gras courants tels que les acides 18 laurique, oléique et stéarique, avec des anhydrides d'hexitol dérivés du sorbitol, et les dérivés polyoxyéthyléniques de ces esters. De tels produits sont vendus sous les marques déposées respectives "Span" et "Tween" de la firme ICI United States 5 Inc.» Wilmington, Del.Des éthers cellulosiques, notamment l’éther méthylique de la cellulose ("Methocel", de la firme Dow Chemical Co. ; Midland, Mich.) sont des colloïdes protecteurs très efficaces avantageux à utiliser dans des émulsions qui contiennent les composés de l'invention.
10 Les composés hydrosolubles décrits dans le pré sent mémoire sont administrés, en vue de l'obtention des meilleurs résultats, en solution aqueuse. Ils sont administrés normalement en solution saline tamponnée au phosphate. Les composés insolubles dans l'eau sont administrés en formulations du type 15 décrit ci-dessus et dans diverses autres formulations comme indiqué précédemment. Le diméthylsulfoxyde est utilisé comme véhicule convenable pour des composés insolubles dans l'eau. Une formulation représentative de ces composés s'obtient en émulsionnant 25 à 100 mg du médicament choisi par fusion et mélange 20 avec des parties égales de "polysorbate 80” et de glycérine avec addition d'eau chaude (80°C)sous agitation énergique. On ajoute du chlorure de sodium en solution concentrée jusqu'à une concentration finale de 0,14 M et du phosphate de sodium (pH 7) jusqu'à une concentration finale de 0,01 M, de manière à obte-25 nir par exemple la composition représentative suivante : mq/ml
Substance active 50,0 "Polysorbate 80" 50,0
Glycérine 50,0 30 Phosphate monosodique hydraté 1,4
Chlorure de sodium 7,9
Eau 842,0 1001,3 35 Dans certains cas, par exemple lorsqu'il se for me des agglomérations de particules de la substance active, on soumet le mélange aux ultrasons pour le rendre homogène.
« „ 19 L'invention est illustrée par les exemples sui-. vants, donnés à titre non limitatif.
Exemple 1 • Chlorhydrate de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-aminopropyl)- 5 qlycérol A. 1,3-di-0-(n-hexadécyl )-2-0-- (2-cyanéthyl )-qlycérol
On chauffe à 50°C un mélange de 80 g (148 mmo-les) de 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-glycérol, 1,49 g (28,1 mmoles) 10 d'acrylonitrile et 1,2 litre de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. On ajoute lentement de 1'hydroxyde de tétrabutyl-ammonium (19,2 g d'une solution aqueuse à 40 % en poids, 29,15 mmoles), ce qui fait monter la température du mélange réactionnel exothermique à environ 80-90°C. Le mélange réactionnel est 15 ensuite agité pendant 20 minutes sans aucun chauffage externe, puis il est refroidi à 20°C et additionné de 1,0 litre d'eau.
On isole une substance solide,consistant en un mélange de 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-glycérol n'ayant pas réagi et de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-glycérol cyanéthylé et onia traite de nouveau 20 avec 1,49 g (28,1 mmoles) d'acrylonitrile fraîchement préparé, 1,2 litre de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2n et 29,15 mmoles d'hydroxyde de tétrabutylammonium (19,2 g de solution aqueuse à 40 % en poids) pendant 20 minutes sous agitation à 5Q°C, le traitement étant suivi d'un refroidissement et de 25 l'addition de 1,0 litre d'eau. Le 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(2-cyanéthyl)-glycérol obtenu sous la forme solide est filtré, lavé successivement avec de l'eau, du méthanol et de l'acéto-nitrile et séché [82 g, rendement 93 %, point de fusion 45-46°C, spectre infrarouge (CHCl^) 2250 cm , résonance magnéti-30 que nucléaire (CDC13)53,92 (triplet, 2, NCCH2CH20-), 3,33-3,67 (multiplet, 9, -OCH[CH2OCH2C15H31]2), 2,62 (triplet, 2, NCCH2CH20-) et 0,75-1,58 (multiplet, 62, protons aliphatiques)].
B. Composé du titre
Un mélange de 20,5 g (34,5 mmoles) de l,3-di-0-35 (n-hexadécyl)-2-0-(2-cyanéthyl)-glycérol, 200 ml de tétrahydro-furanne, 10 ml d'éthanol et 3 g de nickel Raney (catalyseur)est saturé d'ammoniac gazeux à 0-5°C, puis hydrogéné (3,5 bars) dans un appareil d'hydrogénation de Parr pendant 3 heures à la température ambiante. On filtre ensuite le mélange, on lave le cata-
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20 lyseur avec 50 ml de tétrahydrofuranne et on évapore le filtrat total sous vide pour obtenir une huile. On répète cette opération trois fois de plus en renouvelant les corps réactionnels et le catalyseur, ce qui donne un total de 77 g d'hui-5 le. On dissout cette huile dans 500 ml d’éther et on lave la solution avec 500 ml d’une solution aqueuse à 2 % en poids d’hydroxyde d'ammonium, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore sous vide pour obtenir une substance solide. On dissout cette dernière dans 300 ml 10 de méthanol et on sature la solution de gaz chlorhydrique,puis on l’évapore sous vide pour obtenir une substance solide. Cette substance solide donne par cristallisation dans l’acétate d'éthyle le produit dont le nom est indiqué en titre, avec des traces d'une impureté (53 g, rendement 72 %, point de fusion 15 59-70°C) ; le produit est ensuite recristallisé deux fois dans 800 ml de mélange d'isopropanol et d'acétonitrile à 1:1 [47,5 g, rendement 54 %, point de fusion 58-59°C, résonance magnétique nucléaire (CDC13) δ 3,84 (triplet, 2, H2NCH2CH2CH20-), 3,55 (multiplet, 9, -OC^CH2OCH2Cl5H31]2), 3,24 (triplet, 2, 20 H2NCH2CH2CH20-), 2,04 (multiplet, 2, H2NCH2CH2CH20-) et 0,90-1,32 (multiplet, 62,protons aliphatiques) ; analyse élémentaire = calculé : 72,04 % de C ; 12,73 % de H ; 2,21 % de N ; trouvé : 71,80 % de C ; 12,41 % de H ; 2,30 % de N].
Exemples 2 à 7 25 En suivant le mode opératoire de l’exemple 1, on prépare les composés indiqués ci-après en utilisant comme composé de départ le 1,3- ou le l,2-di-0-(n-alkyle supérieur)-glycérol correspondant :
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R2“0-CH2 CH2-0(CH2)3NH2
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Exemple 8
Chlorhydrate de 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(2-aminoéthyl)-qlycérol A. 1,3-di-0-(n-hexadécyl )-2-0-(2-carboxyéthyl)- 5 qlycérol
On agite pendant 16 heures au reflux un mélange de 4,8 g (8,1 mmoles) de 1, 3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(2-cyan- éthyl)-glycérol, 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et 50 ml d'acide formique, puis on le refroidit et on l’extrait avec 10 trois fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec 200 ml d'eau, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide, ce qui donne 4,5 g de l,3-di-0-(n-hexadécyl)- 2-0-(2-carboxyéthyl)-glycérol sous la forme solide, que l'on 15 purifie par chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange toluène:éthanol) [3,5 g, rendement 71 %, point de —1 fusion 43-45öC, spectre infrarouge (CHCl^) 1740 cm , résonance magnétique nucléaire (CDC13) S 3,93 (triplet, J = 6Hz, 2, -0CH2CH2C00H) et 2,65 (triplet, J = 6 Hz, 2, -OCH2CH2COOH)].
20 B. Composé indiqué dans le titre
On dissout 3,5 g (5,7 mmoles) de 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(2-carboxyéthyl)-glycérol dans un mélange de 55 ml de benzène et de 5,89 g d'acide sulfurique concentré. On ajoute ensuite goutte à goutte de l'acide hydrazoïque (6,34 ml 25 de solution benzénique à 4,65 % en poids, 6,0 mmoles), et on agite le mélange résultant pendant 2 heures à la température ambiante. L'analyse par chromatographie sur couche mince montre que le composé 2-carboxyéthylique a réagi à environ 50 %. On ajoute goutte à goutte une quantité supplémentaire d'acide hy-30 drazoïque (6,34 ml de solution benzénique à 4,65 % en poids ; 6,0 mmoles) et on agite le mélange réactionnel pendant encore 16 heures à 40°C. L'analyse par chromatographie sur couche mince montre à présent que la réaction est essentiellement terminée. On ajoute ensuite 50 ml d'eau et de 1'hydroxyde de 35 sodium en solution aqueuse 2N et on extrait le mélange réactionnel à l'éther (trois fois 200 ml). Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de sodium, on les filtre, on les sature de gaz chlorhydrique et 23 on les évapore sous vide pour obtenir une substance solide.
La substance solide est purifiée par chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de chloroforme et de métha-nol) et recristallisée dans de l'acétate éthylique chaud £570 mg, 5 rendement 16 %, point de fusion 79-80°C, résonance magnétique nucléaire (CDClg) S 3,95 (multiplet, 2, -oq^O^Nl^) et 3,22 (multiplet, 2, -OC^CJrLjN^) » analyse élémentaire = calculé : 71,62 % de C ; 12,67 % de H ; 2,26 % de N ; trouvé : 70,90 % de C ; 12,19 % de H ; 2,05 % de N].
10 Exemple 9
Chlorhydrate de 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-éthylaminopropyl)-qlycérol A. 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-acétamidopro-pyl)-qlycérol 15 On ajoute 1,0 g (1,6 mmole) de chlorhydrate de 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-aminopropyl)-glycérol a un mélange de 830 mg (6,0 mmoles) de carbonate de potassium et de 75 ml de benzène. On ajoute ensuite 150 mg (1,9 mmole) de chlorure d'acétyle et on agite le mélange résultant pendant 20 1 heure au reflux. On ajoute encore 150 mg (1,9 mole) de chlo rure d'acétyle et on agite le mélange réactionnel pendant encore 1 heure au reflux. L'analyse par chromatographie sur couche mince montre que la réaction est essentiellement terminée. Le mélange réactionnel est refroidi, additionné de 75 ml 25 d'eau, et le mélange résultant est extrait avec trois fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l’éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir le composé indiqué dans le titre [800 mg, rendement 79 %, point de fusion 30 53-54°C ; spectre infrarouge (CHCl^) = 3400 et 1670 cm""^- ; résonance magnétique nucléaire (CDCl^) <§ 1,97 (singulet, 3, -nhcoch3)].
B. Composé indiqué dans le titre
On dissout 700 mg (1,1 mmole) de l,3-di-0-(n-35 hexadécyl)-2-0-(3-acétamidopropyl)-glycérol dans 1Ö0 ml d'éther et on traite la solution avec 500 mg (13 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium. On ajoute ensuite 100 ml d'eau et on extrait le mélange avec deux fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate « 24 sur du sulfate de magnésium, on les filtre, on les traite avec du gaz chlorhydrique et on les évapore sous vide pour obtenir une substance solide qu’on fait recristalliser dans de l'acétate éthylique chaud [470 mg, rendement 66 %, point de fusion 61-5 62°C, résonance magnétique nucléaire (CDCl^) S 1,47 (triplet, 3, —NHCH^Cti^) î analyse élémentaire = calculé : 72,51 % de C ; 12,78 % de H ; 2,11 % de N ·, trouvé : 72,47 % de C ; 12,56 % de H ; 2,03 % de N].
Exemple 10 10 Chlorhydrate de 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-isopropylamino-propyl)-qlycérol
On dissout 700 mg (1,1 mmole) de chlorhydrate de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-aminopropyl)-glycérol dans une solution de 1,05 ml d'acide acétique, 350 mg (4,3 mmoles) d'acé-15 täte de sodium et 1,3 ml d'acétone. On ajoute 1,25 g (33 mmoles) de borohydrure de sodium par petites portions jusqu'à ce que l'analyse par chromatographie sur couche mince montre que le composé 3-aminopropylique a été consommé en totalité. Le mélange réactionnel est ensuite traité avec 20 ml de solution 20 aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et 20 ml d'eau et il est extrait avec trois fois 40 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre, on les traite avec du gaz chlorhydrique, puis on les évapore sous vide pour obtenir une 25 substance solide qu'on fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle chaud [210 mg, substance solide contenant environ une demi-mole d'eau par mole du produit nommé, rendement 28 %, point de fusion 72-73°C ; résonance magnétique nucléaire (CDCl^) S 1,42 (doublet, 6, -NHCh^CH^^), analyse élémentaire = calcu-30 lé : 71,82 % de C ; 12,79 % de H ; 2,04 % de N ; trouvé : 71,92 % de C ; 12,46 % de H ; 1,94 % de N].
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Exemple 11
Chlorhydrate de *l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(2-lsopropylamino-éthyl)-qlycérol A· l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-allyl-glycérol 5 On ajoute à 60°C de l'hydrure de sodium (1,78 g d'une dispersion à 50 % en poids dans l'huile minérale ; 37 mmo-les) à une solution de lo g (18*5 mmoles) de l,2-di-0-(n-hexa-décyl)-glycérol dans 100 ml de N,N-diméthylformamide, et on agite la solution résultante pendant 20 minutes à 60°C. On 10 ajoute ensuite goutte à goutte 4,47 g (37 mmoles) de bromure d'allyle et on agite le mélange résultant pendant 3 heures à 90°C, on le refroidit, on le dilue avec précaution par addition de 200 ml d'eau pour le désactiver et on l'extrait avec trois fois 150 ml d’éther. Après avoir rassemblé les phases d'extrac-15 tion à l'éther, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice (élution au benzène) [10 g, rendement 93 %, huile, résonance 20 magnétique nucléaire (CDCl^) & 5,65-5,16 (multiplet, 1, -OCH2CH=CH2), 5,25 (doublet de doublets, 2, -OCH2CH=ÇH2) et 4,03 (doublet, 2, -OCH2CH=CH2)].
B. l,2-di-0-(n-hexadéc,yl )-3-0-formylméthyl-qlycérol 25 On ajoute 90 g (0,354 mmole) de tétroxyde d'os mium à une solution de 4,5 g (7,75 mmoles) de l,2-di-0-(n-hexa-décyl)-3-0-allyl-glycérol dans 120 ml d’un mélange de tétra-hydrofuranne et d'eau à 3:1 et on agite la solution résultante pendant 5 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite 30 9 g (42 mmoles) de periodate de sodium et on agite la solution réactionnelle pendant 16 heures à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On dilue ensuite cette solution avec 150 ml d'eau et on l’extrait avec deux fois 150 ml d’éther. Après avoir „ · ’ rassemblé les phases d’extraction à l'éther, on les lave avec 35 150 ml d'eau, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle) [2,6 g, rendement 57 %, 26 Λ substance solide cireuse, spectre infrarouge (CHCl^) 1735 cm , résonance magnétique nucléaire (CDCl^) Ô9,38 (triplet, J = 1 Hz, 1, -OCH2CHO) et 4,07 (doublet, J » 1 Hz, 2, -OCHgCHO)].
C. Composé indiqué dans le titre 5 On ajoute 0,1 g (1,6 mmole) de cyanoborohydrure de sodium à une solution de 1,5 g (2,6 mmoles) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-formylméthyl-glycérol et de 0,89 g (15 mmoles) d'isopropylamine dans 50,ml d'un mélange de méthanol et de té-trahydrofuranne à 1:1 et on agite le mélange pendant 2 heures 10 à la température ambiante. On ajuste ensuite le pH à 6 par addition d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique 5N, on ajoute une quantité supplémentaire de cyanoborohydrure de sodium (0,1 g, 1;6 mmole), puis on agite le mélange réactionnel pendant encore 60 heures à la température ambiante, on le fil-15 tre, on le traite avec 10 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 3N et 200 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'extrait avec deux fois 150 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les 20 évapore sous vide pour obtenir une substance solide huileuse qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'éthanol) et que l'on dissout dans du méthanol. On traite la solution avec du gaz chlorhydrique et on l'évapore sous vide pour obtenir une substance solide 25 qu'on fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle [400 mg de substance solide contenant environ un quart de molécule d'eau par mole du produit dont le nom est indiqué en titre ; rendement 23 %t point de fusion 71-72°C, résonance magnétique nucléaire (CDC13) S 1,42 (doublet, J = 6 Hz, 6, -NHCHtÇH^]]^) ; 30 analyse élémentaire = calculé :·72,02 % de C ; 12,76 % de H ; 2,10 % de N ; trouvé : 71,89 % de C ; 12,34 % de H ; 2,09 % de N]· » 27
Exemple 12 Ψ
Chlorhydrate de 1»3-dl-0-(n-hexadécyl)-2-0-(4-aminobutyl)-qlycérol A. 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-hydroxypropyl)- 's» 5 . qlycérol
On ajoute 6,5 ml (68,5 mmoles) de complexe de borane et de sulfure de méthyle (BMS) à 0-5 °C à une solution de 10,82 g (18,6* mmoles) de 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-allyl-glycérol (préparé comme indiqué en A dans l'exemple 11) dans 10 190 ml d'hexane, et on agite la solution résultante pendant 3 heures à la température ambiante. On refroidit ensuite de nouveau la solution réactionnelle à 0-5°C et on y ajoute 17,3 ml d'éthanol goutte à goutte pour décomposer le BMS restant. La solution réactionnelle est ensuite traitée avec 13 ml 15 de solution aqueuse d’hydroxyde de sodium 3N et 11 ml de solution aqueuse à 30 % en poids d'eau oxygénée, puis le mélange est agité pendant 16 heures au reflux, refroidi et versé dans de l'eau glacée contenant du bisulfite de sodium. La solution dans l'eau glacée est agitée jusqu'à ce qu'elle donne une réac-20 tion négative dans l'essai à l'amidon et à l'iodure pour la recherche des peroxydes, puis elle est extraite avec trois fois 200 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec 200 ml d'eau, puis 200 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate 25 sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'éthanol) [5 g, rendement 45 %, point de fusion 29°C, résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 3,80 (triplet, J = 5 Hz, 2, 30 -OCH2CH2CH2OH) et 3,75 (triplet, J = 5 Hz, 2, -OCH2CH2CH2OH)].
B. 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-[3-(p-tosyloxy)-propylj-glycérol
On ajoute 8,0 g (13,4 mmoles) de l,3-di-0-(n-35 é· 28 hexadécyl)-2-0-(3-hydroxypropyl)-g!ycérol à 10eC à une solution de 5,25 g (27,5 fhmoles) de chlorure de para-toluènesulfonyle et 10 ml de pyridine dans 200 ml de chlorure de méthylène et on agite lé mélange pendant 60 heures à la température ambiante.
5 On ajoute ensuite 20Ό ml d'eau, on sépare la phase chlorométhy-lénique et la phase aqueuse et on extrait cette dernière avec deux fois 150 ml de chlorure de méthylène. On rassemble les trois phases chlorométhyléniques, on les lave avec deux fois 150 ml d'eau, on· les déshydrate sur du sulfate de magnésium, 10 on les filtre et on les évapore sous vide. Le tosylate résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice (élution au benzène) [3,0 g, rendement 30 %, huile, spectre infrarouge _Λ (CHC13) 1130 et 1350 cm , résonance magnétique nucléaire (CDCI3) 87,53 (quadruplet, 4, protons du noyau phényle), 4,15 15 (triplet, 2, -S03CH2CH2CH20-), 3,63 (triplet, 2, -S03CH2CH2CH20- 3,42 (multiplet, 9, -0CH[CH20CH2C15H31]2), 2,45 (singulet, 3, Ar-CH3), 1,90 (multiplet, 2, -S03CH2CH2CH20-) et 0,90-1,50 (multiplet, 62, protons aliphatiques)].
C. 1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-cyanopropyl)- 20 qlycérol
On dissout 3,0 g (4,0 mmoles) de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-[3-(p-tosyloxy)propyl]-glycérol dans une solution de 0,5 g (10 mmoles) de cyanure de sodium dans 50 ml de Ν,Ν-diméthylformamide et on agite la solution résultante pen-25 dant 16 heures à 8QeC, on la refroidit, on la dilue avec 100 ml d'eau et on l'extrait avec trois fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave successivement avec trois fois 75 ml d'acide chlorhydrique IN, trois fois 75 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de 30 sodium, 75 ml d'eau et 75 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une substance solide cireuse qu'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification [2,0 g, rendement 83 %, spec-35 tre infrarouge (CHC13) 2250 cm~^].
D. Composé du titre
On ajoute 800 mg (21 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium à une solution de 2,0 g (3,3 mmoles) de 1,3-di- 0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-cyanopropyl)-glycérol dans 100 ml d'éther 29 et on agite le mélange pendant 60 heures à la température ambiante. On ajoute avec précaution une quantité suffisante d'eau pour désactiver le mélange réactionnel, puis on ajoute encore 100 ml d'eau. On agite le mélange résultant pendant encore 5 1 heure à la température ambiante, puis on l'extrait avec trois fois 100 ml d'éther.' Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec trois fois 75 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous ' 10 vide pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'éthanol) et qu'on dissout ensuite dans de l'éthanol. La solution est traitée au gaz chlorhydrique, puis évaporée sous vide en donnant une substance solide qui est recristallisée 15 dans l'acétate d'éthyle £444 mg, rendement 21 %t point de fusion 61,5-63,5°C, . résonance magnétique nucléaire (CDCl^) S 3,67 (triplet, 2, -OCH2CH2CH2CH2NH2), 3,55 (multiplet, 9, -OCH£CH2OCH2C15H31]2), 3,10 (triplet, 2, -OCH2CH2CH2CH2NH2), 1,50-2,00 (multiplet, 4, -OCH^H^H^CHgNl·^) et 0,80-1,50 (mul-20 tiplet, 62, protons aliphatiques) ; analyse élémentaire = calculé ï 72,23 % de C ; 12,74 % de H ; 2,16 % de N ; trouvé : 72,53 % de C ; 12,42 % de H ; 2,10 % de N].
Exemple 1.3.
Chlorhydrate de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(3-aminométhylben-25 zyl)-qlycérol A. 1,2-di-0-(n-hexadécy1)-3-0-(3-cyanobenzyl)-qlycérol » On ajoute de l'hydrure de sodium (1,056 g de dispersion à 50 % en poids dans l'huile minérale, 22 mmoles) 30 à une solution de 9,73 g (18 mmoles) de 1,2-di-0-(n-hexadécyl)-glycérol dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on agite la solution résultante pendant 20 minutes à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On ajoute 4,0 g (20 mmoles) de bromure de m-cyanobenzyle et on agite le mélange réactionnel pendant 35 environ 16 heures à la température ambiante sous atmosphère d'azote. On ajoute ensuite 200 ml d'eau avec précaution et on extrait le mélange résultant avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, 30 or\ les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une huile (12 g) quron purifie par chromatographie sur gel de silice (en effectuant l'élution avec un mélange de benzène et d'hexane) £8,0 g, rendement 68 %t huile, spectre infrarouge 5 (CHC13) 2230 cm"1. ' ' B. Composé indiqué dans le titre On ajoute lentement sous atmosphère d'azote une solution de 1,0 g (1,5 mmole) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-' ( 3-cy anobenzyl ) -glycérol dans 10ml d * éther à une suspension de 0,057g ( 1 > 10 mmole) d'hydrurede lithium et d'aluminium dans 40 ml d'éther et on agite le mélange résultant pendant 1 heure au reflux sous atmosphère d’azote, puis on le refroidit. On ajoute avec précaution 50 ml d’eau et on extrait le mélange avec trois fois 50 ml d’éther. Après avoir rassemblé les phases d’extraction 15 à l’éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une huile qu’on purifie par chromatographie sur gel de silice (en effectuant l'élution avec un mélange dé benzène et d'éthanol), puis on les dissout dans l'acétate d'éthyle. On traite la solution 20 avec du gaz chlorhydrique, puis on l'évapore sous vide pour obtenir une substance solide qu’on fait recristalliser dans l’acétate d'éthyle £220 mg, rendement 21 %, point de fusion 88-90eC, analyse élémentaire = calculé : 74,14 % de C ; 11,87 % de H ; 2,01 % de N ; trouvé : 74,35 % de C ; 11,54 % 25 de H ; 2,15 % de N].
Exemples 14 à 25
En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on prépare les composés ci-après en utilisant comme composés de départ le 1,3- ou le 1,2-di-0-(n-alkyle ou n-alcényle supé-30 rieur)-glycérol correspondant et le bromure de cyanobenzyle : V°-ÇH2 _ /CH2NH2 ch-o-ch2—1
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Exemple 26
Chlorhydrate de 1,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(4-aminométhylphényl) qlycérol A. 1,2-di-Q-(n-hexadécyl)-3-0-(p-tosyl)-qlycérol 20 En suivant le mode opératoire de l'exemple 13 (paragraphe B), on prépare le composé nommé par réaction du 1,2-di-0-(n-hexadécyl)-glycérol avec le chlorure de p-toluène-sulfonyle. On effectue la purification par recristallisation dans l'acétate d'éthyle [point de fusion 53-55°C ; spectre infra-25 rouge (CHClj) 1360 et 1180 cm“1].
B. i,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(4-cyanophényl)-qlycérol
On agite pendant 16 heures au reflux un mélange de 1,4 g (2,0 mmoles) de 1,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(p-tosyl)-30 glycérol, 0,5 g (3,5 mmoles) de 4-cyanophénolate de sodium et 100 ml de xylène. Attendu que la réaction n'est pas encore terminée, on chasse le xylène par distillation et on le remplace par 100 ml de Ν,Ν-diméthylformamide, puis on agite la solution résultante pendant encore 16 heures à 150°C. On refroidit en-35 suite la solution réactionnelle, on la dilue avec 100 ml d'eau et on l'extrait avec deux fois 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave successivement avec.100 ml d'acide chlorhydrique 3N, 100 ml de solution aqueuse à 10 % en poids de bicarbonate de sodium et 100 ml d'eau, 33 on les déshydrate sur du sulfate de magnésium» on les filtre et on les évapoïre sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice (élution au benzène) [0 »65 g» rendement 50 %, point de fusion 53-55°C, spectre in-5 frarouge (CHCl^) 2210 cm \ C. Composé indiqué dans le titre On ajoute 0,60 g (0,93 mmole) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(4-cyanophényl)-glycérol à une suspension de 0,3 g (7,9 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 10 25 ml d'éther et on agite le mélange résultant pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite 25 ml d'eau avec précaution, on sépare la phase d'éther et la phase aqueuse et on extrait cette dernière avec trois fois 25 ml d'éther et 25 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les cinq extraits orga-15 niques, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une huile qu'on dissout dans l'éther. On traite la solution avec du gaz chlorhydrique, ce qui entraîne la précipitation d'une substance solide [0,41 g, rendement 64 %, point de fusion 110-112°C ; résonance 20 magnétique nucléaire (CDClg) 4,02 (singulet, 2, -ÇH^Nh^) ; analyse élémentaire = calculé : 73,91 % de C ; 11,81 % de H ; 2,05 % de N ; trouvé : 73,62 % de C ; 11,71 % de H ; 2,14 % de N].
Exemples 27-29 25 En suivant le mode opératoire de l'exemple 27 (paragraphes B et C), on prépare les composés ci-après à partir du tosylate correspondant (préparé comme indiqué en A dans l’ex< pie 27) et de cyanophénolate de sodium ï 34
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Exemple 30
Chlorhydrate de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-[4-(3-aminopropyl)-phénylj-glycérol
En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, 5 on prépare lé composé indiqué dans le titre en utilisant le 4-(2-cyanéthyl)phénolate de sodium à la place du 4-phénolate de sodium (point de fusion 153-155°C ; analyse élémentaire = calculé : 74,37 % de C ; 11,91 % de H ; 1,97 % de N ; trouvé : 74,13 % de C ; 11,44 % de H ; 2,08 % de N).
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Exemple 31
Chlorhydrate de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(3-isopropylamino-15 2-hydroxypropyl)-qlycérol A. 1,2-di-Q-(n-hexadécy1)-3-0-(2,3-époxypropy1)-qlycérol
On agite au reflux pendant 16 heures une solution de 5,8 g (10,0 mmoles) de 1,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-allyl-20 glycérol et de 1,86 g (10,8 mmoles) d'acide m-chloroperbenzoï- que dans 50 ml de benzène. On refroidit ensuite le mélange réac-
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» 36 tionneli on le traite avec 10 ml de solution aqueuse saturée de bisulfite de «odium et 50 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec trois fois 50 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, 5 on les lave avec 100 ml d'eau, puis 100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une huile (4,9 g, rendement 82 %, protons oléfiniques absents d'après l'analyse par résonance magnétique nucléaire)» 10 qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle) (4,2 g, rendement 70 %, huile qui se solidifie au repos).
B; Composé indiqué dans le titre
On chauffe une solution de 2,0 g (3,35 mmoles) 15 de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(2,3-époxypropyl)-glycérol dans 40 ml d'isopropylamine dans une bombe en acier inoxydable pendant 16 heures à 100°C, on refroidit, on concentre sous vide et on dissout le concentré dans 100 ml d'éther. La solution dans l'éther est lavée avec 100 ml d'acide chlorhydrique lN, 20 déshydratée sur du sulfate de magnésium, filtrée, traitée au charbon de bois, filtrée de nouveau» puis refroidie par immersion du flacon dans un bain de neige carbonique et d'acétone, ce qui entraîne la formation d’un précipité. Ce dernier est isolé par filtration (1,3 g) et purifié par chromatographie 25 sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'éthanol) [720 mg, substance solide contenant environ une demi-mole d'eau par mole du produit nommé, rendement 31 %, point de fusion 55-57°C, résonance magnétique nucléaire (CDClg) 81,45 (doublet, 6, -NHCHjCH-^) » analyse élémentaire « calculé : 30 70,19 % de C ; 12,50 % de H ; 2,00 % de N ; trouvé : 70,10 % de C ; 12,19 % de H ; 1,87 % de N].
Exemples 32-35
En suivant le mode opératoire du paragraphe B de l'exemple 33, on prépare les composés ci-après par réaction 35 du 2,3-époxyde correspondant (préparé comme indiqué en A dans l'exemple 33) et de l'alkylamine correspondante: . 37 1*4- tn en m en o c" oo Λ ^ r- <M r< r-< . ^ co co m r* IO r* en en
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Exemple 36
Chlorhydrate de *i,2-dl-0-(n-hexadécyl)-3-0-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-qlvcérol A. l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(3-azido-2-hvdroxy- 5 propyl)-qlycérol
On ajoute une solution d'azothydrure de sodium (0,5 g J 7,7 mmoles) dans 5 ml d'eau à une solution au reflux de 3,3 g (5,5 mmoles) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(2,3-époxy-propyl)-glycérol‘ dans 100 ml de 1,4-dioxanne et on agite la 10 solution résultante au reflux pendant 16 heures. Attendu que la réaction n'est pas encore terminée, on ajoute une quantité supplémentaire de 0,5 g (7,7 mmoles) d'azothydrure de sodium et on agite le mélange réactionnel au reflux pendant encore 16 heures. On refroidit ensuite la solution réactionnelle, on 15 la concentre sous vide, on la dilue avec lOO ml d'eau et on l'extrait avec trois fois lOO ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec 100 ml d'eau· on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une huile qui se soli-20 difie au repos £2,2 g, rendement 62 %, spectre infrarouge (CHC13) 2105 cm"1].
B. Composé indiqué dans le titre
On ajoute 300 mg (7,9 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium à une solution de 2,2 g (3,4 mmoles) de 25 l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(3-azido-2-hydroxypropyl)-glycérol dans lOO ml d'éther et on agite le mélange résultant pendant 1 heure à la température ambiante. Ori ajoute 5 ml d'éthanol et 200 ml d'eau pour désactiver le mélange réactionnel, puis on extrait le mélange avec deux fois 100 ml d'éther. Après avoir 30 rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d’éthanol), puis transformé en chlorhydrate £800 mg, substance solide 35 contenant environ 2 moles d'eau par mole du produit nommé ; rendement 34 %, point de fusion 149-150eC ; résonance magnétique nucléaire (CDCl3)^4,00-4,35 (multiplet, 1, -0CH2CH0CHCH2NH2), 3,33-3,73 (multiplet, 11, c>i5H3^H20CH2Cj£0CH2C15H3 JCH2OCH2-) > 39 3.03- 3,25 (multiplet, 2, -OCH2CHOHCH2NH2) et 0,87-1,67 (multiplet, 62, protons aliphatiques) ; analyse élémentaire = calculé : 66,48 % de rC ; 12,33 % de H ; 2,04 % de N *, trouvé : .66,68 % de C ; 11,85 % de H ; 2,02 % de N].
5 Exemple 37 1.3- di-0-(n-hexadécy'l)-2-0-(3-amlno-2-hydroxypropyl)-qlycérol
En suivant le mode opératoire de l'exemple 38, on prépare le composé nommé à partir de 1,3-di-O-(n-hexadécyl)- 2-0-(2,3-époxypropyl)-glycérol (préparé comme indiqué en A dans 10 l'exemple 33) (base libre : P.F. = 61-63°C ; analyse élémèntai-re = calculé ï 74,33 % de C ; 12,96 % de H ; 2,28 % de N ; trouvé : 74,49 % de C ; 13,10 % de H ; 2,12 % de N).
Exemple
Chlorhydrate de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(2-aminopropyl)-15 glycérol A- 1,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-^2-(p-tosyloxy)-propyl]-glycérol
En suivant le mode opératoire décrit dans les paragraphes A et B de l'exemple 13, on fait réagir le l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-allyl-glycérol avec le BMS et on transforme les composés 2-hydroxypropylique et 3-hydroxypropylique résultants en leurs tosylates correspondants. A ce stade, on ne tente pas de séparation ; le mélange de tosylates est utilisé directement dans l'étape suivante : 25 B. ï,2-di-Q-(n-hexadécyl)-3-0-(2-azidopropyl)- glycérol
Le mélange obtenu de tosylates (3,0 g, 4,0 mmo- » les) est dissous dans 50 ml de Ν,Ν-diméthylacétamide et la solution est traitée avec une solution d'azothydrure de sodium 30 (0,326 g, 5,0 mmoles) dans 5 ml d'eau pendant 16 heures à 90°C.
La solution réactionnelle est ensuite refroidie, diluée avec 200 ml d'eau et extraite avec deux fois 150 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave à l'eau, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les 35 filtre et oh les évapore sous vide pour obtenir une huile |~2 g, rendement 81 %, spectre infrarouge (CHCl^) 2100 cm"^], qui consiste en un mélange des composés 2-azidopropylique et 3-azido-propylique, que l'on utilise sans autre purification dans l'étape suivante.
40 C. Composé Indiqué dans le titre
Le mélange obtenu d'azides (2 g, 3,2 mmoles) est dissous dans lOO ml d'éther, la solution est traitée avec 0,4 g (10,5 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium et elle 5 est maintenue sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante. On détruit l'hydrure en excès en ajoutant avec précaution 10 ml d'éthanol et 150 ml d'eau, puis on extrait le mélange avec deux fois lOO. ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du 10 sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir 1,8 g d'une huile qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'éthanol) et qu'on transforme ensuite en chlorhydrate par dissolution et traitement avec du gaz chlorhydrique. On fait 15 recristalliser le sel dans de l'acétate d'éthyle (0,21 g, substance solide contenant environ une demi-mole d'eau par mole du produit nommé ; rendement 10 %, point de fusion 56-58°C, analyse élémentaire = calculé : 71,03 % de C j 12,70 % de H ; 2,18 % de N ; trouvé î 71,11 % de C ; 12,91 % de H ; 2,16 % de 20 N).
Exemple 39
Chlorhydrate de 1,2-di-0-(n-octadécyl)-3-0-(2-aminopropyl)-qlycérol
En suivant le mode opératoire du paragraphe A 25 de l'exemple 40, on prépare le l,2-di-0-(n-octadécyl)-3-0-(2-hydroxypropyl)-glycérol à partir du l,2-di-0—(n-octadécyl)-3- O-allyl-glycérol. Le composé nommé est préparé à partir de » l,2-di-0-(n-octadécyl)-3-0-(2-hydroxypropyl)-glycérol en suivant le mode opératoire des paragraphes B et C de l'exemple 30 40 (substance solide contenant environ 1 mole d'eau par mole du produit nommé ; point de fusion 65-67°C ; analyse élémentaire = calculé : 71,19 % de C ; 12,80 % de H ; 1,98 % de N ; trouvé : 71,12 % de C ,* 12,52 % de H ; 1,92 % de N).
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Exemple 40
Chlorhydrate de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-Q-[3-(l-hydroxy-2-tertio-buty1aminoéthy1)-benzyl]-glycérol A. 1,2-di-Q-(n-hexadécy1)-3-0-(3-formylbenzy1)-** qlycérol
Une solution de 5,0 g (7,6 mmoles) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-:0-(3-cyanobenzyl)-glycérol et de 1,17 g (8,2 mmoles) d’hydrure de diisobutylaluminium dans 25 ml de benzène est agitée pendant 16 heures à la température ambiante1 -Le mé~ 10 lange réactionnel est traité avec 4,22 ml de méthanol et 2,5 ml d’eau et il est agité pour décomposer l’hydrure n’ayant pas réagi, puis filtré et extrait avec trois fois 25 ml de benzène. Les extraits benzéniques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium, filtrés et évaporés sous vide en donnant 15 .une huile, qui est purifiée par.chromatographie sur gel de silice (addition au benzène) [2,0 g, rendement 40 %, huile, spectre infrarouge (CHCl^) 1700 cm ; résonance magnétique 42 nucléaire (CDClj) <S 10,1 (singulet, 1, -ArCHO)].
B. l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-[3-(l,2-époxy- éthyl)benzyl]-glycérol *
Une suspension d'hydrure de sodium (3,23 g de 5 suspension à 57 % en poids dans l'huile minérale ; 67 mmoles) dans 117 ml de diméthylsulfoxyde est chauffée sous une atmosphère d'azote à 70-75°C jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène ait cessé (45 minutes). On ajoute 88 ml de tétrahydrofuran-ne et on refroidit le mélange à 0-5°C. On ajoute ensuite par 10 portions 13,67 g (67 mmoles) d'iodure de triméthylsulfonium puis on ajoute rapidement une solution de 7,0 g (10,6 mmoles) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(3-formylbenzyl)-glycérol dans 58 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant est agité pendant 16 heures à la température ambiante, versé dans 200 ml 15 d'eau et extrait avec trois fois 180 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave» avec deux fois 100 ml d'eau et 100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour ob-20 tenir une huile (7,0 g, rendement 98 %)qui est suffisamment pure pour être utiliséedans l'étape suivante.
C. Composé indiqué dans le titre
On chauffe un mélange de 30 ml de tertio-butyl-amine et de '2,0 g (3,0 mmoles) de 1,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-25 [3-(l,2-époxyéthyl’)-benzyl]-glycérol pendant 9 heures à 100°C dans une bombe en acier. On refroidit le mélange réactionnel, on chasse la tertio-butylamine par évaporation sous vide et on purifie l'huile résultante par chromatographie sur gel de silice (élution avec un mélange benzène:éthanol), puis on la dis-30 sout. La solution est saturée de gaz chlorhydrique, puis évaporée sous vide en donnant une substance solide qui est recristallisée dans l'acétate d'éthyle £630 mg, substance solide contenant, environ 1 mole d'eau par mole de produit nommé, rendement 27 %t point de fusion 49-5l°C, résonance magnétique nu-35 cléaire (CDCl^) S 1,47 (singulet, 9, -C^CH.^^) ; analyse élémentaire = calculé : 71,99 % de C ; 11,83 % de H ; 1,75 % de N ; trouvé : 71,86 % de C ; 11,30 % de H ; 1,69 % de N].
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Exemple 41
Chlorhydrate de,1,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-[3-(l-hydroxy-2-tertio-butylaminoéthyl )-benzylJ-glycérol
En suivant le mode opératoire des paragraphes 5 A et B de 1'exemple'48, on transforme le l,3-di-0-(n-hexadécyl)- 2-o-(3-cyanobenzyl)-glycérol (préparé comme décrit dans le paragraphe A de l'exemple 14) en 1,3-di-0—(n-hexadécyl)-2-0-£3-(1,2-époxyéthyl)-benzyl]-glÿcérol. Le composé indiqué dans » le titre est préparé par réaction du" composé époxy avec la 10 tertio-butylamine comme décrit en C dans l'exemple 48 (substance solide contenant environ 1 mole d'eau par mole du produit nommé ; point de fusion 43-45°C ; analyse élémentaire = calculé : 71,99 % de C ; 11,83 % de H ; 1,75 % de N ; trouvé : 72,06 % de C ; 11,43 % de H ; 1,71 % de N).
15 Exemple 42
Chlorhydrate de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-[3-(l-hydroxy-2-isopropylaminoéthyl)-benzyl]-glycérol
En suivant le mode opératoire du paragraphe C de l'exemple 48, on prépare le composé nommé en utilisant 20 1'isopropylamine à la place de la tertio-butylamine (la substance solide contenant environ trois quarts de mole d'eau par mole de produit nommé ; point de fusion 53-55°C ; analyse élémentaire = calculé : 72,17 % de C ; 11,79 % de H ; 1,79 % de N ; trouvé : 72,11 % de C ; 11,55 % de H { 1,92 % de N).
25 Exemple 43
Dichlorhydrate de l-£2,3-di(n-hexadécyloxy)propyl]-4-aminométhyl 4-phénylpipéridine A. l-[2,3-di-(n-hexadécyloxy)propyl]-4-cyano-4-phénylpiperidine 3Q On agite pendant 16 heures à 95-l00°C un mélange de 6,96 g (10 mmoles) de l,2-di-0-(n-hexadécyl)-3-0-(p-tosyl)-glycérol, 2,23 g (10 mmoles) de chlorhydrate de 4-cyano-4-phényl pipéridine, 2 ml de triéthylamine et 40 ml de N,N-diméthyl-formamide. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le 35 dilue avec 200 ml d'eau et on l'extrait avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obte- 44 nir 6 g d'une huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne (élution avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle) [huile» spectre infrarouge (CHCl^) 2220 cm ].
B. Composé indiqué dans le titre 5 On traite une solution de 2,5 g (3,6 mmoles) de l-[2,3-di-(n-hexadécyloxy)propyl]-4-cyano-4-phénylpipéridi-ne dans 100 ml d'éther avec 0,4 g (10,5 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium ët on agite le mélange résultant pendant 4 heures à la température ambiante. On traite le mélange réac-10 tionnel en y ajoutant 100 ml d'eau avec précaution et on l'extrait avec trois fois. 100 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction a l’éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une .huile qu'on purifie par chromatographie sur 15 gel de silice (élution avec un mélange de benzène et d'éthanol) et que l'on dissout ensuite. On traite la solution avec du gaz chlorhydrique, puis on l'évapore sous vide pour obtenir une substance solide qu'on fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle (1,1 g de substance solide contenant environ 3/4 de 20 mole d'eau par mole de produit nommé ; rendement 40 % ; point de fusion 132-134°C ; analyse élémentaire = calculé : 70,60 % de C ; 11,53 % de H ; 3,50 % de N ; trouvé : 70,74 % de C ; 11,34 % de H ; 3,40 % de N).
Exemples 44-46 25 En suivant le mode opératoire de l'exemple 51, on prépare les composés ci-après à partir du 1,2-di-0-(n-alkyle ou n-alcényle)-3-0-(p-tosyl)-glycérol correspondant (préparé comme indiqué en A dans l'exemple 27) : R-O-CH? I 2
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Exemple 4,7
Activité in vivo du chlorhydrate de 1>3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-aminopropyl)-qlycérol contre le virus de 1 *encéphalomyocar-dite (EMC) 5 On effectue la formulation sous la forme d'une émulsion en faisant fondre et en mélangeant des particules égales du composé nommé, de "polysorbate 80" et de glycérine, puis en dispersant le mélange dans de l'eau chaude sous agitation énergique. La formulation est ensuite ajustée à des concentrait) tions finales de 0,14M en chlorure de sodium et de 0,0lM en phosphate de sodium, à un pH égal à 7. Des dilutions subséquentes sont effectuées avec une solution tampon (pH 7) de chlorure de sodium 0,14M et de phosphate de sodium 0,01M.
On administre à trois groupes de dix femelles 15 de souris blanches (poids corporel 20-25 g) des injections intrapéritonéales de 0,5 ml renfermant des doses respectives de 1,5, 5 et 15 mg du composé nommé, par kg de poids corporel- Un quatrième groupe témoin de dix souris n'est pas soumis à ces injections. Dix-huit à vingt-quatre heures plus tard, on met à l'épreu-20 ve les quatre groupes de souris par injection sous-cutanée de 0,2 ml de liquide contenant 20 fois la dose DL^q (dose responsable de la mortalité à 50 % des séries non protégées en dix jours) du virus de 1'encéphalomyocardite. Les données de survie sont notées pendant les dix jours suivants et le taux de survie (S^.) 2.5 est calculé à‘partir de ces données : * 47
Dose du composé S (moyenne de sept ipdiqué essais)_ 15 mg/kg 61 5 45 5 _1,5 ._24_ L'activité antivirale est exprimée par le taux de survie (Sr) dans les groupes expérimentaux comparativement au témoin, au dixième jour après la mise à l'épreuve* Le taux S^ est défini par la formule suivante : JT r sx + ^ Xi ej
Sr - ·_i=l to 10 i=l to 10 X 100 100 + 100 -HHei - i=l to 10 - 10 , ou
Sr = taux de survie S = pourcentage de survie après 10 jours dans le groupe expérimental x^ = nombre de survivants le i-ème jour dans 15 le groupe expérimental e^ = nombre de survivants le i-ème jour dans le groupe témoin
Exemples 48-7.0.-
En suivant le mode opératoire de l'exemple 57, * 20 on détermine l’activité in vivo contre le virus EMC pour les composés indiqués ci-dessous.
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Exemple TL
Réduction du rendement viral sur des cellules de polype humain in vitro par l'action du chlorhydrate de l,3-di-0-(n-hexadécvl)- 2-0-(3-amlnopropyl)-qlvcérol 5 On prépare un milieu de croissance en ajoutant à 100 ml de milieu essentiel minimal de Eagle,2 ml de solution antibiotique-antimycosique concentrée au centième» 1 ml de solution de glutamine 200 mM, 1 ml de solution d'amino-acides non essentiels concentrée au centième» 1 ml de solution de pyruvate 10 de sodium 100 mM et du sérum de foetus de veau inactivé à la chaleur (10 %). On ensemence chaque alvéole de plaques de microtitrage présentant 96 alvéoles avec-environ 50 000 cellules d'un polype nasal humain en suspension dans 0»2 ml de milieu de croissance· On. fait ensuite incuber les plaques pendant 15 8 à 10 jours à 37°C en atmosphère de CO2 à 5 ï pour l'établis sement de couches monocellulaires· A la fin de la période de croissance cellulaire de 8 à 10 jours» les couches monocellulaires confluentes formées sur les plaques sont lavées quatre fois avec une solu-20 tion de sel tamponné au phosphate et immédiatement après» elles sont traitées avec O»2 ml par alvéole de milieu d'entretien contenant» respectivement» 10» 5»0» 1»0» 0,5» 0,1 et 0 μς/πιΐ du composé nommé· Le milieu d'entretien est identique au milieu de croissance décrit ci-dessus, à la différence que la propor-25 tion de sérum de foetus de veau y est de 2 %. On fait incuber les plaques pendant encore 18 heures à 37°C, puis on lave les couches monocellulaires quatre fois avec une solution de sel tamponné au phosphate pour éliminer le composé mentionné, on procède à la mise à l'épreuve avec une composition contenant 30 environ lOOO fois la dose TCID^q, c'est-à-dire la dose produisant un taux d'infection de 50 % dans des cultures non protégées, du-virus de la stomatite vésiculaire (VSV) pendant une période d'adsorption de 2 heures (37°C), on les lave quatre fois avec la solution de sel tamponné au phosphate pour éli-35 miner les particules virales non adsorbées et on introduit de nouveau 0,2 ml de miliet/d'entretien dans chaque alvéole· On fait ensuite incuber les plaques pendant 7 heures à 37°C et on récolte le liquide de culture de 5 à 8 repiquages cellulaires pour chaque plaque, on le conserve à l'état congelé 51 * dans des tubes à essai, puis on détermine par titrage la quantité de virus infectieux présente dans les plaques de microtitrage de fibroblasts de souris L-929. Les cultures de fibroblaste de souris L-929 sont évaluées au microscope et analysées 5 environ 2 à 3 jours plus tard, ce qui permet de déterminer les réductions suivantes de pourcentage du rendement viral (par rapport au témoin) pour les cinq concentrations du composé d'essai dont le nom a été indiqué ï ï Pourcentage de réduction du rendement viral 10 Concentration (uq/ml) en composé nommé 10 5,0 1,0 0,5 0,1 94 % 90 % 84 % 75 % < 68 %
Exemples 72-l°3 ...
En suivant le mode opératoire de l'exemple 87, 15 on a déterminé la réduction du rendement viral sur des cellules de polype humain in vitro pour les composés indiqués ci-après. 1 ‘ 52 (Ο
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Exemple 1Q4
Aptitude du chiot-hydrate de 1, 3-di-0-(n-hexadécvl )-2-0-(3-aminopropyl)-qlvcérol à produire de 1*Interféron en circulation 5 On fait fondre un mélange de poids égaux du com posé nommé, de "Polysorbate 80" et de glycérol, puis on homogénéise le mélange dans du chlorure de sodium 0,14 M chaud contenant du phosphate de sodium 0,01 M (pH 7) (PBS). L’émulsion huile-dans-eau résultante se dissout aisément avec du 10 PBS en vue de l’administration.
On injecte II des femelles de souris de race "Swiss" (poids corporel = 20-25 g) (0*5 ml, voie intrapéritonéale) une quantité de l'émulsion diluée ci-dessus contenant 25 mg du composé nommé par kg de poids corporel. Huit, douze, 15 seize et vingt-quatre heures après l'injection, on prélève des échantillons de plasma de quatre souris et on les rassemble. On fait incuber des dilutions en série dans le milieu L-15 (Leibovitz) contenant 5 % de sérum de foetus de veau dans des plaques de microtitrage pendant environ 16 heures à 37eC 20 sur des couches monocellulaires confluentes de fibroblaste L-929 de souris. Les couches monocellulaires sont ensuite lavées avec un milieu dénué de protéines, mises à l'épreuve avec dix fois la dose TCID^q, c'est-à-dire la dose provoquant un taux d'infection de 50 % dans des cultures non protégées, du 25 virus, de la stomatite vésiculaire (VSV) pendant une période d.'adsorption de 1 heure à 37°C, on les lave, on les traite de nouveau avec le milieu L-15 contenant 5 % de sérum de foetus de veau, puis on les fait incuber une nouvelle fois pendant 48 heures à 37°C. Les cultures L-929 sont ensuite évaluées 30 au microscope pour déceler la cytopathologie virale et elles sont analysées en vue de la détermination du taux d'interféron dans le plasma, exprimé par l’inverse de la dilution plasmatique conférant une protection à 50 % des couches monocellu-1aires de L-929.
35 Un second essai fait suite au précédent, à la différence qu'on injecte aux souris 10 mg du composé nommé par kg du poids corporel et que des échantillons de lavage péritonéal provenant de quatre souris sont recueillis 6, 9, 12, 15 et 55 18 heures après l'injection. On prélève les échantillons en dénudant la membrane péritonéale, en injectant 1 ml de solution équilibrée en sels de Hank contenant 100 unités de pénicilline par ml et 100 μg de streptomycine/ml dans la cavité 5 péritonéale, en massant brièvement l'abdomen, puis en aspirant la liqueur de lavage du péritoine.
Les résultats suivants ont été obtenus dans ces deux essais : Γ —· Taux d ' i nterféron ( uni tés/ml ) 10 Source d'in- Temps (heures) après injec- terféron tion_ _ 6 8 9 12 15 16 18 20
Plasma - 34 - 67 - 52 - 40
Lavage péri- 15 tonéal_ <16_ 768 320 448 - 448
Exemples 105-109
En suivant le mode opératoire de l'exemple 122, on a déterminé l'aptitude à la production d'interféron en circulation pour les composés énumérés ci-dessous.
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Exemple
Exaltation par le chlorhydrate de l,3-di-0-(n-hexadécyl)-2-0-(3-aminopropyl)-qlycérol de la résistance cellulaire» provoquée par l'acide polyinosinlque-polycytldyligue Tpoly (I;C)1 à une 5 infection virale
On prépare un milieu de croissance en ajoutant à 100 ml le milieu essentiel minimal de Eagle» 2 ml de solution d*antibiotique et d'antimycosique concentrée au centième» 1 ml de solution.de glutamine 200 mM et 5 % de sérum de foetus 10 de veau inactivé à la chaleur. On met en suspension des fibro-blasts L-929 de souris dans le milieu de croissance et on ensemence chaque alvéole de plaques de microtitrage présentant 96 alvéoles avec 0,2 ml de ladite suspension contenant 20 000 à 30 000 cellules. On fait incuber les plaques pendant 2 à 4 15 jours à 37°C en atmosphère à 5 % de CO2 pour établir des couches monocellulaires. On lave les plaques quatre fois avec une solution saline tamponnée au phosphate immédiatement avant le traitement.
On prépare la composition poly(IïC) à des con-20 centrations de 5»0» 1»0» 0,2 et 0,04 μg/ml dans le milieu décrit ci-dessus, moins le sérum de veau. On mélange 0,1 ml de chaque dilution selon une disposition en damier sur les eou-j ches monocellulaires de L-929 avec 0,1 ml de dilutions conte- 1 nant 20,0, 4,0, 0,8, 0,16 et 0,032 jxg du composé nommé par ml 25 dudit milieu dénué de sérum. Les alvéoles témoins reçoivent le poly (1:0 seul ou le composé nommé seul. On fait incuber les plaques pendant 6 heures à 37°C dans une atmosphère 5 % de CO2, on les lave quatre fois avec la solution de sel tamponné au phosphate et on place de nouveau 0,1 ml par alvéole 30 de milieu de culture contenant 2 % de sérum de foetus de veau. Après une nouvelle période d’incubation d’une durée de 18 heures, on observe les plaques pour évaluer la toxicité, puis on les met à l'épreuve avec 0,1 ml par alvéole d'une suspension de virus de la stomatite vésiculaire (VSV) contenant 10 à 30 35 fois la dose TCID^g (dose infectieuse de culture tissulaire provoquant un taux d'infection de 50 %). On fait incuber les plaques pendant encore 3 à 4 jours, puis on évalue à l'examen microscopique l'effet cytopathogénique (CPE). Les cellules 58 protégées d'une infection virale sont dénuées de CPE. La dose protectrice minimale (DPM) du poly (I:C) seul est notée et la quantité d’activité antivirale exaltée ou élevée par association avec le composé nommé est déterminée pour chaque taux de dilu- 5 tion du composé en question.
Exaltation de la résistance cellulaire provoquée par le poly (IïC) à l'infection virale
Concentration (uq/ml) du composé nommé 1° 20,0 4,0 0,8 0,16 0,032
125X 125X 125X 5X 4 5X
Remarque : L'association du poly(I:C) avec le composé nommé produit le même effet antiviral que le facteur indiqué 15 d'élévation de la. concentration en poly. (1:0.
Exemples 1.11-1^6____
En suivant le mode opératoire de l'exemple 130, on a déterminé l'exaltation de la résistance cellulaire provoquée par le poly (1:0 à l'infection virale pour les composés 20 indiqués ci-dessous.
» 9 59 ψ m υ q 1 · +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 ι ι +1 +1 ι ι ι ι ι +1 ι +ι Η ^ Ο Γ“4 > Ε 1-4 \ • ο σ û d φ ΓΗ C Ο ^ Ή Ο û'r0^ί + + + + + + + + + +*, + + + 1 + + + + +, C 4J Ο C •Η 0) 4J υ
10 C 4J Ο Η U
X ° + + + + + + + + + +Ι + + + + + + + + + + ω 1 ‘Φ Ό) (0 U ο α ο Ε α> ο ou ¢)3 iHOtDr-'^tnvût^ooaiOriodn'O'inioc^oocn or*o g· c ^^Γ»Τ<^Γ·(ΜΛ|θΙ(Μ(Μ(ΜΜΛΙΝΝ{ηίΟτί Φ ο
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Claims (40)

  1. 61
  2. 1. Procédé de préparation d’un composé répondant à une des formules suivantes : R1-O-CH2 5 ch-o-y-nhr3 I r2-o-ch2 · . et CH0-O-Y-NHR. 1 z 3 R^-O-CH II 10 r2-o-ch2 et de ses sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique, formules dans lesquelles : et R2 sont choisis chacun entre des groupes alkyle normaux 15 ayant 12 à 20 atomes de carbone et des groupes alcényle normaux sans double liaison en position 1 et ayant 12 à 20 atomes de carbone, Y est un groupe alkylène ayant 2 à 4 atomes de carbone, les deux valences se trouvant sur des atomes de carbone différents ; 20 un groupe ortho-, méta- ou para-phénylène-diméthylène j et un groupe de formule : “(Q|—(œ*v 25 dans laquelle q est un nombre entier compris entre 1 et 3> tandis que la liaison de gauche est fixée à l'oxygène; et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à : 30 (a) réduire un composé répondant à une des formules : R1-0-CH2 CH-O-Y'-CN VI r2-°-ch2 et 35. ch2-o-Y'-cn R1-0-CH VII r2-o-ch 62 ou réduire un composé répondant à une des formules : R^O-CH^ rCH-0-Y~N3 VIII r2-o-ch2 5 et ch2-o-y-n3 R^-0-CH IX r2-o-ch 10 formules dans lesquelles Y' est choisi entre un groupe alkylène ayant 1 à 3 atomes de carbone ; un groupe -CiI2 O- 15 où la liaison de gauche est reliée à l’oxygène ; et un groupe de formule : ~Xjh (α,Λ-ι- 20 où la liaison de gauche est reliée à l'oxygène, pour obtenir un composé de formule I ou II dans laquelle R3 est un atome d’hydrogène \ (b) éventuellement alkyler le composé obtenu de formule I ou II dans laquelle R3 est un atome d’hydrogène $ et 25 (c) éventuellement transformer le composé de formule I ou II obtenu à l’étape (a) ou (b) en un sel d’addition d’acide acceptable du point de vue pharmaceutique.
  3. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ et R2 représentent chacun un groupe alkyle normal 30 ayant 14 à 18 atomes de carbone.
  4. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R^ et R2 représentent chacun un groupe n-hexadécyle.
  5. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est choisi parmi ceux répondant à la formule I. *
  6. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est choisi parmi ceux répondant à la formule II.
  7. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y est un groupe alkylène à chaîne droite ayant 2 à 4 atomes de carbone, tandis que Rg est un atome d’hydrogène. 40 63
  8. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Y est un groupe ortho-, méta- ou para-phénylènediméthy-lène, tandis que R^est un atome d'hydrogène.
  9. 8. Procédé suivant la revendication caractérisé 5 en ce que Y est un groupe méta-phénylène-diméthylène.
  10. 9· Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que et R2 représentent chacun un groupe n-hexadécyle, tandis que Y est un groupe n-propylène.
  11. 10. Procédé suivant la revendication caractérisé *10 en ce que le composé répond à la formule I.
  12. 11. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que R^ et R2 représentent chacun un groupe n-hexadécyle.
  13. 12. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Rj et R2 représentent chacun un groupe n-hexadécyle, Y représente 15 un groupe de formule : (|^)—ch2- , la liaison de gauche étant reliée à l'oxygène, 20 tandis que R^ est un atome d'hydrogène.
  14. 13. Procédé de préparation d'un composé répondant à une des formules : r1-o-ch2 ch-o-y-nhr3 I 25. r2-o-ch2 et ch2-o-y-nhr3 Rj^-0-CH II r2-o-ch2 30 et de ses sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique, formules dans lesquelles : R^ et R2 sont choisis chacun parmi un groupe alkyle normal ayant 12 à 20 atomes de carbone et un groupe alcényle normal sans double liaison en position 1 et ayant 12 à 20 atomes de carbone, 35. est choisi entre un groupe de formule 0H -CH2-CH-CH2- ; un groupe de formule : ' 64 -CH2 OH " O d-CH-CH2- 5 où la liaison de gauche est reliée à l’oxygène ; et un des groupes CH3 ch3 ch3ch3 ch2 ch3 CH2-CH- , -CH-CH- , -CH2-CH- et -CH2-CH2-CH- , où la liaison de gauche est reliée à l’oxygène j et 10 R3 est choisi entre un atome d’hydrogène et un groupe alkyle ayant 2 à 4 atomes de carbone} caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui consistent à : (a) faire réagir un composé répondant à une des formules :
  15. 15 Rj-O-C^ CH-O-Y’ X R2-°-CH2 et CH0-0-Y’ i Δ
  16. 20 R^-O-CH XI r2-o-ch2 dans lesquelles Y’ est choisi entre un groupe de formule : /°\ -CH2~CH-CH2 ; un groupe de formule : /°\ 25 |l dj“ CH CH2 ; et les groupes : CH3 ch3 CH3CH3 ch2 ch3 -CH2-CH-0H ; -CH-CH-OH ; -CH2~CH-0H ; et -CH2-CH2-CH-0H 30 avec (lorsque R3 est un groupe alkyle) un composé de formule R3NH2 ou avec (lorsque R3 est un atome d’hydrogène) un sel azide5 puis réduire le dérivé azido obtenu ; et (b) éventuellement transformer le composé obtenu de formule I ou II en un sel d’addition d’acide acceptable du point de 35 vue pharmaceutique.
  17. 14· Procédé suivant la revendication 13j caractérisé en ce que R^ et R2 représentent chacun un groupe alkyle normal ayant 14 à 18 atomes de carbone. 65 *
  18. 15· Procédé suivant la revendication 14* caractérisé en ce que et R2 représentent chacun un groupe n-hexadécyle.
  19. 16. Procédé suivant la revendication 13> caractérisé en ce que le composé est choisi parmi ceux répondant à la formule I. 5 17· Procédé suivant la revendication 13* caractérisé en ce que le composé est choisi parmi ceux répondant à la formule II, l8. Procédé suivant la revendication 13* caractérisé en ce que Y est un groupe de formule : OH
  20. 10 -CH --CH-CH, , iß la liaison de gauche étant reliée à l'oxygène* tandis que R^ est un atome d’hydrogène. 15 19· Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : /-S. ^CH2NH2 CH2-N V R^O-CH '-' Nv
  21. 20 R2-0-CH2 et de ses sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique* formule dans laquelle
  22. 25 Rj et R2 sont choisis chacun entre un groupe alkyle normal ayant 12 à 20 atomes de carbone et un groupe alcényle normal sans double liaison en position 1 et ayant 12 à 20 atomes de carbone* caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à : (a) réduire un composé de formule :
  23. 30 CN CH2-N XII ; et R.-O-CH '-' \
  24. 35 -V°A O (b) éventuellement transformer le composé obtenu de formule V en un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 66
  25. 20. Procédé suivant la revendication 19» caractérisé en ce que R^ et R2 représentent chacun un groupe alkyle normal ayant 14 à l8 atomes de carbone.
  26. 21. Procédé suivant la revendication 20, caractérisé 5 en ce que R^ et R2 représentent chacun un groupe n-hexadécyle.
  27. 22. Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que R^ et R2 représentent chacun un groupe n-octadécyle.
  28. 23. Procédé de préparation d'un composé répondant à une des formules :
  29. 10 R^-O-CEtj ch-o-y-nhr3 I R2-0-CH2 et CH„-0-Y~NHRo 1 z 3
  30. 15 R^-O-CH II R2-0-CH2 et de ses sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique, formules dans lesquelles :
  31. 20 Rj et R2 sont choisis chacun entre un groupe alkyle normal ayant 12 à 20 atomes de carbone et un groupe alcényle normal sans double liaison en position 1 et ayant 12 à 20 atomes de carbone, Y est choisi entre un groupe alkylène ayant 2 à 4 atomes de carbone, les deux valences étant sur des atomes de carbone différents ; un 25 groupe ortho-, méta- et para-phénylènediméthylène j et un groupe de formule : “Qî-tŒ*V 30 dans laquelle q est un nombre entier de 1 à 33 tandis que la liaison de gauche est reliée à l'oxygène, et est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à : 35 (a) faire réagir un composé répondant à une des formules : Rj-0-CH2 CH-0-Y-C00H XIII R2“0-CH2 40 et "I 67 CH2-0-Y-C00H R^-O-CH XIV R2-0-éH 5 avec de 1*acide hydrazoïque pour obtenir un composé de formule I ou II où. est un atome d’hydrogène j (b) éventuellement alkyler le composé obtenu de formule I ou II dans laquelle est un atome d'hydrogène ; et (c) éventuellement transformer le composé de for-10 mule I ou II résultant de l'étape (a) ou (b) en un sel d'addition d’acide acceptable du point de vue pharmaceutique.
  32. 24. Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que R^ et R^, représentent chacun un groupe alkyle normal ayant 14 à 18 atomes de carbone.
  33. 25. Procédé suivant la revendication 24, caracté risé en ce que R^ et R2 représentent chacun un groupe n-hexadécyle.
  34. 26. Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que Y est un groupe alkylène à chaîne droite ayant 2 à 4 atomes de carbone, tandis que R^ est un atome d'hydrogène.
  35. 27. Procédé suivant la revendication 26, caracté risé en ce que et R2 représentent chacun un groupe n-hexadécyle, Y représente un groupe n-propylène, tandis que le composé répond à la formule I.
  36. 28. Procédé de préparation d'un composé répondant à 25 une des formules ; R.-0-CHo X , ύ CH-0-Y-NHR3 I • . r2-0-ch2 et 30 ch2-o-y-nhr3 Rj^-0-CH II R2-0-CH2 et de ses sels d'addition d'acide acceptables du point de vue » 35 pharmaceutique, formules dans lesquelles : R1 et R2 sont choisis chacun entre un groupe alkyle normal ayant 12 à 20 atomes de carbone et tm groupe alcényle normal sans double liaison en position 1 et ayant 12 à 20 atomes de carbone, Y est choisi entre un groupe alkylène ayant 2 à 4 atomes de carbone, 40 les deux valences étant sur des atomes de carbone différents, un 5 , ’ 68 groupe ortho-, méta- ou para-phénylènediméthylène ; et un groupe de formule : dans laquelle q est un nombre entier de 1 à 3S tandis que la liaison de gauche est reliée à l’oxygène, et est choisi entre un atome d’hydrogène et un groupe alkyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, ,10 caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui consistent à : (a) faire réagir un composé de formule : R^-0-CH2 CH-0-Y’-CH0 XV R2-°-CH2 15 et CH2-0-Y'-CH0 R^-O-CH XVI r2-o-ch 20 dans lesquelles Y’ est choisi entre un groupe alkylène ayant 1 à 3 atomes de carbone j un groupe de formule : -CH^—rj dans laquelle la liaison de gauche est reliée à l’oxygène j 25 et un groupe de formule : — U J- (CHg) i“ dans laquelle la liaison de gauche est reliée à 30 l’oxygène, avec un composé de formule NH2R^ dans des conditions réductrices j e (b) éventuellement transformer le composé de formule I ou II résultant de l’étape (a) en un sel d’addition d’acide acceptable du point de vue pharmaceutique. » 35 2Ç. Procédé suivant la revendication 28, caracté risé en ce que R^ et R2 représentent chacun un groupe alkyle normal ayant 14 à 18 atomes de carbone. ' 69 * 30. Procédé suivant la revendication 29, caracté risé en ce que R^ et R^ représentent chacun un groupe n-hexadécyle. 31. ^Procédé suivant la revendication 28, caractérisé en ce que Y est un groupe alkylène à chaîne droite ayant 2 à 5. atomes de carbone et R^ est un atome d'hydrogène.
  37. 32. Procédé suivant la revendication 31, caractérisé en ce que R^ et R2 représentent chacun un groupe n-hexadécyle, Y représente un groupe n-propylène et le composé répond à la formule I. =-10 33. Procédé de préparation d'un composé répondant à une des formules : r1-o-ch2 CH-O-Y-NHR^ I r2-0-ch2 15 et CH9-0-Y-NHRo t Δ 3 R1-0-CH II r2-o-ch2 20 et de ses sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique, formules dans lesquelles : R^ et R2 sont choisis chacun entre un groupe alkyle normal ayant 12 à 20 atomes de carbone et un groupe alcényle normal sans double liaison en position 1 et ayant 12 à 20 atomes de carbone, 25. est choisi entre un groupe alkylène ayant 2 à 4 atomes de carbone, les deux valences étant sur des atomes de carbone différents ; un groupe ortho-, méta- ou para-phénylènediméthylène ; et un groupe de formule :
  38. 30 Jj -(CH2)q- dans laquelle q est un nombre entier de 1 à 3, tandis que la liaison de gauche est reliée à l'oxygène, et R^ est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, 35 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à : (a) faire réagir un composé répondant à une des formules î • 70 Rr0-riH2 —r^Tl CH~°-Y-N 1 JJ XVII R2-°-CH2 5 et ch2-o-y-it I |J :io r^o-ch XVIII 1 * 0 R2-0-CH υ avec de l’hydrazine pour obtenir un composé de formule I ou II dans laquelle R^ est un atome d’hydrogène ; 15 (b) éventuellement alkyler le composé obtenu de formule I ou II dans laquelle R^ est un atome d’hydrogène $ et (c) éventuellement transformer le composé de formule I ou II résultant de l’étape (a) ou (b) en un sel d’addition d’acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 20 34· Procédé suivant la revendication 33» caracté risé en ce que R^ et R2 représentent chacun un groupe alkyle normal ayant 14 à 18 atomes de carbone.
  39. 35· Procédé suivant la revendication 34» caractérisé en ce que R^ et R2 représentent chacun un groupe n-hexadécyle. 25 36. Procédé suivant la revendication 33» caracté risé en ce que Y est un groupe alkylène à chaîne droite ayant 2 à 4 atomes de carbone, tandis que R. est un atome d’hydrogène. » * ô
  40. 37· Procédé suivant la revendication 36, caractère risé en ce que R^ et représentent chacun tin groupe n-hexadécyle, 30. représente un groupe n-propylène et le composé répond à la formule I. j?
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