JPS5929582B2 - 抗ウイルス剤 - Google Patents

抗ウイルス剤

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JPS5929582B2
JPS5929582B2 JP57025822A JP2582282A JPS5929582B2 JP S5929582 B2 JPS5929582 B2 JP S5929582B2 JP 57025822 A JP57025822 A JP 57025822A JP 2582282 A JP2582282 A JP 2582282A JP S5929582 B2 JPS5929582 B2 JP S5929582B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明はジー Ｏ−（ｎ−高級アルキルおよびアルケ
ニル）−グリセリン類の新規なアミジン誘導体およびそ
れらの医薬として適当な酸付加塩に関する。
これらの化合物は哺乳動物のウィルス感染を抑制するの
に有用である。咄乳類（人間を含む）をおそうビールス
感染は通常、人間社会に大きな悩みと経済的損失を与え
る可能性のある伝染性の疾患である。
不幸にして、抗ウイルス化合物の発見は抗菌剤および抗
真菌剤の発見よりもはるかに複雑かつ困難である。これ
は一部にはＲＮＡやＤＮＡのような特定の本質的な細胞
成分の構造とビールスの構造が密接に類似していること
に帰因する。しかし、多くの非ウイルス性゛抗ウイルス
剤゛すなわぢウイルス感染患者にはつきり検出し得る程
有利な保護または治療効果を与え得る物質、あるいは有
意に抗体形成を増大させ、抗体活性を改善し、非特異的
抵抗力を改善し、快復を早め、症状を抑えることができ
る物質１〔Ｈｅｒｒｍａｎ等、ＰｒＯｃ．ＳＯｃ．Ｅ）
Ｃｐｔｌ．ＢｌＯｌ．Ｍｅｄ．、１０３、６２５（１９
６０）〕が文献に記載されている。報告されている抗ビ
ールス剤はインターフエロンとアマタジン塩酸塩、ピリ
ミジン、ビグアニド、グアニジン、プテリジンおよびメ
チサゾンのような合成物質である。今日市販されている
各抗ウイルス剤によつて治療できるウイルス感染症の範
囲はどちらかといえば狭いので、新しい合成抗ウィルス
剤は医療技術の守備範囲に対する強力な価値ある付加物
として常に歓迎される。咄乳動物の細胞はウイルス感染
に反応して細胞が種々のウィルスの繁殖に抵抗すること
ができるようにする物質を生産する。
ウイルス抵抗性またはウイルス干渉性物質を３インター
フエロン”と称する。インターフエロンは物理化学的特
性において異なるが生物学的特性が同一である糖蛋白質
であつて；つまり、広範囲の非関連ウイルスを阻害し、
毒性又は他の有害な作用を細胞に及ぼさず、種特異性で
ある〔ＬＯｃｋａｒｔ，．ＦｒＯ！１ｔｉｅｒｓ０ｆＢ
１０１０ｇｙ，．Ｖ０１．２、″ＩｎｔｅｒｆｅｒＯｎ
ｓ″、Ｆｉｎｔｅｒ．Ｗ．Ｂ．ＳｍｌｅｒｓＣＯ．、Ｐ
ｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９６６、Ｐｌ９−２０〕ウ
イルス感染に対する通常の臨床用外生インターフエロン
の調製についての実用的経済的方法はいまだに何ら開発
されていない。
インターフエロンを生産する他の手段として、保護また
は治療しようとする動物に細胞内でのインターフエロン
の生産を促進し、あるいは誘導する非ウイルス性物質を
投与することからなる方法が研究された。この方法で生
産されたインターフエロンは“内生″″インターフエロ
ンと称する。米国特許第２７３８３５１号は下記一般式
の化合物が局所麻酔薬であることを開示している。
式中Ｒ１とＲ２は各々アルキル、アラルキル、アリール
、シクロアルキル、ニトロ一置換アリール、ハロゲン一
置換アリール、アルキル一置換アリールまたはアルコキ
シ一置換アリールであり、Ｘ、Ｙおよびｚは各々酸素、
硫黄またはスルホニルであり、ＡＬＫは炭素数１〜６の
直鎖または側鎖アルキレンであり、Ｂはジ（低級アルキ
ル）アミ人ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、（低
級アルキル）ピロリジ人Ｎ″−アルキルーピペラジノま
たはピペコリノである。さらに、別の合成経路について
の検討（上記特許第１欄、第１１欄５７〜７０行参照）
がなされ、Ｂがアミノおよび（低級アルキル）アミノで
ある上記式の中間体が開示されている。しかし、この特
許に列挙された化合物のいずれもｎ−ペンチルより大き
なアルキルであるＲ１またはＲ２を有していない。さら
に、これらの化合物はいずれもＲ１とＲ２が両方ともア
ルキルであり、ＸとＹの両方が酸素である場合を含んで
いない。下記式の殺虫および殺ダニ化合物は日本特許Ｊ
７−６０４２−１７７に検討されている。
式中Ｒ１とＲ２は各々、なかんずく低級アルキルチオで
あり；ｑはＯないし５であり；Ａはなかんずく１−ピペ
リジノまたはジ（低級アルキル）アミノである。ジ一０
−（ｎ一高級アルキルおよびアルケニル）グリセリンの
特定の新規なアミンおよびアミジン誘導体が咄乳動物の
ウイルス感染に抵抗することができることがわかつた。
この発明の新規化合物は次式で表わされる。〔式中Ｒ１
とＲ２は各々炭素数１２〜２０のノルマルアルキルから
なる群より選択され；（ここで左の結合手はＯに結合し
ている。
）からなる群より選択される。〕ここに開示した発明は
、式の新規な抗ウイルス化合物；医薬用担体中に必須活
性成分として式の化合物の抗ウイルス有効量を含有する
新規医薬組成物；ウイルス感染を予防的に抑制するに有
効な量の式の化合物を投与することからなる咄乳動物の
ウイルス感染を予防的に抑制する新規な方法；インター
フエロンの生産を誘導するに有効な量の式の化合物を投
与することからなる咄乳動物のインターフエロン生産を
誘導する新規な方法を包含する。
この発明の化合物は咄乳動物においてインビボでならび
に咄乳動物の組織培養においてインビトロで広範囲のウ
イルスに対して抗ライルス活性を示す。
少くともこの活性の実質的部分は細胞内のインターフエ
ロン生産、すなわち内生インターフエロンを誘導する上
記化合物の能力に由来する。医薬として適当な酸付加塩
とは、投与量で無毒性である塩を意味する。使用できる
医薬として適当な酸付加塩は水溶性および水不溶性塩、
たとえば、塩酸、臭酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、ヘキ
サフルオル燐酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸、プ
ロピオン酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラ
ウリン酸、リンゴ酸、フマール酸、コ・・ク酸、修酸、
酒石酸、アムソン酸（４・４″−ジアミノスチルベン−
２・２′−ジスルホン酸）、パモイン酸（１・１′−メ
チレン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）、ス
テアリン酸、３ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、乳酸およびスラミ
ンの付加塩である。式の化合物の１つの好適群は式の塩
基の塩酸付加塩からなる。
式の化合物のもう１つの好適群はＲ１とＲ２が各々炭素
数１４〜１８のノルマルアルキルである化合物からなる
。
式の化合物のもう１つの好適群はＲ１とＲ２が各々炭素
数１４〜１８のノルマルアルキルであり同数の炭素数を
有するものからなる。
式の化合物のもう１つの好適群はＲ１とＲ２が各々ｎ−
ヘキサデシルであるものである。
特に価値が高いものは下記化合物およびその医薬として
適当な酸付加塩である：１・２−ジ一０−（ｎ−ヘキサ
デシル）−３一０−（メターアミジノベンジル）−グリ
セリンら式の化合物も当業者に周知の方法によつて適当
な１・２−ジ一０−（ｎ一高級アルキルまたはアルケニ
ル）−グリセリン出発化合物から製造できる。
たとえば、ｗがパラーフエニレンである化合物は上記出
発化合物のシアノフエニル誘導体をジオキサンのような
塩化水素飽和不活性溶媒中エタノールまたはエタンチオ
ールと縮合させて相当するエチルベンズイミデートまた
はエチルチオベンズイミデートの塩酸付加塩を生成させ
、アンモニアで求核置換し、エタノールまたはエタンチ
オールをアンモニア飽和エタノール中で除去することに
よつて製造できる。Ａ−である化合物は同様にし て上記出発化合物のシアノベンジル誘導体から製造でき
る。
式の塩基の酸付加塩は適当な溶媒中アミンまたはアミジ
ン化合物を所望の酸と混合し、蒸発または該塩にとつて
の非溶媒の添加によつて該塩を回収する等の通常の方法
で製造できる。
塩酸塩は有機溶媒中アミンまたはアミジン化合物の溶液
に塩化水素を通気することによつて容易に製造できる。
後述の例を参照すればわかるが、式の塩基の塩酸塩また
は二塩酸塩の単離したものはかなり水分を含有する傾向
がある。この“取り込まれた”水が結晶化の間にでたら
めに取り込まれるのか、真の分子としての水和物の形成
に相当するのか、あるいは何か他の現象の結果なのかわ
かつていなＸ．Σとにかく、１取り込まれた”水を含有
する塩は前以つて脱水することなく配合し、投与しても
有効である。１・２−ジ一０−（ｎ一高級アルキル）−
グリセリン出発化合物はＫａｔｅｓ，．Ｍ等ＢｉＯｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙｌ２、３９４（１９６３）の方法によつ
て製造できる。
１・３−ジ一０−（ｎ一高級アルキル）−グリセリン出
発化合物はＤａｍｉｃＯ．．Ｒ。
等、Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．、８、６３（１９６７）の
方法によつて製造できる。１・２−および１・３−ジ一
０一（ｎ一高級アルケニル）−グリセリン出発化合物は
Ｂａｕｍａｎ，．Ｗ．Ｊ．およびＭａｎｇＯｌｄ．．Ｈ
．Ｋ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３１、４９８（１９
６６）の方法によつて製造できる。
゛この発明の化合物の抗ウイルス活性は２つの独立した
方法によつて測定された。
第一の方法は、被験化合物をマウスに致死量の脳心筋炎
（ＥＭＣ）ウイルス（ＥｎｃｅｐｈａｌＯｍｙＯｃａｒ
ｄｉｔｉｓｖｉｒｕｓ）を投与する１８〜２４時間前に
腹腔内投与する。この投与後１０日間にわたり生き残り
データをとり、未保護動物についてのデータと比較した
。ウイルス注射の１８〜２４時間前に全く別の部位から
薬物を投与する方法仄薬物とウイルスとの間の局所的作
用を除去し全身的抗ウイルス反応を生ぜしめる化合物の
みを決定しようとするものである。もう１つの方法は、
ヒトの鼻粘膜ポリーブの細胞の単層をミクロタイタープ
レート上で生育させたものを小腔口内炎ウイルス（Ｖｅ
ｓｉｃｕｌａｒｓｔＯｍａｔｉｔｉｓｖｉｒｕｓ）（Ｖ
ＳＶ）の致死量で処理する約１８時間前に被験化合物で
処理する。この被験化合物をウイルス処理前に単層から
洗い去る。ウイルス処理インキユベーシヨンの後にプレ
ートから抽出した培養液を滴定してＬ−９２９マウスフ
イプロプラストのミクロタイタープレートに存在する感
染性ウイルスの量を測定する。未保護ポリープ細胞から
抽出した培養液の感染性ウイルスの量のデータと比較す
る。さらに、この発明の化合物の多くについて、ポリイ
ノシン酸：ポリシチジル酸の既知の抗ウイルス活性を増
強する能力を試験した。
最終的に、特定の化合物については、ＨＯｆｆｍａｎ，
．Ｗ．Ｗ．、等、ＡｎｔｉｍｉｃｒＯｂｉａｌＡｇｅｎ
ｔｓａｎｄＣｈｅｍＯｔｈｅｒａｐｙｌ３、４９８−５
０１（１９７３）の方法を使用して非経口投与後マウス
の体内にインターフエロンの循環を誘導する能力をも試
験した。咄乳動物を感染性ウイルスにさらす前に上記ア
ミンおよびアミジン類を非経口、局所または鼻腔内投与
しておくと該ウイルスに対する抵抗力を急速に取得する
。
上記ウイルスにさらすほぼ１日、２日前に投与を行うの
がよいが、特定の動物種および特定の感染性ウイルスに
ついてはいく分変化するであろう。この発明の化合物を
投与する場合、適当な担体中に分散させた形で使用する
のが最も容易で経済的である。
この化合物を分散させるという場合、各粒子は分子の大
きさであつて適当な溶媒中真の溶液として保持されるか
、各粒子がコロイド粒子の大きさであつて液体相中に懸
濁液または乳剤の形で分散されていることを意味する。
６分散される゛″なる用語はまた、粒子が固体担体ど混
合され固体担体中に拡散して混合物が粉末すなわちダス
トの形であるようにできることも意味する。
この用語はまたこの発明の薬剤の溶液、懸濁液または乳
剤を含む噴霧剤としての用途に適している混合物をも含
む。非経口投与（皮下、筋肉内、腹腔内）する場合、こ
の発明の化合物は約１η／Ｋ９（体重）〜約２５０〜／
Ｋ９（体重）の投与量で使用する。
好ましい範囲は約５ワ／Ｋ９〜約１００η／Ｋ９（体重
）で、好適範囲は約５Ｗ１９／Ｋ９（体重）〜約５０η
／Ｋ９（体重）である。この投与量は治療される咄乳動
物および投与するアミンまたはアミジン化合物に依存し
、各投与に反応する個体によつて決定されるべきもので
あることはもちろんである。一般に、最初は少量を投与
し、治療されている個個の患者について最適投与量が決
定されるまで徐徐に増加させていく。非経口注射に適し
た媒体は水、等張生理塩水、等張デキストリン、リンゲ
ル液等の水性媒体、あるいは植物性の油脂（綿実、落化
生油、とうもろこし、ごま）のような非水性媒体および
製剤の効力を損なわず、使用する容量または割合で無毒
性である他の非水性媒体（グリセリン、エタノール、プ
ロピレングリコール、ソルビトール）である。
さらに、投与直前に溶液を調製するに適した組成物も好
都合に製造できる。そのような組成物は液体希釈剤、た
とえば、プロピレングリコール、炭酸ジエチル、グリセ
リン、ソルビトールである。この発明の化合物を鼻腔内
投与する場合、いかなる実用的な方法を使用して咄乳動
物の呼吸管と抗ウイルス剤とを接触させてもよい。効果
的方法は鼻腔内または鼻咽頭滴下および噴霧器またはエ
アゾールによつて射出される吸入によつて薬剤を投与す
ることである。そのような投与方法は容易、安全かつ効
果的方法なので実際上重要である。この薬剤の鼻腔内投
与のためには、通常適当な担体中１．０η／Ｍ２ないし
１００〜／ａの濃度がよい。約３０〜５０η／ｍｌの範
囲の濃度が投与のために都合のよい容量となる。局所塗
布のためには、抗ウイルス剤を適当な担体中で使用して
塗布し易く吸収を良くすることが最も好ましい。
この場合約１．０ワ／ｍｌ〜約２５０ワ／ｍｌの範囲の
濃度がよい。一般に、上記２つの投与方法において約１
．０ヮ／Ｋ９〜約２５０η／Ｋ９（体重）の範囲の投与
量、好ましくは約５．０η／Ｋ９〜約５０即／Ｋ９（体
重）が投与される。この発明に使用される化合物は単独
で、すなわち他の薬剤なしくこの発明の化合物２種以上
の混合物として、あるいは鎮痛剤、麻酔薬、鎮静剤、充
血除去剤（Ｄｅｃａｌｇｅｓｔａｎｔｓ）、抗生物質、
ワクチン、緩衝剤および無機塩のような他の薬剤と組合
せて使用して所望の薬理学的特性を与えることができる
。さらに、この発明の化合物はヒアルロニダーゼと組合
せて局所刺激を避けるか、少くとも最少限にし、化合物
の吸収速度を増加させることができる。少くとも約１５
０（米国薬局方）単位のヒアルロニダーゼレベルが有効
であるが、もちろん、これより高いあるいは低いレベル
を使用できる。この発明の化合物のうち水不溶性のもの
（水に対して低い溶解度のものおよび／または難溶性の
ものを含む）ぼ最適の結果を生むためには約２０μ未満
の粒子サイズを形成できる懸濁液、乳剤等の配合物とし
て投与する。
配合物の粒子サイズは活性成分の良好な吸収によつて該
成分の生物活性を左右することは明らかである。これら
の成分を配合する際には、種々の表面活性剤と保護コロ
イドを使用する。適当な表面活性剤はふつうの脂肪酸の
部分エステル、たとえばラウリン酸、オレイン酸、ステ
アリン酸とソルビトールから得られたヘキシトール無水
物との部分エステルおよびそのようなエステル生成物の
ポリオキシエチレン誘導体である。そのような生成物は
各々商標名“スパン（Ｓｐａｎ）゛および“ツイーン（
ＴｗｅｅｎＹ”としてデラウエア州、ウイルミントンの
ＩＣＩユナイテツドステーツ社（ＩＣＩＵｎｉｔｅｄＳ
ｔａｔｅｓＩｎｃ．）から市販されている。セルロース
エーテル類、特にセルロースメチルエーテル〔ミシガン
州、ミドランド、タウケミカル社より市販のメトセル（
ＭｅｔｈＯｃｅｌ）〕はこの発明の化合物を含有する乳
剤に使用する保護コロイドとして高度に効果的である。
この明細書に記載した水溶性化合物は水溶液として投与
するのが最適の結果を生む。
典型的には燐酸塩緩衝液を加えた生理塩水溶液として投
与する。水不溶性化合物は上記タイプの配合物または上
述の如き種々の他の配合物として投与する。ジメチルス
ルホキシドは水不溶性化合物に適した媒体として役立つ
。このような化合物にとつての代表的処方は、等量部の
ポリソルベート８０とグリセリンを融解し混合し、これ
に熱湯（８０℃）を激しく混合しながら加えることによ
つて２５〜１００ηの薬物を乳剤として調合することで
ある。塩化ナトリウムの濃厚溶液を最終的に０．１４Ｍ
の濃度まで加え、ＰＨ７の燐酸ナトリウムを最終濃度０
．０１Ｍまで加えて、たとえば下記の代表的組成物とす
る：薬物粒子がかたまりが生じるというような特定の場
合、超音波処理して均一系とする。
下記例はこの発明を説明するものであつて限定するもの
ではない。
例１ １・２−ジ一０−（ｎ−ヘキサデシル）−３−０−（４
−アミジノフエニル）−グリセリン塩酸塩１・２−ジ一
０−（ｎ−ヘキサデシル）−３−０−（４−シアノフエ
ニル）グリセリン（３．５ｙ１５．４５ミリモル）、主
タノール（１０ｄ）および１・４−ジオキサン（１００
ｄ）の溶液を題化水素ガスでＯ℃で飽和し、１６時間室
温で反応させた。
次いで反応溶液を真空蒸発させて油状物とし、この油状
物をエタノール（１００ｒ！Ｌｔ）に溶解し、得られた
溶液をアンモニアガスで飽和し、３時間還流温度で攪拌
し、水（１５０ｄ）で希釈し、真空蒸発させてエタノー
ルの大部分を除去し、クロロホルム１５０Ｗ１ｔずつで
３回抽出した。クロロホルム抽出物をいつしよにし、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、Ｐ過し、真空蒸発させて固体を得、
これをシリカゲルクロマトグラフイ一（ベンゼンとエタ
ノールの混合物で溶出）で精製して酢酸エチルに溶解さ
せた。この溶液を塩化水素ガスで処理し、真空蒸発させ
て固体を得、これを酢酸エチルから再結晶した。〔１．
０ｒ１収率２６％、融点２２０−２２２℃、Ｉｒ（ＣＨ
Ｃｌ３）１６７０Ｃ７！Ｌ−１、元素分析値：計算値：
７２．５３％Ｃ；１１．４５％Ｈ；４．０３％Ｎ；実測
値：７２．６７％Ｃ；１１．３８％Ｈ；４．１２％Ｎ〕
例２ １・２−ジ一０−（ｎ−ヘキサデシル）−３一０−（３
−アミジノベンジル）−グリセリン塩酸塩例１に記載し
た方法で１・２−ジ一０−（ｎ−ヘキサデシル）−３−
０−（３−シアノベンジル）グリセリンから表題化合物
を製造した。
〔表題化合物１モル当り約２モルのＨ２Ｏを含有する固
体、収率２０％、融点１５５−１５７℃、Ｉｒ（ＣＨＣ
ｌ，）１６７０ｃｎＬ−１、元素分析値：計算値：６９
．２７％Ｃ；１１．４８％Ｈ；３．７６％Ｎ：実測値：
６９．１１％Ｃ：１０．６３％Ｈ；３．８３％Ｎ〕。参
考例 １ １・３−ジ一０−（ｎ−ヘキサデシル）−２一０−（３
−アミノプロピル）−グリセリン塩酸塩のＥＭＣウイル
スに対するインビボ活性表題化合物、ポリソルベート８
０１およびグリセリン各等量部を融解し、混合し、混合
物を激しく混合しながら熱水に分散させることによつて
乳剤をつくつた。
この配合物を最終濃度０．１４Ｍ塩化ナトリウムおよび
０．０１Ｍ燐酸ナトリウム（ＰＨ７）に調節した。０．
１４Ｍ塩化ナトリウム−０．０１Ｍ燐酸ナトリウム緩衝
液（ＰＨ７）でさらに希釈物を製造した。
１群１０匹のアルビノマウス（体重２０−２５ｔ）３群
に１．５、５および１５ηの表題化合物／Ｉ＜ｇ（体重
）を含有する注射液０．５ｍ１！，を各々腹腔内投与し
た。
１０匹のマウスからなる第４群（対照群）には注射しな
かつた。
１８時間ないし２４時間後に全４群にＬＤ５Ｏ、すなわ
ち１０日間のうちに未保護マウスの５０％を死亡せしめ
る量の２０倍の脳心筋炎（ＥＭＣ）ウイルスを含有する
注射液０．２ｍ１を皮下注射した。
続く１０日間に生き残りのデータを記録し、相対生残り
率（Ｓｒ）を計算した。抗ウイルス活性はウイルス侵襲
後１０日目における対照群に比較した実験群の相対生残
り率（Ｓｒ）として表わした。
Ｓｒは次式で定義される。式中 Ｓｒ＝相対生残り率 Ｓｘ＝１０日後の実験群の生残り％ Ｘｉ＝第１日目の実験群の生残り数 Ｅｉ＝第１日目の対照群の生残り数 例３〜４ 下記化合物のＥＭＣウイルスに対するインビボ活性を参
考例１の方法で決定した。
参考例 ２ １・３−ジ一０−（ｎ−ヘキサデシル）−２一０−（３
−アミノプロピル）−グリセリン塩酸塩によるインビト
ロでのヒトポリープ細胞上のウイルス収量の低下イーグ
ルス″（Ｅａｇｌｅ５ｓ）最小必須培地（１００ｍ１）
、１００倍濃縮抗生物質一抗瞳孔収縮溶液（２ａ）、２
００ｍＭグルタミン溶液（１ｍ１）、１００倍濃縮非必
須アミノ酸溶液（１ｍ１）、１００ｍＭピルビン酸ナト
リウム溶液（１ｄ）および心臓不活性化胎児血清（１０
％）を混合することによつて生育培地を製造した。
９６個のくぼみを有するミクロタイタープレートの各く
ぼみに０．２ｄの生育培地に懸濁した約５００００個の
ヒト鼻ブリープ細胞を接種した。
次いでこれらのプレートを５％ＣＯ２中３７℃で８−１
０日間インキユベートして細胞の単層を形成した。８−
１０日間の細胞生育期間の終りにプレート上の融合して
いる単層を燐酸塩で緩衝化した生理塩水で４回洗い、そ
の直後上記表題化合物１０、５．０、１．０，．０．５
、０．１およびμｙ／７７１／を各々含有する維持培地
０．２ｍ１を各くぼみに加えた。
この維持培地は上記牛脂児血清が２％である以外は上記
生育培地と同一である。これらのプレートを３７℃でさ
らに１８時間インキユベートし、単層を燐酸塩で緩衝さ
れた生理塩水で４回洗つて表題化合物を除去し、ＴＧＩ
Ｄ５Ｏ、すなわち未保護培養物を５０％感染させるに要
する量の約１０００倍の水胞性口内炎ウイルス（ＶＳＶ
）を含有する組成物で２時間（３７℃）の吸着時間の間
に処理し、燐酸塩で緩衝化した生理塩水で４回洗つて未
吸着ウイルス粒子を除去し、各くぼみに０．２ｍｔの上
記維持培地を再供給した。次いでこれらのプレートを７
時間３７℃でインキユベートし、各プレートから得られ
た５〜８倍に増殖した細胞を含む培養液を試験管中に凍
結保存し、Ｌ−９２９マウス線維芽細胞のミクロタイタ
ープレートに存在する感染性ウイルス収量を滴定した。
このＬ−９２９マウス培養物を顕微鏡で計数し、約３〜
４時間後に分析し、５種類の濃度の被験表題化合物につ
いて対照と比較したウイルス収量の低下％を測定した：
例５参考例２の方法で、下記化合物のヒトポリープ細胞
におけるインビトロでのウイルス収量の低下を測定した
：参考例 ３ １・３−ジ一０−（ｎ−ヘキサデシル）−２−０−（３
−アミノプロピル）グリセリン塩酸塩のインターフエロ
ン循環誘導能力等重量の表題化合物、ポリソルベート８
０およびグリセリンの混合物を融解し、次いで０．０１
Ｍ燐酸ナトリウムを含有する熱０．１４Ｍ塩化ナトリウ
ム溶液（ＰＨ７）（ＰＢＳ）中でホモナィズした。
得られた水中油型乳剤は投与に際してＰＢＳで簡単に希
釈できた。雌のスイスマウス（体重２０−２５ｆ７）に
２５ηの表題化合合／Ｋ９（体重）を含有する上記希釈
乳剤を多量に注射した（０．５ｄ、腹腔内）。
注射８、１２、１６および２０時間後に４匹のマウスか
ら血漿サンプルを採取し、プールした。５％牛脂児血清
を含有するＬ−１５（ライボビツツ（ＬｅｉｂＯＶｉｔ
Ｚ）培地をミクロタイタープレート中でＬ−９２９マウ
ス線維芽細胞の融合した単層上で一晩３７℃でインキユ
ベートした。
これらの単層を蛋白質を含まない培地で洗い、ＴＣＩＤ
５Ｏ、すなわち未保護培養物中に５０％の感染率をもた
らす量の１０倍量の水胞性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）を
１時間（３７℃）の吸着時間侵襲させ、５％牛脂児血清
を含有するＬ−１５培地で洗い、再処理し、次いで４８
時間３７℃でインキユベートした。次いでＬ−９２９培
養物をウイルス細胞病理学的見地から顕微鏡で計数し、
分析し、血漿インターフエロンレベル、すなわちＬ−９
２９単層を５０％保護する血漿希釈率の逆数を求めた。
マウスに１０〜の表題化合物／Ｋｇ（体重）を注射し、
注射６、９、１２、１５および１８時間後に腹膜洗液の
サンプルを４匹のマウスから採取してプールした。
これらのサンプルは、腹膜を露出し、１００ペニシリン
単位／ｍｌおよび１００μ７ストレプトマイシン／ｍｌ
！．を含有するハング（Ｈａｎｋ′ｓ）等張塩溶液を腹
腔内に注射し、簡単に腹をマツサージし、腹膜洗液を吸
引することによつて採取した。下記データをこれら２つ
の実験から得た：例６ 参考例３の方法で循環インターフエロン誘導能力を下記
化合物について測定した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式の化合物から選択される１つの化合物およびそ
    の医薬として適当な酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中Ｒ＿１とＲ＿２は各々炭素数１２〜２０のノルマ
    ルキルからなる群より選択され；Ｗはパラ−フェニレン
    および▲数式、化学式、表等があります▼（ここで左の
    結合手はＯに結合している。 ）からなる群より選択される。〕。２ Ｒ＿１とＲ＿２
    が各々炭素数１４〜１８のノルマルアルキルである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒ＿１とＲ＿２が各々同数の炭素原子を有する特許
    請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ Ｒ＿１およびＲ＿２が各々ｎ−ヘキサデシルである
    特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ Ｒ＿１とＲ＿２が各々ｎ−ヘキサデシルであり、Ｗ
    が▲数式、化学式、表等があります▼（ここで左の結合
    手はＯに結合している）である特許請求の範囲第１項記
    載の式IVの化合物。 ６ 下記式の化合物またはその医薬として適当な酸付加
    塩からなる抗ウィルス剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中Ｒ＿１とＲ＿２は各々炭素数１２〜２０のノルマ
    ルアルキルからなる群より選択され；Ｗはパラ−フェニ
    レンおよび▲数式、化学式、表等があります▼（ここで
    左の結合手はＯに結合している。 ）からなる群より選択される。〕。
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