SU893128A3 - Способ получени аминопроизводных глицерина или их солей - Google Patents

Способ получени аминопроизводных глицерина или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU893128A3
SU893128A3 SU782650899A SU2650899A SU893128A3 SU 893128 A3 SU893128 A3 SU 893128A3 SU 782650899 A SU782650899 A SU 782650899A SU 2650899 A SU2650899 A SU 2650899A SU 893128 A3 SU893128 A3 SU 893128A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mmol
hexadecyl
solution
glycerol
water
Prior art date
Application number
SU782650899A
Other languages
English (en)
Inventor
Ричард Краска Аллен
Original Assignee
Пфайзер Инк (Инофирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк (Инофирма) filed Critical Пфайзер Инк (Инофирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU893128A3 publication Critical patent/SU893128A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/198—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

и полуценный продукт выдел ют в виде свободного соединени  или соли или аккилируют в случае, когда Rj в соединении формулы 1 означает алкил С Пример 1, 1,3 Ди-0-(и-гекса децил)-2-Ог(3-аминопропил)-глицерина гидрохлорид„ а)1,3-ДИ-0-(н-гeкcaдeцил)-2-0- (2-цианоэтил)-глицерин. Смесь 80 г 1 3 ди-0-(н-гексадецил)-глицерина (Ц8 ммоль), 1,9 кг акрилонитрила (28,1 ммоль) и 1,2 л водной 2 н.гидроокиси натри  нагревают до 50С. Медленно добавл ют 19,2 г 0 -ного водного раствора гидроокиси тетрабу тиламмони  (29,5 ммоль), в результате чего температура экзотермической реакции в смеси поднимаетс  до 8090°С . Реакционную смесь затем переме шивают в течение 20 мин без внешнего нагрева с последующим охлаждением до и добавлением 1 л воды. Твердый материал (смесь непрореагировавшего и цианоэтилированного 1,3 ди-0-(н-гексадецил)-глицерина) выдел ют и вновь обрабатывают 1,9 к свежего акрилонитрила (28,1 ммоль), 1,2 л водной 2 НоГидроокиси натри  и 19,2 г ffO/o-Horo раствора гидроокиси тетрабутиламмони  (29,15 ммоль) в течение 20 мин при перемешивании при 50°С, с последующим охлаждением и добавлением 1. л воды Результирующий 1,3-ди-О-(н-гексадецил)-2-о-(2-цианоэтил )-глицерин в виде твердого вещества отфильтровывают, промывают последовательно водой, метанолом и ацетонитрилом и сушат. Выход 93 - (82 г); т.пл. 45-46°С„ ИК-спектр (CHClo,) 2250 . ЯМР-спектр (CDClj) : ,92 (t, NCCHQ.CHQ.O-); 3,33-3,67 (n, 9, .0СН С 5Нз1%) ; 2,62 (t, 2, NCCHr CH- 0-) и 0,75-1,58 (m, б2, алифатические протоны). б)Смесь 20,5 г 1 ,3-ди-О-(н-гекса децил)-2-0- (2-цианоэтил)-глицерина (3,5 ммоль), 200 мл тетрагидрофуран 10 мл этанола и 3 г скелетного никелевого катализатора (Рене ) насыщают газообразным аммиаком при 0-5°С, а затем гидрогенизируют при давлении 3,15 атм в гидрогенизаторе .Паара в течение 3 ч при комнатной температур Затем смесь фильтруют, катализатор промывают 50 мл тетрагидрофураном и фильтрат в целом упаривают в вакуу ме до получени  маслообразного продукта . Эту процедуру трижды повтор 84 т со свежими реагентами и катализатором с получени.ем всего 77 г масла„ асло раствор ют 500 мл диэтилового фира и раствор промывают 2%-ным Водным раствором гидроокиси аммони  (500 мл), сушат MgSO.фильтруют и паривают в вакууме с получением вердого вещества. Твердое вещество раствор ют в 300 мл этанола и раствор насыщают газообразным хлористым водородом с последующим упариванием в вакууме до твердого вещества, перекристаллизовывают из этилацетата с получением искомого продукта с неольшими примес ми (63 г) ; выход т.пло б9-70С. Затем дважды перекристаллизовывают из смеси изопропанол-ацетонитрил (1:1). Получают 800 мл (47,5 г) готового соединени ; выход т.-пло 58-59°С. ЯМР-спектр (СОС1г): .84 (t, .2, HQ.NCHiCH CHQ.0); 3,55 (m, 9, -ОСИ/ /CHfiOCHaClsHij.) ; 3,24 (t, 2, HQ f lCHaCHaClllO-) ; 2,04 (m, 2, НоГКН2 СН,СНор-) и 0,90 - 1,32 (m 62, алифатические протоны). Элементный анализ: Вычислено,: С 72,04; Н 12,73; N 2,21. Найдено, %: С 71,20; Н 12,41; 2-7. Использу  меры методику примера 1 при употреблении 1,3 или 1 ,2-ди-О-(н-высшеалкил)-глицеринов в качестве исходных материалов R -0-СНо л I СН-01СНг1 ),,МИ (1) R -0-CHrj cн OLcH(i),н,i  . - о - сц 1 - о - си получают соединени , приведенные в табЛо 1. Пример 8. 1 ,3-Ди-О-(н-гексадецил ) -2-0-(Z-аминоэтил)-глицерина гидрохлорид а) 1,3-Ди-О-(н-гексадецил)-2-О- (2-карбоксиэтил)-глицерин, Смесь 4,8 г 1 ,3-ди-О-(н-гексадецил ) -2-0- (2-цианоэтил)-глицерина (8,1 ммоль), 50 мл концентрированной сол ной кислоты и 50 мл муравьиной
кислоты перемешивают в течение 1б ч при нагревании до кипени  с обратным холодильником, затем охлаждают и 3 раза экстрагируют 100 мл диэтилового эфира. Скомбинированный эфирный экстракт промывают 200 мл воды, осушают MgSO, отфильтровывают и упаривают в вакууме с получением tjS г 1,3 Ди-0-(н-гексадецил)-2-о-(2-карбоксиэтил )-глицерина в виде твердого вещества, которое очищают громатографией на силикагеле (элюирование толуол-этанолом ) . Получают 3,5 г промежуточного продукта; выход 71%; т„пл„ 3-А5С.
ИК-спектр (СНС1з): см .
ЯМР-спектр (сое 1 з): о«- 3,93 (t, J 6 Гц, 2, ) и 2,65 (t, J 6 Гц, 2, -ОСНаСН 2.СООН).
б) 3,5 г 1,3-ди-О-(н-гексадецил)-2-0- (2-картоксиэтил)-глицерина (5,7 ммоль) раствор ют в смеси 55 мл бензола и 5,89 г концентрированной серной кислоты„ Затем капл ми добавл ют 6,3 мл азотводородной кислоты (,б5 весД раствора в бензоле; 6,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Анализ с помощью тонкослойной хроматографии (тех) показывает приблизительно конверсию 2-карбоксиэтильного соединени . Капл ми добавл ют 6,3t мл азот во дородной кислоты Л5,б5 весД бензольного раствора; 6,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще в течение, 16 ч при 40С. В этом случае ТХС-анализ показывают по существу полное завершение реакции . Затем добавл ют 50 мол воды и водную 2 н.гидроокись натри , и результирующую смесь 3 раза экстрагируют 200 мл диэтилового эфира Скомбинированный эфирный экстракт осушают , фильтруют, насыщают газообразным хлористым водородом и упаривают в вакууме с получением твердого продукта , Твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле (элюирование хлороформом-метанолом) и перекристаллизовывают из гор чего этилацетата 570 мг конечного продукта; выход 16%; т„ пл. 79-804,
ЯМР-спектр (CDCIi,): сЛ 3,95 (т, 2, -OCHQ CHf NM о) и 3,22 (т, 2, -OCHi CUjNHj
Элементный анализ:
Вычислено, %: С 71,б2; Н 12,б7; N 2,26.
Найдено, %: С 70,90; Н 12,19; N 2,05.
П р и м е р 9. 1,3Ди-0-(н-гeкcaдeцил )-2-0- (З-этиламинопропил) -глицерина гидрохлорид„
а)1 ,3-Ди-0-(н-гeкcaдeцил)-2-0- (З-ацетамидопропил)-глицерин.
1 г гидрохлорида 1,3-ди-О-(н-гексадецил )-2-0-(3 ацетамидопропил)-глицерина (1,6 ммоль) добавл ют к смеси 830 мг карбоната кали  (6,0 ммоль) и 75 мл бензола. Затем добавл ют 150 мг ацетилхлорида (1,9 ммоль) и результирующую смесь перемешивают в течение 1 ч при кипении с обратным холодильником . Добавл ют 150 мг ацетилхлорида (1,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч при кипении с обратным холодильником. ТХС-анализ показывает полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают , добавл ют 75 мл воды и результирующую смесь трижды экстрагируют too мл диэтилового эфира„ Комбинированный эфирный экстракт осушают MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме . Получают 800 г промежуточного соединени ; выход 79% т.пл. 53-5 С. ИК-спектр (СНС1 з) : и 1670 см ЯМР-спектр (CDCIj): сг«-1 ,97 (s, 3,
-НСОСНэ).
б)700 г 1,3-ди-О-(н-гексадецил)-2-0- (З-ацетамидопропил)-глицерин (1,1 ммоль) раствор ют в 100 мл диэтилового эфира и обрабатывают 500 мг литий-алюминий-гидрида (13 ммоль) Затем добавл ют 100 мл воды и смесь дважды экстрагируют 100 мл диэтилового эфира. Комбинированный эфирный экстракт осушают MgSO,, , фильтруют, обрабатывают газообразным хлористым водородом и.упаривают в вакууме с получением Ц7 мг твердого продукта,, который перекристаллизовывают из гор чего этилацетата, выход 66%;
т. пл, б1-б2°С.
ЯМР-спектр (CDC1J,): , (t, 3, -KHCHQ CHoj).
Элементный анализ:
Вычислено, %: С 72,51; Н 12,78; N 2,11.
Найдено, %: С 72, Н 12,56; N 2,03.
Примерю. 1 ,3-Ди-О-(н-гексадецил ) -2-0-(З-изопропиламинопропил)-глицерина гидрохлорид.
а) 700 г 1 ,3-ди-О-(н-гексадецил)-2-0- (З-аминопропил)-глицерина гидрахлорида (1,1 ммоль) раствор ют в растворе 1,05 мл уксусной кислоты; 350 мг ацетата натри  (k,3 ммоль) и 1 ,3 мл ацетонэо Небольшими порци ми добавл ют 1,25 г боргидрида натри  (33 ммоль) до тех пор,пока ТХСанализ не показывает, что израсходо вано все 3 аминопропиловое соединение . Затем реакционную смесь обрабатывают 20 мл водной 2 Но гидроокиси натри  и 20 мл воды и трижды экстрагируют 40 мл диэтилового эфира Комбинированный эфирный экстракт осушаю MgSO, , фильтруют, обрабатывают газообразным хлористым водородом, а затем упаривают в вакууме с получением 210 г твердого продукта, который перекристаллизовывают из гор чего этилацетата. Твердое вещество содер жит около 1/2 моль НлО на 1 моль продукта, выход т„пл. , ЯМР-спектр (СОСЦ): о 1 ,42 (d, 6 -NHCH ). Элементный анализ: Вычислено, %; С 71.82; Н 12,79; N 2,04. Найдено, %: С 7Ь92; Н 12,46; N 1,94. Пример 1. 1,2-Ди-О-(н-гекс децил)(2-изопропиламиноэтил)-глицерина гидрохлоридо а) 1 ,2-Ди-О-(н-гексадецил)-3 0-аллил-глицерин 1 ,78 г гидрида натри  (50 весД дисперсии в минеральном масле, 37 ммоль) добавл ют при к раст вору 10 г 1,2-ди-О-(н-гексадецил)-глицерина (18,5 ммоль) в 100 мл М,М-диметилформамида и результирующий раствор перемешивают при в течение 20 мин Затем капл ми добавл ют 4,47 г аллилбромида (37 ммол и результирующую смесь перемешивают в течение 3 ч при 90 С, охлаждают, осторожно разбавл ют 200 мл воды дл гашени  реакции и экстрагируют диэт ловым эфиром (3x150 мл), Комбинированный эфирный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натри , осушают MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме с получением ма лообразного продукта, который очища с .помощью хроматографии на силикагеле (элюирование бензолом) 10 г; выход 93 (масло). ЯМР-спектр (СОСЦ): ,Ь6-6,1б (т, Г, -OCHf CH CHfj) ; 5,25 (d дублетов , 2, -OCHnCH CHrj) и 4,03 (d, 2, -OCHfjCH CH,). : б) 1,2-Ди-0-(н-гeкcaд8цил)-3-0-фopмилмeтил-глицepин „ 90 мг тетроксида осми  (0,354 ммоль) добавл ют к 4,5 г раствора 1,2-ди-О- (н-гексадецил)-3 0-аллил-глицерина (7,15 ммоль) в тетрагидрофуран/воде (3:1,120 мл) и результирующий раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем добавл ют 9 г периодата натри  (42 ммоль) и реакционный раствор перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционный раствор разбавл ют 150 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x150 мл). Комбинированный эфирный экстракт промывают 150 мл воды, осушают MgSO и упаривают в вакууме до маслообразного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/этилацетатом), 2,6 г. Получают аморфное твердое вещество , выход ИК-спектр (CHCIci): 1735 ЯМР-спектр (СОС1з): ,38 (t, Гц, 1, -ОСН2 СНо) и 4,07 (d, J 1 Гц, 2, -ОСН(СНО). в) 0,1 г цианоборогидрида натри  (1,6 ммоль) добавл ют к раствору 1,5 г 1,2-ди-О-(н-гексадецил)-3 0-формилметил-глицерина (2,6 ммоль) и 0,89 г изопропиламина (15 ммоль) в метаноле/тетрагидрофуране (1 :1 ,50 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем рН довод т до 6 добавлением 5 н.метанольной хлористоводородной кислоты, добавл ют 0,1 г цианоборогидрида натри  (1,6 ммоль) и реакционную смесь затем перемешивают в течение еще 60 ч при комнатной температуре,фильтруют , обрабатывают 3 г воды, 1П мл гидроокиси натри  и 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натри  и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x150 мл)„ Комбинированный эфирный экстракт осушают MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме с получением масл нистого твердого вещества, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/этанолом ) и раствор ют в метаноле. Раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом и упаривают в вакууме с получением твердого вещества, которое перекристаллизовываот из этилацетата, получа  400 мг соединени , твердое вещество содержит около 1/4 моль НлО на 1 моль продукта, выход т„пл. 71-72°C. ЯМР-спектр (СОСЦ); сМ ,it2 (d, J 6 Гц, 6, -ЫНСН(СНз),). Элементный анализ: Вычислено, :С 72,02; Н 12,76; N 2,10. Найдено, %-. G 72,89; Н 12, N 2,09. Пример 12. 1,3-Ди-о-(н-гек-: садецил) -2-0-(4-аминобутил) -глицери- на гидрохлоридо а)1,3-Ди-О-(н-гeкcaдeцил)-2-0- (3 гидроксипропил) -глицерин. 6,5 мл борано-метилсульфидного (БМС) комплекста (68,5 ммоль) добавл ют при к раствору 10,82 г 1,(н- гексадецил)-2-0-аллилглицерина (18,6 ммоль). Полученный аналогично примеру 11а в гексане результирующий раствор (190 мл) затем снова охлаждают до 0-5 Си дл  разло жени  остаточного БМС капл ми добавл ют 17,3 мл этанола. Реакционный раствор затем обрабатывают 13 мл вод ной Зн. гидроокиси натри  и 30 вес. водной перекиси водорода (11 мл), перемешивают в течение 16 ч при кипении с обратным холодильником, охлаждают и выливают в лед ную воду, содержащую бисульфит натри . Раствор в лед ной воде перемешивают до тех пор, пока он не дает отрицательную крахмало-иодидную реакцию на перекис и затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3x200 мл). Комбинированный эфир ный экстракт промывают 200 мл воды, промывают 200 мл насыщенного раствора хлорида натри , осушают MgS04, фильтруют и упаривают в вакууме. Результирующий продукт очищают хр матографией на силикагеле (эллюирование бензолом/этанолом), 5 г; выход 5%; т.пл. 29С. ЯМР-спектр (CDC12,): сА-3,80 (t, J 5 Гц, 2, -OCHfiCHQ CH OH ) и 3,75 (t, J 5 Гц, 2, -CHQ CH-j CHijpH). б)1 ,3-Ди-0-(н-гeкcaдeцил)-2-OГЗ- (п-т:озилокси)-пропил -глицерин, 8,0 г 1,3-ди-О-(н-гексадецил)-2-0 -(З-гидроксипропил)-глицерина (13, ммоль) добавл ют при ЮС к 5,25 г раствора н-толуолсульфонилхлорида (27,5 ммоль) и 10 мл пиридин в 200 мл метиленхлорида и смесь пере мешивают в течение 60 ч при комнатной температуре. Затем добавл ют 200 мл воды, раздел ют метиленхлорид нуюи водную фазы и последнюю экстрагируют метиленхлоридом (2x150 мл). Три метиленхлоридных сло  комбиниру8 , 0 ;ют, промывают водо11 С7хТ5СГмл), осушают MgS04, фильтруют и упаривают в вакууме Результирующий тозилат очи щают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом), 3,0 г; выход 30, масло.i ИК-спектр (СНС1 э,): 1130 и 1350 смИ ЯМР-спектр (СОСЦ): ,53 (q, ,: протоны на фенильном кольце); 4,15 (t, 2, -SO CHaCHuO-)} 3,63 (t, 2, -SO CHaCHijCHiiO-); 3, (m, 9, -OCH(CHQpCHiC 5H3 Q.); 2,t5 (s, 3, , Аг-СНз); 1,90 (m, 2, -SOgCH CH CHfiO-)И 0,90-1,50 (m, 62, алифатические ; протоны).; в)1,3 Ди-0-(н-гексадецил)-2-о- ; -(З-Цианопропи )-глицерин, 3,0 г 1,3-Ди-0-(н-гeкcaдeцил)-2-0-3- (п-тoзилoкcи)-пpoпил-глицepинa (4,0 ммоль) раствор ют в 0,5 г раствора цианида натри  (610 ммоль) а 50 мл М,М-диметилформамида и результирующий раствор переме1вивают в течение 16 ч при 80С, охлаждают, разбавл ют 100 мл вода и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x100 мл). Комбинированный эфирный экстракт промывают последовательно 1н. сол ной кислотой (3x75 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натри  (3x75 мг} , 75 мл воды и 75 мл насыщенного водного раствора хлорида натри , затем осушают MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме с получением 2,0 г аморфного твердого вещества, которое используют на следующей стадии без ; дальнейшей очистки; выход 83%. : ИК-спектр (CHCI,): 2250 г)800 мг литий-алюминий-гидрида (21 ммоль) добавл ют к 2,0 г раствора 1,3-ДИ-0-(н-гeкcaдeцил)-2-0-(3-циaнoпpoпил )-глицepинa О,3 ммоль) в ТОО мл диэtилoвoгo эфира и смесь перемешивают в течение 60 ч при комнатной температуре. Осторожно добавл ют количество воды, достаточное , дл  гашени  реакции, с последующим добавлением дополнительных 100 мл водыо Результирующую смесь переме- ; шивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3x100 мл). Комбинированный эфирный экстракт npof jeaют насыщенным водным раствором хлорида натри  (3x75 мл), осушают MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме до : маслообразного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/этанолом) и 11 ; затем раствор ют в этаноле. Раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом и после этого упаривают в вакууме с получением Ц г твердого вещества, которое перекристаллизоБывают из этилацетата; выход т.пло ,5 Со ЯМР-спектр (СОСЬ):сАЗ,б7 (t, 2, -OCHaCHiCHaCH NHQ); 3,55 (m, 9, -ОСНГСНаОСН(1С-,5Но)| ; 3,10 (t,2, -OCHi CHQ CH/, 1,50 - 2,00 (m, i, -COHQ CH CHriCH NH) и 0,80-1,5 ( m, 62,алифатические протоны). Элементный анализ: С 72,23; Н 12,74; Вычислено, N 2,16. С 62,53; Н 12, Найдено, % N 2,10. Пример 13. 1,2-Ди-0-(н-гекс децил)(3 аминометилбензил)-глицерина гидрохлорид. а)1 ,2-Ди-О-(н-гексадецил) (3-цианобензил)-глицерин 1,056 г гидрида натри  (50 вес. дисперсии в минеральном масле, 22 ммоль) добавл ют 9,73 г раствора 1,2-ди-О-(н-гексадецил)-глицерина (18 ммоль) в 150 мл тетрагидрофуране и результирующий раствор перемешиваю в течение 20 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавл ют ,0 г м-цианобензилбромида (20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем осторожно добавл ют 200 мл воды и результирующую смесь экстраги руют этилацетатом (3x150 мл). Комбинированный этилацетатный экстракт осушают MgSO, фильтруют и упаривают в вакууме с получением 12 г масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/ге саном), 8,0 г; выход 68, масло. ИК-спектр .(СНСЦ): 230 смЛ б)1,0 г раствора 1 ,2-ди-О-(н-ге садецил)-3-0-(ЗЦианобензил)-глицерина (1,5 ммоль) в 10 мл диэтилового эфира медленно добавл ют в атмосфере азота к 0,057 г суспензии литий-алю миний-гидрида (1,5 ммоль) в tO мл эфира и результирующую смесь переме шивают в течение 1 ч при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота Затем охлаждают, осторожно д бавл ли 50 мл воды и смесь экстраги руют диэтиловым эфиром (3x50 мл). К бинированный эфирный экстрат осушаю MgS04, фильтруют и упаривают в ваку е до масла, которое очищают хроматорафией на силикагеле (элюирование ензолом/этанолом) , а затем раствор т в этилацетате Раствор обрабатыают газообразным хлористым водородом, затем упаривают в вакууме с полуением 220 г твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этил88-904 . ацетата; выход т„пл„ Элементный анализ: : С 7, Н 11,87; Вычислено, N2,01. С 7А,35; Н 11, Найдено, % N 2,15. Н-25« Аналогично Примеры 13 при использоваметодике примера нии в качестве исходных материалов подход щих 1,3- или 1,2-0-(-н-высшеалкил или алкенил)-глицерина и цианоензилбромида B.iO- СНз CHg-O-CHg В.20--СВ2 СН2 снгШг RO-CH R.20-CH2 приведенные в соединени , получают табЛо 2. 1 ,2-Ди-0-(н-гекПример 2б, садецил)-3-0-(-аминометилфенил)-глицерина гидрохлориДо а)1,2-Ди-О-(и-гексадецил)-З-О- (п-тозил)-глицерин. Аналогично методике примера 136 соединение получено по реакции 1,2-ди-0- (н-гексадецил)-глицерина с п-толуолсульфонилхлоридом. Очистку провод т перекристаллизацией из этилацетата; т.пл. . ИК-спектр (СНСЬ): 1360 и 1180 б)1,2-Ди-О- н-гексадецил -3-0- (4-диаиофенил)- глицерин, Смесь 1,4 г 1,2-ди-О-(н-гексадецил )-3-0-(п-тозил)-глицерина (2,0 ммоль); 0,5 г 4-цианофенил та натри  ( ммоль) и 100 мл ксилола перемешивают в течение 16 ч при кипении с обратным холодильником. Так как реакци  не доходит до конца, ксилол отгон ют и замен ют 100 мл N,N-диметилформамида и результирующий раствор перемешивают еще в течение 1б ч при . Реакционный раствор затем охлаждают, разбавл ют 100 мл 3 воды и экстрагируют диэтиловым эфир ( 2x100 мл). Комбинированный эфирный экстракт промывают последовательно 100 мл ЗНо сол ной кислоты (10 весД 100 мл водного раствора бикарбоната натри  и 100 мл воды, осушают MgSOu фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бен золом), 0,65 г; выход 50%; т,пло 53-55 С„ ИК-спектр (CHCIj): 2210 см-,. в) 0,6 г 1,2-ди-0-(н-гeкcaдeцил) -3-o-( -дианофенил)-гли1дерина (0,93 ммоль) добавл ют к 0,3 г суспензии литий-алюминий-гидрида (7,9 ммоль) в 25 мл диэтилового эфи ра и результирующую смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем осторожно добавл ют 25 мл воды, раздел ют эфирную и водную фазы и последнюю экстрагирую эфиром (3x25 мл) и 25 мл этилацетат П ть органических экстрактов комбинируют , осушают MgSO, фмльтруют и упаривают в вакууме до масла, которо раствор ют в диэтиловом эфире. Раст вор обрабатывают газообразным хлори тым водородом, что вызывает осаждение 0,1 г твердого вещества, выход б , т.пл. 110-112°С. ЯМР-спектр (CDCI): 0,02 (5,2, CH/|,NH(2). Элементный анализ: 5: С 73,91; Н 11,81; Вычислено, N 2,05. С 73,62; Н 11,71; Найдено, % N 2,k. Примеры 27-29. Аналогично методике примера 26, исход  из подход щего тозилата (полученного аналогично примеру 2ба) и цианофенол  та натри  Л-гексвЭецил-О-СНа I /О СН H-2e/rcsfe« ил-0--CHg у-гексаЗёцил - СНв-О II О - СН Н-гмсо еиил-О-СН получают соединени , приведенные в табЛо 3. Пример 30, 1 ,2-Ди-0-(н-гексадецил ) (3-аминопропил)ч)енилгли церина гидрохлорид. сВгШ Аналогично методике примера 2б соединение получают при использовании t-(2-цианоэтил)-фенол та натри . Т.пл, 153-155С. Элементный анализ: Вычислено, %:С. 7.37; Н 11,91; N 1,97. Найдено, %: С 7,13; Н N 2,08. Пример 31. 1 ,2-Ди-о-(н-гек-: садецил)-3-0-(З-изопропиламино-2-гидроксипропил )-глицерина гидрохлорид . а) 1,2-Ди-О-(н-гексадецил -3-0- (.2 ,3-эпоксипропил)-глицерин. Раствор 5,8 г 1,2-ди-О-(н-гекса- , децил)-3-аллил-глицерина (10,0 ммоль) и 1,86,г м-хлорпербензойной кислоты (10,8 ммоль) в 50 мл бензола перемешивают в течение 16 ч при нагреве до кипени  с обратным холодильником. Реакционную смесь затем охлаждают, обрабатывают 10 мл насыщенного водного раствора бисульфита натри  и 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри  и экстрагируют эфиром (2x50 мл), Комбинированный эфирный экстракт промывают ТОО мл воды, 100 мл насыщенного водного раствора натри , осушают MgSO., фильтруют и упаривают в вакууме до маслообразного продукта (4,9%, выход 82%; ЯМР-анализ показал отсутствие олефиновых протонов), который очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/этил ацетатом), +,2 г; выход 70%, в ходе выстаивани  масло затвердевало. б) 2,0 г раствора 1,2-ди-О-(н-гексадецил )-3-0-(2,3-эпоксипропил)-глицерина (3,35 ммоль) в 0 мл изопров течение 16 ч и амина нагревают ри 100 С в бомбе из нержавеющей стаи , охлаждают, концентрируют в вакуме и раствор ют в 100 мл диэтилового фира. Эфирный раствор промывают 100 мл 1 Н.сол ной кислотой, осушают gSO, фильтруют, обрабатывают древесным углем, снова фильтруют, а заем охлаждают погружением колбы в ванну сухой лед-ацетон, в результате его образуетс  осадок. Фильтрацией выдел ют 1,3 г осадка и очищают хроатографией на силикагеле (элюироваие бензолом/этанолом), 720 мл. Полуают твердое вещество, содержащее коло 1/2 моль ИпО на 1 моль продука , выход 31%; То пл. 55-57 С. ЯМР-спектр (CDClj): сА-1 ,+5 (d, 6 -NHCH ,). Элементный анализ: Вычислено, I: С 70,19; Н 12,50; N 2,00. Найдено, %: С 70,10; Н 12,19; N 1,87. Примеры 32-25. Аналогично методике примера 31 путем реагировани  подход щего 2,3-эпоксида {полу ценного аналогично примеру 31а) |д алкиламина Я-гексаЗем л -О-СН  Н ov I CHft-OH-Oy f4-N Н-2ексо е4 м/1-O-CH 1Ч н-гексс75е(и/1 - СН -О-tH WCHQ NHR, Н-гексадеиил- - Щ получают соединени , приведенные в табл. k. Пример Збо 1,2-Ди-0-(н-гексадецил )-3-0-(З-амино-2-гидроксипропил )-глицерина гидрохлорид а)1,2-Ди-О-(н-гексадецил)-З-О- (З-азидо-2-гидроксипропил)-глицерин Раствор 0,5 г азида натри  (,7,7 ммо . в 5 мл воды добавл ют к нагревающемус  до кипени  с обратным холодиль ,НИКОМ раствору г .1 ,2-ди-О-(н-гек садецил)-З-о-(2,3-эпоксипропил)-глицерина (5,5 ммоль) в 100 мл 1 ,-диок сана, Результирующий раствор перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч„ Так как реакци  не завершена, добавл ют 0,5 азида натри  (7,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником еще в течение 16 ч. Реакционный раствор зате охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавл ют 100 мл воды и экстрагирую эфиром (3x100 мл). Комбинированный эфирный экстрат промывают 100 мл .воды, осушают MgSO, фильтруют и упа ривают в вакууме до получени  2,2 г маслообразного продукта; выход б2%„ ИК-спектр (СНСЦ): 2105 смЛ б)300 мг литий-алюминий-гидрида (7,9 ммоль) добавл ют к раствору 2,2 1,2-ди-О-(н-гексадецил)-З-О-(З-азидо -2-гидроксипропил)-глицерина (3,+ ммо в 100 мл эфира и результирующую смес перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, 5 мл этанола и 200 мл воды добавл ют дл  тушени  реакции, и смесь затем экстрагируют эфиром (2x100 мл). Комбинированный эфирный экстракт осушают МдЗОд.,фильтруют и упаривают в вакууме. Результирующий продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/этанолом) , а затем преобразовывают в гидрохлоридную соль о Получают 800 мг твердого вещества, содержащегос  около 2 моль на 1 моль продукта; выход k%: т.пл. U9-150C. ЯИР-спектр (СОС1з). ,QQ - i,35 (m, 1, -OCHr CHPCHCHQ NHj); 3,33-3,73 (m, 11, C.,5H3 CHri OCflQCHQpCfl|: C 5f1jjCH20CHQ) 3,03-3,25 (m, 2, -OCllfj CHOHCH/ NH) и 0 ,87-1 ,67 .(п1,б2 , алифатические протоны ) . Элементный анализ: Вычислено, X: С 66,8; Н 12,33; N 2,0i. Найдено, I: С 66,68; Н 11,85; N 2,02. Пример 37о 1 ,3-Ди-О-(н-гексадецил )-2-0-(3 амино-2-гидроксипропил )-глицерин. Аналогично методике примера Зб из 1,3-ДИ-О-(н-гексадецил)-2-0-(2,3-эпоксипропил )-глицерина (получено аналогично примеру 31 а) получают свободное основание; ТоПл, 61-63 С. Элементный анализ: Вычислено, %: С ,3; Н 12,9б; N 2,28. Найдено, I: С ,9; Н 13,10; N 2,12. Пример 38о 1,2-Ди-0-(н-гексадецил )(2-аминопропил)-глицерина гидрохлорид„ а)1,2-Ди-О-(н-гексадецил)-3-0- 2- (п-тозилокси)-пропил -глицерин Аналогично методике, описанной в примере 12 1,2-ди-О-(н-гексадецил)-3-о-аллил-глицерин ввод т в реакцию с ВМС и результирующие 2-гидроксипропильное и 3-гидроксипропильное соединени  преобразовывают до их соответственных тазилатов„ На этой стадии разделени  не производ т, так как смесь тозилатов непосредственно используют на следующей стадии. б)1,2-Ди-О-(н-гексадецил)-З-О- (2-азидопропил) -глицерин., 3,0 г результирующей смеси тозилатов С,О ммоль)раствор ют в 50 мл N,N-димeтилaцeтaмидa и обрабатывают раствором 0,326 г азида натри  (5,0 ммоль) в 5 мл воды в течение 16 ц при 90°С. Реакционный раствор затем охлаждают, разбавл ют 200 мл воды и экстрагируют эфиром (2x150 мл Комбинированный эфирный экстракт промывают водой , осушают MgSO,фильт руют и упаривают в вакууме до получени  2 г масла (выход ИК-спект ( ),) 2100 ) - смеси 2-азидопропилового и Зззидопропилового сое динений, которые без дальнейшей очистки используют на следующей стадии в) 2 г результирующей смеси азидо ( 3,2 ммоль) раствор ют в 100 мл эфир обрабатывают 0, г литий-алюминий-гидрида (10,5 ммоль) и продолжают перемешивать в течение 2 ч при комнатной температуре. Избыток гидрида разлагают осторожным добавлением 10 мл этанола и 150 мл воды Затем смесь экстрагируют эфиром (2x100 мл) Комбинированный эфирный экстракт осушают МдЗОф, фильтруют и концентрируют в вакууме до получени  1,8 г масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюирооание бензолом/этанолом ) , а затем преобразуют до гидрохлоридной соли растворением и обработкой газообразным хлористым водородом. Соль перекристаллизовываю из этилацетата и получают 0,21 г твердого вещества, содержащего около 1/2 моль на 1 моль названного продукта; выход 10%; т.пл. 56-58 00 Злементый анализ: Вычислено, % С 71,03; Н 12,70; N 2,18. Найдено, %: С 7Ы1; Н 12,91 ; N 2,16. Пример 39-. 1 ,2-Ди-0-(н-октадецил )-3-0-(2-аминопропил)-глицерина гидрохлорид. Аналогично методике, описанной в примере 38 а, 1,2-ди-О-(н-октадецил )(2-гидроксипропил)-глице ,рин получают из 1,2-ди-О-(н-октадецил )-3-0-аллил-глицеринао Из 1,2-ди -0-(н-октадецил)-3-0-(2-гидроксипро пил) -глицерина путем, аналогичным описанному в примере 38 получают тве дое вещество, содержащее около 1 мол на 1 моль продукта; т,пло 65674 . Элементный анализ: Вычислено, % С 71,19; Н 12,80; N 1,98. Найдено, I: С 71 ,12; Н 12,52; N 1,93. Пример kQ. 1,2-Ди-0-(н-гексадецил )-3-0- 3-(1-гидрокси-2-трет18 -бутиламиноэтил)-бензил -глицерина гидрохлорид. а) 1,2-Ди-О-(н-гексадецил)-З-О- (З-формилбензил)-глицерин. 5 г раствора 1,2-ди-О-(н-гексадецил )-3-0-(3 дианобензил)-глицерина (7,6 ммоль). и 1,17 г диизобутилалюминийгидрида (8,2 ммоль) в 25 мл бензола перемешивают в течение 16 ч , при температуре окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывают i,22 мл метанола и 2 ,5 мл воды и перемешивают при разложении непрореагировавшего гидрида, а затем фипьтруют и экстрагируют бензолом (3x25 мл). Комбинированный бензольный экстракт осушают , фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом), 2,0 г; выход lO, масло. ИК-спектр (СНСЦ) : 1700 см-. ЯМР-спектр (CDClg): tAlO, (s,1, -ArCHiiO). б) 1 ,2-Ди-О-(н-гексадецил)-З-О-ГЗ- (1 ,2-эпоксиэтил)-бензил -глицерин . Суспензию 3,23 г гидрида натри  (57 вес.% дисперсии в минеральном масле , 67 ммоль) в 117 мл диметилсульфоксида нагревают в атмосфере азота при 70-75°С до тех пор, пока не прекращаетс  выделение водорода (45 мин) . Добавл ют 88 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждают до . Затем порци ми добавл ют г триметилсульфонийиодида (67 ммоль) с последующим быстрым добавлением раствора 7,0 г 1,2-ди-О-(н-гексадецил)-3-0-(3-формилбензил )-глицерина (10,6 ммоль) в 58мл тетрагидрофурана. Результирующую смесь перемешивают в течение 1б ч прл комнатной температуре, выливают в 200 мл воды и экстрагируют эфиром (3x180 мл). Комбинированный эфирный экстракт промывают водой (2x100 мл) и 100 мл насыщенного водного раствора . хлорида натри , осушают MgSO, фильтруют И упаривают в вакууме до получени  7 г масла (выход 9о), которое достаточно чисто дл  использовани  на следующей стадии. в) Смесь 30 мл трет-бутиламина и 2 г 1,2-ди-О-(н-гексадецил)-3-0-3 -(1,2-эпоксиэтил)-бензил-глицерина (3,0 ммоль) нагревают в течение 9 ч при в стальной бомбе. Реакционную смесь охлаждают, трет-бутиламин удал ют отгонкой в вакууме, и результирующее масло ощичают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/этанолом ) , а затем раствор ют. Раствор насыщают газообразным хлорис тым водородом, а затем упаривают в вакууме с получением твердого вещест ва, которое перекристаллизовывают из этилацетата. Получают бЗО мг твердог вещества, содержащего около 1 моль Нг):0 на 1 моль продукта, выход 27%; т. пл. 49-51°С. ЯМР-спектр (CDCla) : с I, (s,9, -C,jCH). Элементный анализ: Вычислено, %: С 71,99; Н 11,83; N 1,75. Найдено, %: С 71,86; И 11,30; N 1,69. Пример Л1. 1,3-Ди-О-(н-гекс децил)-2-0-ГЗ- (1-гидрокси-2-трет-бутиламиноэтил )-бензил -глицерина гидр хлорид. Аналогично методике, описанной в примере tO, 1 , 3-ДИ-О-(н-гексадецил)-2-0- (З-Цианобензил)-глицерин, полученный аналогично методике примера It, преобразовывают до 1,3-ди-0-(н-гексадецил )-2-0- 3-(1,2-эноксиэтил) -бензил -глицерина. По реакции указанного эпоксидного соединени  с трет-бутиламином с использованием методики примера Ц8в получают твердо вещество, содержащее около 1 моль на 1 моль продукта; т.пл. . Элементный анализ: Вычислено, %: С 71,99; Н 11,83; N 1,75. Найдено, %: С 72,Об; Н 11,3; N 1,71. Пример 2, 1,2-Ди-0-( н-гекс децил)-3-0-13-гидрокси- (2-изопропил аминоэтил)-бензил -глицерина гидрохлорид . Аналогично методике, описанной в примере Ов, при использовании изопропиламина вместо трет-бутиламина п лучают твердое вещество, содержащее около З/ моль на 1 моль продукт т.пл. 53-55°С. Элементный анализ; Вычислено,: С II,М; И 11,79; N 1,79. Найдено, %: С 72,11 ; Н 11,55; N 1,92. П р и jv е р kj,. 1 - 2,3-Ди(н-гек садецилокси) -пропил - -аминометил-А-феНИЛпиперидина дигидрохлорид. 20 а),(н-гексадецилокси)-пропил - -циано- -фенилпиперидин . Смесь 6,96 г 1,2-ди-0-(н-гексадецил )-3-0-(п-тозил)-глицерина (10 ммоль); 1.13 г 4-диано-4-фенилпиперидина гидрохлорида (10 ммоль); 2 мл триэтиламина и «О мл N,N-димeтилформамида перемешивают в течение 1б ч при 95-100 С. Реакционную смесь затем охлаждают , разбавл ют 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3x150 мл). Комбинированный этилацетатный экстракт осушают MgS04. Фильтруют и упаривают в вакууме до получени  6 г масла, которое очищают хроматогра | 1ей в колонке (злюирование бензолом/этилацетатом). Ж-спектр (СИСЦ): 2220 cMl б)Раствор 2,5 г 1-Г2,3-ди-(н-гексадецилокси )-пропил - -циано- -фенилпиперидина (3,6 ммоль) в 100 мл диЭТИЛОВОГО эфира обрабатывают 0,4 г литий-алюминий-гидрида (10,5 ммоль) и результирующую смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь осторожно обрабатывают 100 мл воды и экстрагируют эфиром (3x100 мл). Комбинированный эфирный экстракт осушают MgSQj, фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом/этанолом ), а затем раствор ют. Раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом, а затем упаривают в вакууме с получением твердого вещества , которое перекристаллизовывают из этилацетата и получают 1,1 г твердого вещества, содержащего около З/ моль на 1 моль продукта; выход т.пл. 132-13+°С. Элементный анализ: Вычислено, %: С 70,60; Н 11,53; N 3,50. Найдено, %: С lQ,lk; Н 11,35; Примеры . Аналогично методике, описанной в примере 43, исход  из подход щего 1,2-ди-0-(н-алкил или алкенил)(п-тозил)-глицерина R - О - СНJ R - О - СН полученного по методике примера 2ба, получают соединени , представленные в табл. 5. 21 Соединени , полученные пред агаемым способом, про вл ют противовирус ную активность по отношению к широко му диапазону разновидностей вирусов in vivo в организме млекопитающих и in vitro дл  культур тканей млекопитающих . По меньшей мере в значительной части эта активность св зана со способностью указанных соединений индуцировать выработку интерферона в клетках, т.е. эндогенного интерферона . Пример 47. Активность in vi 113-ДИ-О-(н-гексадецил)-2-0-(З-амино пропил)-глицерина гидрохлорида в отношении ЭМК-вируса. Препарат в виде эмульсии получают путем сплавлени  и смешивани  равных частей названного соединени , полисорбата-80 и глицерина с последующим диспергированием смеси в гор чей воде при интенсивном перемешивании. Препарат затем довод т до окончатель ных концентраций добавлением О,1 Н хлорида натри  и 0,01 М фосфата натри , рН 7. Дальнейшее разбавление производ т буферным раствором рН 7 смесью 0,1 М хлористого натри  и 0,01 М фосфата натри . Трем группам по дес ть самок белы мышей (вес тела 20-25 г) внутрибрюши но делают инъекции 0,5 мл препарата, содержащего дозировки 1,5; 5 и 15 мг названного соединени  на 1 кг веса тела, соответственно. Четвертой, контрольной, группе мышей инъекций не делают. Спуст  18-24 ч, всем четырем группам делают подкожно инъекции 0,2 мл препарата, содержащего 20-кратную дозу 105овируса энцифаломиокардита (ЭМК). На прот жении 10 сут. регистрируют данные на выживаемости и рассчитывают коэффициент относительной выживаемости Sr, приведенный в табл. 6. Прот(твовирусна  активность выражаетс  как относительна  выживаемост Sr в экспериментальных группах в сопоставлении с контрольной на дес тые сутки после заражени  и определ етс  по формуле -to s X Pi X X 100, 100+100 коэффициент относительной где Sr выживаемости; 8 s процент выживани  спуст  дес ть суток в экспериментальной группе; число выживших особей на х i-e .сутки в экспериментальной группе; 2i - число выживших особей на i-e сутки в контрольной группе. Примеры . В соответствии с методикой примера 7 провод т определение активности in vivo в отношении ЭМК-вируса дл  соединений, приведенных в табл.7. Пример 7К Снижение выхода вируса на человеческих полипозных клетках in vitro под действием 1,3-ди-0- (н-гексадецил)-2-О-(З-аминопропил )-глицерина гидрохлорида. Среда дл  выращивани  получена дополнением 100 мл минимальной питательной среды Игла, 2 мл концентрированного 100х раствора антибиотикафунгицида , 1 мл 200 М раствора глютамина , 1 мл концентрированного 100 X раствора несущественных аминокислот , 1 мл 100 мН раствора натриевой соли пировиноградной кислоты и термоинактивированной сыворотксж плода стельной коробы. На каждую  чейку 9б- чеечных микротитровальных чашей высевают около 50 000 человеческих полипозных клеток носовой полости, суспендированных в 0,2 мл среды дл  выращивани . Чашки затем инкубируют в течение 8-10 сут при 37°С в атмосфере 5% COij дл  формировани  монос оев клеток. К концу 8-10 суточного периода выращивани  клеток сливающиес  монослои на чашках промывают четырехкратно фосфатным буфером и непосредственно после этогообрабатывают 0,2 мл на  чейку поддерживающей среда, содержащей 10; 5,0; t,0; 0,5; 0,1 и о мкг/мл названного соединени , соответственно . Поддерживающа  среда идентична , среде дл  выращивани , за исключением того, что уровень содержани  сыворотки плода стельной коровы сое-; тавл ет 2%. Чашки инкубируют в течение еще 18 ч при 37°С, и монослои затем четырехкратно промывают фосфатным буфером дл  удалени  названного соединени , контактируют с составом, содержащим приблизительно 1000-кратную дозу TCIjQ, вируса пузырькового стоматита (ВПС) в течение 2 ч при ЗТС периода адсорбции, четырехкрат но промывают фосфатным буфером дл  удалени  неадсорбированных вирусных частиц и вновь наполн ют 0,2 мл поддерживающей среды на  чейку. Затем чашки инкубируют в течение 7 ч при и с каждой чашки снимают культурную среду с 5-8  чеек-дубликатов , хран т в замороженном виде в пробирках, а затем титруют на опрёделение количества инфекционного ви руса, присутствующего в микротитровальных чашках мышинных фибробласто Мышинные (L-929) культуры подсчитывают под микроскопом и анализируют три-четыре дн  спуст  с вы влением следующего процентного снижени  выхода вирусов (относительно контрол  дл  п ти концентраций испытанного соединени ; Процентное снижение выхода вирус показано в табл. 0. Примеры 72-99. С использо ванием методики, описанной в примере 71 . снижение выхода вируса на . человеческих полипозных клетках п vitro определ ют дл  соединений, пе речисленных в таЪл. 9. Пример 100. Способность 1, -ди-0-(н-гексадецил)-2-0-(З-аминопро пил)-глицерина гидрохлорида индукцировать циркул цию интерферона. Смесь равных весов соединени , полисорбата-80 и глицерина сплавл ют , а затем гомогенизируют в гор чем 0,Н М хлориде натри , содержащем 0,01 М фосфат натри  (фосфатный буферный солевой раствор - ФБС), рН 7. Результирующую эмульсию типа масло в воде легко разбавл ют перед употреблением ФБС-раствором. Самкам белых мышей (весом тела 2026 г) внутрибрюшинно делают инъекцию 0,5 мл эмульсии(Содержащей 25 мг исследуемого соединени  на 1 кг веса тела. У четырех мышей отбирают и накапливают образцы плазмы через 8,12, 16 и 20 ч после инъекции. Последовательно разбавл   в среде Лейбовина L-15t содержащей сыворотку плода стельной коровы, образцы инкубируют в микротитровальных чашках на прот жении ночи при 37°С, на сливающихс  моносло х мышинных (L-929) фиброплас тов. Монослои затем промывают депротеинизированной средой, контактируют с 10-кратной ТС 1 Dg-p вируса пузырькового стоматита (ВПС) на прот жении одночасового периода адсорбции при 37°С , промывают, вторично обрабатыват средой L-15i содержащей сыворотку плода стельной коровы, а затем инкубируют снова при в течение ч. Культуры L-929 затем подсчитывают под микроскопом на предмет вы влени  вирусной цитопатологии и анализируют с целью определени  по уровню содержани  интерферона в плазме обратной величины разбавлени  плазмы, обеспечивающего 50%-ную защиту монослоев L-929. Второй эксперимент провод т в соответствии с описанной методикой, исключа  то, что мышам делают инъекцию 10 мг исследуемого соединени  на 1 кг веса тела и у четырех мышей отбирают образцы внутрибрюшинной жидкости с их накоплением через 6,9 и 12 ч после инъекции. Образцы отбирают путем обнажени  диафрагмы, инъекции 1 мл сбалансированного солевого раствора Ханка, содержащего 100 ед/мл пеницилина и 100 мкг/мл стрептомицина , в брюшную полость, короткого массажа живота и засасывани  внутрибрюшинной жидкости. Результаты приведены в табл. 10 Примеры 1Г 1-105« Использу  методику.описанную в примере 100, определ ют способность индуцировать циркул цию интерферона дл  соединений , приведенных в табл. 11. Пример 106 о Усилие под действием 1,3-ди-О-(н-гексадецил)-2-0- (З-аминопропил)-глицерина гидрохлорида индуцированной полиинозиновой-полицитидиловой кислотой (поли 1:1) клеточной резистивности в отношении вирусной инфекции„ Среда дл  выращивани  получена дополнением 100 мл минимальной пита тельной среды Игла 2 мл ЮОх концентрированного антибиотик-фунгицидного раствора, 1 мл 200 мМ раствора глютамина и 5 термоинактивированной сыворотки плода стельной коровы. Мышиные фибробласты L-929 суспендируют в среде дл  выращивани , и каждую  чейку 9б- чеечных микротитровальных чашей засевают 0,2 мл указанной суспензии, содержащими 20 00030 000 клеток Чашки инкубируют в течение 2-Ц ч при 37°С в атмосфере S% дл  формировани  монослоев клеток. Чашки четырехкратно промывают фосфатным буфером непосредственно Перед обработкой.
Полиинозиновую-полицитидиловую кислоту (поли 1:1) подготавливают с концентрацией 5,0; 1,0; 0,2 и 0,04 мкг/мл в описанной среде без тел чей сыворотки. 0,1 мм каждого разбавлени  комбинируют на решетчатой конструкции на моносло х клеток L-929 с 0,1 мл разбавлени ми, содержащими 20,0; 4,0; 0,8; О,16 и 0,032 мкг исследуемого соединени  на 1 мл бессывороточной среды. Контрольные  чейки заполн ют только либо поли (1:СУ, либо названным соединением. Чашки инкубируют в течение 6 ч при в атмосфере 5% COQ, четырехкратно промывают фосфатным буфером, и снова заполн ют 0,1 мл на  чейку среды дл  .выращивани , содержащей 2% сыворотки плода стельной коровы. Спус  18 ч инкубировани  производ т подсчет с целью определени  токсичности, а затем заполн ют  чейки 0,1 мл на  чейку суспензии вируса пузырькового стоматита, содержащей 10-30-кратную дозу ТС150 Чашки инкубируют в течение еще 3-4 сут, а затем под микроскопом подсчитывают цитопатогенныи эффект (ЦПЭ). Защищенные от вирусной инфекции клетки не характеризуютс  наличием ДПЭ. Определ ют минимальную защитную дозу (МЗД)дл  поли (1:С), а также величину усилени  противовирусной активности, вызванного комбинированием с исследуемым соединением и зарегистрированную дл  каждого разбавлени  соединени .
Усиление индуцированной поли (I.C) клеточной резистивности в отношении вирусной инфекции под действием соединени  приведено в табл. 12.
Примечание: комбинирование поли (1:С) с соединением обеспечивает тот же противовирусный эффект, что и увеличение концентрации поли (1:С), указанное по кратности.
Примеры 107-132, С использованием методики, описанной в примере 106, определ ют усиление индуцированной поли (1:С) клеточной резистивности в отношении вирусной инфекции соединений, приведенных в табл.13
- ол о оо
vD CS (Г чО
04 CS)
о I си ее
г- -ЭСГЧ N
(О I
Lf т- чГ) -Я- СМ ил -Я- ил ОЧ Г СГ|
й
о
I ш
S
т
3
ш
Г-
о
(Т см -
СМ
) 1Л Г CTi LA CXD т- ,-ь
гч| М СМ CS
с;
о
о
ч;
О)
I
о. го ГС q
SSi: а
(U о
1
5 ,
X 0) ш
0о
о s
1о
а
с:
го -d- LA VO
- см гм см
q Ю « kk н-Тетрадецил (HeoOjWji.ZHCl. l iO-UZ «(5 н-Октадецил C5 Hgj02N2.2HCr 115-117 А& н-Октадец-9-енил C Hg5 -OjNy2HCl118-120
Таблица 3
Таблица 5
Таблица 6 Э. 11,25 3,75 б9,5 П ,00 SrtS 71,9511,603,2971,6711,19.3,38 71,17 11,23 3,25 71,06 10,84 3,09 100 5,0 1,0 0,5 0,1 Э 90 8 75 68
Таблица 7
35 снижение более Примечание: +снижение менее
36
893128
Т а б л и
ц а + - сн жение около 68°о; N0 - не определ лось
Таблица 10
39

Claims (1)

  1. Примечание: +- усиление более 5; Формула изобретени  Способ получени  аминопроизводн глицерина общей формулы 1. CHgQ щ щ где один из Q или Q  вл етс  -0-Y-MHR -группой, а другой - OR,-г па; R и R.  вл ютс  алкилом С.|)Или нормальным алкенилом ® имею двойной св зи в положении I;
    893128Цо
    Продолжение табл. 13
    ± - усиление около 5;
    - - усиление менее 5 Y - алкилен C(j , причем две его валентности отнесены к разным атомам углерода, о-, м-, или п-фенилендиме СНг )е тилен и о-, м-, пгде q - целое число 1-3, а лева  св зь Присоединена к 0; R3 водород или ал кил Сг,д, или их солей, от-личающийс тем, что соединение формулы Ц fH2-a сн- a СН ок.2 . dV  вл етс  , где один из а другой - OY -СН-группа или -OYNa . пкилен С , присоединена к О и , где лева  св зь присоединена к О, и Я-ь-водород, восстанавливают путем каталитической гидрогенизации или комплексным гидридом щелочного металла и полученный продукт выдел ют в виде свободного соединени  или соли или алкилируют в случае, когда R в соединении формулы 1 означает алкил Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1„ Авторское свидетельство СССР № 505350,-кл. С 07 С 93/00, 19oOi,
SU782650899A 1977-08-18 1978-08-17 Способ получени аминопроизводных глицерина или их солей SU893128A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/825,535 US4166132A (en) 1977-08-18 1977-08-18 Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU893128A3 true SU893128A3 (ru) 1981-12-23

Family

ID=25244254

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782650899A SU893128A3 (ru) 1977-08-18 1978-08-17 Способ получени аминопроизводных глицерина или их солей
SU792797789A SU906363A3 (ru) 1977-08-18 1979-08-17 Способ получени аминовых и амидиновых производных глицерина или пропандиола в свободном виде или в виде соли
SU792807156A SU850005A3 (ru) 1977-08-18 1979-08-31 Способ получени амино-производныхпРОпАНдиОлА или иХ фАРМАцЕВТичЕСКипРиЕМлЕМыХ СОлЕй C КиСлОТАМи

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792797789A SU906363A3 (ru) 1977-08-18 1979-08-17 Способ получени аминовых и амидиновых производных глицерина или пропандиола в свободном виде или в виде соли
SU792807156A SU850005A3 (ru) 1977-08-18 1979-08-31 Способ получени амино-производныхпРОпАНдиОлА или иХ фАРМАцЕВТичЕСКипРиЕМлЕМыХ СОлЕй C КиСлОТАМи

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4166132A (ru)
JP (3) JPS5829939B2 (ru)
AR (2) AR219543A1 (ru)
AT (1) AT363922B (ru)
AU (1) AU503079B1 (ru)
BE (1) BE869793A (ru)
CA (1) CA1102354A (ru)
CH (1) CH634544A5 (ru)
CS (1) CS208155B2 (ru)
DD (2) DD143902A5 (ru)
DE (3) DE2857415C2 (ru)
DK (1) DK149022C (ru)
EG (1) EG13438A (ru)
ES (3) ES472659A1 (ru)
FI (1) FI67687C (ru)
FR (2) FR2421871A1 (ru)
GB (1) GB2005248B (ru)
GR (1) GR73154B (ru)
HU (2) HU177884B (ru)
IE (1) IE47151B1 (ru)
IL (1) IL55370A (ru)
IN (1) IN148386B (ru)
IT (1) IT1098280B (ru)
LU (1) LU80114A1 (ru)
MX (1) MX6091E (ru)
NL (1) NL176670C (ru)
NO (3) NO147300C (ru)
NZ (1) NZ188174A (ru)
PH (4) PH16469A (ru)
PL (3) PL116434B1 (ru)
PT (1) PT68426A (ru)
SE (3) SE447823B (ru)
SU (3) SU893128A3 (ru)
YU (3) YU41115B (ru)
ZA (1) ZA783855B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173641A (en) * 1978-05-15 1979-11-06 Pfizer Inc. Di-O-n-alkyl glycerol derivatives as immune stimulants
US4312877A (en) * 1979-07-09 1982-01-26 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof
US4255426A (en) * 1979-07-09 1981-03-10 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines
YU41932B (en) * 1979-07-09 1988-02-29 Pfizer Process for obtaining substituted piperazines and piperidi
EP0094586A3 (en) * 1982-05-13 1984-06-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerol derivatives, process for preparing same and pharmaceutical composition containing same
JPS5988447A (ja) * 1982-11-11 1984-05-22 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60100544A (ja) * 1983-11-08 1985-06-04 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なグリセリン誘導体，その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60104066A (ja) * 1983-11-10 1985-06-08 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体
JPS60105650A (ja) * 1983-11-14 1985-06-11 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS6164353A (ja) * 1984-09-04 1986-04-02 川崎重工業株式会社 湿式ミルの運転方法
US4897355A (en) 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US5550289A (en) * 1985-01-07 1996-08-27 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(1,(1-1)-dialkyloxy)-and N-(1,(1-1)-dialkenyloxy alk-1-yl-N-N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
CA1291036C (en) * 1986-04-23 1991-10-22 Edwin I. Stoltz Nasal administration of drugs
US4751245A (en) * 1986-06-25 1988-06-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antifungal derivatives of N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-1-naphthalenemethanamine and method of using same
JPS63166237U (ru) * 1987-04-16 1988-10-28
US5093198A (en) * 1987-06-19 1992-03-03 Temple University Adjuvant-enhanced sustained release composition and method for making
US5176850A (en) * 1988-07-21 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Substituted glycerol compounds
AU614636B2 (en) * 1988-07-21 1991-09-05 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Corrosion inhibition
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
JP2604268B2 (ja) * 1990-04-09 1997-04-30 富士写真フイルム株式会社 ペプチド誘導体両親媒性化合物、その中間体、ペプチド誘導体両親媒性化合物を用いたリポソームおよび薄膜
JPH0439597A (ja) * 1990-06-01 1992-02-10 Corona:Kk 給湯装置の熱交換器
DE19521412A1 (de) * 1995-06-14 1996-12-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue kationische und polykationische Amphiphile, diese enthaltende Reagenzien und deren Verwendung
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
GB0106041D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Cancer Res Ventures Ltd Lipids and liposomes
US7615604B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Diols formed by ring-opening of epoxies
US7622541B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Polyurethane coating
WO2009129385A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129395A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129387A2 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
US8999960B2 (en) 2008-10-08 2015-04-07 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized thiophospholipid compounds and uses thereof
KR20110095288A (ko) * 2008-11-06 2011-08-24 바스큘라 바이오제닉스 리미티드 산화된 지질 화합물 및 이의 용도
WO2011076807A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Novartis Ag Lipids, lipid compositions, and methods of using them
CN106794141B (zh) 2014-07-16 2021-05-28 诺华股份有限公司 将核酸包封在脂质纳米粒主体中的方法
CN106999506A (zh) 2014-11-26 2017-08-01 脉管生物生长有限公司 氧化脂质以及纤维化的治疗或预防
US9771385B2 (en) 2014-11-26 2017-09-26 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738351A (en) * 1952-08-02 1956-03-13 Bristol Lab Inc Substituted glycerol ethers
GB1013603A (en) * 1961-06-08 1965-12-15 Sandoz Ltd Level-dyeing process
GB1369247A (en) * 1970-08-07 1974-10-02 Pfizer Amines the preparation thereof and their use in pharmaceutical compositions
US3960958A (en) * 1974-08-26 1976-06-01 Pfizer Inc. 3,4- AND 3,5-Dialkoxybenzylamines
US4025555A (en) * 1976-07-23 1977-05-24 Pfizer Inc. Aromatic amidines as antiviral agents in animals

Also Published As

Publication number Publication date
PL116434B1 (en) 1981-06-30
AU503079B1 (en) 1979-08-23
NO813324L (no) 1979-02-20
NL176670C (nl) 1985-05-17
NZ188174A (en) 1984-07-31
CA1102354A (en) 1981-06-02
FR2414038A1 (fr) 1979-08-03
DE2857416C2 (de) 1984-05-24
FI67687C (fi) 1985-05-10
IE781658L (en) 1979-02-18
PL209092A1 (pl) 1979-06-04
HU177884B (en) 1982-01-28
SE8401849D0 (sv) 1984-04-03
US4166132A (en) 1979-08-28
YU263082A (en) 1983-04-30
LU80114A1 (fr) 1980-04-21
JPS5924144B2 (ja) 1984-06-07
IN148386B (ru) 1981-02-07
PH16469A (en) 1983-10-21
PL115777B1 (en) 1981-04-30
NO813325L (no) 1979-02-20
HU181238B (en) 1983-06-28
FR2414038B1 (ru) 1982-07-02
AT363922B (de) 1981-09-10
IT7826813A0 (it) 1978-08-17
PL116119B1 (en) 1981-05-30
NO147670C (no) 1983-05-25
DK149022B (da) 1985-12-23
YU262982A (en) 1983-04-30
JPS5829939B2 (ja) 1983-06-25
IT1098280B (it) 1985-09-07
SE447823B (sv) 1986-12-15
GB2005248A (en) 1979-04-19
NL7808565A (nl) 1979-02-20
YU41276B (en) 1986-12-31
GR73154B (ru) 1984-02-13
ES479615A1 (es) 1979-08-01
IE47151B1 (en) 1983-12-28
JPS57167966A (en) 1982-10-16
NO147300C (no) 1983-03-16
DK321478A (da) 1979-02-19
SU906363A3 (ru) 1982-02-15
ES472659A1 (es) 1979-10-16
AR219543A1 (es) 1980-08-29
JPS5441807A (en) 1979-04-03
CS208155B2 (en) 1981-08-31
SE7808701L (sv) 1979-02-19
NO147670B (no) 1983-02-14
SE8401849L (sv) 1984-04-03
DD143902A5 (de) 1980-09-17
YU197478A (en) 1983-02-28
FR2421871A1 (fr) 1979-11-02
BE869793A (fr) 1979-02-19
GB2005248B (en) 1982-03-24
NL176670B (nl) 1984-12-17
PH18111A (en) 1985-03-22
YU41277B (en) 1986-12-31
SE463456B (sv) 1990-11-26
AR218733A1 (es) 1980-06-30
IL55370A0 (en) 1978-10-31
DE2857415C2 (de) 1985-02-07
SE8401850D0 (sv) 1984-04-03
DE2835369C2 (de) 1982-12-02
JPS5929582B2 (ja) 1984-07-21
SU850005A3 (ru) 1981-07-23
NO154344B (no) 1986-05-26
FI782518A7 (fi) 1979-02-19
ATA600278A (de) 1981-02-15
NO154344C (no) 1986-09-03
EG13438A (en) 1981-12-31
PT68426A (en) 1978-09-01
ZA783855B (en) 1979-07-25
ES479616A1 (es) 1979-08-01
DE2835369A1 (de) 1979-02-22
FI67687B (fi) 1985-01-31
CH634544A5 (fr) 1983-02-15
PH17789A (en) 1984-12-13
YU41115B (en) 1986-12-31
JPS57167913A (en) 1982-10-16
DK149022C (da) 1986-10-13
NO782791L (no) 1979-02-20
IL55370A (en) 1981-11-30
MX6091E (es) 1984-11-12
SE8401850L (sv) 1984-04-03
FR2421871B1 (ru) 1982-07-02
PH18067A (en) 1985-03-18
NO147300B (no) 1982-12-06
DD148951A5 (de) 1981-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU906363A3 (ru) Способ получени аминовых и амидиновых производных глицерина или пропандиола в свободном виде или в виде соли
DK173923B1 (da) Azidosulfat
US5037973A (en) Bis-aldonamides and process for their preparation
DE2649605A1 (de) Phenolaether, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0312858A1 (en) Heterocyclic derivatives, their preparation and radiosensitizing agents and antiviral agents comprising same as their active component
DD148052A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer zwischenprodukte von arzneimitteln
NO161467B (no) Isolerende belegg.
PL129383B1 (en) Method of manufacture of novel xanthogenates
EP0165422A1 (de) Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3013020A (en) N,n'-bis-phenyl-alkylene-diamines
DK165984B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af sphingosinderivater
SU993822A3 (ru) Способ получени гликозидов антрациклина
US4946833A (en) N-(23-vinblastinoyl)compounds of 1-aminomethylphosphonic acid useful for treating neoplastic diseases
US2185220A (en) Medicinal agent
US4267116A (en) Novel daunomycin derivatives, their aglycones and the use thereof
DE3625738A1 (de) 2-acyloxypropylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
JPS6260393B2 (ru)
US4146616A (en) Antitumor compounds, their preparation and use
US2659733A (en) Process of producing butyrolactones
JPS6328429B2 (ru)
BE1004089A3 (fr) Derives du (n-methyl-n-alcoyl) amino-3 methoxymethylene-2 propane 1-ol, un procede de preparation de ces memes composes et des compositions therapeutiques les contenant.
DE3686266T2 (de) Neue 5-fluoruridin-verbindungen und deren herstellung.
US3454640A (en) Alkoxy- or alkylthio-alkyleneaminoalkylguanidines
Feit et al. Alkylating Agents Related to 2, 2′-Biaziridine. II. 1 N, N′-Dicarbethoxy-2, 2′-biaziridine
US5169842A (en) Oligophosphates with an antiviral action