PL116434B1 - Process for preparing novel piperidine derivatives - Google Patents

Process for preparing novel piperidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
PL116434B1
PL116434B1 PL1978219782A PL21978278A PL116434B1 PL 116434 B1 PL116434 B1 PL 116434B1 PL 1978219782 A PL1978219782 A PL 1978219782A PL 21978278 A PL21978278 A PL 21978278A PL 116434 B1 PL116434 B1 PL 116434B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
acid
compound
formula
hours
Prior art date
Application number
PL1978219782A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL116434B1 publication Critical patent/PL116434B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/198—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny, a mianowicie aminopiperydynowych pochodnych glicerolu lub propanodioli, majacych wlasciwosci antywirusowe.Zakazenia wirusowe u ssaków, w tym równiez u ludzi sa schorzeniami zakaznymi i sprawiajacymi wiele cierpien i strat ekonomicznych. Niestety, odkrywanie zwiazków antywirusowych jest znacz¬ nie bardziej skomplikowane i trudniejsze niz od¬ krywanie srodków bakteriobójczych i grzybobój¬ czych. Powodem tego jest czesciowo fakt, ze ist¬ nieje scisle podobienstwo strukturalne wirusów i pewnych zasadniczych skladników komórki, ta¬ kich jak kwasy rybonukleinowe i dezoksyrybonu¬ kleinowe. Nie mniej jednak w literaturze opisano liczne niewirusowe „srodki antywirusowe", to jest substancje, które moga wywierac dzialanie zabez¬ pieczajace lub lecznicze z wyrazna korzyscia dla osobnika zakazonego, albo tez zwiekszajace wy¬ twarzanie przeciwciala jego aktywnosc, polepsza¬ jace niespecyficzna odpornosc, przyspieszajace po¬ wrót do zdrowia lub tlumiace objawy (Herrman i wspólpracownicy, Proc. Soc. Expll. Biol. Med., 103, 625 (1960).Znane sa np. takie srodki antywirusowe jak interferon oraz produkty syntetyczne, takie jak chlorowodorek amantadyny, pirymidyny, dwugu- anidy, guanidyna, pterydyny i metisazon. Znane srodki antywirusowe maja dosc waski zakres dzialania w przypadku zakazen wirusowych, przeto 10 15 20 pozadane sa nowe srodki, które moglyby skutecznie pomagac w lecznictwie.W przypadku zakazenia wirusem komórki ssa¬ ków wytwarzaja substancje, która umozliwia komórkom opieranie sie rozmnazaniu róznych wi¬ rusów. Substancje opierajace sie wirusom i za¬ klócajace ich dzialanie znane sa pod nazwa „inter¬ feronów".Interferony sa glikoproteinami, które moga róz¬ nic sie wlasciwosciami fizykochemicznymi, ale wszystkie maja jednakowe wlasciwosci biologiczne, a mianowicie dzialaja hamujaco na liczne nie spokrewnione wirusy, nie sa toksyczne dla komó¬ rek ani nie wywieraja na nie innego szkodliwego wplywu i sa gatunkowo specyficzne (Lockart, Prontiers of Biology, tom 2, „Interferons", wyd.Finter, W. B. Saunders Co., Philadelphia, 1966, str. 19—20).Dotychczas nie opracowano zadnej ekonomicz¬ nej metody wytwarzania poza organizmami inter¬ feronu nadajacego sie do klinicznego stosowania przeciwko zakazeniom wirusowym. Stosowano prze¬ to metode posrednia, a mianowicie polegajaca na podawaniu zwierzeciu, które ma byc chronione przed zakazeniem lub juz zakazonemu wirusem, niewirusowej substancji, która pobudza lub nasila wytwarzanie interferonu w komórkach. Wytworzo¬ ny w ten sposób interferon okresla sie jako „endo- geniczny". 116 4343 Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 2 738 351 znane sa zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym Ri i R2 oznaczaja rodniki alkilowe, aralkilowe, arylowe, cykloalkilowe lub rodniki arylowe pod¬ stawione grupa nitrowa, alkilowa lub alkoksylowa albo atomami chlorowca, X, Y i Z oznaczaja ato¬ my tlenu lub siarki albo grupy sulfenylowe, ALK oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 1—6 atomach wegla i B oznacza nizsza grupe dwualkiloaminowa, grupe piperydynowa, morfoli- nowa, pirolidynowa, nizsza grupe alkilopirolidyno- wa, grupe N^alkilopiperazynowa albo pipekolino- wau majace wlasciwosci miejscowo znieczulajace.W omówieniu ewentualnych dróg syntezy (patrz kol. 1, 11, 57—70 powolanego opisu patentowego) ujawniono produkty posrednie o wyzej podanym wzorze, w którym B oznacza grupe aminowa albo nizsza grupe alkiloaminowa. Jednakze zaden ze zwiazków wymienionych szczególowo w tym opi¬ sie nie zawiera rodników alkilowych R± albo R2 wyzszych niz rodnik n-pentylowy. Poza tym, w za¬ dnym z tych zwiazków oba podstawniki B^ i R2 nie oznaczaja rodników alkilowych, gdy oba sym¬ bole X i Y oznaczaja atomy tlenu.Znane sa owadobójcze i roztoczobójcze zwiazki o wzorze 4, w którym B.± i R2 oznaczaja miedzy innymi nizsze grupy alkilotio, q oznacza liczbe 0—5 i A o-znacza miedzy innymi grupe 1-piepry- dynowa albo nizsza grupe dwualkiloaminowa.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewne nowe po¬ chodne aminopiperydynowe dwu-0^(n-alkilo i n- -alkenylo-)-glicerolu albo propanodioli, w których rodniki alkilowe i alkenylowe sa wyzszymi rodni¬ kami, maja zdolnosc zwalczania wirusowych zaka¬ zen u ssaków. Te nowe zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku maja ogólny wzór 1, w którym RA i R2 oznaczaja rodniki n-alkilowe o 12—20 atomach wegla lub rodniki n-alkenylowe nie majace podwójnego wiazania w pozycji 1 i za¬ wierajace 12—20 atomów wegla.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 po¬ lega na tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R4 i R2 maja wyzej podane znaczenie.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia czynne substancje w preparatach leczni¬ czych, zawierajacych równiez farmakologicznie do¬ puszczalny nosnik. Preparaty te podawane ssakom dzialaja profilaktycznie antywirusowo i wywoluja, wytwarzanie interferonu w organizmie ssaka.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku przejawiaja dzialanie antywirusowe w sto¬ sunku do bardzo licznych wirusów in vivo u ssa¬ ków i in vitro w kulturach tkanek ssaków. Co najmniej czesciowo aktywnosc ta jest wynikiem wytwarzania interferonu w komórkach, powodo¬ wanego przez te zwiazki, a wiec interferonu en- dogenicznego.Jako farmakologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami stosuje sie sole nietoksyczne w podawanych dawkach. Moga to byc sole roz¬ puszczalne w wodzie, np. sole kwasów takich jak 434 4 kwas solny, bromowodór, fosforowy, azotowy, siar¬ kowy, octowy, szesciofluorofosforowy, cytrynowy, glikonowy, benzoesowy, propionowy, maslowy, sul- fosalicylowy, maleinowy, laurynowy, maleinowy, 5 fumarowy, bursztynowy, szczawiowy, winowy, amonowy, to jest 4,4'-dwuaminostylbeno-2,2'-dwu sulfonowy, pamoesowy, to jest l,l'-metyleno-dwu- -2-hydroksy-3-naftoesowy, stearynowy, 3-hydroksy- -2-naftoesowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfono- 10 wy, mlekowy i suraminowy.Korzystne wlasciwosci maja addycyjne sole zwiazków o wzorze 1 z kwasem solnym. Grupe zwiazków o korzystnych wlasciwosciach stanowia te, w których Ri i R2 oznaczaja rodniki n-alkilowe 15 o 14—18 atomach wegla, zwlaszcza gdy rodniki te sa jednakowe. Korzystne wlasciwosci maja zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym oba podstawniki R4 i R2 oznaczaja rodniki n-heksade- cylowe. 20 Szczególnie cenne wlasciwosci maja nastepujace zwiazki i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami: 1- [2,3-dwu- (n-oktadecyloksy) ^propylo] -4-aminome- tylo-4-fenylo-piperydyna, 25 l-[2,3-dwu-(n-heksadecyloksy)-pTopylo]-4-aminome- tylo-4-fenylopiperydyna, 1- [2,3-dwu- (n-tetradecyloksy) -propylo] -4-aminome- tylo-4-fenylopiperydyna, Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie z odpowiednich 30 wyzszych l,2-dwu-0-(n-alkilo- lub alkenylo)-glice- roli metodami analogicznymi do znanych, -np. to- sylowa pochodna produktu wyjsciowego poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem 4-cyjano-4-fenylo- pieprydyny i redukuje otrzymany produkt.Sole addycyjne zasad o wzorze 1 z kwasami wytwarza sie zwyklymi sposobami, np. mieszajac zwiazek aminowy w odpowiednim rozpuszczalniku z wlasciwym kwasem, po czym sól wyosobnia sie 40 przez odparowanie lub wytracenie za pomoca roz¬ puszczalnika, w którym sól ta nie rozpuszcza sie.Sole w postaci chlorowodorków mozna latwo wy¬ twarzac przepuszczajac chlorowodór przez roztwór zwiazku aminowego lub amidynowego w organicz- 45 nym rozpuszczalniku. Jak podano w przykladach, liczne chlorowodorki i dwuchlorowodorki zwiaz¬ ków o wzorze 1 zawieraja duze ilosci wody, przy czym nie stwierdzono, czy woda ta jest tylko przypadkowo wchlonieta podczas krystalizacji, czy 50 tez stanowi wlasciwa wode krystalizacyjna w wp- dzianach, czy tez jest wynikiem innego zjawiska.Nie mniej jednak ta woda nie przeszkadza przy wytwarzaniu preparatów z omawianych zwiazków i nie trzeba jej usuwac. 55 Pochodne l,2-dwu-0-(n-alkilo)-glicerolu z wyz¬ szym rodnikiem alkilowym stosowano jako pro¬ dukty wyjsciowe mozna wytwarzac metoda M. Ka- tes i wspólpracowników, Biochemistry, 2, 394 (1963).Pochodne l,3-dwu-0H(n-alkilo)-glicerolu z wyzszym 60 rodnikiem alkilowym, wytwarza sie metoda R.Domenico i wspólpracowników, J. Lipid Res., 8, 63 (1967). Produkty wyjsciowe w postaci wyzszych pochodnych 1,2- i l,3-dwu-0^(n-alkenylo)-glicerolu \ mozna wytwarzac metoda W. J. Bauman i H. K. 65 Mangold, J. Org. Chem, 31, 498 (1966).116 434 5 6 Antywirusowe dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku oznacza sie dwiema odrebnymi metodami. W pierwszej z nich badany zwiazek podaje sie dootrzewnowo myszy na 24 godziny przed podaniem jej smiertelnej dawki wirusa EMC powodujacego zapalenie mózgu i mie¬ snia sercowego. Po uplywie 10 dni liczbe zwierzat, które przezyly porównuje sie z odpowiednia liczba myszy tak samo zakazonych, ale którym nie po¬ dawano badanego zwiazku. Badany zwiazek podaje sie myszy na 18—24 godzin przed zakazeniem jej wirusem i w sposób inny niz wstrzykiwanie wi¬ rusa, w celu unikniecia miejscowego dzialania tego zwiazku na wirusa i w celu ustalenia, które z badanych zwiazków wywoluja reakcje antywi¬ rusowa organizmu.Wedlug drugiej metody jednowarstwowe ko¬ mórki ludzkiego polipa nosowego wyhodowano na mikroplytkach do miareczkowania traktuje sie ba¬ danym zwiazkiem na okolo 18 godzin przed potrak¬ towaniem smiertelna dawka wirusa pecherzyko- watego zapalenia jamy ustnej VSV. Badany zwiazek zmywa sie z warstwy przed potraktowa¬ niem wirusem. Ciecz hodowlana ekstrahuje sie z plytek po uplywie okresu hodowlanego i mia¬ reczkuje ilosc zarazliwego wirusa L-929 fibroblas- tów u myszy obecnego w plytkach. Wyniki te porównuje sie z odpowiednimi danymi uzyskanymi w próbie prowadzonej z komórkami polipa nie poddanymi dzialaniu badanego zwiazku.Poza tym, wiele zwiazków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku badano ustalajac ich zdolnosc wzmagania znanej dzialalnosci antywi¬ rusowej kwasu poliinozynowego i policytydylowe¬ go. Niektóre wreszcie zwiazki badano w celu oznaczenia ich zdolnosci do wywolywania obiegu interferonu u myszy. W tym celu podawano ba¬ dane zwiazki myszom pozajelitowo i .stosowano metode W. W. Hoffmana i wspólpracowników.Antimicrobiol Agents and Chemotherapy, 3, str. 498—301 (1973).Przeprowadzono nastepujace badania: W celu oznaczenia aktywnosci zwiazków o wzorze 1 in vivo przeciwko wirusowi EMC sporzadzono pre¬ parat w postaci emulsji stapiajac i mieszajac rózne czesci wagowe badanego zwiazku, polisorbinianu 80 i gliceryny i nastepnie dyspergujac mieszanine w goracej wodzie przy silnym mieszaniu. Stezenie substancji czynnej w preparacie doprowadzono nastepnie do wartosci koncowych dodajac 0,14 m roztwór chlorku sodowego i 0,01 m roztwór fos¬ foranu sodowego o wartosci pH 7. Dalsze rozcien¬ czanie prowadzono przez dodawanie takich samych roztworów.Trzem grupom po 10 samic myszy bielaka o wa¬ dze ciala 20—25 g podawano przez wstrzykiwanie sródotTzewnowe dawki zwiazku podanego w tytule w ilosci 1,5, 5 i 15 mg na 1 kg masy ciala. Czwar¬ tej grupie 10 myszy substancji tej nie podawano.Nastepnie, po uplywie 18—24 godzin wszystkim myszom z 4 grup wstrzyknieto podskórnie po 0,2 ml preparatu wirusa EMC, to jest wirusa powo¬ dujacego zapalenie mózgu i miesnia sercowego.Dawki te odpowiadaly 20 dawcom LD50, to jest takim, które u nie chronionych myszy powoduja smiertelnosc 50% w ciagu 10 dni.W ciagu nastepnych 10 dni po zabiegu liczono myszy zywe i ustalano srednia wartosc (Sr), to jest srednia liczbe myszy z 7 prób pozostalych przy zyciu. Wyniki prób podano w tablicy 1.Tablica 1 Dawka badanego zwiazku mg/kg 15 5 1,5 Sr (srednia z 7 prób) liczba myszy pozostalych przy zyciu 61 45 24 Aktywnosc antywirusowa wyrazona jako stosu¬ nek liczby myszy, które przezyly w trzech grupach poddawanych dzialaniu badanego zwiazku do od¬ powiedniej liczby w próbie kontrolnej w 10 dniu próby, to jest wartosc Sr, obliczano z wzoru 5 po¬ danego na rysunku. We wzorze tym Sr oznacza wzgledna liczbe myszy przy zyciu, Sx oznacza pro¬ cent myszy z 3 grup, które zyly po 10 dniach, Xi oznacza liczbe myszy zywych w dniu „i" w 3 gru¬ pach, przy czym „i" oznacza liczbe 1—10, zas ei oznacza liczbe-myszy zywych w dniu „i" w gru¬ pie kontrolnej.W sposób analogiczny do opisanego powyzej badano in vivo aktywnosc zwiazków opisanych wyzej w przykladach przeciwko wirusowi EMC.Zwiazki badane i wyniki podano w tablicy 2.Tablica 2 Numer przykladu, w którym opisano badany zwiazek I II | III IV Sr przy dawce mg/kg wynoszacej 15 77 76 52 79 5 58 85 42 72 1,5 26 42 32 28 0,5 | — Okreslanie zmniejszania wydajnosci wirusa na komórkach ludzkiego polipa in vitro pod wply¬ wem zwiazków o wzorze 1 przeprowadzano naste¬ pujaco: Pozywke przygotowano uzupelniajac 100 ml mi¬ nimalnej pozywki zasadniczej Eagle'a przez doda¬ nie 2m stokrotnie stezonego roztworu antybiotycz- nego- przeciwgrzybiczego, 1 ml roztworu glutaminy o stezeniu 0,2 m, 1 ml stokrotnie stezonego rozr- tworu niepodstawowych aminokwasów, 1 ml roz¬ tworu pirogronianu sodowego o stezeniu 0,1 m i 10% dezaktywowanej przez ogrzewanie plodowej surowicy cielecej. W kazdym gniazdku plytek do mikromiareczkowania o 96 gniazdkach umieszczo¬ no po kolo 50 000 komórek ludzkiego polipa noso¬ wego w postaci zawiesiny w 0,2 ml pozywki. Plyt¬ ki nastepnie w ciagu 8—10 dni w temperaturze 37*C w atmosferze zawierajacej 5% C02, w celu wyhodowania pojedynczych komórek.Po uplywie 8—10 dni zlewajace sie pojedyncze 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 warstwy na plytkach splukano czterokrotnie so¬ lanka z dodatkiem fosforanowej substancji bufo¬ rowanej i niezwlocznie po tym do kazdego gniazd¬ ka dodawano 0,2 ml pozywki z zawartoscia odpo¬ wiednio 10, 5,0, 1,0, 0,5, 0,1 i 0 mikrogramów zwiazku podanego wyzej w tytule na 1 ml pozywki hodowanej. Pozywka ta byla identyczna z poda¬ na wyzej pozywka wzrostowa ale zawierala nie 10%, lecz 2% plodowej surowicy cielecej. Plytki poddawano hodowli w ciagu dalszych 18 godzin w temperaturze 37°C, po czym pojedyncze war¬ stwy pjllkano czterokrotnie solanka buforowana fosforanem, w celu usuniecia badanego zwiazku i nastepnie traktowano preparatem wirusa peche- rzykowatego zapalenia jamy ustnej (VSV) w daw¬ kach wiekszych 1000 razy od dawki TCID50, to jest dawki, która w niechronionych kulturach po¬ woduje 50% wzrost predkosci rozszerzania sie zakazenia.Po zakazeniu plytki utrzymywano w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze 37^C, po czym splukano czterokrotnie solanka buforowana fosforanem, w celu usuniecia czastek wirusa nie zaadsorbowane- go, a nastepnie dostarczono ponownie do kazdego gniazdka 0,2 ml pozywki hodowlanej o wyzej po¬ danym skladzie. Plytki poddawano nastepnie ho¬ dowli w ciagu 7 godzin w temperaturze 37°C i zbierano ciecz hodowlana z 5—8 powtarzajacych sie komórek z kazdej plytki, przechowywano za¬ mrozona w probówkach i nastepnie miareczko¬ wano, w celu okreslenia ilosci zakaznego wirusa L-929 fibroblastów u myszy w plytkach do mikro- miareczkowania. Kultury L-929 myszy notowano pod mikroskopemr i analizowano po uplywie okolo 3—4' dni, otrzymujac nastepujace wyniki: Procentowe zmniejszenie wydajnosci wirusa przy stezeniu zwiazku o wzorze 1 w (jig/ml 10 5,0 1,0 0,5 0,1 34% 90% 84% 75% 68% W sposób opisany powyzej badano zmniejszenie wydajnosci wirusa na komórkach ludzkiego polipa in vitro pod wplywem zwiazków podanych w ta¬ blicy 3. W tablicy tej znak + oznacza zmniejsze¬ nie wieksze niz 68%, znak ± oznacza zmniejszenie okolo 68%, znak — oznacza zmniejszenie mniej¬ sze niz 68%, a ND oznacza, ze danej próby nie wykonano.Tablica 3 Numer przy¬ kladu w któ¬ rym opisano badany zwia¬ zek I II III ¦ IV Procentowe zmniejszenie wydaj¬ nosci wirusa przy stezeniu bada¬ nego zwiazku jj/g/ml wynoszacym 10 + + + + 5,0 1 + + I+ 1,0 — 0,5 — 0,1 1 ND ND ND ND Badanie zdolnosci zwiazków o wzorze 1 do po¬ budzania wytwarzania krazeniowego interferonu prowadzono w nastepujacy sposób: 1434 8 Mieszanine jednakowych wagowo ilosci zwiazku badanego, polisorbinianu 80 i gliceryny stopniowo, zmieszano homogenicznie w goracym roztworze wodnym chlorku sodowego o stezeniu 0,14 m, za- 5 wierajacym roztwór wodny fosforanu sodowego (PBS) o stezeniu 0,01 m i wartosci pH 7. Otrzyma¬ na emulsje typu olej w wodzi- mozna bylo latwo rozcienczac PBS przed podawaniem. Po 0,5 ml tej emulsji wstrzykiwano sródotrzewnowo samicom 10 myszy szwajcarskiej o wadze ciala 20—25 g, sto¬ sujac emulsje tak rozcienczona, aby podana dawka zawierala ilosc badanego zwiazku odpowiadajaca 25 mg na 1 kg masy ciala.Po uplywie 8, 12, 16 i 20 godzin od wstrzyknie- 15 cia pobierano próbki plazmy 4 myszy i po szere¬ gowym rozcienczeniu pozywka L-15 Leibovitza, zawierajaca 5% cielecej surowicy plodowej pod¬ dawano hodowli w plytkach do mikromiareczko- wania w temperaturze 37°C na rozplywajacych sie 20 pojedynczych warstwach fibroblastów myszy L-929.Warstwy te splukiwano nastepnie pozywka nie zawierajaca protein i zarazano wirusem pecherzy¬ kowatego zapalenia jamy ustnej VSV w dawce 10 razy wiekszej od dawki TCID50, to jest od tej, 25 która w niechronionych kulturach powoduje 50% zakazenia.Po zakazeniu plytki utrzymywano w tempera¬ turze 370Cw ciagu 1 godziny, po czym plukano, ponownie traktowano wyzej wymieniona pozywka 30 L-15 i hodowano w temperaturze pod mikroskopem w celu stwierdzenia wirusowej cytopatologii i ana¬ lizowano oznaczajac zawartosc interferonu w plaz¬ mie, bedaca odwrotnoscia rozcienczenia plazmy przy którym uzyskuje sie 50% ochrony warstw 35 L-929.Drugi szereg prób wykonano stosujac wyzej po¬ dana metode, ale myszom wstrzykiwano po 10 mg podanego wyzej zwiazku na 1 kg masy ciala i próbki otrzewnowych popluczyn pobierano z 4 40 myszy po uplywie 6, 9, 12, 15 i 18 godzin od wstrzykniecia. Próbki pobierano w ten sposób, ze do jamy otrzewnowej po obnazeniu przepony wstrzykiwano 1 ml zrównowazonego roztworu soli Hank'a, zawierajacego 100 jednostek penicyliny na 45 1 ml i 100 mikrogramów streptomycyny na 1 ml, po czym krótko masowano brzuch, po czym zasy¬ sano ciecz otrzewnowa.W obu opisanych próbach otrzymano nastepujace wyniki 50 W sposób analogiczny do opisanego powyzej ba¬ dano zdolnosc zwiazku wytworzonego sposobem wedlug przykladu I do pobudzania wytwarzania krazeniowego interferonu. Zwiazek badany oraz wyniki prób podano w tablicy 5. W tablicy tej 55 znak c przy liczbie oznacza, ze po uplywie 6 go¬ dzin' zawartosc interferonu byla mniejsza niz 20 jednostek/ml i wynosila 70 jednostek/ml po uply¬ wie 9 godzin. Znak „d" oznacza, ze wynik ten uzyskano po uplywie 15 godzin, zas znak „e"1 60 oznacza, ze wynik ten uzyskano po uplywie 18 godzin.Wplyw zwiazków o wzorze 1 na powodowane przez polimer kwasu inozynowego i cytydylowego zwiekszenie odpornosci komórkowej na zakazenia 65 wirusowe okreslano nastepujaco:116 434 Tablica 4 10 Zródlo interferonu Plazma Ciecz otrzew¬ nowa Zawartosc interferonu jednostek/ml po uplywie czasu (godziny) od wstrzykniecia 6 16 8 34 9 768 12 67 320 15 448 16 52 18 448 20 40 Tablica 5 Zawartosc interferonu na 1 ml po uplywie czasu (godziny) od dokonania zastrzyku 8 70c 12 100 16 120<* 20 100e Zawartosc interferonu w cie¬ czy otrzewnowej w jednost¬ kach na 1 ml po uplywie czasu (godziny) od dokonania zastrzyku , 6 <13 9 109 12 284 15 312 18 224 Pozywke wzrostowa przygotowano uzupelniajac 100 ml minimalnej pozywki zasadniczej Eagle'a przez dodanie 2 m stokrotnie stezonego roztworu antybiotycznego-przeciwgrzybiczego, 1 ml roztwo- 25 ru glutaminy o stezeniu 0,2 m i 5% dezaktywowa- nej przez ogrzewanie plodowej surowicy cielecej.W pozywce tej wytworzono zawiesine fibroblas- tów mysich L-929 i do kazdego gniazdka plytek do mikromiareczkowania o 96 gniazdkach wpro- 30 wadzono po 0,2 ml tej zawiesiny, co odpowiada zawartosci 20 000—30 000 komórek. Plytki podda¬ wano hodowli w temperaturze 37°C, w atmosferze zawierajacej 5% C02, w ciagu 2—4 godzin, w celu wytworzenia pojedynczych warstw komórek, po czym tuz przed dalszym badaniem splukano plytki czterokrotnie solanka buforowana fosforanem.Przygotowano roztwory polimeru kwasu ino- zynowego i cytydylowego w podanej wyzej pozyw¬ ce, ale nie zawierajacej surowicy plodowej. Roz¬ twory te mialy stezenia 5,0, 1,0, 0,2 i 0,04 mikro- grama/ml. Po 0,1 ml kazdego z tych roztworów polaczono stosujac uklad szachownicy na warst¬ wach komórek L-929 z 0,1 ml roztworów bada¬ nego zwiazku, zawierajacych w 1 ml takiej samej pozywki bez surowicy plodowej po 20,0, 4,0, 0,8, 0,16 i 0,032 mikrograma tego zwiazku. W próbach kontrolnych stosowano albo dodatek wymienionych polikwasów albo samego badanego zwiazku.Plytki poddano hodowli w temperaturze 37°C w atmosferze zawierajacej 5% C02 w ciagu 6 godzin, po czym splukano czterokrotnie solanka buforowana fosforanem i ponownie do kazdego gniazdka dodano 0,1 ml pozywki wzrostowej za¬ wierajacej 2% plodowej surowicy cielecej. Po uplywie dalszych 18 godzin hodowli badano tok¬ sycznosc plytek, a nastepnie zakazono je wprowa¬ dzajac do kazdego gniazdka 0,1 ml zawiesiny wirusa pecherzykowatego zapalenia jamy ustnej VSV o stezeniu 10—30 razy wiekszym od TCID50. 60 Plytki badano pod mikroskopem w celu ustale¬ nia efektu cytopatogenicznego i stwierdzono, ze komórki chronione badanym zwiazkiem efektu te¬ go nie wykazywaly. Okreslono najnizsza dawke ochronna (MPD) polikwasów (I:C) i wielkosc wzro- 65 stu antywirusowej aktywnosci powodowanej przez kombinacje tych polikwasów z badanym zwiazkiem uzytym w róznych stezeniach. Badane zwiazki i uzyskane wyniki podano w tablicy 6. W tablicy tej znak + oznacza wzrost odpornosci wiekszy od pieciokrotnego, znak + oznacza okolo piecio¬ krotny wzrost, znak — oznacza wzrost mniejszy od pieciokrotnego, a ND oznacza, ze danej próby nie wykorzystano.Tablica 6 35 40 45 50 55 I Numer przykladu, w którym opisano badany 1 zwiazek I II III IV Wzrost odpornosci przy stezeniu 1 badanego zwiazku w mikrogramach/ml 20 + + + + 4,0 + + + — 0,8 + — ± | — 1 Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki podaje sie pozajelitowo, miejscowo lub dono- sowo przed narazeniem ssaka na dzialanie wirusa.Zwiazki najdogodniej podaje sie w postaci zdys- pergowanej w dopuszczalnym, zazwyczaj stosowa¬ nym nosniku.Okreslenie „zdyspergowane" oznacza stan, w któ¬ rym czastki sa zmieszane dokladnie ze stalym nosnikiem, tworzac mieszanine w postaci proszku lub pylu. Moga one tez stanowic mieszaniny nada¬ jace sie do rozpylania, a wiec roztwory, zawiesiny czy emulsje.Przy podawaniu pozajelitowym (podskórnie, do¬ miesniowo, dootrzewnowo) zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku stosuje sie w ilosci od okolo 1 mg do okolo 250 mg, korzystnie od okolo 5 mg do okolo 100 mg, a zwlaszcza od okolo 5 do okolo 50 mg na 1 kg masy ciala. Preparaty do podawania donosowego zwykle zawieraja 1,0—100 mg substancji czynnej na 1 ml nosnika, a prepa-116 434 11 12 raty o stezeniu 30—50 mg/ml umozliwiaja podawa¬ nie odpowiedniej objetosci srodka.Przy podawaniu miejscowym substancje anty¬ wirusowe korzystnie stosuje sie w nosniku ulat¬ wiajacym dawkowanie i dobra absorpcje. Zwykle odpowiednie sa preparaty o stezeniu czynnej sub¬ stancji od okolo 1,0 do okolo 250 mg na 1 ml.Ogólnie biorac, w obu wyzej omówionych sposo¬ bach podawania stosuje sie czynne substancje w ilosci od okolo 1,0 mg do okolo 250 mg, a ko¬ rzystnie od kokoto 5,0 do okolo 50 mg na 1 kg masy ciala.Wynalazek zilustrowano w przykladach.Przyklad I. Dwuchlorowodorek l-(2,3-dwu)- -n-heksadecyloksy(-propylo)-4-aminometylo-4-feny- lopiperydyny A. l-(2,3ndwu)-n-heksadecyloksy(-propylo)-4-cyja- no-4-fenylopiperydyna Mieszanine 6,96 g (10 milimoli) l,2-dwu-0-(n-he- ksadecylo)-3-0-(p-tosylo)-glicerolu, 2,23 g (10 mili¬ moli) chlorowodorku 4-cyjano-4-fenylopiperydyny, 2 ml trójetyloaminy i 40 ml N,N-dwumetyloforma- midu utrzymuje sie, mieszajac, ,w temperaturze 95—100oC, w ciagu 16 godzin, po czym chlodzi, rozciencza 200 ml wody i ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml octanu etylu.Polaczone wyciagi suszy sie (Mg S04)r przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 6 g oleistego produktu, który oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie, eluujac benze¬ nem z octanem etylu. Oleisty produkt wykazuje 1R(CHC13) 2220 cm-i, B. Zwiazek podany w tytule przykladu 2,5 g (3,6 milimola) l-(2,3-dwu-)n-heksadecyloksy- (propylo)-4-cyjano-4-fenylopiperydyny rozpuszcza sie w 100 ml eteru, dodaje 0,4 g (10,5 milimola) wodorku glinowolitowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 4 godzin, po czym dodaje sie ostroznie 100 ml wody i ekstrahuje 3 porcjami eteru po 100 ml.Polaczone wyciagi suszy sie (MgS04), przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Ole- 15 20 25 30 35 40 ista pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie z zelu krzemionkowego eluujac ben¬ zenem z etanolem i nastepnie rozpuszcza. Roztwór traktuje sie gazowym chlorowodorem, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i stala pozostalosc przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac 1,1 g (40% wydajnosci teoretycznej) produktu, który na 1 mol zawiera okolo 0,75 mola H20 i topnieje w temperaturze 132^134°C.Analiza elementarna: obliczono znaleziono %c 70,60 70,74 %H 11,53 11,34 %N 3,50 3,40 Przyklady II —IV W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I, stosujac odpowiednie l,2-dwu-0-(n-alkilo lub n-alkenylo)-3-0-(p-tosylo)-glicerole, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym Rj i R2 sa jed¬ nakowe i maja znaczenie podane w tablicy 7, w której równiez podano dane fizykochemiczne tych zwiazków.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- perydyny o wzorze 1, w którym R4 i R2 oznaczaja rodniki n-alkilowe o 12—20 atomach wegla lub rodniki n-alkenylowe o 12—20 atomach wegla, nie majace podwójnego wiazania w pozycji 1 albo ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym RA i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie i otrzymany zwiazek ewen¬ tualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R^ i R2 oznaczaja rodniki n-heksadecylowe. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R2 oznaczaja rodniki n-oktadecylowe.Nu¬ mer przy¬ kladu II III IV Ri i R2 n-tetradecyl n-oktadecyl n-oktadecen-9-yl Wzór sumaryczny zwiazku C43H8o02N2-2HCl CgiHgeOaN.^HCl C51H9202N2-2HC1 Tabl Tempe¬ ratura topnienia zwiazku °C 140—142 115—117 118—120 ica 7 Analiza elementarna produktu Obliczono (%) C 69,46 71,95 71,17 H 11,25 11,60 11,23 N 3,75 3,29 3,25 Znaleziono (%) | C 69,45 71,67 71,06 H 11,00 11,19 10,84 N 3,45 3,38 3,09116 434 CH?—N I CH2NH2 F^-O-CH R2-0-CH2 WZCiR 1 CH2-N I R^O-CH I R2-0-CH2 WZÓR 2 R1 —X-CW2 i CH-Z-ALK-B I R2-Y-CH2 WZCiR 3 Rl — CH2 CN-(CM2)q —A Ro— CM- WZÓR 4 I X; Sr = = 1 do 10 -1 i = 1 do 10 100 + 100 -V x100 = 1 do 10 WZÓR 5 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1978219782A 1977-08-18 1978-08-17 Process for preparing novel piperidine derivatives PL116434B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/825,535 US4166132A (en) 1977-08-18 1977-08-18 Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL116434B1 true PL116434B1 (en) 1981-06-30

Family

ID=25244254

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978219782A PL116434B1 (en) 1977-08-18 1978-08-17 Process for preparing novel piperidine derivatives
PL1978219781A PL116119B1 (en) 1977-08-18 1978-08-17 Process for preparing novel amine derivatives of glycerol or propylene glycols
PL1978209092A PL115777B1 (en) 1977-08-18 1978-08-17 Process for preparing novel amino derivatives of glycerol or propylene glycols

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978219781A PL116119B1 (en) 1977-08-18 1978-08-17 Process for preparing novel amine derivatives of glycerol or propylene glycols
PL1978209092A PL115777B1 (en) 1977-08-18 1978-08-17 Process for preparing novel amino derivatives of glycerol or propylene glycols

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4166132A (pl)
JP (3) JPS5829939B2 (pl)
AR (2) AR219543A1 (pl)
AT (1) AT363922B (pl)
AU (1) AU503079B1 (pl)
BE (1) BE869793A (pl)
CA (1) CA1102354A (pl)
CH (1) CH634544A5 (pl)
CS (1) CS208155B2 (pl)
DD (2) DD143902A5 (pl)
DE (3) DE2857416C2 (pl)
DK (1) DK149022C (pl)
EG (1) EG13438A (pl)
ES (3) ES472659A1 (pl)
FI (1) FI67687C (pl)
FR (2) FR2421871A1 (pl)
GB (1) GB2005248B (pl)
GR (1) GR73154B (pl)
HU (2) HU181238B (pl)
IE (1) IE47151B1 (pl)
IL (1) IL55370A (pl)
IN (1) IN148386B (pl)
IT (1) IT1098280B (pl)
LU (1) LU80114A1 (pl)
MX (1) MX6091E (pl)
NL (1) NL176670C (pl)
NO (3) NO147300C (pl)
NZ (1) NZ188174A (pl)
PH (4) PH16469A (pl)
PL (3) PL116434B1 (pl)
PT (1) PT68426A (pl)
SE (3) SE447823B (pl)
SU (3) SU893128A3 (pl)
YU (3) YU41115B (pl)
ZA (1) ZA783855B (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173641A (en) * 1978-05-15 1979-11-06 Pfizer Inc. Di-O-n-alkyl glycerol derivatives as immune stimulants
US4312877A (en) * 1979-07-09 1982-01-26 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof
YU41932B (en) * 1979-07-09 1988-02-29 Pfizer Process for obtaining substituted piperazines and piperidi
US4255426A (en) * 1979-07-09 1981-03-10 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines
EP0094586A3 (en) * 1982-05-13 1984-06-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerol derivatives, process for preparing same and pharmaceutical composition containing same
JPS5988447A (ja) * 1982-11-11 1984-05-22 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60100544A (ja) * 1983-11-08 1985-06-04 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なグリセリン誘導体，その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60104066A (ja) * 1983-11-10 1985-06-08 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体
JPS60105650A (ja) * 1983-11-14 1985-06-11 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS6164353A (ja) * 1984-09-04 1986-04-02 川崎重工業株式会社 湿式ミルの運転方法
US4897355A (en) * 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US5545412A (en) * 1985-01-07 1996-08-13 Syntex (U.S.A.) Inc. N-[1, (1-1)-dialkyloxy]-and N-[1, (1-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-n,n,n-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
CA1291036C (en) * 1986-04-23 1991-10-22 Edwin I. Stoltz Nasal administration of drugs
US4751245A (en) * 1986-06-25 1988-06-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antifungal derivatives of N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-1-naphthalenemethanamine and method of using same
JPS63166237U (pl) * 1987-04-16 1988-10-28
US5093198A (en) * 1987-06-19 1992-03-03 Temple University Adjuvant-enhanced sustained release composition and method for making
US5176850A (en) * 1988-07-21 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Substituted glycerol compounds
AU614636B2 (en) * 1988-07-21 1991-09-05 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Corrosion inhibition
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
JP2604268B2 (ja) * 1990-04-09 1997-04-30 富士写真フイルム株式会社 ペプチド誘導体両親媒性化合物、その中間体、ペプチド誘導体両親媒性化合物を用いたリポソームおよび薄膜
JPH0439597A (ja) * 1990-06-01 1992-02-10 Corona:Kk 給湯装置の熱交換器
DE19521412A1 (de) * 1995-06-14 1996-12-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue kationische und polykationische Amphiphile, diese enthaltende Reagenzien und deren Verwendung
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
GB0106041D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Cancer Res Ventures Ltd Lipids and liposomes
US7615604B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Diols formed by ring-opening of epoxies
US7622541B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Polyurethane coating
WO2009129385A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129395A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129387A2 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
US8999960B2 (en) 2008-10-08 2015-04-07 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized thiophospholipid compounds and uses thereof
CN102271517B (zh) * 2008-11-06 2015-04-08 脉管生物生长有限公司 氧化的脂质化合物和其用途
WO2011076807A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Novartis Ag Lipids, lipid compositions, and methods of using them
EP3169309B1 (en) 2014-07-16 2023-05-10 Novartis AG Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host
US9771385B2 (en) 2014-11-26 2017-09-26 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids
CA2968790A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids and treatment or prevention of fibrosis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738351A (en) * 1952-08-02 1956-03-13 Bristol Lab Inc Substituted glycerol ethers
GB1013603A (en) * 1961-06-08 1965-12-15 Sandoz Ltd Level-dyeing process
GB1369249A (en) * 1970-08-07 1974-10-02 Pfizer Amines the preparation thereof and their use in pharmaceutical compositions
US3960958A (en) * 1974-08-26 1976-06-01 Pfizer Inc. 3,4- AND 3,5-Dialkoxybenzylamines
US4025555A (en) * 1976-07-23 1977-05-24 Pfizer Inc. Aromatic amidines as antiviral agents in animals

Also Published As

Publication number Publication date
NO154344C (no) 1986-09-03
IT1098280B (it) 1985-09-07
US4166132A (en) 1979-08-28
SE447823B (sv) 1986-12-15
FR2421871A1 (fr) 1979-11-02
IE781658L (en) 1979-02-18
SE8401850D0 (sv) 1984-04-03
CH634544A5 (fr) 1983-02-15
NZ188174A (en) 1984-07-31
CA1102354A (en) 1981-06-02
AR218733A1 (es) 1980-06-30
DD148951A5 (de) 1981-06-17
ES472659A1 (es) 1979-10-16
DE2835369A1 (de) 1979-02-22
NO782791L (no) 1979-02-20
HU177884B (en) 1982-01-28
DK149022B (da) 1985-12-23
FR2414038B1 (pl) 1982-07-02
PT68426A (en) 1978-09-01
YU41115B (en) 1986-12-31
DE2857416C2 (de) 1984-05-24
IL55370A0 (en) 1978-10-31
JPS5441807A (en) 1979-04-03
GR73154B (pl) 1984-02-13
DK321478A (da) 1979-02-19
PH18111A (en) 1985-03-22
GB2005248A (en) 1979-04-19
ZA783855B (en) 1979-07-25
NL7808565A (nl) 1979-02-20
IE47151B1 (en) 1983-12-28
DK149022C (da) 1986-10-13
PH16469A (en) 1983-10-21
NO147670B (no) 1983-02-14
SE8401849L (sv) 1984-04-03
NO813324L (no) 1979-02-20
ES479616A1 (es) 1979-08-01
FI782518A7 (fi) 1979-02-19
JPS5924144B2 (ja) 1984-06-07
JPS5929582B2 (ja) 1984-07-21
SU850005A3 (ru) 1981-07-23
SU893128A3 (ru) 1981-12-23
PH18067A (en) 1985-03-18
BE869793A (fr) 1979-02-19
SE463456B (sv) 1990-11-26
PL209092A1 (pl) 1979-06-04
AT363922B (de) 1981-09-10
NO154344B (no) 1986-05-26
SE7808701L (sv) 1979-02-19
YU263082A (en) 1983-04-30
YU41276B (en) 1986-12-31
DE2835369C2 (de) 1982-12-02
CS208155B2 (en) 1981-08-31
FI67687C (fi) 1985-05-10
LU80114A1 (fr) 1980-04-21
SE8401850L (sv) 1984-04-03
FR2421871B1 (pl) 1982-07-02
NO813325L (no) 1979-02-20
YU197478A (en) 1983-02-28
JPS57167966A (en) 1982-10-16
GB2005248B (en) 1982-03-24
DD143902A5 (de) 1980-09-17
IT7826813A0 (it) 1978-08-17
IL55370A (en) 1981-11-30
JPS57167913A (en) 1982-10-16
NO147300C (no) 1983-03-16
ES479615A1 (es) 1979-08-01
JPS5829939B2 (ja) 1983-06-25
NL176670B (nl) 1984-12-17
SU906363A3 (ru) 1982-02-15
NO147670C (no) 1983-05-25
NO147300B (no) 1982-12-06
FR2414038A1 (fr) 1979-08-03
ATA600278A (de) 1981-02-15
AR219543A1 (es) 1980-08-29
MX6091E (es) 1984-11-12
EG13438A (en) 1981-12-31
PH17789A (en) 1984-12-13
YU262982A (en) 1983-04-30
IN148386B (pl) 1981-02-07
SE8401849D0 (sv) 1984-04-03
AU503079B1 (en) 1979-08-23
PL116119B1 (en) 1981-05-30
NL176670C (nl) 1985-05-17
FI67687B (fi) 1985-01-31
HU181238B (en) 1983-06-28
PL115777B1 (en) 1981-04-30
DE2857415C2 (de) 1985-02-07
YU41277B (en) 1986-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL116434B1 (en) Process for preparing novel piperidine derivatives
US5576355A (en) Diamondoid derivatives for pharmaceutical use
WO1994018987A1 (fr) Composition medicinale renfermant un copolymere d&#39;acide nucleique
EP0243670A1 (en) Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents
JP7031002B2 (ja) ピリジノイミダゾール系化合物の結晶型、塩型及びその製造方法
US4981869A (en) Xanthates as antitumor agents
DE1948144C3 (de) 1 -(I -Keto-tetrahydronaphthyl-5-oxy) ^-hydroxy-S-alkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung auf deren Basis
KR20250166967A (ko) 이온화 가능 지질 분자 및 그 제조 방법과 용도
AU607965B2 (en) Use of nucleosides for the manufacture of medicament for treatment of diseases caused by retrovirus or hepatitis b virus
US4262021A (en) Antiviral amine and amidine derivatives of glycerol and propanediols
US4215146A (en) Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols
US4193999A (en) Antiviral amine derivatives of propanediols
US4318925A (en) 4-Homoisotwistane derivatives
DE69300857T2 (de) Inhibitoren der Thymidinkinase von Herpes Simplex Virus.
US4501744A (en) Substituted-aza-cytosine compounds and anti-viral uses thereof
FI78302B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya pyranoderivat.
US20080125378A1 (en) Use of Amygdalin Analogues for the Treatment of Psoriasis
KR830000465B1 (ko) 항바이러스제인 글리세롤 및 프로판디올의 아민 및 아미딘유도체의 제조방법
CN116813493A (zh) 一种脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂
DK149331B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperidinderivater afdi-0-(n-alkyl- eller n-alkenyl)-propandiol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JPS62277372A (ja) 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤
MXPA05000751A (es) Compuestos con actividad anti-parasitaria y medicamentos que los contienen.
Tsuji et al. Syntheses and Antiviral Effect of p-Alkylbenzenesulfonamide Derivatives
CH566962A5 (pl)
CS208156B2 (cs) Způsob výroby nových aminových derivátů propandiolů