ES2285341T3 - Compuestos que ejercen una accion sobre la glucoquinasa. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de **Fórmula**, o una sal o solvato del mismo, en la que: Het es un heterociclilo monocíclico, y los grupos Het y alquilo C1-6 están opcionalmente, de forma independiente, sustituidos con hasta 3 grupos seleccionados de R4, y el grupo alquilo C1-6 contiene opcionalmente un doble enlace; cada X es un enlazador seleccionado independientemente de: -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -CH=CH-Z-, -C=C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)N-(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R6)-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-; cada Z es independientemente un enlace directo, alquenileno C2-6 o un grupo de la fórmula -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-

Description

Compuestos que ejercen una acción sobre la glucoquinasa.
La presente invención se refiere al uso de un grupo de compuestos de benzamida en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por glucoquinasa (GLK), que conduce a una disminución del umbral de glucosa para la secreción de insulina. Además, se predice que los compuestos reducen la glucemia aumentando la captación hepática de glucosa. Tales compuestos pueden tener utilidad en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto de benzamida, un sub-grupo de nuevos compuestos de dichos compuestos de benzamida, y al uso de un compuesto de este tipo en las afecciones arriba descritas.
En la célula \beta pancreática y las células parenquimatosas del hígado, el transportador de glucosa principal de la membrana plasmática es GLUT2. En concentraciones fisiológicas de glucosa, la velocidad a la que GLUT2 transporta glucosa a través de la membrana no es limitante de la velocidad respecto a la velocidad global de captación de glucosa en estas células. La velocidad de captación de glucosa está limitada por la velocidad de fosforilación de glucosa a glucosa-6-fosfato (G-6-P), que está catalizada por la glucoquinasa (GLK) [1]. La GLK tiene un valor Km alto (6-10 mM) para glucosa, y no es inhibida por concentraciones fisiológicas de G-6-P [1]. La expresión de GLK está limitada a unos pocos tejidos y tipos de células, muy principalmente a las células \beta pancreáticas y las células hepáticas (hepatocitos) [1]. En estas células, la actividad de GLK es limitante de la velocidad para utilización de glucosa y, por consiguiente, regula el grado de secreción de insulina inducida por glucosa, y la síntesis hepática de glucógeno. Estos procesos son críticos en el mantenimiento de la homeostasis de glucosa en todo el cuerpo, y ambos son disfuncionales en la diabetes [2].
En un subtipo de diabetes, la diabetes de tipo 2 del joven de comienzo en la madurez (MODY-2), la diabetes está causada por la pérdida de mutaciones funcionales de GLK [3,4]. La hiperglucemia en los pacientes de MODY-2 es resultado de la utilización deficiente de glucosa tanto en el páncreas como en el hígado [5]. La utilización deficiente de glucosa en el páncreas de los pacientes de MODY-2 da como resultado un umbral elevado para la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Inversamente, las mutaciones activantes raras de GLK reducen este umbral, dando como resultado el hiperinsulinismo familiar [6,7]. Además de la actividad reducida de GLK observada en los diabéticos MODY-2, la actividad hepática de glucoquinasa está reducida también en los diabéticos de tipo 2 [8]. De forma importante, la sobreexpresión de GLK global o selectiva del hígado previene o invierte el desarrollo del fenotipo diabético tanto en los modelos dietéticos como genéticos de la enfermedad [9-12]. Además, el tratamiento agudo de los diabéticos de tipo 2 con fructosa mejora la tolerancia a la glucosa por estimulación de la utilización hepática de la glucosa [13]. Se cree que este efecto está mediado por un aumento, inducido por fructosa, de la actividad citosólica de GLK en el hepatocito, mediante el mecanismo descrito más adelante [13].
La actividad hepática de GLK es inhibida por asociación con la proteína reguladora de GLK (GLKRP). El complejo GLK/GLKRP es estabilizado por fructosa-6-fosfato (F6P) que se une a la GLKRP, y se desestabiliza por desplazamiento de este fosfato de azúcar por fructosa-1-fosfato (F1P). El F1P es generado por fosforilación, mediada por fructoquinasa, de la fructosa de la dieta. Por consiguiente, la integridad del complejo GLK/GLKRP y la actividad de GLK hepática está regulada de una manera dependiente de la nutrición, dado que el F6P es elevado en el estado post-absorbente, mientras que F1P predomina en el estado post-prandial. En contraste con el hepatocito, la célula \beta pancreática expresa GLK en ausencia de GLKRP. Por lo tanto, la actividad de GLK de las células \beta está regulada exclusivamente por la disponibilidad de su sustrato, la glucosa. Las moléculas pequeñas pueden activar GLK, ya sea directamente o por desestabilización del complejo GLK/GLKRP. Se predice que la primera clase de compuestos estimulan la utilización de glucosa tanto en el hígado como en el páncreas, en tanto que se predice que los últimos actúan exclusivamente en el hígado. Sin embargo, se predice que los compuestos, cualquiera que sea el perfil, serán terapéuticamente beneficiosos en el tratamiento de la diabetes tipo 2, dado que esta enfermedad se caracteriza por una utilización deficiente de glucosa en ambos tejidos.
GLK y GLKRP y el canal de K_{ATP} se expresan en las neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que es importante en la regulación del balance energético y el control de la ingestión de alimentos [14-18]. Se ha demostrado que dichas neuronas expresan neuropéptidos orécticos y anorécticos [15,19,20], y se ha supuesto que son las neuronas sensibles a la glucosa dentro del hipotálamo las que son inhibidas o excitadas por cambios en las concentraciones de glucosa en el ambiente [17,19,21,22]. La capacidad de estas neuronas para detectar cambios en los niveles de glucosa es defectuosa en una diversidad de modelos de obesidad genéticos e inducidos experimentalmente [23-28]. La infusión intracerebroventricular (icv) de análogos de glucosa, que son inhibidores competitivos de la glucoquinasa, estimula la ingestión de alimento en las ratas flacas [29-30]. En contraste, la infusión icv de glucosa suprime la alimentación [31]. De este modo, activadores de moléculas pequeñas de GLK pueden reducir la ingestión de alimento y el aumento de peso por efectos centrales sobre GLK. Por lo tanto, los activadores de GLK pueden ser de utilidad terapéutica en el tratamiento de trastornos de alimentarios, incluyendo la obesidad, además de la diabetes. Los efectos hipotalámicos serán aditivos o sinérgicos a los efectos de los mismos compuestos que actúan en el hígado y/o el páncreas en la normalización de la homeostasis de la glucosa, para el tratamiento de la diabetes tipo 2. De este modo, el sistema GLK/GLKRP puede describirse como una diana potencial de la "Diabesidad" (ventajosa tanto en la Diabetes como en la Obesidad).
\newpage
En los documentos WO0058293 y WO01/44216 (Roche), se describe una serie de compuestos de bencilcarbamoílo como activadores de la glucoquinasa. El mecanismo por el cual tales compuestos activan GLK se evalúa midiendo el efecto directo de tales compuestos en un ensayo en el cual la actividad de GLK está ligada a la producción de NADH, que a su vez se mide ópticamente - véanse detalles del ensayo in vitro descrito en el Ejemplo A. Los compuestos de la presente invención pueden activar GLK directamente, o pueden activar GLK inhibiendo la interacción de GLKRP con GLK. El último mecanismo ofrece una ventaja importante sobre los activadores directos de GLK en el sentido de que aquéllos no causarán los graves episodios de hipoglucemia predichos después de la estimulación directa. Muchos compuestos de la presente invención pueden exhibir una selectividad favorable en comparación con los activadores de GLK conocidos.
Los documentos WO9622282, WO9622293, WO9622294, WO9622295, WO9749707 y WO9749708 dan a conocer varios compuestos intermedios utilizados en la preparación de compuestos útiles como agentes de vasopresina, que son estructuralmente similares a los descritos en la presente invención. En los documentos WO9641795 y JP8143565 (antagonismo de vasopresina), en el documento JP8301760 (prevención del deterioro de la piel) y en el documento EP 619116 (osteopatía) también se describen compuestos estructuralmente similares.
El documento WO 01/12621 describe la preparación de isoxazolilpirimidinas y compuestos afines como inhibidores de las quinasas N-terminales cJUN, y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Cushman et al. [Bioorg. Med. Chem. Lett. (1991) 1(4), 211-14] describen la síntesis de estilbenos y amidas que contienen piridina, y su evaluación como inhibidores de la proteína-tirosina-quinasa. Rogers et al. [J Med Chem (1981) 24(11) 1284-7] describen análogos mesoiónicos de purinona como inhibidores de la AMP-fosfodiesterasa cíclica.
El documento WO00/26202 describe la preparación de derivados de 2-amino-tiazol como agentes antitumorales. El documento GB 2331748 describe la preparación de derivados insecticidas de tiazol. El documento WO96/36619 describe la preparación de derivados de aminotiazol como agentes mejoradores de los movimientos del tubo digestivo. Los documentos US 5466715 y US 5258407 describen la preparación de inmunoestimulantes de fenoles 3,4-disustituidos. El documento JP 58069812 describe productos farmacéuticos hipoglucémicos que contienen derivados de benzamida. El documento US 3950351 describe 2-benzamido-5-nitrotiazoles; y Cavier et al. [Eur J Med Chem - Chim Ther (1978) 13(6), 539-43] exponen el interés biológico de estos compuestos.
El documento WO03/000267 da a conocer derivados de (carboxipiridil)benzamida como activadores de GLK.
Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IIf), o una sal o solvato del mismo;
1
en la que:
Het es un heterociclilo monocíclico, y los grupos Het y alquilo C_{1-6} están opcionalmente, de forma independiente, sustituidos con hasta 3 grupos seleccionados de R^{4}, y el grupo alquilo C_{1-6} contiene opcionalmente un doble enlace;
cada X es un enlazador seleccionado independientemente de:
-O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO_{2}-Z-, -N(R^{6})-Z-, -N(R^{6})SO_{2}-Z-, -SO_{2}N(R^{6})-Z-, -CH=CH-Z-, -C\equivC-Z-, -N(R^{6})CO-Z-, -CON(R^{6})-Z-, -C(O)N-(R^{6})S(O)_{2}-Z-, -S(O)_{2}N(R^{6})C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R^{6})-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R^{6})-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-;
cada Z es independientemente un enlace directo, alquenileno C_{2-6} o un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-
(CH_{2})_{q}-;
cada R^{4} se selecciona independientemente de halo, -CH_{3-a}F_{a}, CN, NH_{2}, alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -COOH, -C(O)O-alquilo C_{1-6}, OH o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y -C(O)O-alquilo C_{1-6},
o R^{5}-X^{1}-, en el que X^{1} es independientemente como se define anteriormente en X, y R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -CH_{3-a}F_{a}, fenilo, naftilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3-7}; y R^{5} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -CH_{3-a}F_{a}, CN, OH, NH_{2}, COOH, o -C(O)O-alquilo C_{1-6},
cada Z^{1} es, independientemente, un enlace directo, alquenileno C_{2-6} o un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-;
R^{3} es heterociclilo, en el que el átomo en la posición dos del anillo heterociclilo con relación al grupo amida, al que está unido R^{3}, es un nitrógeno con hibridación sp^{2}, y R^{3} está opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos R^{7};
R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -alquil C_{2-4}-O-alquilo C_{1-4};
R^{6a} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o -alquil C_{2-4}-O-alquilo C_{1-4}; cada R^{7} se selecciona independientemente de:
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, (CH_{2})_{0-3}-aril, (CH_{2})_{0-3}-heterociclilo, (CH_{2})_{0-3}-cicloalquilo C_{3-7}, OH, alquilo C_{1-6}-OH, halo, alquil C_{1-6}-halo, O-alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{0-3}S(O)_{0-2}R^{8}, SH, SO_{3}H, tioxo, NH_{2}, CN, (CH_{2})_{0-3}NHSO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}COOH, (CH_{2})_{0-3}-O-(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)OR^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)NH_{2}, (CH_{2})_{0-3}C(O)NH(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}NH(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}NHC(O)(CH_{2})_{0-3}R^{8}; (CH_{2})_{0-3}C(O)NHSO_{2}-R^{8} y (CH_{2})_{0-3}SO_{2}NHC(O)-R^{8}, en los que una cadena alquilo, un anillo cicloalquilo o un anillo heterociclilo, dentro de R^{7}, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo C_{1-4}, OH, halo, CN, NH_{2}, N-alquilamino C_{1-4}, N,N-di-alquilamino C_{1-4} y O-alquilo C_{1-4};
R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C_{3-7}, OH, alquilo C_{1-6}-OH, COOH, C(O)O-alquilo C_{1-6}, N(R^{6})alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, alquil C_{0-6}-OC(O)alquilo C_{1-6}, C(OH)(alquil C_{1-6})-alquilo C_{1-6}; en el que una cadena alquilo, o un anillo arilo, heterociclilo o cicloalquilo, dentro de R^{8}, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo C_{1-4}, OH, halo, CN, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-4}, -N-di-(alquilo C_{1-4}) y O-alquilo C_{1-4};
cada a es independientemente 1, 2 ó 3;
p es un número entero entre 0 y 3;
q es un número entero entre 0 y 3;
y p+q < 4;
con la condición de que
(i)
cuando R^{3} sea 2-piridilo y X sea distinto de -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R^{6})-C(O)-Z-O-Z- o -O-Z-N(R^{6})-Z-, entonces R^{3} no puede estar monosustituido en la posición 5 con un grupo R^{7} seleccionado de COOH o C(O)O-alquilo C_{1-6};
(ii)
una cadena alquilo no ramificada y no sustituida no puede exceder, en longitud, de alquilo C_{6};
(iii)
solamente un grupo X puede ser -NHC(O)- o -C(O)NH-;
(iv)
cuando X se seleccione independientemente de -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -S(O_{2})NH-, o un enlace directo, en el que un grupo X es -NHC(O)- o -C(O)NH-, Het-Z^{1} se selecciona de 4,5-dihidro-5-oxo-pirazolilo , tienilo o piridilo, y Het-Z^{1} está opcionalmente sustituido con R^{4}, entonces R^{3} no puede ser tiazol no sustituido, 4,5-dihidro-5-oxo-pirazolilo sustituido con triclorofenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno sustituido con etoxicarbonilo o piridilo mono- o di-sustituido opcionalmente, de forma independiente, con metilo, etoxi o propilcarbonilamino;
(v)
cuando R^{3} sea 2-piridilo, X sea Z o -C(O)-Z-O-Z-, y (un) Z se seleccione de tal modo que X sea de ese modo un enlace directo, -(CH_{2})_{1-4}-, -CH=CH-Z- o -C(O)O-Z-, entonces R^{3} no puede estar mono-sustituido en la posición 5 con un grupo R^{7} seleccionado de COOH o C(O)O-alquilo C_{1-6}.
Para evitar dudas, la numeración en la salvedad anterior se expresa con relación al enlace amídico unido al anillo de piridina; de este modo, R^{3} en la salvedad se refiere a un grupo de la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\newpage
en la que
500
representa el punto de unión al grupo amida en la Fórmula (I).
Para evitar dudas, alquilo C_{6} es -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}.
Para evitar dudas, ejemplos de R^{3} en los que R^{3} es heterociclilo, y el átomo en la posición dos del anillo heterociclilo R^{3}, con relación al grupo amida al que está unido R^{3}, es un nitrógeno con hibridación sp^{2} incluyen:
3
en los que
4
representa el punto de unión al grupo amida.
Los compuestos de Fórmula (IIf) pueden formar sales que están dentro del ámbito de la invención. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables, aunque pueden ser útiles otras sales, por ejemplo en el aislamiento o la purificación de los compuestos.
El término "arilo" hace referencia a fenilo, naftilo o un anillo carbocíclico bicíclico parcialmente saturado que contiene entre 8 y 12 átomos de carbono, preferiblemente entre 8 y 10 átomos de carbono. Ejemplos de anillo carbocíclico bicíclico parcialmente saturado incluyen: 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, 1,2,4a,5,8,8a-hexahidronaftilo o 1,3a-dihidropentaleno.
El término "halo" incluye cloro, bromo, fluoro y yodo; preferiblemente cloro, bromo y fluoro; muy preferiblemente fluoro.
La expresión "-CH_{3-a}F_{a}", en la que a es un número entero entre 1 y 3, se refiere a un grupo metilo en el cual 1, 2 o los 3 hidrógenos están sustituidos por un átomo de flúor. Ejemplos incluyen: trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo. Una notación análoga se usa con referencia al grupo -(CH_{2})_{1-4}CH_{3-a}F_{a}, ejemplos del cual incluyen: 2,2-difluoroetilo y 3,3,3-trifluoropropilo.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo lineales como grupos de cadena ramificada. Por ejemplo, "alquilo C_{1-4}" incluye propilo, isopropilo y t-butilo. Para evitar dudas, una cadena de alquilo puede estar unida al resto de la molécula en el extremo de la cadena alquilo, o en el centro de una cadena alquilo, es decir, la definición de "alquilo" incluye las estructuras siguientes:
5 
\newpage
en las que
1000
representa el punto de unión al resto de la molécula.
Un "heterociclilo" es un anillo monocíclico o bicíclico condensado, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que un grupo -CH_{2}- puede estar sustituido opcionalmente por un grupo -C(O)-, o los átomos de azufre en un anillo heterocíclico pueden estar oxidados a S(O) o S(O)_{2}. Un anillo "heterociclilo" puede, a no ser que se especifique otra cosa, estar enlazado mediante carbono o nitrógeno, a no ser que el enlace por la vía de nitrógeno conduzca a un nitrógeno cuaternario cargado.
Preferiblemente, un "heterociclilo" es un anillo monocíclico o bicíclico condensado, saturado, parcialmente saturado o insaturado, en el que cada anillo contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales 1 a 3 átomos son nitrógeno, azufre u oxígeno, los cuales pueden, a no ser que se especifique otra cosa, estar enlazados mediante carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- puede estar sustituido opcionalmente por un grupo -C(O)-, o los átomos de azufre en un anillo heterocíclico pueden estar oxidados a grupos S(O) o S(O)_{2}.
Ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-benzoxazol-inonilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 2,4-dioxoimidazol-idinilo, 2-oxo-l,3,4-(4-triazolinilo), 2-oxazol-idinonilo, 5,6-dihidrouracililo, 1,3-benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 4-tiazolidonilo, morfolino, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzotienilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, piperidilo, 1-oxo-1,3-dihidroisoindolilo, piperazinilo, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, tetrahidro-piranilo, 1,3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, 4-piridonilo, quinolilo y 1-isoquinolonilo.
Preferiblemente, el término "heterociclilo" hace referencia a anillos monocíclicos heterocíclicos, con sistemas de 5 ó 6 miembros, tales como isoxazolilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, morfolino, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino, tetrahidropiranilo, tienilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, indolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo y piridilo.
Ejemplos preferidos de sistemas de anillos bicíclicos 5/6 y 6/6 incluyen benzofuranilo, bencimidazolilo, benztiofenilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, piridoimidazolilo, pirimidoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinnolinilo y naftiridinilo.
El término "cicloalquilo" hace referencia a un anillo carbocíclico saturado que contiene entre 3 y 12 átomos de carbono, preferiblemente entre 3 y 7 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo C_{3-7} incluyen cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo o ciclopropilo. Preferiblemente, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Ejemplos de alquilo C_{1-6} incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo y 2-etil-butilo; ejemplos de alquilo C_{1-6}-OH incluyen hidroximetileno e hidroxietileno; ejemplos de alquil C_{1-6}-halo incluyen clorometileno, fluorometileno, cloroetileno y fluoroetileno; ejemplos de alquenilo C_{2-6} incluyen: etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, o 2-metil-2-butenilo; ejemplos de alquinilo C_{2-6} incluyen: etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, o 2-metil-2-butinilo; ejemplos de -O-alquilo C_{1-4} incluyen metoxi, etoxi, propoxi y terc-butoxi; ejemplos de -C(O)O-alquilo C_{1-6} incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butiloxicarbonilo; ejemplos de -NH-alquilo C_{1-4} incluyen:
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y ejemplos de -N-di-(alquilo C_{1-4}):
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Para evitar dudas, en la definición del grupo enlazador "X", el lado de la derecha del grupo está unido al anillo fenilo, y el lado de la izquierda está unido a "Z^{1} o al grupo alquilo". La misma orientación se aplica al grupo enlazador "X^{1}"; de este modo, el lado de la derecha de "X^{1}" está unido a Het o al grupo alquilo, y el lado de la izquierda está unido a "R^{5}".
Debe entenderse que, en tanto que algunos de los compuestos de la Fórmula (IIf) pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de dichas formas ópticamente activas o racémicas que posea la propiedad de estimular directamente GLK o inhibir la interacción GLK/GLKRP. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo por métodos estándar de química orgánica, bien conocidos en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o por resolución de una forma racémica. Debe entenderse también que ciertos compuestos pueden existir en formas tautómeras, y que la invención se refiere también a cualquiera y a la totalidad de las formas tautómeras de los compuestos de la invención que activan GLK.
Compuestos preferidos de Fórmula (IIf) son aquellos en los cuales se aplican una cualquiera o más de las condiciones siguientes:
(4) cada X se selecciona independientemente de:
-Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO_{2}-Z-, -N(R^{6})-Z-, -N(R^{6})CO-Z-, -CON(R^{6})-Z-, -N(R^{6})-C(O)-Z-O-Z-, -SO_{2}N(R^{6})-Z-, - N(R^{6})SO_{2}-Z- o -O-Z-N(R^{6})-Z-;
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preferiblemente, cada X se selecciona de:
-Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, , -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -N(R^{6})-Z-, -N(R^{6})CO-Z-, -N(R^{6})-C(O)-Z-O-Z- o -O-Z-N(R^{6})-Z-;
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más preferiblemente, cada X se selecciona de:
-Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R^{6})-Z-, o -N(R^{6})CO-Z-;
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lo más preferible, cada X se selecciona de:
-CH=CH-Z-, -O-Z- o -C(O)-Z-.
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cada Z se selecciona independientemente de:
un enlace directo, -(CH_{2})_{1-2}, o un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-, en la que R^{6a} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4};
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preferiblemente, un enlace directo, -(CH_{2})_{1-2}- o un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-, en la que R^{6a} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4}, y p y q son independientemente 0 ó 1;
lo más preferible, cada Het-Z^{1} se selecciona de:
morfolino-Z'-, piperidinilo-Z^{1}-, piperazinilo-Z^{1}-, pirrolidinilo-Z^{1}-, tetrahidro-2H-piranilo-Z^{1}-, isoxazolilo-Z^{1}-, oxazolilo-Z^{1}-, piridilo-Z^{1}-, tiazolilo-Z^{1} - o tienilo-Z^{1}-,
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cada Z^{1} se selecciona independientemente de:
un enlace directo, -(CH_{2})_{1-2}, o un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-, en la que R^{6a} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4}; preferiblemente, un enlace directo, -(CH_{2})_{1-2}- o un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-, en la que R^{6a} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-2}, y p y q son independientemente 0 ó 1; de modo más preferible un enlace directo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})- o -(CH_{2})_{2}-; lo más preferible, un enlace directo, -CH_{2}- o -(CH_{2})_{2}-;
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(5) Z, dentro de la definición de X, es un enlace directo, y Z^{1} es un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-;
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(6) cada R^{4} se selecciona independientemente de halo, CH_{3-a}F_{a} (idealmente CF_{3}), OCH_{3-a}F_{a} (idealmente OCF_{3}), CN, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, COOH, C(O)O-alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{0-3}COOH, O(CH_{2})_{0-3}COOH, CO-fenilo, CONH_{2}, CONH-fenilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}-alquilo C_{1-6}, OH, o fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos R^{5}, en el que R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o C(O)O-alquilo C_{1-6};
preferiblemente, cada R^{4} se selecciona de halo, CN, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} o COOH;
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(7) cada R^{5} se selecciona de:
alquilo C_{1-6}, fenilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3-7};
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preferiblemente, cada R^{5} se selecciona de:
alquilo C_{1-6}, tetrahidrofuranilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tienilo, 1,3-benzodioxol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
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lo más preferible, cada R^{5} se selecciona de:
CH_{3}, C_{2}H_{5}, prop-2-ilo, tetrahidrofuranilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo o ciclopentilo;
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(8) cada X^{1} se selecciona independientemente de:
un enlace directo, -Z-, -O-C(O)-Z-, -C(O)-O-Z-, -C(O)-Z-, -N(R^{6})-C(O)-Z-, -C(O)-N(R^{6})-Z-, -S(O_{2})-Z-, -N(R^{6})SO_{2}-Z- o -SO_{2}N(R^{6})-Z-;
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preferiblemente, cada X^{1} se selecciona independientemente de:
un enlace directo, -Z-, -O-C(O)-Z-, -C(O)-Z-, N(R^{6})-C(O)-Z- o -S(O_{2})-Z-;
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lo más preferible, cada X^{1} se selecciona independientemente de:
un enlace directo, -CH_{2}-, -O-C(O)-, -C(O)-, -N(CH_{3})-C(O)-CH_{2}- o -S(O)_{2}-;
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(9) sustituyentes opcionales en R^{5} se seleccionan independientemente de:
OH, CN, NH_{2}, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} o halo;
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preferiblemente, los sustituyentes opcionales en R^{5} se seleccionan independientemente de:
OH, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} o halo;
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lo más preferible, los sustituyentes opcionales en R^{5} se seleccionan independientemente de:
OH, CH_{3}, t-butilo, OCH_{3}, cloro o fluoro;
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(10) R^{3} es un heterociclilo (preferiblemente un grupo heterociclilo nitrogenado), opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7};
preferiblemente, R^{3} es un heterociclilo seleccionado de los siguientes:
8
800
más preferiblemente, R^{3} se selecciona de:
tiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirazol, pirimidina, isoxazol, furano, benzotiazol, bencimidazol y benzoxazol.
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Más preferiblemente, R^{3} se selecciona de:
tiazol, benzotiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirazol, imidazol, pirimidina, oxazol e indol.
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Lo más preferible, R^{3} se selecciona de:
piridina, tiazol o tiadiazol.
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En una realización adicional de la invención, R^{3} se selecciona de:
benzotiazol, tiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirazol, pirimidina, isoxazol y furano.
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(11) R^{3} no está sustituido, o está sustituido con un solo grupo R^{7}.
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(12) Cada R^{7} se selecciona independientemente de:
OH, CN, NH_{2}, SO_{3}H, tioxo, halo, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-OH, O-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-halo, (CH_{2})_{0-3}COOH, (CH_{2})_{0-3}C(O)OR^{8}, (CH_{2})_{0-3}NH(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}NHC(O)(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)NH(CH_{2})_{0-3}R^{8}, -(CH_{2})_{0-3}S(O)_{0-2}R^{8}, -(CH_{2})_{0-3}N(R^{6})SO_{2}-R^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)N(R^{6})S(O)_{2}R^{8} o (CH_{2})_{0-3}hete- rociclilo;
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Preferiblemente, R^{7} se selecciona de:
OH, CN, NH_{2}, SO_{3}H, tioxo, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}-OH, O-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-halo, (CH_{2})_{0-1}COOH, (CH_{2})_{0-1}C(O)OR^{8}, (CH_{2})_{0-1}NH(CH_{2})_{0-2}R^{8}, (CH_{2})_{0-1}NHC(O)(CH_{2})_{0-2}R^{8}, (CH_{2})_{0-1}C(O)NH(CH_{2})_{0-2}R^{8}, -(CH_{2})_{0-2}S(O)_{0-2}R^{8}, -(CH_{2})_{0-1}N(R^{6})SO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{0-1}C(O)N(R^{6})S(O)_{2}R^{8} o (CH_{2})_{0-1}hetero- ciclilo (preferiblemente, el heterociclilo se selecciona de furanilo, morfolino, 5-oxo-oxadiazolilo o tetrazolilo);
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más preferiblemente, R^{7} se selecciona de:
COOH, C(O)O-alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{0-1}C(O)NH(CH_{2})_{0-2}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)NHSO_{2}-R^{8} o (CH_{2})_{0-3}SO_{2}NHC(O)-R^{8};
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más preferiblemente, R^{7} se selecciona de:
COOH, C(O)Oalquilo C_{1-6} o (CH_{2})_{0-1}C(O)NH(CH_{2})_{0-2}R^{8},
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(13) R^{8} se selecciona de:
hidrógeno, OH, COOH, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{1-6}, alquil C_{0-6}-OC(O)alquilo C_{1-6}, N(R^{6})-alquilo C_{1-6}, arilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3-7};
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preferiblemente, R^{8} se selecciona de:
hidrógeno, OH, COOH, CH_{3}, isopropilo, 2-metil-butilo, pent-3-ilo, -O-CH_{3}, -C(O)-O-C_{2}H_{5}, -CH_{2}-O-C(O)-CH_{3}, -CH_{2}-O-C(O)-C_{2}H_{5}, -C(CH_{3})_{2}-O-C(O)-CH_{3}, NH-isopropilo, NH-t-butilo, N(CH_{3})-CH_{3}, fenilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, tienilo, ciclopropilo o ciclobutilo;
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(14) sustituyentes opcionales preferidos en R^{8} se seleccionan independientemente de:
OH, CN, NH_{2}, halo o alquilo C_{1-6};
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sustituyentes opcionales más preferidos en R^{8} se seleccionan independientemente de:
OH, halo o alquilo C_{1-6};
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sustituyentes opcionales más preferidos en R^{8} se seleccionan independientemente de:
OH, cloro, fluoro y CH_{3}.
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Grupos más preferidos adicionales de compuestos de la invención en uno cualquiera de los grupos (I)-(XI) anteriores son:
X se selecciona independientemente de: -O-Z-, SO_{2}N(R^{6})-Z- o -N(R^{6})-Z-;
Z es un enlace directo o -CH_{2}-;
Z^{1} se selecciona de un enlace directo, -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}- o
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y
R^{3} es tal como se define anteriormente en el compuesto de fórmula (IIf);
o una sal o solvato del mismo.
Grupos más preferidos de compuestos de la invención en uno cualquiera de lso grupos (I)-(XI) anteriores son:
R^{3} está sustituido con al menos un grupo R^{7}, (preferiblemente un grupo R^{7});
R^{7} es un grupo de la fórmula (CH_{2})_{0-3}NH(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}N(R^{6})S(O_{2})R^{8} o (CH_{2})_{0-3}heterociclilo (preferiblemente 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o -tetrazol-5-ilo);
R^{3}, R^{6} y R^{8} son como se define arriba en un compuesto de Fórmula (IIf); o una sal o solvato del mismo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un derivado de benzoxazinona de la invención que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Una característica adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (IIf) como se ha definido arriba, o una sal o solvato del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (IIf) como se define arriba, para uso como medicamento;
con la condición de que cuando R^{3} sea 2-piridilo y X sea distinto de -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R^{6})-C(O)-Z-O-Z- o -O-Z-N(R^{6})-Z-, entonces R^{3} no puede estar mono-sustituido en la posición 4 con un grupo R^{7} seleccionado de COOH o C(O)O-alquilo C_{1-6}.
Adicionalmente de acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (IIf) para uso en la preparación de un medicamento para tratamiento de una enfermedad mediada por GLK, en particular diabetes tipo 2.
El compuesto se formula convenientemente como una composición farmacéutica para uso de esta manera.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de enfermedades mediadas por GLK, especialmente diabetes, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IIf), o una sal o solvato del mismo, a un mamífero que necesite de dicho tratamiento.
Enfermedades específicas que pueden tratarse mediante el compuesto o composición de la invención incluyen: reducción de la glucemia en Diabetes Mellitus tipo 2 sin riesgo serio de hipoglucemia (y potencial para tratar tipo 1), dislipidemia, obesidad, resistencia a la insulina, síndrome metabólico X, y tolerancia deteriorada a la glucosa.
Así pues, como se ha expuesto anteriormente, el sistema GLK/GLKRP puede describirse como una diana potencial de "Diabesidad" (de beneficio tanto en la Diabetes como en la Obesidad). Así, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (IIf) o sal o solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento combinado o en la prevención de diabetes y obesidad.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (IIf), o sal o solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de la obesidad.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento combinado de obesidad y diabetes administrando una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IIf), o una sal o solvato del mismo, a un mamífero que necesite de dicho tratamiento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de la obesidad administrando una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IIf), o una sal o solvato del mismo, a un mamífero que necesite de dicho tratamiento.
Las composiciones de la invención pueden encontrarse en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o disoluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido), o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimido incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden carecer de recubrimiento, o pueden estar recubiertas, ya sea para modificar su disgregación y la absorción subsiguiente del ingrediente activo en el tubo digestivo, o bien para mejorar su estabilidad y/o aspecto, utilizando en cualquier caso agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden encontrarse en forma de cápsulas de gelatina duras, en las cuales el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o un aceite, tal como aceite de cacahuete, aceite de parafina, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma finamente pulverizada, junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo poli(estearato de oxietileno)), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo), antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones aceitosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco), o en un aceite mineral (tal como aceite de parafina). Las suspensiones aceitosas pueden contener también un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar por adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa por adición de agua contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ilustran por los ya mencionados anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden encontrarse también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como, por ejemplo, aceite de parafina, o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural, tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, tales como haba de soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos con anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán), y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes, saborizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como glicerina, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y pueden contener también un agente emoliente, un conservante, un saborizante y/o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse también en forma de una suspensión acuosa o aceitosa estéril inyectable, que puede formularse de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol.
Las composiciones para administración por inhalación se pueden encontrar en forma de un aerosol convencional a presión, dispuesto para dispensar el ingrediente activo como un aerosol que contiene sólido finamente dividido o gotitas líquidas. Pueden utilizarse propelentes convencionales de aerosoles, tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles, y el dispositivo aerosol está dispuesto convenientemente para dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para información adicional sobre formulación, se remite al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente de la Junta Editorial), Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente con el hospedante tratado y con la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de alrededor de 5 hasta alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total. Formas unitarias de dosificación contendrán por regla general alrededor de 1 mg hasta alrededor de 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional sobre Vías de Administración y Regímenes de Dosificación, se remite al lector al Capitulo 25.3 en el Volumen
5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente de la Junta Editorial), Pergamon Press 1990.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula (IIf) variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente, y la vía de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos.
En la utilización de un compuesto de la Fórmula (IIf) con fines terapéuticos o profilácticos, el mismo se administrará generalmente de tal modo que se reciba una dosis diaria comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, administrada si se requiere en dosis divididas. Por regla general se administrarán dosis menores cuando se emplea una vía parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se utilizará generalmente una dosis comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. Análogamente, para administración por inhalación, se utilizará una dosis comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. No obstante, se prefiere la administración oral.
El aumento de la actividad de GLK descrito en esta Memoria puede aplicarse como terapia individual, o puede implicar, además del objeto de la presente invención, una o más sustancias y/o tratamientos distintos. Un tratamiento conjunto de este tipo puede conseguirse mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser un solo comprimido, o en comprimidos separados. Por ejemplo, en el tratamiento de la diabetes mellitus, la quimioterapia puede incluir las siguientes categorías principales de tratamiento:
1)
insulina y análogos de insulina;
2)
secretagogos de insulina, incluyendo sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, glipizida) y reguladores de glucosa prandial (por ejemplo, repaglinida, nateglinida);
3)
agentes sensibilizadores de la insulina, incluyendo agonistas de PPARg (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona);
4)
agentes que reprimen la producción hepática de glucosa (por ejemplo, metformina);
5)
agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa por el intestino (por ejemplo, acarbosa);
6)
agentes diseñados para tratar las complicaciones de la hiperglucemia prolongada;
7)
agentes anti-obesidad (por ejemplo, sibutramina y orlistat);
8)
agentes anti-dislipidemia, tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas, v.g. pravastatina); agonistas de PPAR\alpha (fibratos, v.g. gemfibrozil); secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina); inhibidores de la absorción de colesterol (estanoles de plantas, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácidos biliares (IBATi) y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta);
9)
agentes antihipertensivos tales como \beta-bloqueantes (v.g. atenolol, inderal); inhibidores de la ACE (v.g. lisinopril); antagonistas del calcio (v.g. nifedipina); antagonistas de los receptores de angiotensinas (v.g. candesartán), antagonistas y agentes diuréticos (v.g. furosemida, benztiazida);
10)
moduladores de la hemostasis, tales como antitrombóticos, activadores de la fibrinolisis y agentes antiplaquetarios; antagonistas de la trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor VIIa); agentes antiplaquetarios (v.g. aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina; y
11)
agentes anti-inflamatorios, tales como fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (v.g. aspirina) y agentes anti-inflamatorios esteroideos (v.g. cortisona).
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos individuales producidos como productos finales en los Ejemplos expuestos más adelante, y sales y solvatos de los mismos.
Un compuesto de la invención, o una sal del mismo, se puede preparar por cualquier procedimiento conocido que sea aplicable a la preparación de compuestos de este tipo o compuestos estructuralmente afines. Tales procedimientos se ilustran mediante los siguientes esquemas representativos (Rutas 1-18), en los cuales los grupos variables tienen cualquiera de los significados definidos para la Fórmula (I), a no ser que se indique otra cosa. Los grupos funcionales pueden protegerse y desprotegerse utilizando métodos convencionales. Para ejemplos de grupos protectores tales como los grupos protectores de amino y ácido carboxílico (así como medios de formación y desprotección eventual), véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
La condensación de un ácido con una amina heterocíclica (Ruta 1) se utiliza en la preparación de compuestos de la invención, o en la preparación de compuestos intermedios para los productos finales. Después, sobre estos compuestos intermedios, se pueden llevar a cabo una o más reacciones adicionales (tales como hidrólisis de ésteres, Rutas 2a y 2b). La reacción de formación de amidas (Ruta 1) se logra óptimamente por la vía del cloruro de ácido, que se prepara usualmente utilizando cloruro de oxalilo. Sin embargo, pueden emplearse también métodos alternativos para la formación del cloruro de ácido (tales como trifenil-fosfina fijada a resina, con tetracloruro de carbono y diclorometano). Adicionalmente, se pueden utilizar métodos alternativos de formación del enlace de amida (tales como un agente de acoplamiento peptídico tal como EDC o HATU, con o sin aditivos tales como DIPEA o DMAP).
Las rutas preparativas restantes (Rutas 2-18) consisten en la manipulación ulterior del compuesto con el enlace de amida incorporado. En las Rutas 19-29 se resumen rutas preparativas adicionales. En los ejemplos que siguen se proporcionan ejemplos de las Rutas 1-29. Los reactivos y condiciones dados tienen por objeto servir únicamente de ilustración, pudiendo emplearse generalmente métodos alternativos.
Ruta 1
10
Otras reacciones de formación de amidas incluyen:
1a:
cloruro de oxalilo en presencia de un disolvente o base adecuado(a);
1b:
reactivos de acoplamiento tales como HATU o EDAC en presencia de un disolvente o base adecuado(a); y
1c:
POCl3/piridina, de acuerdo con Dirk T.S. Rijkers, Hans P.H.M. Adams, H. Coenraad Hemker, Godefridus I. Tesser; Tetrahedron, 1995, 51(41), p. 11235-11250.
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Ruta 2a y 2b
11 
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Ruta 3
12 
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Ruta 4
13 
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Ruta 5
14 
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Ruta 6
15 
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Ruta 7
16 
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Ruta 7b
17
Ruta 7c
18
Ruta 8
19
Ruta 9
20
Ruta 10
21
Ruta 11
22
23 
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Ruta 12
24 
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Ruta 13
25 
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Ruta 14
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Ruta 15
27
Ruta 16
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Ruta 17
29
Ruta 18
30
Ruta 19
31 
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Ruta 20
32 
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Ruta 21
33 
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Ruta 22
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Ruta 23
35 
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Ruta 24
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Ruta 25
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Ruta 26
38 
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Ruta 27
39 
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Ruta 28
40 
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Ruta 29
41
Como característica adicional de la invención, se proporcionan procedimientos para la síntesis de los compuestos de Fórmula (IIf). Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IIf) que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIIa) con un compuesto de Fórmula (IIIb),
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42 
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en las que X^{1} es un grupo saliente,
o
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b) para compuestos de Fórmula (IIf) en la que R^{3} está sustituido con -(CH_{2})_{0-3}CO_{2}H, desproteger un compuesto de Fórmula (IIIc),
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43 
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en la que P^{1} es un grupo protector;
\newpage
c) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIId) con un compuesto de Fórmula (IIIe),
44
en las que X' y X'' comprenden grupos que, cuando se hacen reaccionar juntos, forman el grupo X;
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d) para un compuesto de Fórmula (IIf) en la que X o X^{1} es -SO-Z- o -SO_{2}-Z-, oxidar el compuesto correspondiente de Fórmula (IIf) en la que X o X^{1} es respectivamente -S-Z-;
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e) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIIf) con un compuesto de Fórmula (IIIg),
45
en la que X^{2} es un grupo saliente;
y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de Fórmula (IIf) en otro compuesto de Fórmula (IIf);
ii)
eliminar cualesquiera grupos protectores;
iii)
formar una sal o solvato del mismo.
Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son las siguientes:
Proceso a) - como se describe anteriormente para la Ruta 1);
Proceso b) - como se describe anteriormente para la Ruta 2);
Proceso c) - ejemplos de este proceso son los siguientes:
(i)
para formar un grupo en el que X es -O-Z-, X' es un grupo de fórmula HO-Z- y X'' es un grupo saliente (alternativamente, X' es un grupo de fórmula L^{2}-Z- en la que L^{2} es un grupo saliente y X'' es un grupo hidroxilo), los compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado, tal como DMF o THF, con una base tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio, a una temperatura comprendida en el intervalo de 0 a 100ºC, utilizando opcionalmente catálisis con metales, tales como paladio sobre carbón o yoduro cuproso;
(ii)
para formar un grupo en el que X es N(R^{6})-Z-, X' es un grupo de fórmula H-(R^{6})N-Z- y X'' es un grupo saliente (alternativamente, X' es un grupo de fórmula L^{2}-Z- en la que L^{2} es un grupo saliente y X'' es un grupo de fórmula -N(R^{6})-H), los compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado, tal como THF, un alcohol o acetonitrilo, utilizando un agente reductor tal como ciano-borohidruro de sodio o trisacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente;
(iii)
para formar un grupo en el que X es -SO_{2}N(R^{6})-Z-, X' es un grupo de fórmula H-N(R^{6})-Z- en la que L^{2} es un grupo saliente, y X'' es un grupo sulfonilo activado, tal como un grupo de fórmula -SO_{2}-Cl, los compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, THF o piridina, en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a temperatura ambiente;
(iv)
para formar un grupo en el que X es -N(R^{6})SO_{2}-Z-, X' es un grupo sulfonilo activado, tal como un grupo de fórmula Cl-SO_{2}-Z-, y X'' es un grupo de fórmula -N(R^{6})-L^{2} en la que L^{2} es un grupo saliente, los compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, THF o piridina, en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a temperatura ambiente;
(v)
para formar un grupo en el que X es -C(O)N(R^{6})-Z-, X' es un grupo de fórmula H-N(R^{6})-Z- en la que L^{2} es un grupo saliente, y X'' es un grupo carbonilo activado, tal como un grupo de fórmula -C(O)-Cl, los compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado, tal como THF o cloruro de metileno, en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a temperatura ambiente;
(vi)
para formar un grupo en el que X es -N(R^{6})C(O)-Z-, X' es un grupo carbonilo activado tal como un grupo de fórmula Cl-C(O)-Z-, y X'' es un grupo de fórmula -N(R^{6})-L^{2} en la que L^{2} es un grupo saliente, los compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado, tal como THF o cloruro de metileno, en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a temperatura ambiente;
(vii)
para formar un grupo en el que X es -CH=CH-Z-, se puede utilizar una reacción de Wittag o una reacción de Wadsworth-Emmans Homer. Por ejemplo, X' termina en un grupo aldehído y Het-Z^{1}-X'' es un derivado de fosfina de la fórmula Het-Z^{1}-C^{-}H-P^{+}PH_{3} que se pueden hacer reaccionar juntos en una base fuerte, tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio, en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100ºC.
Proceso d) - La oxidación de un compuesto de Fórmula (I), en la que X o X^{1} es -S-Z-, es bien conocida en la técnica, por ejemplo, la reacción con ácido metacloroperbenzoico (MCPBA) en presencia de un disolvente adecuado tal como diclorometano a temperatura ambiente. Si se utiliza un exceso de MCPBA, se obtiene un compuesto de Fórmula (I) en la que X es -S(O_{2})-.
Proceso e) - La reacción de un compuesto de Fórmula (IIIf) con un compuesto de Fórmula (IIIg) se puede realizar en un disolvente polar, tal como DMF, o en un disolvente no polar, tal como THF, con una base fuerte, tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio, a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC, utilizando opcionalmente catálisis con metales, tales como paladio sobre carbón o yoduro cuproso.
Durante el proceso de preparación, puede ser ventajoso utilizar un grupo protector para un grupo funcional. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante cualquier método conveniente, como se describe en la bibliografía, o conocido por el químico experto y que sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, seleccionándose dichos métodos de tal modo que efectúen la eliminación del grupo protector con una alteración mínima de los grupos situados en cualquier otro lugar de la molécula.
Por conveniencia, a continuación se dan ejemplos específicos de grupos protectores, en los cuales "inferior" significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Debe entenderse que estos ejemplos no son exhaustivos. En los casos en que se den a continuación ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores, éstos son, asimismo, no exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente está por supuesto comprendido dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o aralifático formador de éster, o de un silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo (C1-12) de cadena lineal o ramificada (es decir, isopropilo, t-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (es decir, metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos aciloxi alifático inferior-alquilo inferior (es decir, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo); grupos alcoxi inferior-carboniloxi-alquilo inferior (es decir, 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarbonil-oxietilo); grupos aril-alquilo inferior (es decir, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (es decir, trimetilsililo y t-butildimetilsililo); grupos tri-(alquilo inferior)silil-alquilo inferior (es decir, trimetilsililetilo); y grupos alquenilo (C2-6) (es decir, alilo y viniletilo).
Métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, metales o enzimas.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquenilo inferior (es decir, alilo); grupos alcanoílo inferior (es decir, acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (es decir, t-butoxicarbonilo); grupos alquenilo inferior-oxicarbonilo (es decir, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (es decir, benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri-alquilo inferior/arilsililo (es decir, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo); grupos aril-alquilo inferior (es decir, grupos bencilo); y grupos tri-aril-alquilo inferior (es decir, trifenilmetilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aralquilo (es decir, bencilo y bencilo sustituido, es decir, p-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-p-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (es decir, t-butoxicarbonilo); alquenilo inferior-oxicarbonilo (es decir, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (es decir, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo; trialquilsililo (es decir, trimetilsililo y t-butildimetilsililo); alquilideno (es decir, metilideno); bencilideno y grupos bencilideno sustituidos.
Métodos apropiados para eliminar grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas, o fotolíticamente para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo, o con iones fluoruro para grupos sililo.
Ejemplos de grupos protectores para grupos amida incluyen aralcoximetilo (es decir, benciloximetilo y benciloximetilo sustituido); alcoximetilo (es decir, metoximetilo y trimetilsililetoximetilo); tri-alquil/arilsililo (es decir, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo); tri-alquil/arilsililoximetilo (es decir, t-butildimetilsililoximetilo, t-butildifenilsililoximetilo); 4-alcoxifenilo (es decir, 4-metoxifenilo); 2,4-di(alcoxi)fenilo (es decir, 2,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibencilo (es decir, 4-metoxibencilo); 2,4-di(alcoxi)bencilo (por ejemplo, 2,4-di-(metoxi)bencilo); y alqu-1-enilo (es decir, alilo, but-1-enilo y vinilo sustituido, es decir, 2-fenilvinilo).
Pueden introducirse grupos aralcoximetilo en el grupo amida haciendo reaccionar este último grupo con el cloruro de aralcoximetilo apropiado, y se pueden eliminar mediante hidrogenación catalítica. Pueden introducirse grupos alcoximetilo, tri-alquil/arilsililo y tri-alquil/sililoximetilo haciendo reaccionar la amida con el cloruro apropiado, y eliminando con ácido o, en el caso de los grupos que contienen sililo, con iones fluoruro. Los grupos alcoxifenilo y alcoxibencilo se introducen convenientemente por arilación o alquilación con un haluro apropiado, y se eliminan por oxidación con nitrato cérico-amónico. Finalmente, los grupos alqu-1-enilo se pueden introducir haciendo reaccionar la amida con el aldehído apropiado, y pueden eliminarse con ácido.
Los ejemplos siguientes se dan con fines ilustrativos y no tienen por objeto limitar el alcance de esta Solicitud. Cada compuesto ilustrado representa un aspecto particular e independiente de la invención. En los ejemplos no limitantes que siguen, a no ser que se indique otra cosa:
(i)
las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de acabado se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes secantes, por filtración;
(ii)
las operaciones se realizaron a la temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de gas inerte, tal como argón o nitrógeno;
(iii)
los rendimientos se dan únicamente para ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;
(iv)
las estructuras de los productos finales de la Fórmula (I) se confirmaron por resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y técnicas espectrales de masas; los valores del desplazamiento químico en la resonancia magnética de protón se midieron en la escala delta, y las multiplicidades de los picos se muestran según lo siguiente: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuartete; quin, quintete;
(v)
los intermedios no se caracterizaron totalmente por lo general, y la pureza se evaluó mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), infrarrojo (IR) o análisis de RMN;
(vi)
la cromatografía se realizó sobre sílice (gel de sílice Merck 60, 0,040-0,063 mm, mallas 230-400); y
(vii)
los cartuchos Biotage hacen referencia a cartuchos de sílice pre-compactada (desde 40 g hasta 400 g), eluidos utilizando una bomba y sistema colector de fracciones Biotage; Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, Reino Unido.
Abreviaturas
ADDP
(azodicarbonil)dipiperidina;
DCM
diclorometano;
DEAD
diazocarboxilato de dietilo;
DIAD
azodicarboxilato de diisopropilo;
DIPEA
diisopropiletilamina;
DMSO
dimetilsulfóxido;
DMF
dimetilformamida;
DtAD
azodicarboxilato de di-t-butilo;
EDAC/EDC
hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida;
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio;
LCMS
cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas
MPLC
cromatografía de líquidos de media presión;
TA
temperatura ambiente; y
THF
tetrahidrofurano.
Métodos Genéricos para alquilación de ésteres de mono- y di-hidroxibenzoato
Los métodos de alquilación genéricos siguientes se citan en los Ejemplos que figuran a continuación.
46
Método Genérico A
Síntesis de diéteres simétricos (R1 = R2)
47
Se disolvió 3,5-dihidroxibenzoato de metilo (74,1 g, 0,44M) en dimetilformamida (400 ml), se añadió carbonato de potasio (152 g, 1,10M), se agitó durante 15 minutos, después se añadió cloruro de 2-clorobencilo (117 ml, 0,92M), y se calentó a 100ºC en atmósfera de argón. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró a vacío, se diluyó con agua (800 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío para dar un aceite pardo que se trituró con éter dietílico/isohexano para dar el compuesto (a) como un sólido blanquecino (195 g, 100%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 3,81 (3H, s); 5,18 (4H, s), 6,98 (1H, m); 7,16 (1H, d); 7,36 (4H, m); 7,50 (2H, m); 7,58 (2H, m).
Método Genérico B
Síntesis de diéteres asimétricos (R1 \neq R2)
48
Se disolvió 3,5-dihidroxibenzoato de metilo (16,8 g, 0,1 mol) en dimetilformamida (180 ml), se añadió carbonato de potasio en polvo (27,6 g, 0,2 mol), seguido de 2-yodopropano (10 ml, 0,1 mol), y la suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1 l) y se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite dorado pálido que se trituró con tolueno y se filtró para eliminar el éter de partida sin reaccionar. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se cromatografió (cartuchos Biotage 2 x 90 g, eluyendo con isohexano que contenía acetato de etilo (10% v/v aumentando hasta 15% v/v) para dar 3-hidroxi-5-isopropiloxi-benzoato de metilo como un sólido incoloro (5,3 g, 25%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,2 (6H, d); 3,8 (3H, s), 4,6 (1H, hept); 6,55 (1H, m); 6,85 (1H, m); 6,95 (1H, m); 9,8 (1H, s).
Se disolvió 3-hidroxi-5-isopropiloxi-benzoato de metilo (1,5 g, 7,2 mmol) en dimetilformamida (10 ml), se añadió carbonato de potasio (2,5 g, 18 mmol), seguido de 2-bromobutano (1,2 ml, 11 mmoles), y la suspensión resultante se agitó durante 7 horas a 80ºC en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con hexano/acetato de etilo (1:1 v/v) y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite incoloro que se cromatografió (columna ultrarrápida sobre sílice (20 g), eluyendo con isohexano que contenía acetato de etilo (5% v/v) para dar 3-(2-butiloxi)-5-isopropiloxi-benzoato de metilo como un aceite incoloro (1,06 g); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 0,9 (3H, t); 1,2 (3H, d+6H, d); 1,6 (2H, m); 3,85 (3H, s); 4,4 (1H, hept); 4,55 (1H, hept); 6,7 (1H, m); 7,0 (2H, m); m/z 267 (M+H)^{+}.
Método Genérico C
Síntesis de diéteres asimétricos (R1 \neq R2)
49
Se disolvió 3-hidroxi-5-isopropiloxi-benzoato de metilo (0,5 g, 2,4 mmoles) en diclorometano (10 ml), y se enfrió a 0ºC mientras se agitaba en atmósfera de argón; la disolución se trató sucesivamente con trifenilfosfina (soportada sobre Polymer, 1,19 g, 3,6 mmoles), alcohol furfurílico (0,23 ml, 2,7 mmoles) y azodicarboxilato de di-t-butilo (DtAD, 0,082 g, 3,5 mmoles), añadido gota a gota en diclorometano (4 ml), y la disolución resultante se agitó durante 1,5 horas. La reacción se monitorizó mediante hplc, y se añadieron reactivos adicionales hasta que se consumió el fenol de partida - los reactivos totales añadidos fueron trifenilfosfina (soportada sobre Polymer, 2,38 g, 3 eq.), alcohol furfurílico (0,53 ml, 2,5 eq.) y DtAD (1,64 g, 3 eq.). La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía (columna ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con isohexano que contenía acetato de etilo (5% v/v) para dar 3-(2-furil-metoxi)-5-isopropiloxi-benzoato de metilo como un aceite incoloro (0,225 g); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,25 (6H, d); 3,85 (3H, s); 4,65 (1H, hept); 5,1 (2H, s); 6,45 (1H, m); 6,6 (1H, m); 6,85 (1H, m); 7,05 (1H, m); 7,15 (1H, m); 7,75 (1H, m).
Método Genérico D
Síntesis de diéteres asimétricos
50
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 0,74 ml, 3,7 mM) a (5-isopropoxi-3-metanol)-benzoato de metilo (0,56 g, 2,5 mM), trifenilfosfina (0,98 g, 3,7 mM) y 2-fluorofenol (0,24 ml, 2,7 mM) en DCM (40 ml), en argón a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se concentró, se purificó sobre gel de sílice (10-15% de EtOAc/isohexano) y se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo pálido, que solidificó a alto vacío (0,71 g, 90%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,26 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
Los métodos genéricos anteriores se dan únicamente para ilustración; se apreciará que condiciones alternativas que pueden utilizarse opcionalmente incluyen: uso de disolventes alternativos (tales como acetona o tetrahidrofurano), estequiometrías de reactivos alternativas, temperaturas de reacción alternativas y métodos alternativos de purificación.
Todos los datos analíticos (RMN y/o MS) eran consistentes con las estructuras propuestas.
Ejemplo de referencia A
Ruta 1
2-[3,5-Di-(2-clorobenciloxi)benzoil)amino]-tiazol
51
Se añadieron diisopropiletilamina (DIPEA, 0,34 ml, 2,0 mM) y después N,N-dimetilaminopiridina (DMAP, 12 mg, 0,1 mM) a una disolución de 2-aminotiazol (0,10 g, 1,0 mM) y cloruro del ácido 3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoico (0,42 g, 1,0 mM) en diclorometano (10 ml), en argón a temperatura ambiente. Después de 80 min., la mezcla de reacción se filtró, se lavó con diclorometano y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,20 g, 41%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,24 (4H, s); 6,93 (1H, s); 7,26 (1H, d); 7,36-7,43 (6H, m), 7,50 (2H, m); 7,55 (1H, d); 7,61 (2H, m); 12,60 (1H, br s).
Condiciones alternativas que pueden utilizarse opcionalmente incluyen: uso de un disolvente alternativo, tal como tetrahidrofurano; uso de piridina como disolvente, con o sin la adición de DMAP o DIPEA; disolución del componente cloruro de ácido en el disolvente de elección, y adición del componente amina al mismo.
El material de partida requerido, cloruro del ácido 3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoico, compuesto (c), se preparó como sigue:
52
Se disolvió 3,5-dihidroxibenzoato de metilo (74,1 g, 0,44M) en dimetilformamida (400 ml), se añadió carbonato de potasio (152 g, 1,10M), se agitó durante 15 min., se añadió después cloruro de 2-clorobencilo (117 ml, 0,92M) y se calentó a 100ºC en atmósfera de argón. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a vacío, se diluyó con agua (800 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite pardo que se trituró con éter dietílico/isohexano para dar el compuesto (a) como un sólido blanquecino (195 g, 100%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 3,81 (3H, s); 5,18 (4H, s); 6,98 (1H, m); 7,16 (1H, d); 7,36 (4H, m); 7,50 (2H, m); 7,58 (2H, m).
53
Se añadió hidróxido de sodio 2M (700 ml, 1,40M) a una disolución de compuesto (a), 3,5-di-(2-clorobenciloxi-benzoato de metilo (195 g, 0,45M) en metanol (600 ml)/tetrahidrofurano (150 ml), y se agitó durante 6 horas a 55ºC. Las sustancias orgánicas se separaron después a vacío, se acidificaron a pH 3-4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó a alto vacío a 60ºC. Se obtuvo el compuesto (b) como un sólido incoloro (.2/3 NaCl) (199 g, 100%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 5,18 (4H, s); 6,93 (1H, m); 7,15 (1H, d); 7,37 (4H, m); 7,49 (2H, m); 7,58 (2H, m).
54
Se añadió cloruro de oxalilo (7,91 ml, 91 mM) a una suspensión de compuesto (b), ácido 3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoico.2/3NaCl (18,3 g, 45,4 mM) en diclorometano (500 ml) que contenía dimetilformamida (4 gotas), en argón a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se filtró en argón, se concentró a vacío y se destiló después azeotrópicamente con tolueno (2x) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (17,5 g, 100%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 5,18 (4H, s); 6,94 (1H, m); 7,16 (1H, d); 7,35 (4H, m); 7,50 (2H, m); 7,58 (2H, m).
Ejemplo de referencia B
Ruta 2a
Ácido 2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil]-aminotiazol-5-carboxílico
55
Se trató una disolución de 2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil]-aminotiazol-5-carboxilato de etilo (158 mg, 0,28 mmoles) en THF (2 ml) con una disolución de hidróxido de sodio (0,57 ml de 2M, 1,4 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 40-50ºC, hasta que se obtuvo la hidrólisis completa (con monitorización por tlc, tiempo de reacción aproximado 2 horas). La disolución resultante se enfrió, se diluyó con agua (5 ml) y se acidificó a pH 1 utilizando HCl conc. El precipitado así formado se separó por filtración, se lavó (agua) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido incoloro, 130 mg, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,25 (4H, s); 7,0 (1H, s); 7,4 (6H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8,2 (1H, d).
El material de partida requerido se preparó mediante una ruta análoga a la dada en el Ejemplo A.
Ejemplo de referencia C
Ruta 2b
Ácido [3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil]aminobenceno-3-carboxílico 
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56 
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Se trato una suspensión de [3,5-di-2-clorobenciloxi)benzoil]-aminobenceno-3-carboxilato de metilo (455 mg, 1,04 mmol) en THF con una disolución de hidróxido de sodio (0,85 ml de 2M, 1,7 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, con monitorización mediante tlc. Se realizaron adiciones de metanol (3 gotas) y adiciones ulteriores de disolución de hidróxido de sodio (2 x 0,85 ml de 2M, 3,4 mmoles), hasta que se obtuvo la hidrólisis completa. La disolución resultante se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó a pH 1 (HCl 2M); el precipitado así formado se separó por filtración, se lavó (agua) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido incoloro, 328 mg, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,25 (4H, s); 7,0 (1H, s); 7,4 (6H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8,2 (1H, d).
El material de partida de éster metílico requerido se preparó mediante un método análogo al dado en el Ejemplo A.
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Ejemplo de referencia D
Ruta 3
2-[3,5-Di-(2-clorobenciloxi)benzoil]-amino-4-metil-aminometil-tiazol 
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57 
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Se disolvió 2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)-(amino]-4-clorometiltiazol (56 mg, 0,10 mM) en metilamina al 33% en alcohol desnaturalizado (4 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se trituró con metanol, se filtró y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (30 mg, 57%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 2,63 (3H, m); 4,16 (2H, m); 5,24 (4H, s); 6,99 (1H, s); 7,38-7,44 (7H, m); 7,52 (2H, m); 7,62 (2H, m); 9,06 (1H, br s); 12,75 (1H, br s).
Se preparó 2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)-amino]-4-clorometiltiazol a partir de cloruro de 3,5-di-(2-clorobenciloxi)-benzoílo (preparado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo A) y 2-amino-4-clorometil-tiazol (JACS, 1946, 68, 2155; preparado mediante la Ruta 1 descrita en el Ejemplo A).
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Ejemplo de referencia E
Ruta 4
2-[3,5-Di-(2-clorobenciloxi)benzoil)amino]-6-aminobenzotiazol 
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58 
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Se disolvió 2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)-amino]-6-nitrobenzotiazol (235 mg, 0,40 mM) en acetato de etilo (40 ml), etanol (20 ml) y dimetilformamida (5 ml). Se añadió paladio al 5% sobre carbono (46 mg) en atmósfera de argón, y a continuación se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, se concentró a vacío y se trituró con metanol para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (140 mg, 63%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 5,19 (2H, br s); 5,23 (4H, s); 6,72 (1H, dd); 6,93 (1H, m); 7,03 (1H, m); 7,35-7,44 (7H, m); 7,51 (2H, m); 7,61 (2H, m); 12,46 (1H, br s).
Se preparó 2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)-amino]-6-nitrobenzotiazol a partir de cloruro de 3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoílo (preparado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo A) y 2-amino-6-nitrobenzotiazol (preparada mediante la Ruta 1 descrita en el Ejemplo A). RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 5,27 (4H, s); 7,03 (1H, s); 7,38-7,46 (4H, m); 7,49-7,55 (4H, m); 7,65 (2H, m); 7,93 (1H, d); 8,30 (1H, dd); 9,09 (1H, m); 13,28 (1H, br s).
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Ejemplo de referencia F
Ruta 5
Ácido 5-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)amino]-[1,3,4]tiadiazol-2-sulfónico 
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59 
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Se suspendió 5-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)-amino]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol (200 mg, 0,38 mM) en NaOH 2M (5 ml), se enfrió (baño de hielo) y se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0,16 ml, 1,54 mM), y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 40 horas, se filtró la mezcla de reacción, se lavó con agua y después con metanol, y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (122 mg, 57%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 5,20 (4H, s); 6,68 (1H, m); 7,37 (4H, m); 7,45 (2H, m); 7,50 (2H, m); 7,62 (2H, m). MS (M-H^{+})^{-} 564, 566.
Se preparó 5-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)-amino]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol a partir de cloruro de 3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoílo y 5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-tiol (Maybridge) mediante la Ruta 1 como se describe en el Ejemplo A. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, valores \delta): 5,21 (4H, s); 6,98 (1H, m); 7,34-7,40 (6H, m); 7,50 (2H, m); 7,59 (2H, m). MS (M-H^{+})^{-} 516, 518.
\newpage
Ejemplo de referencia G
Ruta 6
Ácido 2-[(3-isopropiloxi-5-(2-clorobencilamino)-benzoil)amino]-5-tiazolcarboxílico
60
Se añadió 2-clorobenzaldehído (0,012 ml, 0,11 mM) a ácido 2-[(3-isopropoxi-5-aminobenzoil)amino]-5-tiazol-carboxílico (29 mg, 0,09 mM) y tamices moleculares 4A (90 mg) en metanol en atmósfera inerte a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió cianoborohidruro de sodio (7 mg, 0,11 mM), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción, se concentró a vacío, se agitó el residuo con agua y se extrajo después con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (22 mg, 55%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,22 (6H, d); 4,36 (2H, m); 4,58 (1H, m); 6,24 (1H, s); 6,47 (1H, m); 6,84 (2H, m); 7,26 (3H, m); 7,37 (2H, m); 7,45 (1H, M); 7,76 (1H, br s). MS [M-CO_{2}H]^{-} 400, 402.
El ácido 2-[(3-isopropiloxi-5-aminobenzoil)amino]-5-tiazolcarboxílico se preparó como sigue:
61
Se disolvió ácido 3-nitro-5-hidroxi-benzoico (6,1 g, 33,3 mM) en metanol (150 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (2,0 ml), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se añadió cuidadosamente hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (60 ml), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (80 ml), y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto (d) como un sólido amarillo pálido (6,0 g, 91%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 3,85 (3H, s); 7,67 (1H, m); 7,75 (1H, m); 8,05 (1H, m); 10,88 (1H, br s).
62
Se añadió 2-yodopropano (0,54 ml, 5,4 mM) a una disolución de 3-nitro-5-hidroxi-benzoato de metilo (1,06 g, 5,4 mM) y carbonato de potasio (1,12 g, 8,1 mM) en dimetilformamida (15 ml), en atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 hora, se añadió después 2-yodopropano adicional (0,32 ml, 3,2 mM), y se continuó el calentamiento durante una hora más. La mezcla de reacción se concentró después a vacío, y se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (40 ml), y se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para dar el compuesto (e) como un aceite pardo movible; RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,30 (6H, s); 3,90 (3H, s); 4,84 (1H, m); 7,76 (1H, m); 7,89 (1H, m); 8,16 (1H, m).
63
Se añadió hidróxido de sodio 2M (12,3 ml, 24,7 mM) a una disolución de ácido metil-(3-nitro-5-isopropoxi)-benzoico (1,18 g, 4,9 mM) en metanol (60 ml) y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después a vacío, se acidificó a pH 1-2 con ácido clorhídrico 2M, se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó a alto vacío sobre gel de sílice. Se obtuvo el compuesto (f) como un sólido blanquecino (1,04 g, 94%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,30 (6H, s); 4,81 (1H, m); 7,74 (1H, m); 7,85 (1H, m); 8,14 (1H, m). MS (M-H^{+})^{-} 224.
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64 
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Se añadió cloruro de oxalilo (0,75 ml, 8,6 mM) a ácido 3-nitro-5-isopropoxi-benzoico (1,03 g, 4,3 mM) en diclorometano (50 ml) que contenía dimetilformamida (2 gotas), en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar un aceite anaranjado que se disolvió en diclorometano (40 ml). Se añadieron 2-aminotiazol-5-carboxilato de etilo (0,89 g, 5,1 mM), diisopropiletilamina (1,77 g, 10,3 mM) y N,N-dimetilaminopiridina (50 mg, 0,43 mM), y se agitó durante 1 hora en atmósfera de argón. Después de esto, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo pardo pálido se purificó luego sobre gel de sílice utilizando 15 a 20% de acetato de etilo/isohexano como eluyente. Se obtuvo el compuesto (g) como un sólido amarillo pálido (1,56 g, 92%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,32 (6H, d); 4,88 (1H, m); 7,87 (1H, s); 8,05 (1H, s); 8,14 (1H, s); 8,45 (1H, s).
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65 
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Se añadió paladio al 10% sobre carbono (20 mg) en atmósfera de argón a una disolución de 2-[(3-isopropoxi-5-nitro)benzoilamino]-5-tiazolcarboxilato de etilo (209 mg, 0,53 mM) en acetato de etilo (35 ml). Se introdujo hidrógeno gaseoso, y la mezcla de reacción se agitó enérgicamente durante 18 h antes de filtrar a través de Celita y concentrar a vacío para dar el compuesto (h) como un sólido amarillo pálido (160 mg, 83%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,25 (6H, d); 1,29 (3H, t); 4,28 (2H, q); 4,58 (1H, m), 5,31 (2H, br s); 6,33 (1H, m); 6,81 (1H, m); 6,87 (1H, s); 8,17 (1H, s).
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66 
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Se añadió hidróxido de sodio 2M (0,3 ml, 0,57 mM) a una disolución de 2-[(3-isopropoxi-5-amino)benzoilamino]-5-tiazolcarboxilato de etilo (40 mg, 0,11 mM) en tetrahidrofurano (1,2 ml)/metanol (0,5 ml), y se calentó a 50ºC durante 5 horas y luego a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró después a vacío, se acidificó a pH 4-5 con ácido clorhídrico 2M, se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó a alto vacío sobre gel de sílice. Se obtuvo el compuesto (k) como un sólido rojo-pardo (35 mg, 100%); RMN ^{1}H (d6-DMSO, valores \delta): 1,27 (6H, d); 4,63 (1H, m); 6,58 (1H, s); 7,05 (1H, s); 7,16 (1H, s); 8,14 (1H, s).
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Ejemplo de referencia H
Ruta 7
2-[(3,5-Dibenciloxibenzoil)amino]-5-aminopiridina
67
A una disolución agitada de 2-[(3,5-dibenciloxi-benzoil)amino]-5-nitropiridina (910 mg) en DMF (6 ml) se añadió polvo de cinc (1300 mg) y una disolución de cloruro férrico hexahidratado (1700 mg) en agua (6 ml). La mezcla resultante se agitó a 120ºC durante tres horas. Se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml), y se secó sobre MgSO_{4}, y se eliminó después el material volátil mediante evaporación para dejar un sólido, que se secó a alto vacío durante 24 horas a 100ºC para dar el compuesto del título (518 mg) como un sólido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,17 (m, 6H), 6,80 (s, 1H); 7,00 (d, 1H), 7,26 a 7,46 (m, 12H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 10,28 (br s, 1H). MS ES^{+} 426,52 (M+H)^{+}.
El material de partida 6-[(3,5-dibenciloxibenzoil)-amino]-3-nitropiridina requerido se preparó mediante un método análogo al dado en el Ejemplo A (Ruta 1) a partir de 2-amino-5-nitropiridina; RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,18 (s, 4H), 6,90 (s, 1H), 7,29-7,50 (m, 12H), 8,42 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,23 (s, 1H), 11,46 (br s, 1H). MS ES^{+} 456,12 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia I
Ruta 8
N-{6-[3,5-Dibenciloxibenzoil)amino]-piridin-3-il}-2-acetoxi-2-metil-propionamida
68
A una disolución agitada de 2-[(3,5-dibenciloxibenzoil)amino]-5-aminopiridina (200 mg) en THF (2 ml) y piridina (2 ml) se añadió una disolución de cloruro de 2-acetoxiisobutirilo (98 mg) en THF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminaron las materias volátiles por evaporación. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (25 ml) y con salmuera (25 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. Las materias volátiles se eliminaron por evaporación para dejar una goma que se trituró en éter para dar el compuesto del título (211 mg) como un sólido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,55 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 5,18 (s, 4H), 6,85 (s, 1H), 7,29 a 7,50 (m, 12H), 7,98 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 10,72 (s, 1H). MS ES^{-} 552,22 (M-H)^{-}.
Ejemplo de referencia J
Ruta 9
N-{6-[(3,5-Dibenciloxibenzoil)amino]-piridin-3-il}-2-hidroxi-2-metilpropionamida
69
A una suspensión agitada de N-{6-[(3,5-dibenciloxi-benzoil)amino]-piridin-3-il}-2-acetoxi-2-metil-propion-amida (158 mg) en metanol (10 ml) se añadió una disolución de LiOH.H2O (30 mg) en agua (1 ml) y THF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se eliminaron las materias volátiles por evaporación. Se añadió agua al residuo (10 ml). Se acidificó con ácido clorhídrico 2M. El precipitado se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (120 mg) como un sólido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,35 (s, 6H), 5,18 (s, 4H), 6,88 (s, 1H), 7,28 a 7,48 (m, 12H), 8,08 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). MS ES^{+} 512,16 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia K
Ruta 10
3,5-Dibenciloxi-N-(5-{[(terc-butilamino)-carbonil]amino}piridin-2-il)benzamida
70
Una disolución de terc-butil-isocianato (51 mg) en THF (5 ml) se trató con 2-[(3,5-dibenciloxibenzoil)-amino]-5-aminopiridina (212 mg), y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió más terc-butil-isocianato (0,34 ml), y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 4 días más. Se eliminaron las materias volátiles por evaporación y el residuo se trituró en metanol para dar el compuesto del título (159 mg) como un sólido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,30 (s, 9H), 5,18 (s, 4H), 6,09 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,32 a 7,50 (m, 12H), 7,78 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 10,65 (s, 1H). MS ES^{+} 525,61 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia L
Ruta 11
3,5-Di(2-cianobenciloxi)-N-{5-[(2-metoxietil)-amino]piridin-2-il]benzamida
71
A una disolución agitada de 6-({3,5-di(2-cianobencil-oxi)benzoil]}amino)piridin-3-il(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (237 mg) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (3 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se eliminaron las materias volátiles por evaporación. El residuo se diluyó en DCM (100 ml), se lavó con hidróxido de sodio 2M (50 ml) y con salmuera (50 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. Se eliminaron las materias volátiles por evaporación para dar el compuesto del título (190 mg) como una espuma, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 3,22 (t, 2H), 3,28 (2, 3H), 3,50 (t, 2H), 5,31 (s, 4H), 6,92 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,75 (m, 5H), 7,82 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 10,49 (br s, 1H). MS ES^{+} 534,41 (M+H)^{+}.
Los materiales de partida requeridos se prepararon como sigue:
Preparación de 2-nitropiridin-5-il(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo
72 
\newpage
A una suspensión de Cs_{2}CO_{3} (1430 mg) en tolueno se añadió 2-nitro-5-bromopiridina (406 mg), Pd(Ac)_{2} (44 mg), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (322 mg) y 2-metiloxietil-amina (0,26 ml). La mezcla se agitó a 85ºC, en nitrógeno, durante 16 horas. Se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y se filtró a través de un taco de Celita. Se eliminaron las materias volátiles por evaporación, y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, se eluyó con acetato de etilo al 50-100% en hexano para dar un sólido que se añadió a una disolución de bicarbonato de di-terc-butilo (436 mg) y N-dimetil-aminopiridina (cat) en THF (10 ml). La disolución se agitó durante 14 horas a 75ºC. Se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se eliminaron después las materias volátiles por evaporación. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavo con agua (50 ml), con salmuera (50 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. Las materias volátiles se eliminaron por evaporación, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice y se eluyó con acetato de etilo al 20-40% en hexano para dar el compuesto del título (359 mg) como una goma, RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,49 (s, 9H), 3,33 (s, 6H), 3,62 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 8,06 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,65 (s, 1H). MS ES^{+} 298,35 (M+H)^{+}.
Preparación de 2-aminopiridin-5-il(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo
73
A una disolución de 2-(6-nitropiridin-3-il)-4-metoxibutanoato de terc-butilo (350 mg) en etanol (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (100 mg). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en hidrógeno. Se filtró a través de Celita y se eliminaron entonces las materias volátiles por evaporación para dar el compuesto del título (299 mg) como un sólido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,32 (br s, 9H), 3,18 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,37 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H). MS ES^{+} 268,34 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia M
Ruta 12
N-(5-Aminopiridin-2-il)-3-[(2-clorobencil)oxi]-5-[(2-cianobencil)oxi]benzamida
74
El compuesto del título se preparó a partir de N-(5-nitropiridin-2-il)-3-[(2-clorobencil)oxi]-5-[(2-ciano-bencil)oxi]benzamida utilizando un método similar al descrito en la Ruta 7.
Los materiales de partida requeridos se prepararon como sigue:
Preparación de acetato de 3-{[(5-nitropiridin-2-il)-amino]carbonil}-5-[(2-cianobencil)oxi]fenilo
75
A una disolución agitada de ácido 3-acetoxi, 5-(2-cianobenciloxi)benzoico (8760 mg) en THF (100 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (3,6 ml) y DMF (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Las materias volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en una mezcla de THF (60 ml) y piridina (40 ml). Se añadió 2-amino-5-nitropiridina (3919 mg). La mezcla agitada se calentó a 55ºC durante 16 horas. Las materias volátiles se eliminaron por evaporación para dejar una goma que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice y se eluyó con acetato de etilo al 1-5% en hexano para dar el compuesto del título (6200 mg) como un sólido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 2,29 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,65 (dm, 1H), 9,21 (m, 1H), 11,57 (s, 1H). MS ES^{+} 433,48 (M+H)^{+}.
Preparación de N-(5-nitropiridin-2-il)-3-[(2-ciano-bencil)oxi]-5-hidroxibenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
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Una suspensión de acetato de 3-{[(5-nitropiridin-2-il)amino]carbonil}-5-[(2-cianobencil)oxi]fenilo (5710 mg) en THF (35 ml) se trató con NaOMe al 25% en metanol (6 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se acidificó con ácido clorhídrico 2M (25 ml), y se extrajo después con acetato de etilo (100 ml). El extracto se lavó con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. Las materias volátiles se eliminaron por evaporación para dar un sólido. Se lavó éste con metanol caliente para dar el compuesto del título (4358 mg) como un sólido, LCMS rt = 2,38 min (90,5%). ES^{+} 391,45 (M+H)^{+}.
Preparación de N-(5-nitropiridin-2-il)-3-[(2-cloro-bencil)oxi]-5-[(2-cianobencil)oxi]benzamida 
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77 
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Una disolución de N-(5-nitropiridin-2-il)-3-[(2-ciano-bencil)oxi]-5-hidroxibenzamida (195 mg) en DMF (3 ml) se trató con Ag_{2}CO_{3} (165 mg) y bromuro de 2-clorobencilo (0,073 ml). Se calentó a 85ºC y se agitó durante 17 horas en nitrógeno. Se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua (25 ml). Se extrajo con acetato de etilo (50 ml), se lavó con salmuera (25 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. Las materias volátiles se eliminaron por evaporación para dar un sólido que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-5% en diclorometano para dar el compuesto del título (43 mg) como un sólido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,20 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,57 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 9,22 (s, 1H), 11,50 (s, 1H). LCMS tr = 3,27 min (97,4%), ES^{+} 515,50 (M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia N
Ruta 13
6-{[3,5-Di-(benciloxi)benzoil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]nicotinamida 
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78 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron diisopropiletilamina (DIPEA, 0,23 ml, 1,3 mM), y a continuación 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC, 126 mg, 0,66 mM) a una disolución de 2-dimetilaminoetilamina (0,57 ml, 0,53 mM) y ácido 6-{[3,5-di-(benciloxi)benzoil]amino}nicotínico (0,20 mg, 0,44 mM) en diclorometano (10 ml) en argón a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se evaporó a vacío y se cromatografió después sobre SiO_{2} utilizando una elución en gradiente de metanol al 10 hasta 25% en diclorometano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para dar un sólido de color crema (0,052 g, 25%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 2,67 (6H, s); 3,11 (2H, m); 3,62 (2H, m); 5,18 (4H, s); 6,88 (1H, s); 7,27-7,52 (12H, br m); 8,18-8,36 (2H, m); 8,90 (1H, s); 10,20 (1H, br s).
\newpage
Ejemplo de referencia O
Ruta 14
2-[3,5-Di-(2-clorobenciloxi)benzoilamino]-5-hidroximetil]piridina 
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79 
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A una disolución fría (-15ºC) de ácido 2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)benzoil)amino]-piridina-5-carboxílico (305 mg, 0,59 mmol) en dimetoxietano (5 ml) se añadieron 4-metil-morfolina (80 \mul, 1 eq.) y cloroformiato de isobutilo (76 \mul, 1,02 eq.). La mezcla de reacción se agitó a -15ºC durante 15 min. y después se filtró; el residuo se lavó con dimetoxietano (5 x 1 ml). El filtrado y los lavados se enfriaron a -15ºC y se trataron con una suspensión de borohidruro de sodio (22 mg, 1 eq.) en agua (1 ml). Después que hubo cesado la efervescencia, se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (30 ml); la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se absorbió sobre sílice. El compuesto requerido se aisló mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con metanol al 5% en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (97 mg), RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 4,5 (1H, d), 5,25 (s, 4H), 6,9 (s, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,8 (br s, 1H); LCMS tr = 3,25 min. (100%), ES^{+} 509 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de referencia P
Ruta 15
N-{6-[3,5-di-(2-clorobenciloxibenzoil)amino]-piridin-2-il}-2-acetamida 
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80 
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A una disolución de 2-[(3,5-di-(2-clorobenciloxi-benzoil)amino]-6-aminopiridina (220 mg, 0,45 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadieron piridina (43 mg, 0,54 mmol) y cloruro de acetilo (42 mg, 0,54 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó sucesivamente con agua, ácido cítrico 1M, y agua; la disolución se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido amarillo (154 mg). La trituración con metanol dio el compuesto del título (75 mg), RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 3,3 (3H, s), 5,25 (s, 4H), 6,95 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 10,14 (br s, 1H), 10,36 (br s, 1H); ES^{+} 536/538 (M+H)^{+}.
El material de partida, 2-[(3,5-di-(2-clorobencil-oxibenzoil)amino]-6-aminopiridina, se ilustra en esta memoria como Ejemplo número 106.
\newpage
Ejemplo de referencia Q
Ruta 16
3,5-Bis(benciloxi)-N-[5-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]benzamida 
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81 
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Se añadió azida de tributilestaño (156 \mul, 0,57 mmol) a una suspensión de 3,5-bis(benciloxi)-N-(5-cianopiridin-2-il)benzamida (180 mg, 0,41 mmol) en tolueno (3 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la suspensión y se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1M). Se concentró la capa orgánica a vacío y el residuo se purificó mediante MPLC sobre sílice MPLC (eluyendo con 1% de metanol/DCM hasta 15% de metanol/DCM). Se obtuvo el tetrazol como un sólido incoloro (113 mg, 57%). RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,19 (4H, s); 6,88 (1H, s); 7,26-7,48 (12H, m); 8,40 (1H, d); 8,46 (1H, dd); 9,04 (1H, s); 11,13 (1H, br s); ^{m}/_{z} (LCMS; ESI+) 479 (MH^{+}).
El material de partida requerido se preparó como sigue:
Preparación de 3,5-bis(benciloxi)-N-(5-cianopiridin-2-il)benzamida 
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82 
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Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo A (Ruta 1), a partir de 2-amino-5-cianopiridina y cloruro de 3,5-bis(benciloxi)-benzoílo, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,19 (4H, s); 6,89 (1H, m); 7,26-7,46 (12H, m); 8,27 (1H, dd); 8,33 (1H, d); 8,84 (1H, s); 11,23 (1H, br s); ^{m}/_{z} (LCMS; ESI+) 436 (MH^{+}).
El material de partida 2-amino-5-cianopiridina requerido puede adquirirse (Bionet Research, y otros suministradores) o puede prepararse de acuerdo con el método dado en el documento WO 95/06034.
Ejemplo de referencia R
Ruta 17
3,5-Bis(benciloxi)-N-[5-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]benzamida 
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83 
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Se añadió cloroformiato de etilo (32 \mul, 0,33 mmol) a una disolución de 3,5-bis(benciloxi)-N-{5-[(hidroxiamino)-(imino)metil]piridin-2-il}benzamida (140 mg, 0,30 mmol) en piridina (5 ml). Esta disolución se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida. Se utilizaron DCM y metanol para disolver el material remanente, y la disolución se lavó con agua. La disolución orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice mediante MPLC (eluyendo primeramente con 5% de metanol/DCM y luego 10% de metanol/DCM). El compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro (103 mg, 70%). RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,19 (4H, s); 6,87 (1H, s); 7,28-7,46 (12H, m); 8,21 (1H, dd); 8,38 (1H, d); 8,79 (1H, s); 11,14 (1H, br s); ^{m}/_{z} (LCMS; ESI+) 495 (MH^{+}).
El material de partida requerido se preparó como sigue:
Preparación de 3,5-bis(benciloxi)-N-{5-[(hidroxiamino)-(imino)metil]piridin-2-il}benzamida 
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84 
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Una mezcla de 3,5-bis(benciloxi)-N-(5-cianopiridin-2-il)benzamida (212 mg, 0,49 mmol), trietilamina (170 \mul, 1,22 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (85 mg, 1,22 mmol) en etanol (5 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante MPLC sobre sílice eluyendo con 5% de metanol/DCM y luego 15% de metanol/DCM. El compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro (171 mg, 75%). RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,19 (4H, s); 5,92 (2H, s); 6,87 (1H, s); 7,28-7,48 (12H, m); 8,06 (1H, dd); 8,17 (1H, d); 8,65 (1H, s); 9,68 (1H, s); 10,85 (1H, br s); ^{m}/_{z} (LCMS; ESI+) 469 (MH^{+}).
La 3,5-bis(benciloxi)-N-(5-cianopiridin-2-il)benz-amida requerida se preparó como se describe en el Ejemplo P (Ruta 15).
Ejemplo de referencia S
Ruta 18
Ácido [(2-{[3,5-bis(benciloxi)benzoil]amino}-piridin-5-il)amino](oxo)acético 
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85 
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Se añadió cloruro de metiloxalilo (37 \mul, 0,44 mmol) a una mezcla de N-(5-aminopiridin-2-il)-3,5-bis-(benciloxi)benzamida (150 mg, 0,36 mmol) y trietilamina en DCM (5 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución se diluyó con DCM y se lavó con agua. Las materias orgánicas se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice mediante MPLC (eluyendo con 1% de metanol/DCM hasta 15% de metanol/DCM) para dar un sólido incoloro (110 mg). Este material se disolvió en THF (2 ml). Se añadieron agua (3 ml) e hidróxido de sodio (0,5 ml, 2M, 1 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora antes de ser acidificada con ácido clorhídrico (2M), y se diluyó con agua. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro (88 mg, 50%). RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 5,18 (4H, s); 6,88 (1H, s); 7,30-7,50 (12H, m); 8,17 (2H, s); 8,79 (1H, s); 10,79 (1H, s); 10,93 (1H, br s); ^{m}/_{z} (LCMS; ESI+) 498 (MH^{+}).
El material de partida requerido se preparó de acuerdo con el Ejemplo H (Ruta 7).
\newpage
Ejemplo T
Mediante métodos análogos a los descritos arriba, también se prepararon los compuestos siguientes, números de Ejemplo T_{1} a T_{20}.
El compuesto T_{9} se preparó mediante la Ruta 1b (síntesis multiparalela), como sigue. Se añadió al ácido apropiado (6,0 mmol) en diclorometano (25 ml) una gota de dimetilformamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en argón. Se añadió el cloruro de oxalilo (0,867 ml) al ácido, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente en Genevac DD4, y el residuo resultante se destiló azeotrópicamente con diclorometano (3 x 10 ml), y se secó después a alto vacío durante 2 horas. El cloruro de ácido resultante se disolvió después en THF (30 ml) y se añadieron 5 ml de la disolución a una de la serie de seis aminas en THF/piridina (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo (5 ml). La disolución resultante se transfirió al extractor automático Allex y se lavó con agua (2 x 5 ml), hidrogenocarbonato de sodio (5 ml), ácido cítrico 1M (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó en Genevac DD4. La goma resultante se trituró con metanol (1-2 ml) y el sólido resultante se filtró, se lavó con metanol y se secó al aire.
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RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 3,90 (3H, s); 5,34 (4H, s); 7,01 (1H, s); 7,43 (2H, s); 7,58 (2H, m); 7,74 (4H, m); 7,91 (2H, d); 9,02 (1H, s); 9,52 (1H, s); 11,57 (1H, br s).
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Ejemplo de referencia U
2-[3-{2-(4-Metil-tiazol-5-il)etoxi}-5-dimetilamino]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol
Ruta 19
92
Se añadió formaldehído (al 37% en agua) (0,033 ml, 0,44 mM) a 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)etoxi}-5-amino]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol (27 mg, 0,074 mM) y tamices moleculares 4A (0,2 g) en metanol (4 ml)/acetonitrilo (3 ml)/AcOH glacial (2 gotas) en atmósfera inerte a temperatura ambiente. Después de 150 min., se añadió cianoborohidruro de sodio (7 mg, 0,12 mM) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 horas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró a vacío y se acidificó el residuo con HCl 2M para precipitar un sólido incoloro. La purificación sobre gel de sílice (50 a 75% EtOAc/iso-hexano) dio el compuesto del título como un sólido incoloro (25 mg, 85%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 2,35 (s, 3H); 2,93 (s, 6H); 3,22 (m, 2H), 4,19 (m, 2H); 6,41 (m, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,06 (m, 1H), 8,80 (s, 1H); 9,17 (s, 1H).
El material de partida 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)etoxi}-5-amino]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol requerido se preparó como sigue:
93
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (80 mg) en atmósfera de argón a una disolución de 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)etoxi}-5-nitro]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol (0,38 g, 0,99 mM) en acetato de etilo (40 ml). Se introdujo hidrógeno gaseoso y la mezcla de reacción se agitó enérgicamente durante 18 h antes de filtración a través de Celita, concentración a vacío y reposición del catalizador (80 mg). Después de agitar en hidrógeno gaseoso durante 18 horas más, se realizó un cambio final del catalizador. Después de ello, la anilina bruta se purificó sobre gel de sílice (1% a 4% MeOH/DCM) para dar 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)etoxi}-5-amino]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol como un sólido incoloro (0,1 g, 28%); MS (M-H^{+})^{-} 360.
94
Se añadió cloruro de oxalilo (0,20 ml, 2,35 mM) a ácido 3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)etoxi}-5-nitrobenzoico (0,72 g, 2 mM) en diclorometano (30 ml) que contenía DMF (2 gotas) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar un sólido blanquecino. El cloruro de ácido y el 2-amino-[1,3,4]-tiadiazol (0,19 g, 1,9 mM) se disolvieron en DCM (20 ml) y se añadieron luego DIPEA (0,96 ml, 5,6 mM) y DMAP (0,04 g, 0,3 mM). Después de agitar durante una noche en argón, la mezcla de reacción se concentró, se purificó sobre gel de sílice (50% a 75% a 100%, EtOAc/iso-hexano) y dio un sólido amarillo pálido que se trituró con MeOH para dar 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi}-5-nitro]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol como un sólido incoloro (0,30 g, 48%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 2,37 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,89 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).
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Se añadió DIAD (3,16 ml, 16,1 mM) a una disolución agitada de 3-nitro-5-hidroxi-benzoato de metilo (2,11 g, 10,7 mM), 4-(2-hidroxi-etil)-5-metiltiazol (1,55 ml, 12,8 mM), y trifenilfosfina (4,21 g, 16,1 mM) en THF (50 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se trituró con éter dietílico para dar un sólido incoloro (óxido de trifenilfosfina). Se concentró el di-etil-éter para dar una goma de color pardo oscuro, y la purificación sobre gel de sílice (50% a 75% EtOAc/iso-hexano) dio el producto contaminado con DIAD reducida y óxido de trifenilfosfina (6,8 g). El producto bruto se disolvió/suspendió en MeOH (80 ml), se añadió NaOH 2 M (20 ml, 40 mM), se calentó a 65ºC durante 4 horas y después se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con agua (140 ml)/NaOH 2M (40 ml), y el óxido de trifenilfosfina precipitado se filtró y se acidificó luego con HCl conc. a pH 1-2. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar ácido 3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi}-5-nitro-benzoico como un sólido incoloro (3,12 g, 79% en dos pasos): RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 2,39 (s, 3H), 3,23 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
Ejemplo de referencia V
2-[3-{2-(4-Metil-tiazol-5-il)-etoxi}-5-hidroxi]-benzoil-amino]-[1,3,4]-tiadiazol
Ruta 20
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Una disolución de 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi}-5-aliloxi]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol (1,1 g, 2,7 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) se agitó en atmósfera de argón y se trató con ácido de Meldrum (0,79 g, 5,4 mmoles) y tetraquis(trifenil-fosfina)-paladio(O) (825 mg, 0,7 mmol, 0,25 eq.), y la disolución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Trituraciones sucesivas con diclorometano y tetrahidrofurano caliente dieron 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi}-5-hidroxi]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol como un sólido incoloro (0,59 g, 59%), RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 2,35 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,55 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,8 (br s, 1H); m/z 363 (M+H)+, 361 (M-H)-.
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El material de partida 2-[3-{2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi}-5-aliloxi]-benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazol requerido se preparó de acuerdo con el método genérico de alquilación apropiado, y el ácido benzoico resultante se acopló con 1,3,4-tiadiazol de acuerdo con la Ruta 1. Los datos analíticos acerca de todos los compuestos intermedios eran consistentes con las estructuras propuestas.
\newpage
Ejemplo de referencia W
2-(3-Isopropoxi-5-dimetilaminometil)benzoil-aminotiazol
Ruta 21
98
Una disolución de 2-(3-isopropoxi-5-formil)benzoil-aminotiazol (0,11 g, 0,39 mmol) en diclorometano se trató con dimetilamina (0,074 ml de una disolución aprox. de 5,6M en etanol, 0,41 mmol, 1,1 eq.), y se agitó en argón durante 10 min. Se añadió a la disolución tris-acetoxi-borohidruro de sodio (0,11 g, 0,53 mmol, 1,4 eq.) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron después reactivos adicionales (las mismas cantidades que anteriormente) y la mezcla se agitó de nuevo durante una noche a temperatura ambiente. La disolución se trató con disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y se agitó durante 20 min. Se extrajo luego dos veces con diclorometano, se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío para dar el producto como un aceite incoloro. Se disolvió éste en acetato de etilo y la disolución se trató con una disolución etérea de HCl (exceso de 1M); el precipitado así formado se filtró en argón y se lavó con éter dietílico para dar hidrocloruro de 2-(3-isopropoxi)-5-dimetilamino-metil)benzoil-aminotiazol como un sólido incoloro (0,1 g, 72%), RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,31 (d, 6H), 2,71 (s, 6H), 4,26 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,66 (bs, 1H).
El material de partida requerido se preparó como sigue:
Ejemplo de referencia X
2-(3-Isopropoxi-5-formil)benzoil-aminotiazol
Ruta 22
99
Una disolución de 2-(3-isopropoxi-5-hidroximetil)-benzoil-aminotiazol (0,115 g, 0,39 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se trató con dióxido de manganeso (0,27 g, 3,1 mmol, 8 eq.) y la suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente; se añadió oxidante adicional (porciones de 0,1 g) hasta que se hubo consumido todo el material de partida (tlc). La suspensión se filtró, se lavó bien el residuo con acetato de etilo, y el filtrado y los lavados reunidos se evaporaron a vacío para dar el producto como un sólido amarillo pálido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,31 (d, 6H), 4,82 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 12,77 (bs, 1H).
El material de partida requerido se preparó como sigue:
Ejemplo de referencia Y
2-(3-Isopropoxi-5-hidroximetil)benzoil-aminotiazol
Ruta 23
100 
\newpage
La escisión estándar de éster de 2-(3-isopropoxi-5-acetoximetil)benzoil-aminotiazol (0,15 g, 0,46 mM) utilizando NaOH 2M/THF/MeOH durante 1 hora dio 2-(3-isopropoxi-5-hidroximetil)benzoil-aminotiazol como un sólido incoloro (0,149 g, 100%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,28 (d, 6H), 4,51 (s, 2H), 4,71 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 12,50 (bs, 1H).
101
El 2-(3-isopropoxi-5-acetoximetil)benzoil-aminotiazol requerido se preparó por un acoplamiento estándar entre cloruro de 3-isopropoxi-5-acetoximetil-benzoílo y 2-aminotiazol de acuerdo con la Ruta 1, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido, \delta (d_{6}-DMSO): 1,3 (d, 6H), 2,1 (s, 3H), 4,75 (hept, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 12,6 (bs, 1H).
El ácido 3-isopropoxi-5-acetoximetil-benzoico requerido se preparó como sigue:
102
Una disolución de ácido 3-isopropoxi-5-hidroximetil-benzoico (0,77 g, 3,7 mmoles) en diclorometano (20 ml) se enfrió (baño de hielo) y se agitó en argón; se añadió piridina (1,18 ml, 14,6 mmoles, 4 eq.) seguido gota a gota por cloruro de acetilo (0,55 ml, 7,7 mmoles, 2,1 eq.). La mezcla se agitó durante 5 min., y se dejó calentar luego a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadió agua (20 ml), se agitó la mezcla durante 2 h, y se dejó luego en reposo durante una noche. Se separó la capa orgánica, se lavó la porción acuosa con diclorometano, y las fracciones de diclorometano se reunieron y evaporaron. El aceite amarillo pálido resultante se disolvió en acetato de etilo y la disolución se lavó con HCl acuoso 0,05M (20 ml); se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío para dar el producto como un sólido amarillo pálido, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,25 (d, 6H), 2,06 (s, 3H), 4,65 (hept, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,46 (s, 1H).
El material de partida ácido 3-isopropoxi-5-hidroximetil-benzoico requerido se preparó como sigue:
103
La escisión estándar con NaOH 2M/THF/MeOH de 3-isopropoxi-5-hidroximetil-benzoato de metilo (1,12 g, 5,0 mM) dio el compuesto del título como un sólido incoloro (0,98 g, 94%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,25 (d, 6H), 4,47 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,23 (bs, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
El material de partida 3-isopropoxi-5-hidroximetil-benzoato de metilo requerido se preparó como sigue:
104
Se disolvió 5-isopropoxi-isoftalato de mono-metilo (5,15 g, 21,6 mM) en THF (180 ml), se enfrió a 2ºC y se añadió gota a gota complejo borano:THF (72 ml de disolución 1,5M en THF, 0,11 mM) durante 15 min., manteniendo una temperatura interna de < 5ºC. Después de 15 min., la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 h antes de enfriar (baño de hielo) y se extinguió con trozos de hielo. Cuando se no se observó reacción ulterior se añadió salmuera (150 ml)/éter dietílico (150 ml). Se separó la capa orgánica, se extrajo la capa acuosa con éter dietílico adicional (1 x 100 ml), se lavaron las capas orgánicas reunidas con salmuera (1 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. Se purificó sobre gel de sílice (20-25% EtOAc/isohexano) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (3,57 g, 74%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,26 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,50 (d, 2H), 4,63 (m, 1H), 5,26 (t, 1H (-OH)), 7,10 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,47 (s, 1H).
El material de partida 5-isopropoxi-isoftalato de mono-metilo requerido se preparó como sigue:
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105 
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Se añadió NaOH 2M (1,03 g, 25,9 mM) en metanol (9 ml) a una disolución de 5-isopropoxi-isoftalato de dimetilo (5,68 g, 22,5 mM) en acetona (45 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se acidificó (HCl 2M) a pH 1-2, se filtró, se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar 14279/66/1 como un sólido incoloro (5,25 g, 98%) (contiene 15-20% de diácido); MS (M-H^{+})^{-} 237.
El material de partida 5-isopropoxi-isoftalato de dimetilo requerido se preparó como sigue:
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Se calentaron 5-hidroxi-isoftalato de dimetilo (5,2 g, 24,6 mM), carbonato de potasio (4,07 g, 29,5 mM), yoduro de potasio (0,82 g, 4,9 mM) y 2-bromopropano (2,4 ml, 25,8 mM) en DMF (50 ml) a 90ºC durante 3 horas, después de lo cual se añadieron cantidades adicionales de 2-bromopropano (2,4 ml) y carbonato de potasio (2,2 g), se calentó durante 4 horas más, se enfrió luego a temperatura ambiente y se concentró. Se añadió EtOAc (150 ml), se lavó luego con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo pálido que solidificó al dejarlo en reposo (6,0 g, 97%); MS (MH^{+}) 253.
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Ejemplo de referencia Z
Ácido 2-(3-isopropoxi-5-formil)benzoil-aminotiazol-5-carboxílico
Ruta 24
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Una disolución de ácido 2-(3-isopropoxi-5-hidroxi-metil)benzoil-aminotiazol-5-carboxílico (0,42 g, 1,25 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se trató con peryodinano Dess-Martin (DMP, 0,58 g, 1,37 mmol, 1,1 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se eliminó el disolvente a vacío, y el residuo se trató con diclorometano y se filtró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución saturada de bicarbonato de sodio que contenía disolución de tiosulfato de sodio (aprox. 7 eq de 2,1M), y la mezcla bifásica resultante se agitó enérgicamente antes de acidificarla a aprox. pH 6. El compuesto del título se aisló por filtración como un sólido incoloro (0,145 g, 35%), RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,32 (d, 6H), 4,79 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,03 (s, 1H).
El material de partida ácido 2-(3-isopropoxi-5-hidroximetil)benzoil-aminotiazol-5-carboxílico requerido se preparó de acuerdo con el procedimiento dado en la Ruta 2a, y se ilustra como ejemplo II_{81}.
\newpage
Ejemplo de referencia AA
Ácido Z-{2-[3-isopropoxi-5-(3-metil-but-1-enil)]benzoil-aminotiazol-5-carboxílico}
Ruta 25
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Una disolución de bromuro de iso-butil-trifenil-fosfonio (0,45 g, 1,13 mmol, 3,1 eq.) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con t-butóxido de potasio (1,1 ml de 1M en tetrahidrofurano, 1,13 mmol, 3,1 eq.) y se agitó a 0ºC en argón. Se añadieron a esto ácido 2-(3-isopropoxi-5-formil)benzoil-aminotiazol-5-carboxílico (0,122 g, 0,36 mmol) y la disolución resultante se agitó durante 100 minutos, dejando que se calentase a temperatura ambiente. Se añadió agua y se separó el disolvente a vacío; el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y se separaron las capas. La porción acuosa se neutralizó (HCl 2M) y se extrajo dos veces con acetato de etilo; los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (cartucho Bondelut 10 g, eluyendo con diclorometano que contenía metanol 10% v/v) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,012 g, 9%); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,01 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 2,81 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).
El ácido 2-(3-isopropoxi-5-formil)benzoil-amino-tiazol-5-carboxílico requerido se preparó de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo Z (Ruta 24); véase Ejemplo II_{89}.
Ejemplo de referencia BB
2-[3-Isopropoxi-5-(4-metil-1-piperidinocarbonilmetileno-oxi)]-benzoil-aminotiazol
Ruta 26
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Se preparó éste mediante acoplamiento estándar de cloruro de ácido (Ejemplo A, Ruta 1), partiendo de 2-(3-isopropoxi-5-carboximetileno-oxi)-benzoil-aminotiazol, para dar el compuesto del título, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,28 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,44 (t ap, 4H), 4,65 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,68 (t ap, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,24 (d ap, 2H), 7,55 (d ap, 1H), 12,45 (bs, 1H); m/z 419 (M+H)^{+}, 417 (M-H)^{-}.
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El 2-(3-isopropoxi-5-carboximetileno-oxi)-benzoil-aminotiazol requerido se preparó a partir de 2-(3-isopropoxi-5-metoxicarbonilmetileno-oxi)-benzoil-amino-tiazol por hidrólisis estándar de ésteres (Ruta 2a); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,28 (d, 6H), 4,69 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 6,66 (t ap, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,27 (d ap, 2H), 7,53 (d ap, 1H); m/z 337,31 (M+H)^{+}, 335,27 (M-H)^{-}.
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El material de partida 2-(3-isopropoxi-5-metoxi-carbonilmetileno-oxi)-benzoil-aminotiazol requerido se preparó a partir de ácido 3-isopropoxi-5-(metoxi-carbonil)metoxibenzoico y 2-aminotiazol (rendimiento aislado 48%) por un acoplamiento estándar de cloruro de ácido (Ruta 1); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,27 (d, 6H), 3,70 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 12,53 (s, 1H); m/z 351,31 (M+H)^{+}, 349,28 (M-H)^{-}.
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112 
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El material de partida requerido se preparó a partir de ácido 3-isopropoxi-5-(metoxicarbonil-metileno-oxi)-benzoico por monoesterificación de ácido 3-isopropoxi-5-(carboximetileno-oxi)-benzoico (rendimiento aislado 78%) utilizando las condiciones de Ram y Charles, Tetrahedron 1997, 53(21), p. 7335-7340: RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,25 (d, 6H), 3,69 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 6,71 (ap t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 12,97 (bs, 1H); m/z 554,27 (2M+NH4)^{+}, 267,26 (M-H)^{-}. Ácido 3-isopropoxi-5-(carboximetoxi)benzoico.
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113 
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El compuesto del título se preparó a partir de (3-isopropoxi-5-(t-butiloxicarbonil)metoxi)benzoato de metilo (rendimiento aislado 56%) utilizando el método estándar de hidrólisis 2a. RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,25 (d, 6H), 4,62 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 6,67 (ap t, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 12,95 (bs, 1H); m/z 253,27(M-H)^{-}.
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114 
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El (3-isopropoxi-5-(t-butiloxicarbonil)metoxi)benzoato de metilo requerido se preparó de acuerdo con el Método de Alquilación Genérico B. Los datos analíticos acerca de todos los compuestos intermedios eran consistentes con las estructuras propuestas.
\newpage
Ejemplo de referencia CC
3-Amino-6-(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi-benzoil)-aminopiridina
Ruta 7b
115
A una disolución de 2-(3-isobutoxi-5-isopropoxi-benzoil)amino-5-nitropiridina (1,74 g, 4,66 mmol) en etanol (20 ml) se añadió Pd/C al 10% en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se sometió a una atmósfera de hidrógeno y se agitó enérgicamente durante 16 h. La mezcla de reacción se saturó con argón, se diluyó luego con agua (20 ml) y se acidificó con HCl 2M (5 ml). La suspensión se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y bicarbonato de sodio saturado (25 ml), y el extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación a vacío proporcionó el compuesto del título como un sólido pardo (1,30 g, 81%).
RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 0,97 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 2,00 (m, 1H), 3,78 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,1 (ap d, 2H), 7,73-7,78 (m, 2H), 10,24 (bs, 1H); m/z 344,41 (M+H)^{+}
116
La 2-(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)-benzoil-amino-5-nitropiridina requerida se preparó de acuerdo con la Ruta 1 (véase Ejemplo 10 en la tabla de Piridinas); RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 0,98 (d, 6H), 1,27 (d, 6H), 2,01 (m, 1H), 3,60 (d, 2H), 4,71 (m, 1H), 6,67 (ap t, 1H), 7,17 (ap d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 9,20 (d, 1H), 11,43 (bs, 1H); m/z 374 (M+H)^{+}, 372 (M-H)^{-}.
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Ejemplo de referencia DD
2-[(3-Isobutiloxi-5-isopropiloxi)-benzoil]-amino-5-(N-metilsulfonil)-carboxamido-piridina
Ruta 27
117
Se agitó ácido 2-[(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)-benzoil]-aminopiridina-5-carboxílico (95 mg, 0,255 mmol) con EDC (59 mg, 0,306 mmol), DMAP (37 mg, 0,306 mmol) y metanosulfonamida (36 mg, 0,378 mmol) en DCM (3 ml) en atmósfera inerte durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM adicional (10 ml) y se extrajo con agua (2 x 5 ml), ácido cítrico 1M (5 ml) y salmuera (5 ml). La filtración a través de una membrana de PTFE y evaporación a vacío proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro (90 mg, 79%). RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 0,97 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 2,03 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,79 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 6,63 (ap t, 1H), 7,14 (ap d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,34 (ap d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,81 (bs, 1H);
m/z 422,37 (M+H)^{+}, 420,30(M-H)^{-}.
\newpage
El material de partida ácido 2-[(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)-benzoil]-aminopiridina-5-carboxílico requerido se preparó a partir de 2-[(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)-benzoil]-aminopiridina-5-carboxilato de etilo por hidrólisis estándar (Ruta 2a).
El 2-(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)-benzoil-amino-piridina-5-carboxilato de metilo requerido se preparó por acoplamiento estándar de cloruro de ácido (Ruta 1).
Ejemplo de referencia EE
Ácido 2-{3-isopropiloxi-5-[1-metil-1-(5-carboxi-tiazol-2-il-aminocarbonil)]-etoxi-benzoil}-aminotiazol-5-carboxílico
Ruta 28
118
Se hidrolizó 2-{3-isopropiloxi-5-[1-metil-1-(5-etoxicarbonil-tiazol-2-il-aminocarbonil)]-etoxi-benzoil}-amino-
tiazol-5-carboxilato de etilo mediante un método estándar de acuerdo con el Ejemplo B Ruta 2a para dar ácido 2-{3-isopropiloxi-5-[1-metil-1-(5-carboxi-tiazol-2-il-amino-carbonil)]-etoxi-benzoil}-aminotiazol-5-carboxílico, RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,22 (d, 6H), 1,61 (s, 6H), 4,58-4,64 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), m/z 533 (M-H)^{-}.
119
El material de partida 2-{3-isopropiloxi-5-[1-metil-1-(5-etoxicarbonil-tiazol-2-il-aminocarbonil)]-etoxi-benzoil}-aminotiazol-5-carboxilato de etilo requerido se preparó mediante un método estándar de cloruro de ácido de acuerdo con el Ejemplo A Ruta 1, a partir de ácido 3-isopropiloxi-5-[(1-metil-1-carboxi)-etoxi]-benzoico.
120
El material de partida ácido 3-isopropiloxi-5-[(1-metil-1-carboxi)-etoxi]-benzoico requerido se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por Corey et al., JACS 91 p. 4782 (1969), partiendo de 3-isopropiloxi-5-hidroxi-benzoato de metilo. El éster metílico se hidrolizó en las condiciones de reacción, y el producto se aisló por extracción en disolución acuosa de bicarbonato de sodio seguido por acidificación y extracción en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el producto bruto como un sólido amarillo pálido. La recristalización en hexano dio el compuesto del título como un sólido incoloro; RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,15 (d, 6H), 1,5 (s, 6H), 4,55 (hept, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 13,0 (br s, 1H); m/z 283
(M+H)^{+}, 281 (M+H)^{-}.
\newpage
Ejemplo FF
Mediante métodos análogos a los descritos anteriormente se prepararon también los compuestos de piridazina siguientes, Ejemplos números FF_{1} a FF_{5}.
121
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501 
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Ejemplo GG
Mediante métodos análogos a los descritos arriba, se prepararon también los compuestos siguientes, números de Ejemplo GG_{1} a GG_{7}.
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502 
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RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 3,80 (3H, s); 5,23 (1H, m); 6,61 (1H, d); 6,95 (1H, s); 7,33-7,43 (7H, m); 7,50-7,55 (2H, m); 7,60-7,63 (2H, m); 11,90 (1H, br s).
\newpage
Ejemplo HH
Mediante métodos análogos a los arriba descritos se prepararon también los compuestos siguientes, números de Ejemplo HH_{1} a HH_{33}.
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Ejemplo II
Mediante métodos análogos a los arriba descritos, se prepararon también los compuestos siguientes, números de Ejemplo II_{1} a II_{166}. Algunos compuestos se prepararon mediante la Ruta 1b (síntesis multi-paralela), como se describe en el Ejemplo T. Para los compuestos preparados mediante la Ruta 2a (hidrólisis de ésteres), los materiales de partida requeridos se pueden preparar mediante la Ruta 1 o 1b.
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Notas:
*
Los productos finales se prepararon mediante el método de hidrólisis 2a; los materiales de partida requeridos se prepararon de acuerdo con la metodología genérica de alquilación, seguida de acoplamiento (Ruta 1).
**
Los productos finales se prepararon mediante el método de aminación reductora, método 6; los materiales de partida requeridos se prepararon de acuerdo con la metodología genérica de alquilación, seguida de acoplamiento (Ruta 1) e hidrólisis (Ruta 2a).
***
Los productos finales se prepararon mediante hidrólisis (Ruta 2a) o acoplamiento de cloruro de ácido (Ruta 1); los materiales de partida requeridos se prepararon de acuerdo con la metodología genérica de alquilación, seguida de acoplamiento (Ruta 1).
****
Para los Ejemplos II_{2}, II_{7}, II_{8}, II_{15} y II_{26}, los ésteres intermedios se prepararon mediante la Ruta 1:
179
RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,3 (3H, t); 4,3 (2H, q); 5,25 (4H, s); 7,0 (1H, t); 7,4 (6H, m); 7,5 (6H, m); 7,6 (2H, m); 8,2 (1H, s).
180
Ejemplificado como Ejemplo II_{3}.
181
RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,3 (3H, t); 4,3 (2H, q); 5,2 (4H, s); 6,95 (1H, t); 7,2-7,5 (12H, m); 8,2 (1H, s); 13,05 (1H, br s); el espectro contiene también señales debidas a cantidades de 2-aminotiazol en trazas.
182
no caracterizado.
183
MH+ = 389, 391
M-H = 387, 389
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Ejemplo JJ
Mediante métodos análogos a los arriba descritos se prepararon también los compuestos siguientes, números de Ejemplo JJ_{1} a JJ_{57}.
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Ejemplo KK
Mediante métodos análogos a los arriba descritos se prepararon también los compuestos siguientes, números de Ejemplo KK_{1} a KK_{7}.
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503 
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RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 3,8 (3H, s); 5,25 (4H, s); 6,95 (1H, t); 7,25 (2H, d); 7,4 (4H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8,0 (4H, q); 10,6 (1H, br s).
209
RMN ^{1}H \delta (d_{6}-DMSO): 1,2 (3H, t); 3,6 (2H, s); 4,1 (2H, q); 5,25 (4H, s); 6,95 (1H, t); 7,2 (4H, m); 7,4 (4H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 7,7 (2H, m); 10,15 (1H, br s).
Ejemplo LL
Mediante métodos análogos a los arriba descritos se prepararon también los compuestos siguientes, números de Ejemplo LL_{1} a LL_{3}.
210
Ejemplo MM
Mediante métodos análogos a los arriba descritos se prepararon también los compuestos siguientes, números de Ejemplo MM_{1} a MM_{2}.
211
Aspectos biológicos Ensayos
Los efectos biológicos de los compuestos de Fórmula (I) o (IA) o (IB) se pueden ensayar de la manera siguiente:
(1)
La actividad enzimática de GLK se puede medir incubando GLK, ATP y glucosa. La velocidad de formación de producto se puede determinar mediante acoplamiento del ensayo a un sistema G-6-P-deshidrogenasa, NADP-NADPH y midiendo el aumento de densidad óptica a 340 nm (Matschinsky et al 1993).
(2)
Un ensayo de unión de GLK/GLKRP para medir las interacciones de unión entre GLK y GLKRP. El método se puede utilizar para identificar compuestos que modulan GLK mediante modulación de la interacción entre GLK y GLKRP. Se incuban GLKRP y GLK con una concentración inhibidora de F-6-P, opcionalmente en presencia de compuestos de ensayo, y se mide el grado de interacción entre GLK y GLKRP. Los compuestos que desplazan F-6-P o que reducen de algún otro modo la interacción de GLK/GLKRP se detectarán mediante una disminución en la cantidad de complejo de GLK/GLKRP formada. Los compuestos que promueven la unión de F-6-P o aumentan de cualquier otro modo la interacción de GLK/GLKRP se detectarán mediante un aumento en la cantidad de complejo de GLK/GLKRP formada. A continuación se describe un ejemplo específico de un ensayo de combinación de este tipo.
Ensayo de proximidad de centelleo de GLK/GLKRP
Se encontró que los compuestos A a S (descritos en los Ejemplos A a S) y 1 a 118 (descritos en los Ejemplos T a Y) tienen una actividad de al menos 40% a 10 \mum cuando se ensayaron según el ensayo de proximidad de centelleo de GLK/GLKRP descrito a continuación.
Se usaron GLK y GLKRP humanas recombinantes para desarrollar un SPA (ensayo de proximidad de centelleo) de "mezcla y medición" de 96 pocillos como se describe en el documento WO 01/20327 (cuyo contenido se incorpora en esta memoria como referencia). Se incuban GLK (biotinilada) y GLKRP con perlas de SPA enlazadas a estreptavidina (Amersham), en presencia de una concentración inhibidora de [3H]F-6-P radiomarcado (Amersham Custom Synthesis TRQ8689), dando una señal. Los compuestos que o bien desplazan el F-6-P o bien alteran de cualquier otro modo la interacción de la unión de GLK/GLKRP provocarán la pérdida de esta señal.
Se realizaron ensayos de unión, a temperatura ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción contenían Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), ATP 2 mM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 0,5 mM, GLK biotinilada recombinante (0,1 mg), GLKRP recombinante (0,1 mg), 0,05 mCi de [3H]F-6-P (Amersham) para dar un volumen final de 100 ml. Después de la incubación, se determinó el grado de formación del complejo de GLK/GLKRP por adición de 0,1 mg/pocillo de perlas de SPA enlazadas a avidina (Amersham) y contando por centelleo en un instrumento Packard TopCount NXT.
(3) Un ensayo de unión de F-6-P/GLKRP para medir la interacción de unión entre GLKRP y F-6-P. Este método puede utilizarse para proporcionar información adición sobre el mecanismo de acción de los compuestos. Los compuestos identificados en el ensayo de unión de GLK/GLKRP pueden modular la interacción de GLK y GLKRP sea por desplazamiento de F-6-P o por modificación de la interacción de GLK/GLKRP de algún otro modo. Por ejemplo, se sabe que las interacciones proteína-proteína tienen lugar generalmente mediante interacciones a través de sitios de fijación múltiples. Por tanto, es posible que un compuesto que modifica la interacción entre GLK y GLKRP podría actuar uniéndose a uno o más de varios sitios de unión diferentes.
El ensayo de unión de F-6-P/GLKRP identifica únicamente aquellos compuestos que modulan la interacción de GLK y GLKRP por desplazamiento de F-6-P de su sitio de unión en GLKRP.
Se incuba GLKRP con el compuesto de ensayo y una concentración inhibidora de F-6-P, en ausencia de GLK, y se mide el grado de interacción entre F-6-P y GLKRP. Los compuestos que desplazan la unión de F-6-P a GLKRP pueden detectarse mediante un cambio en la cantidad de complejo de GLKRP/F-6-P formada. A continuación se describe un ejemplo específico de un ensayo de fijación de este tipo.
Ensayo de proximidad de centelleo de F-6-P/GLKRP
Se utilizó GLKRP humana recombinante para desarrollar un ensayo de proximidad de centelleo "de mezcla y medida" de 96 pocillos, como se describe el documento WO01/20327 (cuyo contenido se incorpora en esta memoria como referencia). Se incuba GLKRP marcada con FLAG con perlas de SPA recubiertas con proteína A (Amersham), y un anticuerpo anti-FLAG en presencia de una concentración inhibidora de [3H]F-6-P radiomarcada. Se genera una señal. Los compuestos que desplazan la F-6-P provocarán la pérdida de esta señal. Una combinación de este ensayo y el ensayo de unión de GLK/GLKRP permitirá al observador identificar compuestos que alteran la interacción de unión de GLK/GLKRP por desplazamiento de F-6-P.
Se realizaron ensayos de unión, a temperatura ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción contenían Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), ATP 2 mM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 0,5 mM, GLKRP recombinante marcada con FLAG (0,1 mg), anticuerpo anti-FLAG M2 (0,2 mg) (IBI Kodak), 0,05 mCi de [3H]F-6-P (Amersham), para dar un volumen final de 100 ml. Después de la incubación, se determinó el grado de la formación del complejo de F-6-P/GLKRP por adición de 0,1 mg/pocillo de perlas de SPA enlazadas a proteína A (Amersham), y contando por centelleo en un instrumento Packard TopCount NXT.
Producción de GLK recombinante y GLKRP Preparación de ARNm
Se preparó ARNm total de hígado humano por homogeneización con Polytron en isotiocianato de guanidina 4M, citrato 2,5 mM, Sarkosil 0,5%, b-mercaptoetanol 100 mM, seguido de centrifugación a través de CsCl 5,7M, acetato de sodio 25 mM a 135.000 g (max) como se describe en Sambrook J, Fritsch EF y Maniatis T, 1989.
Se preparó ARNm poli A^{+} directamente utilizando un kit de aislamiento de ARNm FastTrack^{TM} (Invitrogen).
Amplificación mediante PCR de las secuencias de ADNc de GLK y GLKRP
Se obtuvo ADNc humano de GLK y GLKRP mediante PCR a partir de ARNm hepático humano, utilizando técnicas establecidas descritas en Sambrook, Fritsch y Maniatis, 1989. Se diseñaron cebadores de PCR de acuerdo con las secuencias de ADNc de GLK y GLKRP mostradas en Tanizawa et al 1991 y Bonthron, D.T. et al 1994 (corregido posteriormente en Warner, J.P. 1995).
Clonación en vectores Bluescript II
Se clonó ADNc de GLK y GLKRP en E. coli utilizando pBluescript II (Short et al 1998), un sistema de vector de clonación recombinante similar al empleado por Yanisch-Perron C et al (1985), que comprende un replicón a base de colEI que tiene un fragmento de ADN polienlazador que contiene múltiple sitios de restricción singulares, flanqueado por secuencias promotoras de bacteriófago T3 y T7; un origen de replicación de fago filamentoso; y un gen marcador de resistencia al fármaco ampicilina.
Transformaciones
Las transformaciones en E. coli se llevaron a cabo generalmente por electroporación. Se hicieron crecer cultivos de 400 ml de las cepas DH5a o BL21 (DE3) en caldo L hasta una DO 600 de 0,5, y se cosecharon por centrifugación a 2000 g. Las células se lavaron dos veces en agua desionizada enfriada en hielo, se suspendieron de nuevo en 1 ml de glicerina al 10%, y se guardaron en partes alícuotas a -70ºC. Las mezclas de ligación se desalaron utilizando membranas Millipore serie V^{TM} (0,0025 mm de tamaño de poros). Se incubaron 40 ml de células con 1 ml de mezcla de ligación de ADN plasmídico en hielo durante 10 minutos en cubetas de electroporación de 0,2 cm, y se pulsaron luego utilizando un aparato Gene Pulser^{TM} (BioRad) a 0,5 kVcm^{-1}, 250 mF, 250 ?. Se seleccionaron transformantes en agar L complementado con tetraciclina a 10 mg/ml o ampicilina a 100 mg/ml.
Expresión
Se expresó GLK a partir del vector pTB375NBSE en células BL21 de E. coli, produciendo una proteína recombinante que contenía un marcador 6-His inmediatamente adyacente a la metionina N-terminal. Alternativamente, otro vector adecuado es pET21(+)DNA, Novagen, número de Catálogo 697703. El marcador 6-His se utilizó para permitir la purificación de la proteína recombinante en una columna rellena con ácido nitrilotriacético-níquel-agarosa adquirido de Qiagen (número de Catálogo 30250).
Se expresó GLKRP a partir del vector pFLAG CTC (IBI Kodak) en células BL21 de E. coli, produciendo una proteína recombinante que contenía un marcador FLAG C-terminal. La proteína se purificó inicialmente por intercambio iónico en DEAE-Sefarose, seguido de la utilización del marcador FLAG para la purificación final en una columna de inmunoafinidad M2 anti-FLAG adquirida de Sigma-Aldrich (número de catálogo A1205).
Biotinilación de GLK
Se biotiniló GLK por reacción con éster biotinamidocaproato-N-hidroxisuccinimida (biotin-NHS) adquirido de Sigma-Aldrich (número de catálogo B2643). Resumidamente, los grupos amino libres de la proteína diana (GLK) se hacen reaccionar con biotina-NHS a una relación molar definida formando enlaces amídicos estables que dan como resultado un producto que contiene biotina enlazada covalentemente. El exceso de biotina-NHS no conjugada se separa del producto por diálisis. Específicamente, se añadieron 7,5 mg de GLK a 0,31 mg de biotina-NHS en 4 ml de HEPES 25 mM de pH 7,3, KCl 0,15 M, ditiotreitol 1 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 1 mM (tampón A). Esta mezcla de reacción se dializó contra 100 ml de tampón A que contenía 22 mg adicionales de biotina-NHS. Después de 4 horas, se separó el exceso de biotina-NHS por diálisis intensa contra tampón A.
Composiciones farmacéuticas
A continuación se ilustran formas representativas de dosificación farmacéutica de la invención como se define en esta Memoria (designándose el compuesto activo "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
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Nota
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) pueden dotarse de recubrimiento entérico por métodos convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa. Las formulaciones de aerosol (h)-(k) pueden utilizarse en asociación con dispensadores estándar de aerosol en dosis medidas, y los agentes de suspensión trioleato de sorbitán y lecitina de soja se pueden sustituir por un agente de suspensión alternativo tal como monooleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, polisorbato 80, poli(oleato de glicerina) o ácido oleico.
Referencias
1 Printz, R. L., Magnuson, M. A. y Granner; D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463-96
2 DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-87
3 Froguel, P., Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., Sun, F., Lesage, S., Stoffel, M., Takeda, J. y Passa, P. (1993) New England Journal of Medicine 328, 697-702
4 Bell, G. I., Pilkis, S. J., Weber, I. T. y Polonsky, K. S. (1996) Annual Review of Physiology 58, 171-86
5 Velho, G., Petersen, K. F., Perseghin, G., Hwang, J. H., Rothman, D. L., Pueyo, M. E., Cline, G. W., Froguel, P. y Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinical Investigation 98, 1755-61
6 Christesen, H. B., Jacobsen, B. B., Odili, S., Buettger, C., Cuesta-Muñoz, A., Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, O., Magnuson, M. A., Shiota, C., Matschinsky, F. M. y Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-6
7 Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M., Davis, E., Cuesta, A., Buchs, A., Stanley, C. A., Thornton, P. S., Permutt, M. A., Matschinsky, F. M. y Herold, K. C. (1998) New England Journal of Medicine 338, 226-30
8 Caro, J. F., Triester, S., Patel, V. K., Tapscott, E. B., Frazier, N. L. y Dohm, G. L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27, 19-22
9 Desai, U. J., Slosberg, E. D., Boettcher, B. R., Caplan, S. L., Fanelli, B., Stephan, Z., Gunther, V. J., Kaleko, M. y Connelly, S. (2001) Diabetes 50, 2287-95
10 Shiota, M., Postic, C., Fujimoto, Y., Jetton, T. L., Dixon, K., Pan, D., Grimsby, J., Grippo, J. F., Magnuson, M. A. y Cherrington, A. D. (2001) Diabetes 50, 622-9
11 Ferre, T., Pujol, A., Riu, E., Bosch, F. y Valera, A. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 7225-30
12 Seoane, J., Barbera, A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C. B. y Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological Chemistry 274, 31833-8
13 Moore, M. C., Davis, S. N., Mann, S. L. y Cherrington, A. D. (2001) Diabetes Care 24, 1882-7
14 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Vazquez, P. y Blazquez, E. (2002) Journal of Neurochemistry 80, 45-53
15 Lynch, R. M., Tompkins, L. S., Brooks, H. L., Dunn-Meynell, A. A. y Levin, B. E. (2000) Diabetes 49, 693-700
16 Roncero, I., Alvarez, E., Vazquez, P. y Blazquez, E. (2000) Journal of Neurochemistry 74, 1848-57
17 Yang, X. J., Kow, L. M., Funabashi, T. y Mobbs, C. V. (1999) Diabetes 48, 1763-1772
18 Schuit, F. C., Huypens, P., Heimberg, H. y Pipeleers, D. G. (2001) Diabetes 50, 1-11
19 Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesity 25
20 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Thorens, B. y Blazquez, E. (1996) Journal of Neurochemistry 66, 920-7
21 Mobbs, C. V., Kow, L. M. y Yang, X. J. (2001) American Journal of Physiology-Endocrinology & Metabolism 281, E649-54
22 Levin, B. E., Dunn-Meynell, A. A. y Routh, V. H. (1999) American Journal of Physiology 276, Rl223-31
23 Spanswick, D., Smith, M. A., Groppi, V. E., Logan, S. D. y Ashford, M. L. (1997) Nature 390, 521-5
24 Spanswick, D., Smith, M. A., Mirshamsi, S., Routh, V. H. y Ashford, M. L. (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8
25 Levin, B. E. y Dunn-Meynell, A. A. (1997) Brain Research 776, 146-53
26 Levin, B. E., Govek, E. K. y Dunn-Meynell, A. A. (1998) Brain Research 808, 317-9
27 Levin, B. E., Brown, K. L. y Dunn-Meynell, A. A. (1996) Brain Research 739, 293-300
28 Rowe, I. C., Boden, P. R. y Ashford, M. L. (1996) Journal of Physiology 497, 365-77
29 Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y. y Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82
30 Kurata, K., Fujimoto, K. y Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinical & Experimental 38, 46-51
31 Kurata, K., Fujimoto, K., Sakata, T., Etou, H. y Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20.

Claims (21)

1. Un compuesto de Fórmula (IIf), o una sal o solvato del mismo:
212
en la que:
Het es un heterociclilo monocíclico, y los grupos Het y alquilo C_{1-6} están opcionalmente, de forma independiente, sustituidos con hasta 3 grupos seleccionados de R^{4}, y el grupo alquilo C_{1-6} contiene opcionalmente un doble enlace;
cada X es un enlazador seleccionado independientemente de:
-O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO_{2}-Z-, -N(R^{6})-Z-, -N(R^{6})SO_{2}-Z-, -SO_{2}N(R^{6})-Z-, -CH=CH-Z-, -C\equivC-Z-, -N(R^{6})CO-Z-, -CON(R^{6})-Z-, -C(O)N-(R^{6})S(O)_{2}-Z-, -S(O)_{2}N(R^{6})C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R^{6})-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R^{6})-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-;
cada Z es independientemente un enlace directo, alquenileno C_{2-6} o un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-;
cada R^{4} se selecciona independientemente de halo, -CH_{3-a}F_{a}, CN, NH_{2}, alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -COOH, -C(O)O-alquilo C_{1-6}, OH o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y -C(O)O-alquilo C_{1-6},
o R^{5}-X^{1}-, en el que X^{1} es independientemente como se define anteriormente en X y R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -CH_{3-a}F_{a}, fenilo, naftilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3-7}; y
R^{5} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -CH_{3-a}F_{a}, CN, OH, NH_{2}, COOH, o -C(O)O-alquilo C_{1-6},
cada Z^{1} es, independientemente, un enlace directo, alquenileno C_{2-6} o un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-;
R^{3} es heterociclilo, en el que el átomo en la posición 2 del anillo heterociclilo con relación al grupo amida, al que está unido R^{3}, es un nitrógeno con hibridación sp^{2}, y R^{3} está opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos R^{7};
R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -alquil C_{2-4}-O-alquilo C_{1-4};
R^{6a} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o -alquil C_{2-4}-O-alquilo C_{1-4};
cada R^{7} se selecciona independientemente de:
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, (CH_{2})_{0-3}arilo, (CH_{2})_{0-3}heterociclilo, (CH_{2})_{0-3}-cicloalquilo C_{3-7}, OH, alquilo C_{1-6}-OH, halo, alquil C_{1-6}-halo, O-alquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{0-3}S(O)_{0-2}R^{8}, SH, SO_{3}H, tioxo, NH_{2}, CN, (CH_{2})_{0-3}NHSO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}COOH, (CH_{2})_{0-3}-O-(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)OR^{8}, (CH_{2})_{0-3}C(O)NH_{2}, (CH_{2})_{0-3}C(O)NH(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}NH(CH_{2})_{0-3}R^{8}, (CH_{2})_{0-3}NHC(O)(CH_{2})_{0-3}R^{8}; (CH_{2})_{0-3}C(O)NHSO_{2}-R^{8} y (CH_{2})_{0-3}SO_{2}NHC(O)-R^{8}, en los que una cadena alquilo, un anillo cicloalquilo o un anillo heterociclilo dentro de R^{7} está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo C_{1-4}, OH, halo, CN, NH_{2}, N-alquilamino C_{1-4}, N,N-di-alquilamino C_{1-4} y O-alquilo C_{1-4};
R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heterociclilo, cicloalquilo C_{3-7}, OH, alquilo C_{1-6}-OH, COOH, C(O)O-alquilo C_{1-6}, N(R^{6})alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, alquil C_{0-6}-OC(O)alquilo C_{1-6}, C(OH)(alquil C_{1-6})-alquilo C_{1-6}; en el que una cadena alquilo o un anillo arilo, heterociclilo o cicloalquilo dentro de R^{8} está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: alquilo C_{1-4}, OH, halo, CN, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-4}, -N-di-(alquilo C_{1-4}) y O-alquilo C_{1-4};
cada a es independientemente 1, 2 ó 3;
p es un número entero entre 0 y 3;
q es un número entero entre 0 y 3;
y p+q < 4;
con la condición de que
(i)
cuando R^{3} sea 2-piridilo y X sea distinto de -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R^{6})-C(O)-Z-O-Z- o -O-Z-N(R^{6})-Z-, entonces R^{3} no puede estar monosustituido en la posición 5 con un grupo R^{7} seleccionado de COOH o C(O)O-alquilo C_{1-6};
(ii)
una cadena alquilo no ramificada y no sustituida no puede exceder en longitud de alquilo C_{6};
(iii)
solamente un grupo X puede ser -NHC(O)- o -C(O)NH-;
(iv)
cuando X se selecciona independientemente de -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -S(O_{2})NH- o un enlace directo, en el que un grupo X es -NHC(O)- o -C(O)NH-, Het-Z^{1} se selecciona de 4,5-dihidro-5-oxo-pirazolilo, tienilo o piridilo, y Het-Z^{1} está opcionalmente sustituido con R^{4}, entonces R^{3} no puede ser tiazol no sustituido, 4,5-dihidro-5-oxo-pirazolilo sustituido con triclorofenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno sustituido con etoxicarbonilo o piridilo mono- o disustituido opcionalmente, de forma independiente, con metilo, etoxi o propilcarbonilamino;
(v)
cuando R^{3} es 2-piridilo, X es Z o -C(O)-Z-O-Z-, y Z se selecciona de tal modo que X es de ese modo un enlace directo, -(CH_{2})_{1-4}-, -CH=CH-Z- o -C(O)O-Z-, entonces R^{3} no puede estar mono-sustituido en la posición 5 con un grupo R^{7} seleccionado de COOH o C(O)O-alquilo C_{1-6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo, en el que Het se selecciona de isoxazolilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, morfolino, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino, tetrahidropiranilo, tienilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, indolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo y piridilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal o solvato del mismo, en el que R^{3} se selecciona de tiazol, benzotiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirazol, imidazol, pirimidina, oxazol e indol.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, la reivindicación 2 o la reivindicación 3, o una sal o solvato del mismo, en el que Z es un enlace directo, -CH_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, o una sal o solvato del mismo, en el que Z es un enlace directo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato del mismo, en el que Z^{1} se selecciona de un enlace directo, -(CH_{2})_{1-2}, y un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6a})_{2}-(CH_{2})_{q}-, en la que R^{6a} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, o una sal o solvato del mismo, en el que Z^{1} es un enlace directo, -CH_{2}- o -(CH_{2})_{2}-.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o solvato del mismo, en el que cada X se selecciona independientemente de:
-Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO_{2}-Z-, -N(R^{6})-Z-, -N(R^{6})CO-Z-, -CON(R^{6})-Z-, -N(R^{6})-C(O)-Z-O-Z-, -SO_{2}N(R^{6})-Z-, -N(R^{6})SO_{2}-Z- o -O-Z-N(R^{6})-Z-;
9. Un compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato del mismo, en el que X se selecciona de: -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R^{6})-Z- y -N(R^{6})CO-Z-;
10. Un compuesto según la reivindicación 9, o una sal o solvato del mismo, en el que cada X se selecciona de: -CH=CH-Z-, -O-Z- y -C(O)-Z-.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, o una sal o solvato del mismo, en el que X es -O-Z-.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal o solvato del mismo, en el que cada R^{4} se selecciona independientemente de halo, CH_{3-a}F_{a}, OCH_{3-a}F_{a}, CN, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, COOH, C(O)Oalquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{0-3}COOH, O(CH_{2})_{0-3}COOH, CO-fenilo, CONH_{2}, CONH-fenilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}-alquilo C_{1-6}, OH, o fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos R^{5}, en el que R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o C(O)O-alquilo C_{1-6};
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato del mismo, en el que R^{3} no está sustituido, o está sustituido con un grupo R^{7}.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o solvato del mismo, en el que
cada R^{7} se selecciona independientemente de OH, CN, NH_{2}, SO_{3}H, tioxo, halo, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-OH, O-alquil C_{1-4}, alquil C_{1-4}-halo, (CH_{2})_{0-1}COOH, (CH_{2})_{0-1}C(O)OR^{8}, (CH_{2})_{0-1}NH(CH_{2})_{0-2}R^{8}, (CH_{2})_{0-1}NHC(O)-
(CH_{2})_{0-2}R^{8}, (CH_{2})_{0-1}C(O)NH(CH_{2})_{0-2}R^{8}, -(CH_{2})_{0-2}S(O)_{0-2}R^{8}, -(CH_{2})_{0-1}N(R^{6})SO_{2}-R^{8}, (CH_{2})_{0-1}C(O)N(R^{6})S(O)_{2}R^{8}
o (CH_{2})_{0-1}heterociclilo.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo, en el que dicho compuesto se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
213 
\newpage
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\cr \cr \cr
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214 
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\cr \cr \cr \cr
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215 
\newpage
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\cr \cr \cr \cr
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216 
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217 
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr \cr \cr
\cr}
218 
\newpage
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal o solvato, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. El uso de un compuesto de Fórmula (IIf), como se define en la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención combinados de diabetes y obesidad.
18. Un compuesto de Fórmula (IIf) o una sal o solvato del mismo, como se define en la reivindicación 1, para uso como medicamento.
19. El uso de un compuesto de Fórmula (IIf) según la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección mediada por GLK.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (IIf) según la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en la preparación de un medicamento para uso del tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección mediada por GLK.
21. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IIf), o una sal o solvato del mismo, como se define en la reivindicación 1, que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIIa) con un compuesto de Fórmula (IIIb),
219
en la que X^{1} es un grupo saliente
o
b) para compuestos de Fórmula (IIf) en la que R^{3} está sustituido con -(CH_{2})_{0-3}CO_{2}H, desproteger un compuesto de Fórmula (IIIc),
220
en la que P^{1} es un grupo protector;
c) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIId) con un compuesto de Fórmula (IIIe),
221
en las que X'y X'' comprenden grupos que, cuando reaccionan juntos, forman el grupo X;
d) para un compuesto de Fórmula (IIf) en la que X o X^{1} es -SO-Z- o -SO_{2}-Z-, oxidar el compuesto correspondiente de Fórmula (IIf) en la que X o X^{1} es respectivamente -S-Z-;
e) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIIf) con un compuesto de Fórmula (IIIg),
222
en las que X^{2} es un grupo saliente;
y después, si es necesario:
i) convertir un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I);
ii) eliminar cualesquiera grupos protectores;
iii) formar una sal o solvato del mismo.
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