PT1568367E - Compostos com um efeito sobre a glucocinase - Google Patents

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PT1568367E
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alkyl
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compound
salt
solvate
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PT04028297T
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Craig Johnstone
Roger James
Darren Mckerrecher
Scott Boyd
Peter Caulkett
Rodney Hargreaves
Clifford David Jones
Suzanne Bowker
Michael Howard Block
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS COM EFEITO SOBRE A GLUCOCINASE" A presente invenção refere-se à utilização de um grupo de compostos de benzamida na preparação de um medicamento para ser utilizado no tratamento ou prevenção de uma doença ou patologia clinica mediada através da glucocinase (GLK), conduzindo a um menor limiar de glucose para secreção de insulina. Além disso prevê-se que os compostos reduzam a glucose sanguínea através do aumento da captação da glucose hepática. Tais compostos podem ter utilidade no tratamento da diabetes de Tipo 2 e da obesidade. A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo o referido composto de benzamida, um subgrupo de novos compostos dos referidos compostos de benzamida e à utilização de um tal composto nas patologias descritas acima.
Nas células β do pâncreas e nas células do parênquima hepático o transportador principal da glucose através da membrana do plasma é o GLUT2. Nas concentrações fisiológicas de glucose a velocidade à qual o GLUT2 transporta a glucose, através da membrana não é limitante para a velocidade de captação global da glucose nestas células. A velocidade de captação de glucose está limitada pela velocidade de fosforilação da glucose a glucose-6-fosfato (G-6-P), a qual é catalisada pela glucocinase (GLK) [1] . A GLK tem uma Km muito elevada (6-10 mM) para a glucose e não é inibida pelas concentrações fisiológicas de G-6-P [1] . A expressão da GLK é limitada a alguns tecidos e tipos de células, muito 1 particularmente, ás células β do pâncreas e células do fígado (hepatócitos) [1] . Nestas células a actividade da GLK é limitante da velocidade para a utilização da glucose e regula, por conseguinte, a dimensão da secreção de insulina induzida pela glucose e a síntese de glicogénio hepático. Estes processos são críticos para a manutenção da homeostasia da glucose em todo o organismo e são ambos disfuncionais na diabetes [2].
Num subtipo de diabetes á maturity-onset diabetes of the young do Tipo 2 (MODY-2), a diabetes é provocada por mutações com perda de função pela GLK [3, 4]. A hiperglicemia em doentes com MODY-2 resulta da utilização anormal da glucose tanto no pâncreas como no fígado [5]. A utilização anormal da glucose no pâncreas de doentes com MODY-2 resulta num aumento do limiar, para a secreção de insulina estimulada pela glucose. De modo contrário, mutações raras activadoras da GLK reduzem este limiar originando o hiperinsulinismo familiar [6, 7] . Além da menor actividade da GLK observada em diabéticos MODY-2, a actividade da glucocinase hepática também está diminuída em diabéticos de tipo 2 [8] . Extremamente importante, a sobreexpressão global ou selectiva no fígado da GLK previne ou inverte o desenvolvimento do fenótipo diabético, tanto nos modelos alimentar como genético da doença [9-12]. Além disso, o tratamento agudo dos diabéticos de tipo 2 com frutose melhora a tolerância à glucose através da estimulação da utilização da glucose hepática [13]. Julga-se que este efeito seja mediado através de um aumento induzido pela frutose na actividade da GLK citosólica nos hepatócitos pelo mecanismo descrito abaixo [13] . A actividade da GLK hepática é inibida através da associação com a proteína reguladora da GLK (GLKRP). 0 complexo GLK/GLKRP é estabilizado pela ligação de frutose-6-fosfato (F6P) 2 à GLKRP e desestabilizado por deslocamento deste açúcar-fosfato pelo frutose-l-fosfato (F1P). 0 F1P é produzido pela fosforilação mediada através da frutocinase da frutose alimentar. Consequentemente, a integridade do complexo GLK/GLKRP e a actividade da GLK hepática é regulada de um modo dependente da alimentação já que o F6P é elevado no estado pós-absorção enquanto o F1P predomina no estado pós-prandial. Em contraste com os hepatócitos, as células β do pâncreas expressam a GLK na ausência de GLKRP. Por conseguinte, a actividade da GLK das células β é regulada, exclusivamente, pela disponibilidade do seu substrato, glucose. Moléculas pequenas podem activar a GLK quer directamente quer através da desestabilização do complexo GLK/GLKRP. Prevê-se que a primeira classe de compostos estimule a utilização de glucose tanto no fígado como no pâncreas enquanto se prevê que a última actue exclusivamente no fígado. No entanto, prevê-se que os compostos com qualquer um dos perfis sejam úteis no tratamento da diabetes de Tipo 2, já que esta doença é caracterizada pela utilização deficiente da glucose em ambos os tecidos. A GLK e a GLKRP e os canais de KATP são expressados nos neurónios do hipotálamo, uma região do cérebro que é importante na regulação do balanço de energia e do controlo da ingestão de alimentos [14-18] . Foi demonstrado que estes neurónios expressam neuropéptidos orépticos e anorépticos [15, 19, 20] e têm sido assumidos como os neurónios sensores da glucose no hipotálamo que são inibidos ou excitados por alterações nas concentrações da glucose ambiente [17, 19, 21, 22]. A capacidade destes neurónios para percepcionar alterações nos níveis de glucose está deficiente numa diversidade de modelos da obesidade induzida genetica e experimentalmente [23-28] . A infusão 3 intracerebroventricular (icv) de análogos da glucose que são inibidores competitivos da glucocinase, estimula a ingestão de alimentos em ratos magros [29, 30] . Em contraste, a infusão icv de glucose reprime a ingestão de alimentos [31]. Assim, moléculas pequenas activadoras da GLK podem diminuir a ingestão de alimentos e o aumento de peso, através de efeitos centrais na GLK. Por conseguinte, os activadores de GLK podem ser de utilidade terapêutica no tratamento de distúrbios alimentares, incluindo obesidade, para além da diabetes. Os efeitos hipotalâmicos serão aditivos ou sinérgicos aos efeitos dos mesmos compostos que actuam sobre o fígado e/ou pâncreas para normalizar a homeostasia da glucose, para o tratamento da diabetes de Tipo 2. Assim, o sistema GLK/GLKRP pode ser descrito como um potencial alvo "Diabesidade" (útil tanto na Diabetes como na Obesidade).
Nos documentos W00058293 e WOOl/44216 (Roche) são descritos um conjunto de compostos de benzilcarbamoílo como activadores da glucocinase. 0 mecanismo através do qual estes compostos activam a GLK é avaliado medindo o efeito directo de tais compostos num ensaio, no qual a actividade da GLK é relacionada com a produção de NADH, a qual é, por sua vez, medida opticamente - ver pormenores do ensaio in vitro descrito no Exemplo A. Os compostos da presente invenção podem activar a GLK directamente ou podem activar a GLK inibindo a interacção da GLKRP com a GLK. O último mecanismo apresenta uma vantagem importante sobre os activadores directos da GLK pelo facto de eles não provocarem os episódios hipoglicémicos graves previstos após estimulação directa. Muitos compostos da presente invenção podem exibir uma selectividade favorável relativamente aos activadores de GLK conhecidos. 4
Os documentos W09622282, W09622293, W09622294, W09622295, WO9749707 e WO9749708 divulgam um número de intermediários utilizados na preparação de compostos úteis como agentes de vasopressina os quais são estruturalmente semelhantes aos divulgados na presente invenção. Compostos estruturalmente semelhantes também são divulgados nos documentos W09641795 e JP8143565 (efeito antagonista da vasopressina), no documento JP8301760 (prevenção de lesões da pele) e no documento EP619116 (osetopatia) . 0 documento WO01/12621 descreve a preparação de isoxazolilpirimidinas e compostos relacionados como inibidores das cinases da cJUN N-terminal, e composições farmacêuticas que contêm estes compostos.
Cushman et al [Bioorg Med Chem Lett (1991) 1(4), 211-14] descrevem a síntese de estilbenos e amidas contendo piridina e a sua avaliação como inibidores da proteína tirosina-cinase. Rogers et al. [J Med Chem (1981) 24(11) 1284-7] descrevem análogos mesoiónicos de purinonas como inibidores da AMP cíclico-fosfodiesterase. 0 documento WO00/26202 descreve a preparação de derivados de 2-amino-tiazole como agentes antitumorais. 0 documento GB 2331748 descreve a preparação de derivados de tiazole insecticidas. 0 documento W096/36619 descreve a preparação de derivados de aminotiazole como agentes de melhoramento dos movimentos do aparelho digestivo. Os documentos US 5466715 e US 5258407 descrevem a preparação de fenóis 3,4-dissubstituídos imunoestimuladores. O documento JP 58069812 descreve fármacos hipoglicémicos contendo derivados de benzamida. O documento US 3950351 descreve 2-benzamido-5-nitrotiazoles e Cavier et al. 5 [Eur J Med Chem - Chim Ther (1978) 13 (6), 539-43] discutem o interesse biológico destes compostos. 0 documento W003/000267 divulga derivados de (carboxipiridil)benzamida como activadores da GLK.
De acordo com a invenção é proporcionado um composto de fórmula (IIf) ou um seu sal ou solvato:
em que:
Het é um heterociclilo monocíclico, e os grupos Het e alquiloCi-6 estão independente e opcionalmente substituídos com até 3 grupos seleccionados de R4 e o grupo alquiloCi_6 contém opcionalmente uma ligação dupla; cada X é um grupo de ligação independentemente seleccionado de: -o-z-, -O-Z-O-Z-, -C (0)0-Z-, -0C(0)-Z-, -s-z-, -so-z-, -S02-Z-, -N(R6)-z-, -N(R6) SO2-Z-, -S02N(R6)-Z-, -ch=ch-z-, -C=C-Z-, -N (R6) CO-Z-, -CON (R6) -Ζ-, -C (0) N (R6) S (0) 2-Z-, -S(0)2N(R6)C(0)-Z-, -C(0)-Z-, -Z-, -C(0)-Z-0-Z-, -N (R6)-C(0)-Z-O-Z-, -0-Z-N (R6) -Z-, -0-C(0)-Z-0-Z-; 6 cada Z é independentemente uma ligação directa, alcenilenoC2-6 ou um grupo da fórmula - (CH2) P-C (R6a) 2- (CH2) q-; cada R4 é independentemente seleccionado de halo, -CH3-aFa, CN, NH2, alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -COOH, -C (0) OalquiloCi_6, OH ou fenilo opcionalmente substituído com alquiloCi_6 e -C (0) OalquiloCi-6, ou R5_X1_, em que X1 é, independentemente, como definido em X acima e R5 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi_6, -CH3-aFa, fenilo, naftilo, heterociclilo ou cicloalquiloC3-7; e R5 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de: halo, alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CH3_aFa, CN, OH, NH2, COOH ou -C (0) OalquiloCi-e, cada Z1 é independentemente uma ligação directa, alcenilenoC2-6 ou um grupo da fórmula - (CH2) p-C (R6a) 2- (CH2) q-; R3 é heterociclilo, em que o átomo na posição dois do anel de heterociclilo em relação ao grupo amida, ao qual R3 está ligado, é um azoto hibridizado sp2, e R3 está opcionalmente substituído com até 2 grupos R7; R6 é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-6 ou - alquilC2-4-0-alquiloCi-4; Rêa é independentemente seleccionado de hidrogénio, halo, alquiloCi-e ou -alquilC2-4-0-alquiloCi-4; cada R7 é independentemente seleccionado de: 7 alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, (CH2) 0-3arilo, (CH2) 0-3heterociclilo, (CH2) 0-3cicloalquiloC3-7, OH, alquilCi-6-ΟΗ, halo, alquilCi-6-halo, OalquiloCi-6, (CH2) 0-3S (0) o-2R8, SH, S03H, tioxo, NH2, CN, (CH2)o-3NHS02R8, (CH2)o-3COOH, (CH2)0-3-0-(CH2)o-3R8, (CH2)o-3C(0) (CH2)o-3R8, (CH2)o_3C(0)OR8, (CH2) 0-3C (O) NH2, (CH2) 0-3C (0) NH (CH2) 0-3R8, (CH2) 0-3NH (CH2) 0-3R8, (CH2) 0-3NHC (0) (CH2)0-3R8; (CH2)o-3C(0)NHS02-R8 e (CH2) 0-3SO2NHC (0) -R8 em que uma cadeia alquilo, anel cicloalquilo ou anel de heterociclilo em R7 está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de: alquiloCi-4, OH, halo, CN, NH2, N-alquilCi_4-amino, N, N-di-alquilCi-4-amino e OalquiloCi-4; R8 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-6, arilo, heterociclilo, cicloalquiloC3-7, OH, alquilCi-6-0H, COOH, C (0) OalquiloCi-6, N (R6) alquiloCi-6, OalquiloCi-6, alquilC0-6OC (0) alquiloCi-6, C (OH) (alquilCi-ê) alquiloCi-6; em que uma cadeia alquilo ou anel arilo, heterociclilo ou cicloalquilo em R8 está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de: alquiloCi-4, OH, halo, CN, NH2, -NH-alquiloCi_4, -N-di- (alquilCi-4) e OalquiloCi-4; cada a é independentemente 1, 2 ou 3; p é um número inteiro entre 0 e 3; q é um número inteiro entre 0 e 3; e p+q <4; na condição de: (i) quando R3 for 2-piridilo e X for outro que não -Z-, -C(0)-Z-O-Z-, -N ( (R6)-C(0)-Z-O-Z- ou -0-Z-N (R6)-Z-, então R3 não pode estar monossubstituído na posição 5 com um grupo R7 seleccionado de COOH ou C (0) OalquiloCi-6; (ii) uma cadeia alquilo não ramificada, não substituída não poder exceder alquiloC6 em comprimento; (iii) apenas um grupo X pode ser -NHC(O)- ou -C(0)NH-; (iv) quando X for independentemente seleccionado de -C(0)NH-, -NHC(O)-, -0-, —S (O2) NH— ou uma ligação directa em que um grupo X é -NHC(O)- ou -C(0)NH-, Het-Z1 for seleccionado de 4,5-di-hidro-5-oxo-pirazolilo, tienilo ou piridilo e Het-Z1 estiver opcionalmente substituído com R4, então R3 não pode ser tiazole não substituído, 4,5-di-hidro-5-oxo-pirazolilo substituído com triclorofenilo, 4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[b]tiofeno substituído com etoxicarbonilo ou piridilo, opcionalmente, independentemente mono ou dissubstituído com metilo, etoxilo ou propilcarbonilamino; (v) quando R3 for 2-piridilo, X for Z ou -C (0)-Z-O-Z-, e (um) Z for seleccionado de modo a que X seja desse modo uma ligação directa, -(CH2)i-4-, -CH=CH-Z- ou -C(0)0-Z-, então R3 não poder estar monossubstituído na 9 posição 5 com um grupo R7 seleccionado de COOH ou C (0) OalquiloCi-6.
Para evitar dúvidas, a numeração na condição anterior é relativa à ligação amida unida ao anel de piridina, assim R3 na condição refere-se a um grupo com a estrutura seguinte:
R7 em que
representa o ponto de ligação ao grupo amida na Fórmula (I).
Para evitar dúvidas, alquiloC6 é -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3.
Para evitar dúvidas, os exemplos de R3 em que R3 é heterociclilo e o átomo na posição dois do anel de heterociclilo R3' em relação ao grupo amida ao qual R3 está ligado, é um azoto hibridizado sp2 incluem:
10 em que
representa o ponto de ligação ao grupo amida.
Os compostos de Fórmula (11f) podem formar sais, os quais estão dentro do âmbito da invenção. São preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis, embora outros sais possam ser úteis, por exemplo, no isolamento ou purificação de compostos. 0 termo "arilo" refere-se a fenilo, naftilo ou um anel carbocíclico bicíclico parcialmente saturado, contendo entre 8 e 12 átomos de carbono, de um modo preferido, entre 8 e 10 átomos de carbono. Exemplos de anéis carbociclicos biciclicos parcialmente saturados incluem: 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, indanilo, indenilo, 1,2,4a,5,8,8a-hexa-hidronaftilo ou l,3a-di-hidropentaleno. O termo "halo" inclui cloro, bromo, fluoro e iodo; de um modo preferido cloro, bromo e fluoro; de um modo muito preferido fluoro. A expressão "-CH3_aFa", em que a é um número inteiro entre 1 e 3 refere-se a um grupo metilo no qual 1, 2 ou todos os 3 hidrogénios estão substituídos por um átomo de flúor. Os exemplos incluem: trifluorometilo, difluorometilo e 11 fluorometilo. Uma notação análoga é utilizada em relação ao grupo - (CH2) i-4CH3-aFa, os exemplos incluem: 2,2-difluoroetilo e 3,3,3-trifluoropropilo.
Nesta descrição o termo "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e ramificada. Por exemplo, "alquiloCi-4" inclui propilo, isopropilo e t-butilo. Para evitar dúvidas, uma cadeia alquilo pode estar ligada ao resto da molécula no final da cadeia alquilo ou no meio de uma cadeia alquilo, i. e. a definição de "alquilo" inclui as estruturas seguintes: CH2"CH3 / 2-f-CH2-CH2-CHrCH3 -4-CHrCH ch3 /CH \ çh2-ch3 CH, em que
representa o ponto de ligação ao resto da molécula.
Um "heterociclilo" é um anel monociclico ou biciclico fundido, saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo 3-12 átomos dos quais, pelo menos, um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, em que um grupo -CH2- pode estar opcionalmente substituído por um —C(0)— ou os átomos de enxofre num anel heterocíclico podem estar oxidados a S (0) ou S(0)2. Um "anel heterociclilo" pode, a menos que especificado de outro 12 modo, estar ligado através de carbono ou azoto, a menos que a ligação através de azoto origine um azoto quaternário carregado.
De um modo preferido um "heterociclilo" é um anel monociclico ou biciclico fundido, saturado, parcialmente saturado ou insaturado em que cada anel contém 5 ou 6 átomos dos quais 1 até 3 átomos são azoto, enxofre ou oxigénio, o qual pode, a menos que especificado de outro modo, estar ligado através de carbono ou azoto, em que um grupo -CH2- pode estar opcionalmente substituído por um -C(0)- ou os átomos de enxofre num anel heterociclico podem estar oxidados a grupos S (0) ou S(0)2.
Exemplos e valores adequados do termo "heterociclilo" são tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-benzoxazolinonilo, 1,1-dioxotetra-hidrotienilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 2-oxo-l,3,4-(4- triazolinilo), 2-oxazolidinonilo, 5,6-di-hidrouracililo, 1,3-benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 4-tiazolidonilo, morfolino, 2-oxotetra-hidrofuranilo, tetra-hidrofuranilo, 2,3-di- hidrobenzofuranilo, benzotienilo, isoxazolilo, tetra-hidropiranilo, piperidilo, 1-oxo-l,3-di-hidroisoindolilo, piperazinilo, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, tetra-hidropiranilo, 1,3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, 4-piridonilo, quinolilo e 1-isoquinolonilo.
De um modo preferido o termo "heterociclilo" refere-se a anéis heterociclicos monociclicos com 5 ou 6 membros, tais como 13 isoxazolilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, morfolino, tetra-hidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino, tetra-hidropiranilo, tienilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, indolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo e piridilo.
Os exemplos preferidos de sistemas de anéis bicíclicos 5/6 e 6/6 incluem benzofuranilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, piridoimidazolilo, pirimidoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinolinilo e naftiridinilo. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um anel carbociclico saturado contendo entre 3 até 12 átomos de carbono, de um modo preferido entre 3 e 7 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquiloC3-7 incluem ciclo-heptilo, ciclo-hexilo, ciclopentilo, ciclobutilo ou ciclopropilo. De um modo preferido ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Exemplos de alquiloCi-6 incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo e 2-etil-butilo; exemplos de alquilCi-6-ΟΗ incluem hidroximetileno e hidroxietileno; exemplos de alquilCi-6-halo incluem clorometileno, fluorometileno, cloroetileno e fluoroetileno; exemplos de alceniloC2-6 incluem: etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo ou 2-metil-2-butenilo; exemplos de alciniloC2-6 incluem: etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo ou 2-metil-2-butinilo, exemplos de -OalquiloCi-4 incluem metoxilo, etoxilo, propoxilo e terc-butoxilo; exemplos de -C(O)OalquiloCi-6 incluem metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e terc-butiloxicarbonilo; exemplos de -NH-alquiloCi-4 incluem: 14 CH,
I —n-ch3 -n-c3h7
Η H e exemplos de -N-di-(alquiloCi-4)
CH3 I 3 -N-CHjC-CH2-CH3 I 2 | 2 3 CH, H —N-CH, -N-C3H,
I j I ch3 c2h5
Para evitar dúvidas, na definição do grupo de ligação 'X', o lado direito do grupo está ligado ao anel de fenilo e o lado esquerdo está ligado ao 'Z1 ou grupo alquilo'. A mesma orientação aplica-se ao grupo de ligação 'X1', assim o lado direito de 'X1' está ligado ao Het ou ao grupo alquilo e 0 lado esquerdo está ligado ao 'R5' . É para ser entendido que, uma vez que determinados compostos de Fórmula (11f) podem existir em formas opticamente activas ou racémicas devido a um ou mais átomos de carbono assimétricos, a invenção inclui na sua definição qualquer forma opticamente active ou racémica que possua a propriedade de estimular directamente a GLK ou inibir a interacção GLK/GLKRP. A sintese de formas opticamente activas pode ser realizada por técnicas correntes de química orgânica bem conhecidas na matéria, por exemplo, por síntese a partir de materiais de partida opticamente activos ou por resolução de uma forma racémica. Entenda-se também que determinados compostos podem existir em formas tautoméricas e que a invenção também se relaciona com 15 qualquer uma e com todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção que activem a GLK.
Os compostos preferidos de Fórmula (Ilf) são aqueles em que se aplicamque qualquer um ou mais dos seguintes: (4) cada X é independentemente seleccionado de: -Z-, -CH=CH-Z-, -0-Z-, -C(0)-Z-, -C(0)0-Z-, -0C(0)-Z-, -C (0)-Z-O-Z-, -o-c(0)-z-o-z-, -s-z-, -so-z-, -so2-z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)C0-Z-, -C0N(R6)-Z-, -N(R6)-C(0)-z-o-z-, -S02N(R6)-Z-, - N(R6)S02-Z- ou -0-Z-N(R6)-Z-; de um modo preferido cada X é seleccionado de: -Z-, -CH=CH-Z-, -0-Z-, -C(0)-Z-, -C(0)0-Z-, -C (0)-Z-O-Z-, -0-C(0) -Z-O-Z-, -N (R6) -Z-, -N(R6)C0-Z-, -N (R6)-C(0)-Z-O-Z- ou -0-Z-N (R6) -Z-; de um modo mais preferido cada X é seleccionado de: -Z-, -CH=CH-Z-, -0-Z-, —C(0)—Z—, —C(0)0-Z-, -C(0)-Z-0-Z-, -N(R6)-Z- ou -N (R6) C0-Z-;
De um modo muito preferido cada X é seleccionado de: - CH=CH-Z-, -0-Z- ou —C(0)—Z— . cada Z é independentemente seleccionado de: uma ligação directa, -(CH2)i-2 ou um grupo da fórmula - (CH2) p-C (R6a) 2- (CH2) q-, em que R6a é independentemente seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-4; 16 de um modo preferido uma ligação directa, -(CH2)i-2- ou um grupo da fórmula - (CH2) P-C (R6a) 2- (CH2) q-, em que Rêa é independentemente seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-4 e p e q são independentemente 0 ou 1;
De um modo muito preferido cada Het-Z1 é seleccionado de: morfolino-Z1-, piperidinil-Z1-, piperazinil-Z1-, pirrolidinil-Z1-, tetra-hidro-2H-piranil-Z1-, isoxazolil-Z1-, oxazolil-Z1-, piridil-Z1-, tiazolil-Z1-ou tienil-Z1-, cada Z1 é independentemente seleccionado de: uma ligação directa, -(CH2)i-2, ou um grupo da fórmula - (CH2) p-C (R6a) 2- (CH2) q-, em que R6a é independentemente seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-4; de um modo preferido uma ligação directa, -(CH2)i-2- ou um grupo da fórmula - (CH2) P-C (R6a) 2- (CH2) q-, em que R6a é independentemente seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-2 e p e q são independentemente 0 ou 1; de um modo mais preferido uma ligação directa, -CH2-, -CH2- CH(CH3)- ou - (CH2)2-; de um modo muito preferido uma ligação directa, -CH2- ou -(CH2)2- (5) Z na definição de X é uma ligação directa e Z1 é um grupo da fórmula - (CH2) p-C (R6a) 2- (CH2) q- . (6) cada R4 é independentemente seleccionado de halo, CH3-aFa (idealmente CF3) , OCH3_aFa (idealmente OCF3) , CN, alquiloCi-6, 17
OalquiloCi-6, COOH, C (O) OalquiloCi-6, (CH2) 0-3COOH, 0(CH2) 0-3COOH, CO-fenilo, CONH2, CONH-fenilo, S02NH2, S02alquiloCi-6, OH ou fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupo R5 em que R5 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-6 ou C (0) OalquiloCi-6/
De um modo preferido cada R4 é seleccionado de halo, CN, alquiloCi-6, OalquiloCi-6 ou COOH. (7) cada R5 é seleccionado de: alquiloCi-6, fenilo, heterociclilo ou cicloalquiloC3-7;
De um modo preferido cada R5 é seleccionado de: alquiloCi-6, tetra-hidrofuranilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tienilo, 1,3-benzodioxole, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo;
De um modo muito preferido cada R5 é seleccionado de: CH3, C2H5, prop-2-ilo, tetra-hidrofuranilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo ou ciclopentilo; (8) cada X1 é independentemente seleccionado de: uma ligação directa, -Z-, -0-C(0)-Z-, -C(0)-0-Z-, -C(0)-Z-, -N(R6)-C(0)-Z-, -C(0)-N(Rê)-Z-, -S(02)-Z-, -N(R6)S02-Z ou -S02N(R6)-Z-; 18 é independentemente
De um modo preferido cada X1 seleccionado de: uma ligação directa, -Z-, -0-C(0)-Z-, -C(0)-Z-, N (R6)-C (0)-Z- ou -S (02) -Z-;
De um modo muito preferido cada X1 é independentemente seleccionado de: uma ligação directa, -CH2-, -0-C(0)-, -C(0)-, -N(CH3)-C(0)-CH2- ou -S (0) 2-; (9) os substituintes opcionais em R5 são independentemente seleccionados de: OH, CN, NH2, alquiloCi-6, OalquiloCi-g ou halo;
De um modo preferido os substituintes opcionais em R5 são independentemente seleccionados de: OH, alquiloCi-6, OalquiloCi-6 ou halo;
De um modo muito preferido os substituintes opcionais em R5 são independentemente seleccionados de: OH, CH3, t-butilo, 0CH3, cloro ou fluoro; (10) R3 é um heterociclilo (de um modo preferido um grupo heterocicliloContendo azoto), opcionalmente substituído com um ou mais grupos R7; 19
De um modo preferido R3 é um heterociclilo seleccionado dos seguintes: n-n o s y tiadiazole piridina pirazina
D
N
'N' piridazina
,N
1) o pirazole fuira.no imidazole pirimidina ò ú v o o o tiofeno oxazole pirimidina tiofeno oxazole isoxazole
(30 benzotiofeno benzimidazole i <
Ò' benzoxazole
N
De um modo mais preferido R3 é seleccionado de: tiazole, tiadiazole, piridina, pirazina, piridazina, pirazole, pirimidina, isoxazole, furano, benzotiazole, benzimidazole e benzoxazole. 20
De um modo mais preferido R3 é seleccionado de: tiazole, benzotiazole, tiadiazole, piridina, pirazina, piridazina, pirazole, imidazole, pirimidina, oxazole e índole.
De um modo muito preferido R3 é seleccionado de: piridina, tiazole ou tiadiazole.
Noutra forma de realização da invenção, R3 é seleccionado de: benzotiazole, tiazole, tiadiazole, piridina, pirazina, piridazina, pirazole, pirimidina, isoxazole e furano. (11) R3 não está substituído ou está substituído com um grupo R7. (12) cada R7 é independentemente seleccionado de: OH, CN, NH2, SO3H, tioxo, halo, alquiloCi-6, alquilCi-6-OH, O-alquiloCi-6, alquilCi-6_halo, (CH2) 0-3NH (CH2) 0-3R8, (CH2) 0-3C (0) NH (CH2) 0-3R8f -(CH2)0-3N(R6)SO2R8, (CH2)0-3COOH, (CH2)o-3C(0)OR8, (CH2) 0-3NHC (0) (CH2) 0-3R8, - (CH2) 0-3S (0) o-2R8, (CH2)o-3C(0)N(R6)S(0)2R8 ou (CH2)o-3heterociclilo; de um modo preferido R7 é seleccionado de: 21 OH, CN, NH2, SO3H, tioxo, halo, alquiloCi-4, alquilCi-4-OH, O-alquiloCi-4, alquilCi-4-halo, (CH2) 0-1COOH, (CH2) 0-iC(0)0R8, (CHzJo-íNHÍCHzJq-zR8, (CH2) 0-1NHC (O) (CH2) 0_2R8, (CH2) 0-1C (O) NH (CH2) 0-2R8, - (CH2) 0-2S (O) 0-2R8, - (CH2) 0-1N (R6) S02R8, (CH2)o-iC(0)N(R6)S(0)2R8 ou (CH2) o-iheterociclilo (de um modo preferido o heterociclilo é seleccionado de furanoílo, morfolino, 5-oxo-oxadiazolilo ou tetrazolilo); de um modo mais preferido R7 é seleccionado de: COOH, C (0) OalquiloCi-6, (CH2) 0-1C (0) NH (CH2) o-2R8, (CH2)o-3C(0)NHS02-R8 ou (CH2)0-3SO2NHC(O)-R8; de um modo muito preferido R7 é seleccionado de: COOH, C (0)0alquiloCi-6 ou (CH2) 0-1C (0) NH (CH2) 0_2R8, (13) R8 é seleccionado de: hidrogénio, OH, COOH, alquiloCi-6, 0-alquiloCi-6, -C(0)-O-alquiloCi-e, alquilCo-60C (0) alquiloCi-6, N (R6) alquiloCi-6, arilo, heterociclilo ou cicloalquiloC3-7;
De um modo preferido R8 é seleccionado de: hidrogénio, OH, COOH, CH3, isopropilo, 2-metil-butilo, pent-3-ilo, -0-CH3, -C (0)-0-C2H5, -CH2-0-C (0) -CH3, -CH2-0-C(0)-C2H5, -C (CH3) 2-0-C (0)-CH3, NH-isopropilo, NH-t-butilo, N(CH3)-CH3, fenilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, tienilo, ciclopropilo ou ciclobutilo; 22 (14) Os substituintes opcionais preferidos em R8 são independentemente seleccionados de: OH, CN, NH2, halo ou alquiloCi-6;
Os substituintes opcionais mais preferidos em R8 são independentemente seleccionados de: OH, halo ou alquiloCi-6,·
Os substituintes opcionais mais preferidos em R8 são independentemente seleccionados de: OH, cloro, fluoro e CH3.
Outro grupo preferido de compostos da invenção em qualquer um dos grupos (I)-(XI) acima é aquele em que: X é independentemente seleccionado de: -0-Z-, S02N(R6)-Z- ou -N (R6) -Z-; Z é uma ligação directa ou -CH2-; Z1 é seleccionado de uma ligação directa, -CH2-, -(CH2)2- ou
hCH^, ÍT . e 23 R3 é como definido acima num composto de fórmula (11f); ou um seu sal ou solvato.
Outros grupos preferidos de compostos da invenção em qualquer dos grupos (I)-(XI) acima são aqueles em que: R3 está substituído com, pelo menos, um grupo R7 (de um modo preferido um grupo R7) ; R7 é um grupo da fórmula (CH2) 0-3NH (CH2) 0-3R8, (CH2) o_3N (R6) S (0) 2R8 ou (CH2) 0_3heterociclilo (de um modo preferido 5-oxo-l,2,4-oxadiaxol-3-ilo ou -tetrazol-5-ilo); R3, R6 e R8 são como definidos acima num composto de fórmula (Ilf); ou um seu sal ou solvato.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção, o qual é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um derivado de benzoxazinona da invenção, o qual é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que proporcione um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris- (2-hidroxietil)amina. 24
Uma outra particularidade da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (Ilf) como definido acima, ou um seu sal ou solvato, em conjunto comum diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um composto de fórmula (Ilf) como definido acima para ser utilizado como um medicamento; na condição de quando R3 for 2-piridilo e X for outro que não -z-, -C(0)-z-o-z-, -N((R6)-C(0)-z-o-z- ou -0-Z-N (R6)-Z-, então R3 não possa estar monossubstituido na posição 4 com um grupo R7 seleccionado de COOH ou C (0) OalquiloCi-6.
Ainda de acordo com a invenção, é proporcionado um composto de fórmula (Ilf) para ser utilizado na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada através da GLK, em particular a diabetes de tipo 2. 0 composto é adequadamente formulado como uma composição farmacêutica para ser utilizado deste modo.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um método de tratamento de doenças mediadas pela GLK, especialmente da diabetes, administrando uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Ilf), ou um seu sal ou solvato, a um mamífero necessitado desse tratamento.
As doenças específicas que podem ser tratadas com o composto ou composição da invenção incluem: redução da glucose no sangue na Diabetes Mellitus de tipo 2 sem um risco grave de hipoglicemia (e potencial para tratar a de tipo 1) , 25 dislipidemia, obesidade, resistência à insulina, sindrome metabólico X, tolerância diminuída à glucose.
Como discutido acima, assim o sistema GLK/GLKRP pode ser desse modo descrito como um alvo potencial de "Diabesidade" (de utilidade tanto na Diabetes como na Obesidade). Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (Ilf) , ou de um seu sal ou solvato, na preparação de um medicamento para ser utilizado no tratamento ou prevenção combinado de diabetes e obesidade.
De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (Ilf) , ou de um seu sal ou solvato, na preparação de um medicamento para ser utilizado no tratamento ou prevenção de obesidade.
De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionado um método para o tratamento combinado de obesidade e diabetes administrando uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Ilf), ou um seu sal ou solvato, a um mamífero necessitado desse tratamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionado um método para o tratamento de obesidade administrando uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Ilf), ou um seu sal ou solvato, a um mamífero necessitado desse tratamento.
As composições da invenção podem estar numa forma adequada para utilização oral (por exemplo como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou granulados dispersáveis, xaropes ou elixires), para utilização tópica (por exemplo, como cremes, pomadas, 26 geles, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol liquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parentérica (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa estéril para administração intravenosa, subcutânea ou intramuscular ou como um supositório para administração rectal).
As composições da invenção podem ser obtidas por processos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições destinadas a utilização oral podem conter, por exemplo, um ou mais corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.
Os excipientes farmaceuticamente adequados para uma formulação em comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegrantes tais como amido de milho ou ácido alginico; aglutinantes, tal como amido; lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes, tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo, e antioxidantes, tal como ácido ascórbico. As formulações em comprimidos podem ser não revestidas ou revestidas quer para modificar a sua desintegração e absorção subsequente do ingrediente activo no aparelho gastrointestinal, ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aparência utilizando, em quaisquer dos casos, agentes de revestimento convencionais e processos bem conhecidos na técnica.
As composições para utilização oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura nas quais o ingrediente activo é 27 misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino ou como cápsulas de gelatina mole nas quais o ingrediente activo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm geralmente o ingrediente activo numa forma finamente pulverizada em conjunto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanta e goma-arábica; dispersantes ou humectantes, tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquilenoCom ácidos gordos (por exemplo estearato de polioxetileno), ou produtos de condensação de óxido de etilenoCom álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etilenoCom ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, tais como monooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etilenoCom ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etilenoCom ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes (tal como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo, antioxidantes (tal como ácido ascórbico), corantes, aromatizantes e/ou edulcorantes (tal como sacarose, sacarina ou aspartamo). 28
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente activo num óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou num óleo mineral (tal como parafina liquida). As suspensões oleosas também podem conter um espessante tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Pode adicionar-se edulcorantes, tais como os descritos acima, e aromatizantes para proporcionar uma preparação oral de sabor agradável. Estas composições podem ser conservadas através da adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Os pós e granulados dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa através da adição de água contêm geralmente, o ingrediente activo em conjunto com um dispersante ou humectante, agentes de suspensão e um ou mais conservantes. Os dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados são ilustrados pelos já mencionados acima. Também podem estar presentes excipientes adicionais, tais como edulcorantes, aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina liquida ou uma mistura de quaisquer destes. Os emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas naturais tal como goma-arábica ou goma de tragacanta, fosfatideos naturais, tais como de rebentos de soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno tal como monooleato de 29 polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter edulcorantes, aromatizantes e conservantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com edulcorantes, tais como glicerol, propilenoglicol, sorbitol, aspartamo ou sacarose, e também podem conter um demulcente, conservante, aromatizantes e/ou corante.
As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injectável estéril, a qual pode ser formulada de acordo com processos conhecidos, utilizando um ou mais dos dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão apropriados que foram mencionados acima. Uma preparação injectável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol.
As composições para administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional preparado para fornecer o ingrediente activo como um aerossol contendo um sólido finamente dividido ou gotas de liquido. Pode utilizar-se propulsores de aerossol convencionais, tais como hidrocarbonetos fluorados ou hidrocarbonetos voláteis e o dispositivo de aerossol é convenientemente preparado para fornecer uma quantidade calibrada de ingrediente activo.
Para mais informações sobre a formulação, o leitor é remetido para o Capitulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. 30 A quantidade de ingrediente activo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma única forma de dosagem variará necessariamente, dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração particular. Por exemplo, uma formulação destinada a ser administrada por via oral em humanos conterá geralmente, por exemplo, desde 0,5 mg até 2 g de agente activo misturado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes, a qual pode variar desde cerca de 5 até cerca de 98 por cento em peso da composição total. As formas de dosagem unitária conterão geralmente cerca de 1 mg até cerca de 500 mg de um ingrediente activo. Para mais informações sobre as Vias de Administração e os Regimes de Dosagem, o leitor é remetido para o Capitulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. O tamanho da dose de um composto da Fórmula (Ilf) para efeitos terapêuticos ou profilácticos variará naturalmente de acordo com a natureza e gravidade das patologias, a idade e género do animal ou doente e a via de administração, de acordo com princípios de medicina bem conhecidos.
Ao utilizar um composto da Fórmula (IIf) para efeitos terapêuticos ou profilácticos ele será geralmente administrado de modo a ser recebida uma dose diária na gama, por exemplo, de 0,5 mg até 75 mg por kg de peso corporal dada, se necessário, em doses divididas. Em geral serão administradas doses menores quando é utilizada uma via parentérica. Assim, por exemplo, para administração intravenosa será geralmente utilizada uma dose na gama, por exemplo, de 0,5 mg até 30 mg por kg de peso corporal. De modo semelhante, para administração por inalação, será 31 utilizada uma dose na gama, por exemplo, de 0,5 mg até 25 mg por kg de peso corporal. A administração oral é contudo preferida. O aumento da actividade da GLK aqui descrito pode ser aplicado como terapia única ou pode envolver, para além do objecto da presente invenção, uma ou mais substâncias e/ou tratamentos diferentes. Este tratamento associado pode ser alcançado através da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. O tratamento simultâneo pode ser num único comprimido ou em comprimidos separados. Por exemplo, no tratamento de diabetes mellitus a quimioterapia pode incluir as seguintes categorias principais de tratamento: 1) Insulina e análogos de insulina; 2) Secretagogos de insulina incluindo sulfonilureias (por exemplo, glibenclamida, glipizida) e reguladores da glucose prandial (por exemplo, repaglinida, nateglinida); 3) Agentes de sensibilização de insulina incluindo agonistas de PPARg (por exemplo pioglitazona e rosiglitazona); 4) Agentes que suprimem a produção de glucose hepática (por exemplo metformina). 5) Agentes concebidos para reduzir a absorção de glucose a partir do intestino (por exemplo acarbose); 6) Agentes concebidos para tratar as complicações de hiperglicemia prolongada; 32 7) Agentes antiobesidade (por exemplo sibutramina e orlistat); 8) Agentes antidislipidemia tais como, inibidores da HMG-CoA-redutase (estatinas, e. g. pravastatina); agonistas de PPARa (fibratos, e. g. gemfibrozil); sequestrantes de ácidos biliares (colestiramina); inibidores da absorção de colesterol (estanóis vegetais, inibidores sintéticos); inibidores da absorção de ácidos biliares (IBATi) e ácido nicotinico e análogos (niacina e formulações de libertação lenta); 9) Agentes anti-hipertensivos tais como, β-bloqueantes (e. g. atenolol, inderal); inibidores da ACE (e. g., lisinopril); antagonistas de cálcio (e. g., nifedipina); antagonistas do receptor de angiotensina (e. g., candesartan), antagonistas e agentes diuréticos (e. g., furosemida, benzotiazida); 10) Moduladores da hemostasia, tais como antitrombóticos, activadores da fibrinólise e agentes antiplaquetas; antagonistas da trombina; inibidores do factor Xa; inibidores do factor Vila); agentes antiplaquetas (e. g., aspirina, clopidrogel); anticoagulantes (heparina e análogos de baixo peso molecular, hirudina) e warfarina; e 11) Agentes anti-inflamatórios, tais como fármacos anti-inflamatórios não esteróides (e. g., aspirina) e agentes anti-inflamatórios esteróides (e. g., cortisona). 33
De acordo com um outro aspecto da presente invenção são proporcionados compostos individuais produzidos como produtos finais nos Exemplos descritos abaixo e os seus sais e solvatos.
Um composto da invenção, ou um seu sal, pode ser preparado por qualquer processo conhecido como sendo aplicável à preparação de tais compostos ou de compostos estruturalmente relacionados. Estes processos são ilustrados pelos esquemas representativos seguintes (Vias 1 - 18) nos quais os grupos variáveis têm quaisquer dos significados definidos para a fórmula (I), a menos que indicado de outro modo. Os grupos funcionais podem ser protegidos e desprotegidos utilizando métodos convencionais. Para exemplos de grupos de protecção tais como grupos de protecção de amino e ácido carboxilico (bem como para meios de formação e eventual desprotecção), ver T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edição, John Wiley & Sons, New York, 1991. A condensação de um ácido com uma amina heterociclica (Via 1) é utilizada na preparação de compostos da invenção ou na preparação de intermediários para os produtos finais. Pode depois realizar-se uma ou mais reacções (tal como hidrólise de éster, Vias 2a e 2b) nestes intermediários. A reacção de formação da amida (Via 1) é mais bem conseguida através do cloreto ácido, o qual é geralmente preparado utilizando cloreto de oxalilo. No entanto também se pode utilizar métodos alternativos para a preparação do cloreto ácido (tal como trifenilfosfina ligada a resina com tetracloreto de carbono e diclorometano). Adicionalmente pode utilizar-se métodos alternativos de formação da ligação amida (tal como um agente de condensação de péptidos tal como EDC ou HATU, com ou sem aditivos tal como DIPEA ou DMAP). 34
As vias de preparação restantes (Vias 2-18) consistem de manipulação adicional do composto com a ligação amida no seu lugar. Outras vias de preparação estão resumidas nas Vias 19 - 29. Exemplos das vias 1-29 são proporcionados nos exemplos abaixo. Os reagentes e as condições são dados apenas para ilustração, podendo ser geralmente utilizados métodos alternativos.
Via 1
(COCI)2 Het-NH2 CHjCI2 u THF/Py (i) (>')
Outras reacções de preparação de amida incluem: la: Cloreto de oxalilo na presença de um solvente ou base adequado; lb: reagentes de condensação tais como HATU ou EDAC na presença de um solvente ou base adequado; e lc: POCl3/Piridina, de acordo com Dirk T.S. Rijkers, Hans P.H.M. Adams, H. Coenraad Hemker, Godefridus I. Tesser; Tetrahedron, 1995, 51(41), p. 11235-11250. 35
Via 2a e 2b
O Me
Via 3
36
R
Via 5 p
H
S
S
HA 0
i-N \
S o 'h
H
R
Via 6
37
Via 7b:
Via 7c:
Via 8
38
Via 9
39
Via 12
40
Via 14
ο
CHjOH
Via 15
R
R
N N N CH. Η H
Via 16
Via 17
41
Via 18
Via 20:
42
Via 21:
43
Via 24:
Via 25:
Via 26:
44
Via 27:
Via 29:
Os processos para a síntese de compostos de Fórmula (Hf) são proporcionados como uma outra particularidade da invenção. Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (Ilf), o qual compreende: 45 (a) reacção de um composto de fórmula (Illa) com um composto de fórmula (Illb),
Fórmula (Illa) H2N" R3 Fórmula (Illb); ou em que X1 é um grupo de saída (b) para compostos de Fórmula (Ilf), em que R3 está substituído com - (CH2) 0-3CO2H, desprotecção da Fórmula (IIIc),
Fórmula (IIIc) em que P1 é um grupo de protecção; (c) reacção de um composto de fórmula (Illd) com um composto de fórmula (Ille), 46
Het\ rX" Z1 Fórmula (Ille) Fórmula (Illd) em que X' e X" compreendem grupos que quando feitos reagir em conjunto formam o grupo X; (d) para um composto de fórmula (11f) em que X ou X1 é -S0-Z- ou -SO2-Z-, oxidação do composto de fórmula (Hf) correspondente em que X ou X1 é respectivamente -S-Z-; (e) reacção de um composto de fórmula (Illf) com um composto de fórmula (IIIg),
Fórmula (Illf) Fórmula (Illg) em que X2 é um grupo de saída; e subsequentemente, se necessário: i) converter um composto de Fórmula (Ilf) noutro composto de Fórmula (Ilf) ; ii) remover quaisquer grupos de protecção; 47 iii) formar um sal ou solvato daquele.
As condições reaccionais específicas para as reacções acima são as seguintes:
Processo a) - como se descreveu acima para a Via 1);
Processo b) - como se descreveu acima para a Via 2);
Processo c) - exemplos deste processo são como se segue: (i) para formar um grupo quando X é -0-Z-, X' é um grupo de fórmula HO-Z- e X" é um grupo de saída (alternativamente X' é um grupo de fórmula L2-Z-, em que L2 é um grupo de saída e X" é um grupo hidroxilo) , os compostos de Fórmula (Illd) e (Ille) são feitos reagir em conjunto num solvente adequado, tal como DMF ou THF, com uma base tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, a uma temperatura na gama desde 0 até 100°C, opcionalmente utilizando um catalisador de metal tal como paládio sobre carvão ou iodeto cuproso; (ii) para formar um grupo quando X é N(R6)-Z-, X' é um grupo de fórmula H-(Rê)N-Z- e X" é um grupo de saída (alternativamente X' é um grupo de fórmula L2-Z-, em que L2 é um grupo de saída e X" é um grupo de fórmula -N(R6)-H), os compostos de Fórmula (Illd) e (Ille) são feitos reagir em conjunto num solvente adequado tal como THF, um álcool ou acetonitrilo, utilizando um agente redutor tal como cianoboro-hidreto de sódio ou trisacetoxiboro-hidreto de sódio à temperatura ambiente; 48 (iii) para formar um grupo quando X é -SO2N (R6)-Z-, X' é um grupo de fórmula H-N(R6)-Z- em que L2 é um grupo de saída e X" é um grupo sulfonilo activado tal como um grupo de fórmula -S02-C1, os compostos de Fórmula (Illd) e (IHe) são feitos reagir em conjunto num solvente adequado, tais como cloreto de metileno, THF ou piridina, na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina à temperatura ambiente; (iv) para formar um grupo quando X é - N(R6)S02-Z-, X' é um grupo sulfonilo activado tal como um grupo de fórmula C1S02-Z- e X" é um grupo de fórmula -N(R6)-L2, em que L2 é um grupo de saída, os compostos de Fórmula (Illd) e (Ille) são feitos reagir em conjunto num solvente adequado, tais como cloreto de metileno, THF ou piridina, na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina à temperatura ambiente; (v) para formar um grupo quando X é -C (0)N(R6)-Z-, X' é um grupo de fórmula H-N (R6)-Z-, em que L2 é um grupo de saída e X" é um grupo carbonilo activado tal como um grupo de fórmula -C(0)-C1, os compostos de Fórmula (Illd) e (Ille) são feitos reagir em conjunto num solvente adequado, tais como THF ou cloreto de metileno, na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina à temperatura ambiente; (vi) para formar um grupo quando X é - N (R6)C(0)-Z-, X' é um grupo carbonilo activado tal como um grupo de fórmula C1-C(0)-Z- e X" é um grupo de fórmula -N(R6)-L2, em que L2 é um grupo de saída, os compostos de Fórmula (Illd) e (Ille) são feitos reagir em 49 conjunto num solvente adequado, tais como THF ou cloreto de metileno, na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina à temperatura ambiente; (vii) para formar um grupo quando X é -CH=CH-Z- pode utilizar-se uma reacção de a Wittag ou uma reacção de Wadsworth-Emmans Homer. Por exemplo, X' termina num grupo aldeído e Het-Z1-X" é um derivado de fosfina da fórmula Het-Z1-C’H-P+PH3 os quais podem ser feitos reagir em conjunto numa base forte tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, num solvente adequado tal como THF a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 100°C.
Processo d) - a oxidação de um composto de fórmula (I) em que X ou X1 é -S-Z- é bem conhecida na técnica, por exemplo, reacção com ácido metacloroperbenzóico (MCPBA) na presença de um solvente adequado tal como diclorometano à temperatura ambiente. Se for utilizado um excesso de MCPBA obtém-se um composto de fórmula (I) em que X é -S (O2) -.
Processo e) - a reacção de uma Fórmula (Illf) com um composto de fórmula (Illg) pode ser efectuada num solvente polar, tal como DMF ou num solvente não polar tal como THF com uma base forte, tais como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio a uma temperatura entre 0 e 100 °C, opcionalmente utilizando um catalisador de metal, tal como paládio sobre carvão ou iodeto cuproso.
Durante o processo de preparação pode ser vantajoso utilizar um grupo de protecção para um grupo funcional. Os grupos de protecção podem ser eliminados por qualquer método conveniente 50 como descrito na literatura ou conhecido do químico especialista como sendo apropriado para a remoção do grupo de protecção em questão, sendo tais métodos escolhidos de modo a efectuar a remoção do grupo de protecção com perturbação mínima de grupos em qualquer outra parte da molécula.
Abaixo são dados exemplos específicos de grupos de protecção por razões de conveniência, nos quais "inferior" significa que o grupo ao qual ele é aplicado tem, de um modo preferido, 1-4 átomos de carbono. Entender-se-á que estes exemplos não são exaustivos. Nos casos em que são dados a seguir exemplos específicos de métodos para a remoção de grupos de protecção estes são igualmente não exaustivos. A utilização de grupos de protecção e métodos de desprotecção não especificamente mencionados está evidentemente no âmbito da invenção.
Um grupo de protecção de carboxilo pode ser o resíduo de um álcool alifático ou aralifático formador de éster ou de um silanol formador de éster (contendo o referido álcool ou silanol de um modo preferido 1-20 átomos de carbono). Exemplos de grupos de protecção de carboxilo incluem grupos alquilo (C1-12) de cadeia linear ou ramificada (e. g. isopropilo, t-butilo); grupos (alcoxi inferior)alquilo inferior (e. g. metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos (aciloxi alifático inferior)alquilo inferior (e. g. acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloíloximetilo); grupos (alcoxicarboniloxi inferior)alquilo inferior (e. g. 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo); grupos arilalquilo inferior (e. g. p-metoxibenzilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo, benzidrilo e ftalidilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (e. g. trimetilsililo e t-butildimetilsililo) ; grupos tri(alquil inferior)silil-alquilo inferior (e. g. 51 trimetilsililetilo) ; e grupos alcenilo(C2-6) (e. g. alilo e viniletilo).
Os métodos particularmente apropriados para a remoção de grupos de protecção de carboxilo incluem, por exemplo, hidrólise catalisada por ácido, por metal ou enzimaticamente.
Os exemplos de grupos de protecção de hidroxilo incluem grupos alcenilo inferior (e. g. alilo); grupos alcanoilo inferior (e. g. acetilo) ; grupos alcoxicarbonilo inferior (e. g. t-butoxicarbonilo) ; grupos alceniloxicarbonilo inferior (e. 9 aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (e. 9 benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, o-nitrobenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo); grupos trialquil inferior/arilsililo (e. g. trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo); grupos aril-alquilo inferior (e. g. benzilo); e grupos triaril-alquilo inferior (e. g. trifenilmetilo).
Os exemplos de grupos de protecção de amino incluem formilo, grupos aralquilo (e. g. benzilo e benzilo substituído, e. g. p-metoxibenzilo, nitrobenzilo e 2,4-dimetoxibenzilo, e trifenilmetilo); grupos di-p-anisilmetilo e furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (e. g. t-butoxicarbonilo); alceniloxicarbonilo inferior (e. g. aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (e. g. benziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, o-nitrobenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo; trialquilsililo (e. g. trimetilsililo e t-butildimetilsililo); alquilideno (e. g. metilideno); benzilideno e grupos benzilideno substituídos. 52
Os métodos apropriados para a remoção de grupos de protecção de hidroxilo e amino incluem, por exemplo, hidrólise catalisada por ácido, base, metal ou enzimaticamente, ou fotoliticamente para grupos tais como o-nitrobenziloxicarbonilo, ou com iões fluoreto para grupos sililo.
Os exemplos de grupos de protecção para grupos amida incluem aralcoximetilo (e. g. benziloximetilo e benziloximetilo substituído); alcoximetilo (e. g. metoximetilo e trimetilsililetoximetilo); trialquil/arilsililo (e. g. trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo); trialquil/arilsililoximetilo (e. g. t-butildimetilsililoximetilo, t-butildifenilsililoximetilo); 4-alcoxifenilo (e. g. 4-metoxifenilo); 2,4-di(alcoxi)fenilo (e. g. 2,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibenzilo (e. g. 4-metoxibenzilo); 2,4-di(alcoxi)benzilo (e. g. 2,4-di(metoxi)benzilo); e alc-l-enilo (e. g. alilo, but-l-enilo e vinilo substituído e. g. 2-fenilvinilo).
Pode introduzir-se grupos aralcoximetilo no grupo amida fazendo reagir o último grupo com cloreto de aralcoximetilo apropriado e remover-se por hidrogenação catalítica. Pode introduzir-se grupos alcoximetilo, trialquil/arilsililo e trialquil/sililoximetilo fazendo reagir a amida com o cloreto apropriado e remover-se com ácido; ou no caso de grupos contendo sililo, iões fluoreto. Os grupos alcoxifenilo e alcoxibenzilo são convenientemente introduzidos por arilação ou alquilação com um halogeneto apropriado e eliminados por oxidação com nitrato de amónio cérico. Finalmente pode introduzir-se grupos alc-l-enilo fazendo reagir a amida com o aldeído apropriado e remover-se com ácido. 53
Os exemplos seguintes são para efeitos ilustrativos e não se destinam a limitar o âmbito deste pedido. Cada composto exemplificado representa um aspecto particular e independente da invenção. Nos Exemplos não limitativos seguintes, a menos que indicado de outro modo: (i) as evaporações foram efectuadas por evaporação rotativa in vacuo e os processos de processamento da amostra foram efectuados após remoção de sólidos residuais, tais como agentes de secagem, por filtração; (ii) as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é, na gama 18-25°C e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como árgon ou azoto; (iii) os rendimentos são fornecidos apenas para ilustração e não são necessariamente os máximos obteníveis; (iv) as estruturas dos produtos finais da Fórmula (I) foram confirmadas pelas técnicas de ressonância magnética nuclear (RMN) (geralmente protão) e espectrometria de massa; os valores de desvio quimico da ressonância magnética de protão foram medidos na escala delta e as multiplicidades do pico são mostradas como se segue: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; 1, largo; q, quarteto, quin, quinteto; (v) os intermediários não foram, duma maneira geral, completamente caracterizados e a pureza foi avaliada através de análise por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), infravermelho (IV) ou RMN; 54 (vi) a cromatografia foi realizada em sílica (Merck Sílica gel 60, 0,040 - 0,063 mm, malha 230 - 400); e (vi) cartuchos Biotage refere-se a cartuchos de sílica pré-empacotada (desde 40 g até 400 g) , eluídos utilizando uma bomba biotage e um sistema colector de fracções; Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK.
Abreviaturas ADDP azodicarbonil)dipiperidina; DCM diclorometano; DEAD diazocarboxilato de dietilo; DIAD azodicarboxilato de di-i-propilo; DIPEA di-isopropiletilamina DMSO sulfóxido de dimetilo; DMF dimetilformamida; DtAD azodicarboxilato de di-t-butilo; EDAC/EDC cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida; HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l- il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurónio; LCMS cromatografia líquida / espectrometria de massa; MPLC cromatografia líquida de pressão média; t. a. temperatura ambiente; e THF tetra-hidrofurano. 55 Métodos Genéricos para alquilação de ésteres de mono- e di-hidroxibenzoato:
Os métodos de alquilação genéricos que se seguem são mencionados nos Exemplos abaixo.
O
Método Genérico A - síntese de diéteres simétricos (RI = R2)
Composto (a)
Dissolveu-se 3,5-di-hidroxibenzoato de metilo (74,1 g, 0,44 M) em dimetilformamida (400 mL), adicionou-se carbonato de potássio (152 g, 1,10 M), agitou-se durante 15 mins adicionou-se então cloreto de 2-clorobenzilo (117 mL, 0,92 M) e aqueceu-se a 100 °C sob uma atmosfera de árgon. Após 3 h, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, concentrou-se in vacuo, diluiu-se com água (800 mL) , extraiu-se com acetato de etilo (2x600 mL) . Os extractos orgânicos lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL), secou-se (MgS04), filtrou-se, concentrou-se in vacuo para produzir um óleo 56 castanho que foi triturado com éter dietílico/ iso-hexano para dar o composto (a) como um sólido esbranquiçado (195g, 100%); RMN de ΧΗ (d6-DMSO, valores δ): 3,81 (3H, s); 5,18 (4H, s) ; 6,98 (1H, m); 7,16 (1H, d); 7,36 (4H, m) ; 7,50 (2H, m) ; 7,58 (2H, m) . Método Genérico B - síntese de diéteres assimétricos (RI Φ R2)
Composto (b)
Dissolveu-se 3,5-di-hidroxibenzoato de metilo (16,8 g, 0,1 mol) em dimetilformamida (180 mL), adicionou-se carbonato de potássio em pó (27,6 g, 0,2 mol), seguido de 2-iodopropano (10 mL, 0,1 mol) e agitou-se a suspensão resultante dum dia para o outro à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. Diluiu-se a mistura reaccional com água (11) e extraiu-se com éter dietílico (2x200 mL). Lavou-se os extractos orgânicos sequencialmente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para produzir um óleo dourado pálido que foi triturado com tolueno e filtrado para eliminar material de partida que não reagiu. Concentrou-se o filtrado in vacuo e cromatografou-se o resíduo (cartuchos Biotage 2x90 g, eluindo com iso-hexano contendo acetato de etilo (10% v/v aumentando para 15% v/v) para dar 57 3-hidroxi-5-isopropiloxibenzoato de metiloComo um sólido incolor (5,3g, 25%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 1,2 (6H, d); 3,8 (3H, s) ; 4,6 (1H, hept) ; 6,55 (1H, m) ; 6,85 (1H, m) ; 6,95 (1H, m); 9,8 (1H, s) .
Dissolveu-se o 3-hidroxi-5-isopropiloxibenzoato de metilo (1,5 g, 7,2 mmol) em dimetilformamida (10 mL), adicionou-se carbonato de potássio (2,5 g, 18 mmol), seguido de 2-bromobutano (1,2 mL, 11 mmol) e agitou-se a suspensão resultante durante 7 horas a 80 graus C sob uma atmosfera de árgon. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com hexano / acetato de etilo (1:1 v/v) e lavou-se sequencialmente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSCh) , filtrou-se e concentrou-se in vacuo para produzir um óleo incolor que foi cromatografado (coluna flash sobre silica (20 g) , eluindo com iso-hexano contendo acetato de etilo (5% v/v) para dar 3-(2-butiloxi)-5-isopropiloxibenzoato de metiloComo um óleo incolor (l,06g); RMN de 1H (dê-DMSO, valores 6): 0,9 (3H, t); 1,2 (3H, d + 6H, d); 1,6 (2H, m); 3,85 (3H, s) ; 4,4 (1H, hept); 4,55 (1H, hept); 6,7 (1H, m) ; 7,0 (2H, m) ; m/z 267 (M+H)+. Método Genérico C - sintese de diéteres assimétricos (RI =12) :
58
Dissolveu-se 3-hidroxi-5-isopropiloxibenzoato de metilo (0,5 g, 2,4 mmol) em diclorometano (10 mL) e arrefeceu-se até 0 graus C enquanto se agitava sob uma atmosfera de árgon; tratou-se sequencialmente a solução com trifenilfosfina (suportada em polímero, 1,19 g, 3,6 mmol), álcool furfurílico (0,23 mL, 2,7 mmol) e adicionou-se azodicarboxilato de di-t-butilo (DtAD, 0,082 g, 3,5 mmol), gota a gota, em diclorometano (4 mL) e agitou-se a solução resultante durante 1,5 horas. Monitorizou-se a reacção por hplc e adicionou-se mais reagentes até o fenol de partida ter sido consumido - os reagentes totais adicionados foram trifenilfosfina (suportada em polímero, 2,38 g, 3 eq), álcool furfurílico (0,53 mL, 2,5 eq) e DtAD (1,64 g, 3 eq). Concentrou-se a mistura reaccional in vácuo e purificou-se por cromatografia (coluna flash sobre sílica, eluindo com iso-hexano contendo acetato de etilo (5% v/v) para dar 3-(2-furilmetoxi)-5-isopropiloxibenzoato de metiloComo um óleo incolor, (0,225 g) ; RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 1,25 (6H, d); 3,85 (3H, s); 4,65 (1H, hept); 5,1 (2H, s); 6,45 (1H, m) ; 6,6 (1H, m); 6,85 (1H, m); 7,05 (1H, m); 7,15 (1H, m) 7,75 (1H, m). Método Genérico D - síntese de diéteres assimétricos:
59
Adicionou-se azodicarboxilato de di-i-propilo (DIAD, 0,74 mL, 3,7 mM) a (5-isopropoxi-3-metanol)-benzoato de metilo (0,56 g, 2,5 mM) , trifenilfosfina (0,98 g, 3,7 mM) e 2-fluorofenol (0,24mL, 2,7 mM) em DCM (40mL) sob árgon à temperatura ambiente. Após 10 min concentrou-se, purificou-se sobre silica gel (10-15% de AcOEt/iso-hexano) para dar o composto em epigrafe como um óleo amarelo pálido, que solidificou sob alto vácuo (0,7lg, 90%); RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 1,26 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 3H) , 7,35 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) .
Os métodos genéricos anteriores são apenas para ilustração; compreender-se-á que as condições alternativas que podem ser opcionalmente utilizadas incluem: utilização de solventes alternativos (tais como acetona ou tetra-hidrofurano), estequiometrias alternativas de reagentes, temperaturas reaccionais alternativas e métodos de purificação alternativos.
Todos os dados analíticos (RMN e/ou MS) foram coerentes com as estruturas propostas. 60
EXEMPLO DE REFERÊNCIA A
Via 1: 2-[3,5-Di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]-tiazole
Adicionou-se diisopropiletilamina (DIPEA, 0,34 mL, 2,0mM) seguida de Ν,Ν-dimetilaminopiridina (DMAP, 12 mg, 0,1 mM) a uma solução de 2-aminotiazole (0,10 g, 1,0 mM) e cloreto do ácido 3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzóico (0,42 g, l,0mM) em diclorometano (10 mL) sob árgon à temperatura ambiente. Após 80 min filtrou-se a mistura reaccional, lavou-se com diclorometano e secou-se sob alto vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,20 g, 41%); RMN de 1H δ (d6-DMSO): 5,24 (4H, s); 6,93 (1H, s); 7,26 (1H, d); 7,36-7,43 (6H, m); 7,50 (2H, m) ; 7,55 (1H, d); 7,61 (2H, m) ; 12,60 (1H, s 1).
As condições alternativas que podem ser opcionalmente utilizadas incluem: utilização de um solvente alternativo, tal como tetra-hidrofurano; utilização de piridina como solvente, com ou sem a adição de DMAP ou DIPEA; dissolução da componente cloreto ácido no solvente de eleição e adição a este da componente amina. O material de partida cloreto do ácido 3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzóico, composto (c), foi preparado como se segue: 61
Composto (a)
Dissolveu-se 3,5-di-hidroxibenzoato de metilo (74,1 g, 0,44 M) em dimetilformamida (400 mL) , adicionou-se carbonato de potássio (152 g, 1,10 M), agitou-se durante 15 min, adicionou-se então cloreto de 2-clorobenzilo (117 mL, 0,92 M) e aqueceu-se a 100 °C sob uma atmosfera de árgon. Após 3 h arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, concentrou-se in vacuo, diluiu-se com água (800 mL) , extraiu-se com acetato de etilo (2x600 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL) , secou-se (MgSCh) , filtrou-se, concentrou-se in vacuo para produzir um óleo castanho que foi triturado com éter dietilico/iso-hexano para dar o composto (a) como um sólido esbranquiçado (195 g, 100%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 3,81 (3H, s); 5,18 (4H, s); 6,98 (1H, m) ; 7,16 (1H, d); 7,36 (4H, m) ; 7,50 (2H, m) ; 7,58 (2H, m) .
Composto (b)
Adicionou-se hidróxido de sódio 2 M (700 mL, 1,40 M) a uma solução de composto (a), 3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoato de metilo, (195 g, 0,45 M) em metanol (600 mL)/tetra-hidrofurano (150 mL) e agitou-se durante 6 h a 55 °C. Eliminou-se então os 62
orgânicos in vacuo, acidificou-se até pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sob alto vácuo a 60 °C. O composto (b) foi obtido como um sólido incolor (2/3NaCl) (199 g, 100%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 5,18 (4H, s) ; 6,93 (1H, m) ; 7,15 (1H, d); 7,37 (4H, m) ; 7,49 (2H, m) ; 7,58 (2H, m) .
Composto (c)
Adicionou-se cloreto de oxalilo (7,91 mL, 91 mM) a uma suspensão do composto (b), ácido 3,5-di-(2- clorobenziloxi)benzóico.2/3 NaCl (18,3 g, 45,4 mM) em diclorometano (500 mL) contendo dimetilformamida (4 gotas) sob árgon à temperatura ambiente. Após 16 h filtrou-se a mistura reaccional sob árgon, concentrou-se in vacuo, submeteu-se em seguida a evaporação azeotrópica com tolueno (2x) para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (17, 100%); RMN de ΧΗ (d6- DMSO, valores δ): 5,18 (4H, s); 6,94 m); 7,16 (1H, d); 7,35 (4H, m) ; 7,50 (2H, m) ; 7,58 (2H, m) . 63
EXEMPLO DE REFERÊNCIA B
Via 2a:_ácido_2- [3,5-di- (2-clorobenziloxi)benzoil] - aminotiazole-5-carboxílico
Tratou-se uma solução de 2-[3,5-di-(2- clorobenziloxi)benzoil]aminotiazole-5-carboxilato de etilo (158 mg, 0,28 mmol) em THF (2 mL) com solução de hidróxido de sódio (0,57 mL de 2M, 1,4 mmol) e agitou-se a reacção a 40-50 graus C, até se atingir a hidrólise total (com monitorização por tlc, tempo reaccional aproximado 2 h) . Arrefeceu-se a solução resultante, diluiu-se com água (5 mL) e acidificou-se até pHl utilizando HCL concentrado. Filtrou-se o precipitado assim preparado, lavou-se (água) e secou-se para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor, 130 mg, RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 5,25 (4H, s) ; 7,0 (1H, s); 7,4 (6H, m); 7,5 (2H, m) ; 7,6 (2H,m) ; 8,2 (1H, d) . O material de partida necessário foi preparado por uma via análoga à fornecida no Exemplo A. 64
EXEMPLO DE REFERÊNCIA C
Via 2b:_ácido_[3,5-di- (2-clorobenziloxi)benzoil]- aminobenzeno-3-carboxí1ico
Tratou-se uma suspensão de [3,5-di-(2- clorobenziloxi)benzoil]aminobenzeno-3-carboxilato de metilo (455 mg, 1,04 mmol) em THF com solução de hidróxido de sódio (0,85 mL de 2 M, 1,7 mmol) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente, com monitorização por tlc. Adicionou-se metanol (3 gotas) e fracções adicionais de solução de hidróxido de sódio (2x0,85 mL de 2 M, 3,4 mmol) até se atingir a hidrólise total. Diluiu-se a solução resultante com água (30 mL) e acidificou-se até pHl (HC1 2 M); filtrou-se o precipitado assim preparado, lavou-se (água) e secou-se para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor, 328 mg, RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 5,25 (4H, s) ; 7,0 (1H, s); 7,4 (6H, m) ; 7,5 (2H, m) ; 7,6 (2H,m); 8,2 (1H, d). O material de partida éster metílico necessário foi preparado por um método análogo ao fornecido no Exemplo A. 65
EXEMPLO DE REFERÊNCIA D
Via 3 :_2- [3,5-Di- (2-clorobenziloxi)benzoil]amino-4- metilaminometiltiazole
Dissolveu-se 2-[3,5-Di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]-4-clorometiltiazole (56 mg, 0,10 mM) em metilamina a 33% em álcool desnaturado (4 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. Concentrou-se a mistura reaccional in vácuo, triturou-se com metanol, filtrou-se e secou-se sob alto vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (30 mg, 57%) ; RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 2,63 (3H, m) ; 4,16 (2H, m) ; 5,24 (4H, s); 6,99 (1H, s); 7,38-7,44 (7H, m); 7,52 (2H, m); 7,62 (2H, m); 9,06 (1H, s 1); 12,75 (1H, s 1) . O 2— [ 3,5—di— (2-clorobenziloxi)benzoil)amino]-4- clorometiltiazole foi preparado a partir de cloreto de 3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoílo (preparado de acordo com o método descrito no Exemplo A) e 2-amino-4-clorometil-tiazole (JACS, 1946, 68, 2155; preparado pela via 1 descrita no Exemplo A). 66
EXEMPLO DE REFERÊNCIA E
Via 4 :_2- [3,5-Di- (2-clorobenziloxi)benzoil)amino] -6- aminobenzotiazole
Dissolveu-se 2-[3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]-6-nitrobenzotiazole (235 mg, 0,40 mM) em acetato de etilo (40 mL), etanol (20 mL) e dimetilformamida (5 mL). Adicionou-se paládio a 5% sobre carvão (46 mg) sob uma atmosfera de árgon, em seguida agitou-se a mistura reaccional sob uma atmosfera de hidrogénio durante 16 h. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite, concentrou-se in vacuo, triturou-se com metanol para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (140 mg, 63%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 5,19 (2H, s 1); 5,23 (4H, s); 6,72 (1H, dd); 6,93 (1H, m) ; 7,03 (1H, m) ; 7,35-7,44 (7H, m); 7,51 (2H, m) ; 7,61 (2H, m) ; 12,46 (1H, s 1). O 2-[3, 5-di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]-6- nitrobenzotiazole foi preparado a partir de cloreto de 3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoílo (preparado de acordo com o método descrito no Exemplo A) e 2-amino-6-nitrobenzotiazole (preparado pela via 1 descrita no Exemplo A) . RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 5,27 (4H, s) ; 7,03 (1H, s) ; 7, 38-7,46 (4H, m) ; 7,49-7,55 (4H, m); 7,65 (2H, m) ; 7,93 (1H, d); 8,30 (1H, dd) ; 9,09 (1H, m) ; 13,28 (1H, s 1) . 67
EXEMPLO DE REFERÊNCIA F
Via 5: ácido 5-[3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]- [1,3,4]tiadiazole-2-sulfónico
Suspendeu-se 5-[3, 5-di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]- [1.3.4] tiadiazole-2-tiol (200 mg, 0,38 mM) em NaOH 2M (5 mL) , arrefeceu-se (banho de gelo) e adicionou-se, gota a gota, peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (0,16 mL, 1,54 mM) e deixou-se então aquecer até à temperatura ambiente. Após 40 h filtrou-se a mistura reaccional, lavou-se com água, depois com metanol e secou-se sob alto vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (122 mg, 57%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores 8): 5,20 (4H, s) ; 6,68 (1H, m) ; 7,37 (4H, m) ; 7,45 (2H, m) ; 7,50 (2H, m) ; 7,62 (2H, m) . MS (M-H+)' 564, 566. O 5-[3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]- [1.3.4] tiadiazole-2-tiol foi preparado a partir de cloreto de 3,5-di-(2-clorobenziloxi)benzoílo e 5-amino-[1,3,4]tiadiazole-2-tiol (Maybridge) pela via 1 como descrita no Exemplo A. RMN de 1H (dê-DMSO, valores δ): 5,21 (4H, s) ; 6,98 (1H, m) ; 7, 34-7,40 (6H, m); 7,50 (2H, m) ; 7,59 (2H, m) . MS (M-H+)~ 516, 518. 68
EXEMPLO DE REFERÊNCIA G
Via 6:_ácido_2- [ (3-isopropiloxi-5- (2- clorobenzilamino)benzoil)amino]-5-tiazolecarboxílico
Adicionou-se 2-clorobenzaldeido (0,012 mL, 0,11 mM) ao ácido 2-[(3-isopropoxi-5-aminobenzoil)amino]-5- tiazolecarboxílico (29 mg 0,09 mM) e a peneiros moleculares de 4A (90 mg) em metanol sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente. Após 1 h adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (7 mg, 0,11 mM) e agitou-se a mistura reaccional durante 16 h. Filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se in vácuo, agitou-se o residuo com água, extraiu-se então com acetato de etilo (3x10 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o composto em epigrafe como um sólido amarelo pálido (22 mg, 55%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 1,22 (6H, d); 4,36 (2 H, m) ; 4,58 (1H, m) ; 6,24 (1H, s); 6,47 (1H, m) ; 6,84 (2H, m) ; 7,26 (3H, m) ; 7,37 (2H, m); 7,45 (1H, m); 7,76 (1H, s 1). MS [M-C02H]" 400, 402. O ácido 2-[(3-isopropiloxi-5-aminobenzoil)amino]-5- tiazolecarboxílico foi preparado como se segue: 69
Composto (d)
Dissolveu-se o ácido 3-nitro-5-hidroxibenzóico (6,1 g, 33,3 mM) em metanol (150 mL), adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (2,0 mL) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 5 dias. Concentrou-se a mistura reaccional in vácuo, adicionou-se cuidadosamente hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (60 mL) e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (200 mL) . Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (80 mL), secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar composto (d) como um sólido amarelo pálido (6,0 g, 91%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 3,85 (3H, s); 7,67 (1H, m) ; 7,75 (1H, m) ; 8,05 (1H, m) ; 10,88 (1H, s D ·
Composto (e)
Adicionou-se 2-iodopropano (0,54 mL, 5,4 mM) a uma solução de 3-nitro-5-hidroxibenzoato de metilo (1,06 g, 5,4 mM) e carbonato de potássio (1,12 g, 8,1 mM) in dimetilformamida (15 mL) sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional a 60 °C durante 1 h, adicionou-se então mais 2-iodopropano (0,32 mL, 3,2 mM) e prosseguiu-se o aquecimento durante mais 1 h. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo, adicionou-se água (50 mL) e acetato de etilo (100 mL) . Separou-se a camada orgânica e lavou-se com 70 solução aquosa saturada de cloreto de sódio (40 mL), secou-se (MgS04) filtrou-se, concentrou-se in vácuo para dar composto (e) como um óleo castanho móvel; RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 1,30 (6H, s); 3,90 (3H, s); 4,84 (1H, m); 7,76 (1H, m); 7,89 (1H, m) ; 8,16 (1H, m).
(f)
Adicionou-se hidróxido de sódio 2 M (12,3 mL, 24,7 mM) a uma solução de éster metilico do ácido (3-nitro-5- isopropoxi) benzóico (1,18 g, 4,9 mM) em metanol (60 mL) e agitou-se durante 5 h à temperatura ambiente. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo, acidificou-se até pH 1-2 com ácido clorídrico 2 M, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sob alto vácuo sobre silica gel. 0 composto (f) foi obtido como um sólido esbranquiçado (1,04 g, 94%); RMN de 1H (d6-DMS0, valores Ô): 1,30 (6H, s) ; 4,81 (1H, m) ; 7,74 (1H, m) ; 7,85 (1H, m); 8,14 (1H, m). MS (M-H+)“ 224. o r
Composto (g)
Adicionou-se cloreto de oxalilo (0,75 mL, 8,6 mM) ao ácido 3-nitro-5-isopropoxibenzóico (1,03 g, 4,3 mM) em diclorometano (50 mL) contendo dimetilformamida (2 gotas) sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente. Após 3 h concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e submeteu-se a evaporação azeotrópica com tolueno para dar um óleo laranja que se dissolveu em 71 diclorometano (40 mL) . Adicionou-se 2-aminotiazole-5-carboxilato de etilo (0,89 g, 5,1 mM) , diisopropiletilamina (1,77 g, 10,3 mM) e N,N-dimetilaminopiridina (50 mg, 0,43 mM) e agitou-se durante 1 h sob uma atmosfera de árgon. Após o que se concentrou a mistura reaccional in vacuo e purificou então o resíduo castanho pálido sobre sílica gel utilizando 15 até 20% de acetato de etilo/iso-hexano como eluente. O composto (g) foi obtido como um sólido amarelo pálido (1,56 g, 92%); RMN de 1H (d6-DMSO, valores δ): 1,32 (6H, d); 4,88 (1H, m) ; 7,87 (1H, s) ; 8,05 (1H, s); 8,14 (1H, s) ; 8,45 (1H, s) .
Composto (h)
Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (20 mg) sob uma atmosfera de árgon a uma solução de 2-[ (3-isopropoxi-5-nitro)benzoilamino]-5-tiazolecarboxilato de etilo (209 mg, 0,53 mM) em acetato de etilo (35 mL) . Introduziu-se hidrogénio gasoso e agitou-se a mistura reaccional vigorosamente durante 18 h antes de se filtrar através de celite e concentrar in vacuo para dar o composto (h) como um sólido amarelo pálido (160 mg, 83%); RMN de (d6-DMSO, valores δ): 1,25 (6H, d); 1,29 (3H, t); 4,28 (2H, q) ; 4,58 (1H, m) ; 5,31 (2H, s 1); 6,33 (1H, m) ; 6,81 (1H, m); 6,87 (1H, s); 8,17 (1H, s) .
Composto (k) 72
Adicionou-se hidróxido de sódio 2 M (0,3 mL, 0,57 mM) a uma solução de 2-[(3-isopropoxi-5-amino)benzoilamino]-5- tiazolecarboxilato de etilo (40 mg, 0,11 mM) em tetra- hidrofurano (1,2 mL)/metanol (0,5 mL) e aqueceu-se a 50 °C durante 5 h e depois à temperatura ambiente dum dia para o outro. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo, acidificou-se até pH 4-5 com ácido clorídrico 2 M, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sob alto vácuo sobre silica gel. O composto (k) foi obtido como um sólido vermelho-castanho (35 mg, 100%); RMN de ΧΗ (d6-DMSO, valores δ): 1,27 (6H, d); 4,63 (1H, m); 6,58 (1H, s); 7,05 (1H, s); 7,16 (1H, s) ; 8,14 (1H, s) .
EXEMPLO DE REFERÊNCIA H
Via 7: 2-[(3,5-dibenziloxibenzoil)amino]-5-aminopiridina
A uma solução, mantida sob agitação, de 2-[ (3,5-dibenziloxibenzoil) amino]-5-nitropiridina (910 mg) em DMF (6 mL) adicionou-se zinco em pó (1300 mg) e uma solução de cloreto férrico hexa-hidratado (1700 mg) em água (6 mL) . Agitou-se a mistura resultante a 120 °C durante três horas. Deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água (50 mL), solução 73 aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se sobre MgSCt, eliminou-se em seguida o material volátil por evaporação para deixar um sólido, que se secou sob alto vácuo durante 24 horas a 100 °C para dar o composto em epigrafe (518 mg) como um sólido, RMN de 1H δ (d6-DMSO): 5,17 (m, 6H) , 6,80 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H), 7,26 até 7,46 (m, 12H) , 7,71 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H), 10,28 (s 1, 1H). MS ES+ 426,52 (M+H)+. O material de partida 6-[(3, 5-dibenziloxibenzoil)amino]-3-nitropiridina necessário foi preparado por um método análogo ao fornecido no Exemplo A (via 1), começando a partir de 2-amino-5-nitropiridina; RMN de 1H δ (dê-DMSO): 5,18 (s, 4H), 6,90 (s, 1H), 7,29-7, 50 (m, 12H) , 8,42 (d, 1H) , 8,64 (d, 1H) , 9,23 (s, 1H) , 11,46 (S 1, 1H), MS ES+ 456,12 (M+H)+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA I
Via 8: N-{6-[3,5-dibenziloxibenzoil)amino]-piridin-3-il}-2-acetoxi-2-metil-propionamida
A uma solução, mantida sob agitação, de 2—[ (3,5— dibenziloxibenzoil)amino]-5-aminopiridina (200 mg) em THF (2 mL) e piridina (2 mL) adicionou-se uma solução de cloreto de 2-acetoxi-isobutirilo (98 mg) em THF (1 mL) . Agitou-se a mistura 74 à temperatura ambiente durante 16 horas. Eliminou-se o material volátil por evaporação. Dissolveu-se o residuo em acetato de etilo (50 mL), lavou-se com água (25 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) , secou-se sobre MgSCt. Eliminou-se o material volátil por evaporação para deixar uma goma que foi triturada sob éter para dar o composto em epigrafe (211 mg) como um sólido, RMN de 1H δ (de-DMSO) : 1,55 (s, 6H) , co o CM (s, 3H) , 5,18 (s, 4H), 6,85 (s, 1H), 7,29 até 7,50 (m, 12H) , 7, 78 (dd , 1H), 8,13 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,70 (s, 1H) , 10, 72 (s , 1H) . MS ES' 552,22 (M-H)'.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA J
Via 9: N-{6-[(3,5-dibenziloxibenzoil)amino]-piridin-3-il}- 2-hidroxi-2-metil-propionamida
A uma suspensão, mantida sob agitação, de N—{6—[ (3,5— dibenziloxibenzoil)amino]-piridin-3-il}-2-acetoxi-2-metil-propionamida (158 mg) em metanol (10 mL) adicionou-se uma solução de Li0H.H20 (30 mg) em água (1 mL) e THF (3 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. Eliminou-se o material volátil por evaporação. Ao residuo adicionou-se água (10 mL). Acidificou-se com ácido clorídrico 2 M. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com acetato de etilo e secou-se sob alto vácuo para dar o composto em epígrafe (120 mg) 75 como um sólido, RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 1,35 (s, 6H), 5,18 (s, 4H) , 6,88 (s, 1H) , 7,28 até 7,48 (m, 12H) , 8,08 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8,82 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). MS ES+ 512,16 (M+H)+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA K
Via 10: 3,5-dibenziloxi-N-(5—{[(terc- butilamino)carbonil]amino}piridin-2-il)benzamida
tratou-se uma solução de isocianato de terc-butilo (51 mg) em THF (5 mL) com 2-[(3,5-dibenziloxibenzoil)amino]-5-aminopiridina (212 mg) e agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se mais isocianato de terc-butilo (0,34 mL) e prosseguiu-se a agitação à temperatura ambiente durante mais 4 dias. Eliminou-se o material volátil por evaporação e triturou-se o resíduo sob metanol para dar o composto em epígrafe (159 mg) como um sólido, RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 1,30 (s, 9H), 5,18 (s, 4H), 6,09 (s, 1H), 6,85 (s, 1H) , 7,32 até 7,50 (m, 12H) , 7,78 (dd, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 8,38 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 10,65 (s, 1H). MS ES+ 525,61 (M+H)+. 76
EXEMPLO DE REFERÊNCIA L
Via 11: 3,5-di(2-cianobenziloxi)-N-{5-[(2- metoxietil)amino]piridin-2-il}benzamida
A uma solução, mantida sob agitação, de 6-({3,5-di(2-cianobenziloxi)benzoiljamino)piridin-3-il(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (237 mg) em diclorometano (10 mL) adicionou-se ácido trifluoroacético (3 mL) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante três horas. Eliminou-se o material volátil por evaporação. Diluiu-se o residuo em DCM (100 mL) , lavou-se com hidróxido de sódio 2M (50 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se sobre MgS04. Eliminou-se o material volátil por evaporação para dar o composto em epígrafe (190 mg) como uma espuma, RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 3,22 (t, 2H) , 3,28 (2, 3H), 3,50 (t, 2H) , 5,31 (s, 4H) , 6,92 (s, 1H) , 7,12 (dd, 1H) , 7,34 (s, 2H) , 7,57 (m, 2H) , 7,75 (m, 5H) , 7,82 (d, 1H) , 7,91 (d, 2H), 10,49 (s 1, 1H) . MS ES+ 534,41 (M+H) + .
Os materiais de partida necessários foram preparados como se segue: 77
Preparação de 2-nitropiridin-5-il(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo 0'
A uma suspensão do Cs2C03 (1430 mg) em tolueno adicionou-se 2-nitro-5-bromopiridina (406 mg), Pd(Ac)2 (44 mg), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (322 mg) e 2-metiloxietilamina (0,26 mL) . Agitou-se a mistura a 85 °C, sob Azoto, durante 16 horas. Deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Diluiu-se com acetato de etilo (100 mL) e filtrou-se através de um tampão de celite. Eliminou-se o material volátil por evaporação, purificou-se o resíduo por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com 50-100% de acetato de etilo em hexano para dar um sólido que foi adicionado a uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (436 mg) e N-dimetil-aminopiridina (cat) em THF (10 mL). Agitou-se a solução durante 14 horas a 75 °C. Deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente, eliminou-se então o material volátil por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (100 mL) , lavou-se com água (50 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se sobre MgSCt. Eliminou-se o material volátil por evaporação, purificou-se o resíduo por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com 20-40% de acetato de etilo em hexano para dar o composto em epígrafe (359 mg) como uma goma, RMN de 1H δ (CDCL3) : 1,49 (s, 9H) , 3,33 (s, 6H), 3,62 (t, 2H) , 3,86 (t, 2H) , 8,06 (dd, 1H) , 8,21 (d, 1H), 8,65 (s, 1H) . MS ES+ 298,35 (M+H)\ 78
Preparação de 2-aminopiridin-5-il(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo
A uma solução de 2-(6-nitropiridin-3-il)-4-metoxibutanoato de terc-butilo (350 mg) em etanol (20 mL) e acetato de etilo (20 mL) adicionou-se Paládio a 10% sobre carvão (100 mg) . Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 16 horas sob Hidrogénio. Filtrou-se através de celite, eliminou-se então o material volátil por evaporação para dar o composto em epígrafe (299 mg) como um sólido, RMN de δ (dê-DMSO) : 1,32 (s 1, 9H) , 3,18 (s, 3H) , 3,34 (t, 2H) , 3,56 (t, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,37 (d, 1H) , 7,17 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H) . MS ES+ 268,34 (M+H)\
EXEMPLO DE REFERÊNCIA M
Via 12: N- (5-aminopiridin-2-il)-3-[(2-clorobenzil)oxi]-5-[ (2-cianobenzil)oxi]benzamida
O composto em epígrafe foi preparado a partir de N-(5-nitropiridin-2-il)-3-[(2-clorobenzil)oxi]-5-[(2- 79 cianobenzil)oxi]benzamida utilizando um método semelhante ao descrito na Via 7.
Os materiais de partida necessários foram preparados como se segue:
Preparação_de_acetato_de_3-{ [ (5-nitropiridin-2- il)amino]carbonil}-5-[(2-cianobenzil)oxi]fenilo
A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3-acetoxi-5-(2-cianobenziloxi)benzóico (8760 mg) em THF (100 mL) adicionou-se cloreto de oxalilo (3,6 mL) e DMF (0,5 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Eliminou-se o material volátil por evaporação. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de THF (60 mL) e piridina (40 mL) . Adicionou-se 2-amino-5-nitropiridina (3919 mg). Aqueceu-se a mistura, mantida sob agitação, até 55 °C durante 16 horas. Eliminou-se o material volátil por evaporação para deixar uma goma que se purificou por cromatografia flash sobre sílica eluindo com 1-5% de acetato de etilo em hexano para dar o composto em epígrafe (6200 mg) como um sólido, RMN de δ (d6-DMSO) : 2,29 (s, 3H) , 5,37 (s, 2H) , 7,17 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,76 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,40 (d, 1H) , 8,65 (dm, 1H) , 9,21 (m, 1H) , 11,57 (s, 1H) . MS ES+ 433,48 (M+H)\ 80
Preparação de N- (5-nitropiridin-2-il)-3- [ (2- cianobenzil)oxi]-5-hidroxibenzamida
Preparação de N- (5-nitropiridin-2-il)-3- [ (2-
OH
Tratou-se uma suspensão de acetato de 3-{ [ (5-nitropiridin-2-il)amino]carbonil}-5-[(2-cianobenzil)oxi]fenilo (5710 mg) em THF (35 mL) com NaOMe a 25% em metanol (6 mL) . Agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Acidificou-se com ácido clorídrico 2 M (25 mL) , extraiu-se então com acetato de etilo (100 mL) . Lavou-se o extracto com água (50 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se sobre MgS04. Eliminou-se o material volátil por evaporação para dar um sólido. Lavou-se este com metanol quente para dar o composto em epígrafe (4358 mg) como um sólido, LCMS t.a. = 2,38 min (90,5%). ES+ 391,45 (M+H) +.
Preparação_de_N- (5-nitropiridin-2-il) -3- [ (2- clorobenzil)oxi]-5-[(2-cianobenzil)oxi]benzamida
81
Tratou-se uma solução de N-(5-nitropiridin-2-il)-3-[(2-cianobenzil) oxi]-5-hidroxibenzamida (195 mg) em DMF (3 mL) com Ag2C03 (165 mg) e brometo de 2-clorobenzilo (0,073 mL) . Aqueceu-se até 85 °C e agitou-se durante 17 horas sob Azoto. Deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (25 mL). Extraiu-se com acetato de etilo (50 mL), lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), secou-se sobre MgSCh. Eliminou-se o material volátil por evaporação para dar um sólido, que se purificou por cromatografia flash sobre sílica eluindo com 0-5% de acetato de etilo em diclorometano para dar o composto em epígrafe (4 3 mg) como um sólido, RMN de ^ δ (cU-DMSO) : 5,20 (s,2H), 5,33 (s, 2H) , 6,96 (s, 1H) , 7,40 (m, 5H) , 7,57 (m, 2H), 7,72 (m, 2H) , 7,90 (d, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,64 (dd, 1H) , 9,22 (s, 1H), 11,50 (s,lH). LCMS t.a. = 3,27 min (97,4%) , ES+ 515,50 (M+H)\
EXEMPLO DE REFERÊNCIA N
Via 13: 6-{[3,5-Di-(benziloxi)benzoil]amino}-N-[2- (dimetilamino)etil]nicotinamida
Adicionou-se diisopropiletilamina (DIPEA, 0,23 mL, 1,3 mM) seguida de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC, 126 mg, 0,66 mM) a uma solução de 2-dimetilaminoetilamina (0,57 mL, 0,53 mM) e ácido 6-{[3,5-Di-(benziloxi)benzoil]amino}-nicotínico (0,20 g, 0,44 mM) em diclorometano (10 mL) sob árgon 82 à temperatura ambiente. Após 16 horas evaporou-se a mistura reaccional in vácuo e cromatografou-se então sobre Si02 utilizando uma eluição gradiente de 10 até 25% de metanol em diclorometano. Evaporou-se as fracções contendo o produto para dar um sólido creme (0,052 g, 25%); RMN de 1H δ (dê-DMSO) : 2,67 (6H, s); 3,11 (2H, m) ; 3,62 (2H, m); 5,18 (4H, s); 6,88 (1H, s) ; 7,27-7, 52 (12H, m 1); 8,18-8,36 (2H, m) ; 8,90 (1H, s); 10,20 (1H, s 1) .
EXEMPLO DE REFERÊNCIA O
Via 14:_2- [3,5-Di- (2-clorobenziloxi)benzoilamino] -5- hidroximetilpiridina
A uma solução fria (-15 graus C) de ácido 2-[3,5-Di-(2-clorobenziloxi)benzoil)amino]-piridina-5-carboxílico (305 mg, 0,59 mmol) em dimetoxietano (5mL) adicionou-se 4-metilmorfolina (80 μΕ, 1 eg) e cloroformato de isobutilo (76 μΕ, 1,02 eq) . Agitou-se a mistura reaccional a -15 graus C durante 15 min e filtrou-se em seguida; lavou-se o resíduo com dimetoxietano (5x1 mL). Arrefeceu-se o filtrado e as lavagens até -15 graus C e tratou-se com uma suspensão de boro-hidreto de sódio (22 mg, 1 eq) em água (1 mL) . Depois da efervescência ter cessado, adicionou-se água (50 mL) e acetato de etilo (30 mL); evaporou- 83 se a mistura reaccional até à secura e absorveu-se o resíduo sobre sílica. Isolou-se o composto requerido por cromatografia flash (eluindo com 5% de metanol em diclorometano) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (97 mg), RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 4,5 (1H, d), 5,25 (s, 4H) , 6,9 (s, 1H) , 7,40 (m, 6H) , 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) , 7,75 (dd, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 10,8 (s 1, 1H) ; LCMS t.a. = 3,25 min (100%), ES+ 509 (M+H)\
EXEMPLO DE REFERÊNCIA P
Via_15j_N- {6- [3,5-di- (2-clorobenziloxibenzoil) amino] - piridin-2-il}-2-acetamida
A uma solução de 2-[ (3,5-di-(2- clorobenziloxibenzoil)amino]-6-aminopiridina (220 mg, 0,45 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) adicionou-se piridina (43 mg, 0,54 mmol) e cloreto de acetilo (42 mg, 0,54 mmol), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com éter dietílico e lavou-se sucessivamente com água, ácido cítrico 1 M e água; secou-se a solução sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o solvente in vacuo para dar um sólido amarelo (154 mg) . A trituração com metanol deu o composto em epígrafe (75 mg), RMN de 1H δ (de— DMSO): 3,3 (3H, s), 5,25 (s, 4H), 6,95 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 84 (m, 4H) , 7,5 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 7,7 (m, 1H) , 7,8 (m, 2H) , 10,14 (s 1, 1H) , 10,36 (s 1, 1H) ; ES+ 536/538 (M+H)\ 2-[ (3,5-di- (2-é aqui ilustrado O material de partida, clorobenziloxibenzoil)amino]-6-aminopiridina, como o Exemplo número 106.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA Q
Via 16: 3,5-bis (benziloxi) -N- [5- (lff-tetrazol-5-il) piridin- 2-il]benzamida
adicionou-se azida de tributilestanho (156 μύ, 0,57 mmol) a uma suspensão do 3,5-bis (benziloxi)-N- (5-cianopiridin-2-il)benzamida (180 mg, 0,41 mmol) em tolueno (3 mL). Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 16 horas. Arrefeceu-se a suspensão e partilhou-se entre acetato de etilo e ácido clorídrico (1M) . Concentrou-se a camada orgânica in vacuo e purificou-se o resíduo por MPLC sobre sílica (eluindo com 1% de metanol/DCM até 15% de metanol/DCM). O tetrazole foi obtido como um sólido incolor (113 mg, 57%). RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 5,19 (4H, s) ; 6,88 (1H, s); 7,26-7,48 (12H, m) ; 8,40 (1H, d); 8,46 (1H, dd) ; 9,04 (1H, s); 11,13 (1H, s 1); m/z (LCMS; ESI + ) 479 (MH+) . 85 0 material de partida necessário foi preparado como se segue:
Preparação_de_3,5-bis (benziloxi) -N- (5-cianopiridin-2- il)benzamida
0 composto em epígrafe foi preparado como descrito no Exemplo A (via 1), partindo de 2-amino-5-cianopiridina e cloreto de 3,5-bis (benziloxi)benzoílo, RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 5,19 (4H, s); 6,89 (1H, m) ; 7,26-7,46 (12H, m) ; 8,27 (1H, dd) ; 8,33 (1H, d); 8,84 (1H, s); 11,23 (1H, s 1); m/z (LCMS; ESI+) 436 (MH+) . 0 material de partida 2-amino-5-cianopiridina necessário pode ser adquirido (Bionet Research, e outros fornecedores) ou pode ser preparado de acordo com o método descrito no documwnto W095/06034. 86
EXEMPLO DE REFERÊNCIA R
Via 17: 3,5-bis (benziloxi)-N-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-l ,2,4- oxadiazol-3-il)piridin-2-il]benzamida
Adicionou-se cloroformato de etilo (32 μΐ;, 0,33 mmol) a uma solução de 3,5-bis(benziloxi)-W-{5-[(hidroxiamino)(imino)metil]-piridin-2-il}benzamida (140 mg, 0,30 mmol) em piridina (5 mL) . Aqueceu-se esta solução a refluxo dum dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura e concentrou-se sob pressão reduzida. Utilizou-se DCM e metanol para dissolver o material remanescente e lavou-se a solução com água. Concentrou-se a solução orgânica sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo sobre sílica por MPLC (eluindo primeiramente com 5% de metanol/DCM, depois com 10% de metanol/DCM) . O composto em epígrafe foi obtido como um sólido incolor (103 mg, 70%). RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 5,19 (4H, s); 6,87 (1H, s) ; 7,28-7,46 (12H, m) ; 8,21 (1H, dd) ; 8,38 (1H, d); 8,79 (1H, s); 11,14 (1H, s 1); m/z (LCMS; ESI + ) 495 (MH+) . O material de partida necessário foi preparado como se segue: 87
Preparação de 3,5-bis(benziloxi)-N-{5- [(hidroxiamino)(imino)metil]piridin-2-il}benzamida
Aqueceu-se uma mistura de 3,5-bis(benziloxi)-N-(5-cianopiridin-2-il)benzamida (212 mg, 0,49 mmol), trietilamina (170 μί, 1,22 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (85 mg, 1,22 mmol) em etanol (5 mL) a refluxo dum dia para o outro.
Arrefeceu-se a mistura e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por MPLC sobre sílica eluindo com 5% de metanol/DCM, seguido de 15% de metanol/DCM. O composto em epígrafe foi obtido como um sólido incolor (171 mg, 75%). RMN de δ (ds-DMSO) : 5,19 (4H, s) ; 5,92 (2H, s) , 6,87 (1H, s) ; 7,28- 7,48 (12H, m); 8,06 (1H, dd) ; 8,17 (1H, d), 8,65 (1H, s); 9,68 (1H, s) ; 10,85 (1H, s 1); m/z (LCMS; ESI + ) 469 (MH+) . A 3,5-bis(benziloxi)-N-(5-cianopiridin-2-il)benzamida necessária foi preparada como descrito no Exemplo P (via 15) . 88
EXEMPLO DE REFERÊNCIA S
Via 18: ácido [ (2-{[3,5-bis(benziloxi)benzoil]amino}- piridin-5-il)amino](oxo)acético
Adicionou-se cloreto de metiloxalilo (37 μ]7, 0,4 mmol) a uma mistura de N-(5-aminopiridin-2-il)-3,5- bis(benziloxi)benzamida (150 mg, 0,36 mmol) e trietilamina em DCM (5 mL). Agitou-se a mistura durante 1 hora sob uma atmosfera de azoto. Diluiu-se a solução com DCM e lavou-se com água.
Concentrou-se os orgânicos sob pressão reduzida e purificou-se o residuo sobre silica por MPLC (eluindo com 1% de metanol/DCM até 15% de metanol/DCM) para dar um sólido incolor (110 mg). Dissolveu-se este material em THF (2 mL). Adicionou-se água (3 mL) e hidróxido de sódio (0,5 mL, 2 Μ, 1 mmol). Agitou-se a mistura durante 1 hora antes de se acidificar com ácido clorídrico (2M) e diluir com água. Isolou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se in vacuo. O composto em epígrafe foi obtido como um sólido incolor (88 mg, 50%). RMN de ΧΗ δ (dê-DMSO) : 5,18 (4H, s); 6,88 (1H, s); 7,30- 7,50 (12H, m); 8,17 (2H, s) ; 8,79 (1H, s) ; 10,79 (1H, s) ; 10,93 (1H, s 1); m/z (LCMS; ESI+) 498 (MH+) . O material de partida necessário foi preparado de acordo com o Exemplo H (via 7). 89 EXEMPLO T:
Através de métodos análogos aos descritos acima preparou-se também os compostos seguintes, Exemplos números Ti até T2o· 0 composto T9 foi preparado pela Via lb (síntese multiparalela), como se segue. Aos ácidos apropriados (6,0 mmol) em diclorometano (25 mL) adicionou-se 1 gota de dimetilformamida e agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob árgon.
Adicionou-se o cloreto de oxalilo (0,867 mL) ao ácido e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 h. Eliminou-se o solvente em Genevac DD4 e submeteu-se o resíduo resultante a evaporação azeotrópica com diclorometano (3x10 mL), secou-se então sob alto vácuo durante 2 h. Dissolveu-se então o cloreto ácido resultante em THF (30 mL) e adicionou-se 5 mL da solução a uma do conjunto de seis aminas em THF/Piridina (5 mL). Agitou-se a mistura resultante dum dia para o outro à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo (5 mL) . Transferiu-se a solução resultante para o extractor automático Allex e lavou-se com água (2x5 mL) , hidrogenocarbonato de sódio (5 mL), ácido cítrico 1 (5 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5 mL) secou-se (sulfato de magnésio) e evaporou-se em Genevac DD4 . Triturou-se a goma resultante com metanol (1-2 mL) e filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com metanol e secou-se ao ar. 90
Exemplo
Estrutura
Via
RMN 1 (exemplo de referência)
RMN de 1H d (d6 — DMSO): 5,26 (4H, s); 6,96 (1H, m); 7,38-7,45 (6H, m) ; 7,53 (2H, m) ; 7,62 (2H, m); 8,43 (1H, d); 8,49 (1H, m); 9,42 (1H, m); 11,13 (1H, s). 2 (exemplo de referência) RMN de 1H d (d6-DMSO): 5,25 (4H, s); 6,97 (1H, m); 7,38-7,45 (6H, m); 7,53 (2H, m); 7,63 (2H, m); 8,64 (1H, d); 9,26 (1H, d); 11,33 (1H, s). 3 (exemplo de referência)
RMN de 1H d (d6-DMSO): 5,24 (4H, s); 6,95 (1H, s); 7,35-7,40 (6H, m); 7,50 (2H, m); 7,60 (2H, m); 8,61 (1H, s); 9,22 (1H, s); 11,25 (1H, s 1). 4 (exemplo de referência)
RMN de 1H d (d6-DMSO): 5,36 (4H, s) ; 7,00 (1H, m); 7,44 (2H, d); 7,55-7,64 (2H, m) ; 7,77 (4H, m); 7,93 (2H, d); 8,43 (1H, d); 8,49 (1H, m); 9,43 (1H, s); 11,17 (1H, s) . 5 (exemplo de referência)
RMN de 1H d (d6-DMSO): 3,90 (3H, s); 5,24 (4H, s); 6,97 (1H, m); 7,39 (6H, m); 7,50 (2H, m) ; 7,60 (2H, m) ; 9,02 (1H, s); 9,52 (1H, s); 11,54 (1H, s 1) . 91 (continuação)
Exemplo 6 (exemplo de referência)
Estrutura
Via
RMN RMN de 1H d (d6-DMSO): 5,24 (4H, s); 6,96 (1H, m); 7,39 (6H, m); 7,51 (2H, m); 7,62 (2H, m) ; 8,98 (1H, s) ; 9,48 (1H, s); 11,44 (1H, s 1). 7 (exemplo de referência)
RMN de 1H d (d6-DMSO): 5,34 (4H, s); 7,00 (1H, s); 7,57 (2H, m); 7,75 (4H, m); 7,91 (2H, d) ; 9, 00 (1H, s) ; 9,52 (1H, s); 11,53 (1H, s); 13,43, (1H s 1) . 8 (exemplo de referência)
RMN de 1H d (d6-DMSO): 2,29 (3H, s); 2,33 (3H, s); 3,24 (m, 2H); 4,21 (2H, t); 5,12 (2H, s); 6,80 (1H, m); 7,21 (4H, m); 7,31 (1H, m); 7,40 (2H, m) ; 8,39 (1H, m) ; 8,45 (1H, m); 8,82 (1H, s); 9,38 (1H, s) ; 11,06 (1H, s D · 9 (exemplo de referência)
lb RMN de XH d (d6-DMSO): 1,25 (d, 12H), 4,7 (hept, 2H), 6,6 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,45 (t, 1H), 9,4 (s, 1H), 11,0 (s 1, 1H). 10
RMN de :H Ô (d6-DMSO): 2,37 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,42 (d, 1H) , 6,05 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 11,07 (s 1, 1H). 92 (continuação)
Exemplo 11 (exemplo de referência)
Estrutura
Via
Λ RMN RMN de :H δ (d6-DMSO): 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,14-7,26 (m, 4H), 7,32 (1H, s), 7,41 (1H, d), 8,51 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 11,34 (s 1, 1H). 12 (exemplo de referência)
364 RMN de δ (d6-DMSO): 2,12 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,92 (s 1, 1H) 13 (exemplo de referência)
1J pV~ lb 412 410 14 (exemplo de referência)
XJ lb 330 15 (exemplo de referência) lb 288 16 (exemplo de referência) lb 312 93 (continuação)
Exemplo Estrutura Via RMN 17 (exemplo de referência) lb 452 Ψο 18 A lb 400 Λ h (Γη s-¾ 19 0 ν' ο 2a, 428 426 ÔH (500MHz, DMSO- lc d6) 1,28 (6H, d) , 3,07 (2H, t), 4,26 Η (2H, t), 4,70 (1H, fr-* m) , 6,71 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,46 (1H, m), 8,98 (1H, d), 9,48 (1H, d), 11,33 (1H, s), 13,24 (1H, s D · 20 (exemplo >0 la 382 de referência) .♦f-í Ο F *Para o Exemplo 7, o intermediário éster foi preparado pela via 1:
RMN de 1H δ (d6-DMS0) : 3,90 (3H, s) ; 5,34 (4 H, s) ; 7, 01 (1H, s) ; 7,43 (2H, s); 7,58 (2H, m); 7,74 (4H, m) ; 7, 91 (2 H, d) ; 9,02 (1H, s) ; 9,52 (1H, s); 11,57 (1H, s 1) 94
EXEMPLO U 2-[3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-dimetilamino]benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazole (Via 19)
Ν' .0.
Adicionou-se formaldeido (37% em água) (0,033 mL, 0,44 mM) a 2—[3—{2 —(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-amino]benzoilamino]- [1,3,4]-tiadiazole (27 mg 0,074 mM) e a peneiros moleculares de 4 A (0,2 g) em metanol (4 mL)/acetonitrilo (3 mL)/g.AcOH (2 gotas) sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente. Após 150 min, adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (7 mg, 0,12 mM) e agitou-se a mistura reaccional durante 40 h. Filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se in vacuo, acidificou-se o residuo com HC1 2 M para precipitar um sólido incolor. Purificado sobre sílica gel (50 até 75% de AcOEt/iso-hexano) deu o composto em epígrafe como um sólido incolor (25 mg, 85%) ; RMN de δ (d6-DMSO): 2,35 (s, 3H) , 2, 93 (s, 6H), 3,22 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 6,41 (m, 1H) , 6, 98 (m, 1H) , 7,06 (m, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 9,17 (s, 1H). 0 material de partida necessário, 2-[3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-amino]benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazole, foi preparado como se segue: 95
Adicionou-se Paládio a 10% sobre carvão (80 mg) sob uma atmosfera de árgon a uma solução de 2-[3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-nitro]benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazole (0,38 g, 0,99 mM) em acetato de etilo (40 mL) . Introduziu-se hidrogénio gasoso e agitou-se a mistura reaccional vigorosamente durante 18 h antes de se filtrar através de celite, concentrar in vacuo e substituir o catalisador (80 mg) . Depois de agitar sob hidrogénio gasoso durante mais 18 h efectuou-se uma última alteração de catalizador. Após o que se purificou a anilina em bruto sobre silica gel (1% até 4% de MeOH/DCM) para dar 2—[3—{2— (4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-amino]benzoilamino]—[1,3,4]— tiadiazole como um sólido incolor (0,1 g, 28%); MS (M-H+)“ 360.
Adicionou-se cloreto de oxalilo (0,20 mL, 2,35 mM) a ácido 3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-nitrobenzóico (0,72 g, 2 mM) em diclorometano (30 mL) contendo DMF (2 gotas) sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente. Após 3 h concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e submeteu-se a evaporação azeotrópica com tolueno para dar um sólido esbranquiçado. Dissolveu-se o cloreto ácido e 2-amino-[1,3,4]-tiadiazole (0,19 g, 1,9 mM) em DCM (20 mL) e adicionou-se então DIPEA (0,96 mL, 5,6 mM) e DMAP (0,04 g, 0,3 mM). Depois de agitar dum 96 dia para o outro sob árgon concentrou-se a mistura reaccional, purificou-se sobre sílica gel (50% até 75% até 100% AcOEt/iso-hexano) para dar um sólido amarelo pálido que foi triturado com MeOH para dar 2-[3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5- nitro]benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazole como um sólido incolor (0,30 g, 48%); RMN de XH δ (d6-DMS0): 2,37 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,89 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,81 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) .
OH
Adicionou-se DIAD (3,16 mL, 16,1 mM) a uma solução, mantida sob agitação, de 3-nitro-5-hidroxibenzoato de metilo (2,11 g, 10,7 mM), 4-(2-hidroxietil)-5-metiltiazole (1,55 mL, 12,8 mM), e trifenilfosfina (4,21 g, 16,1 mM) em THF (50 mL) sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente. Após 1 h concentrou-se a mistura reaccional in vácuo, triturou-se o resíduo com éter dietílico para dar um sólido incolor (óxido de trifenilfosfina). Adicionou-se éter dietílico conc. para dar uma goma castanha escura, a purificação sobre sílica gel (50% até 75% de AcOEt/iso-hexano) deu o produto contaminado com DIAD reduzido e óxido de trifenilfosfina (6,8 g) . Dissolveu-se/suspendeu-se o produto em bruto em MeOH (80 mL), adicionou-se NaOH 2M (20 mL, 40 mM), aqueceu-se a 65 °C durante 4 h, arrefeceu-se em seguida e concentrou-se. Diluiu-se o resíduo com água (140 mL)/NaOH 2 M (40 mL) , filtrou-se o precipitado de óxido de trifenilfosfina, acidificou-se então com HCl.c até pHl-2. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água, secou-se sob alto vácuo para dar 97 o ácido 3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-nitrobenzóico como um sólido incolor (3,12 g, 79% nos 2 passos); RMN de 1H δ (d6-DMSO): 2,39 (s, 3H), 3,23 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA V 2-[3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-hidroxi]benzoilamino]--tiadiazole (Via 20)
OH
Agitou-se uma solução de 2-[3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-aliloxi]benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazole (1,1 g, 2,7 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) sob uma atmosfera de árgon e tratou-se com ácido de Meldrum (0,79 g, 5,4 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (825 mg, 0,7 mmol, 0,25 eq) e agitou-se a solução amarela resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Triturações sequenciais com diclorometano e tetra-hidrofurano quente deram 2-[3-{2-(4-metiltiazol-5-il) etoxi}-5-hidroxi]benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazole como um sólido incolor (0,59 g, 59%), RMN de 1H δ (d6-DMSO): 2,35 (s, 3H) , 3,2 (t, 2H) , 4,2 (t, 2H) , 6,55 (m, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H), 9,2 (s, 1H) , 9,8 (s 1, 1H) ; m/z 363 (M+H)+, 361 (M-H)-. 98
0 material de partida 2-[3-{2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi}-5-aliloxi]benzoilamino]-[1,3,4]-tiadiazole necessário foi preparado de acordo com o método genérico de alquilação apropriado e o ácido benzóico resultante condensado com 1,3,4-tiadiazole de acordo com a Via 1. Os dados analíticos em todos os intermediários foram coerentes com as estruturas propostas.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA W 2-(3-isopropoxi-5-dimetilaminometil)benzoilaminotiazole
Ύ
N
Tratou-se uma solução de 2-(3-isopropoxi-5-formil)benzoilaminotiazole (0,11 g, 0,39 mmol) em diclorometano com dimetilamina (0,074 mL de uma solução aprox. 5,6 M em etanol, 0,41 mmol, 1,1 eq) e agitou-se sob árgon durante 10 min. À solução adicionou-se tris-acetoxiboro-hidreto de sódio (0,11 g, 0,53 mmol, 1,4 eq) e agitou-se a mistura resultante dum dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se então mais 99 reagentes (as mesmas quantidades que atrás) e agitou-se novamente a mistura dum dia para o outro à temperatura ambiente. Tratou-se a solução com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e agitou-se durante 20 min; extraiu-se então duas vezes com diclorometano, secou-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vácuo para dar o produto como um óleo incolor. Dissolveu-se este em acetato de etilo e tratou-se a solução com uma solução etérea de HC1 (excesso de 1 M) ; filtrou-se o precipitado assim obtido sob árgon e lavou-se com éter dietilico para dar cloridrato de 2-(3-isopropoxi-5- dimetilaminometil)benzoilaminotiazole como um sólido incolor (0,1 g, 72%), RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : 1,31 (d, 6H) , 2,71 (s, 6H) , 4,26 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,66 (s 1, 1H). O material de partida necessário foi preparado como se segue:
EXEMPLO DE REFERÊNCIA X 2-(3-isopropoxi-5-formil)benzoilaminotiazole (Via 22):
V
H O 100
Tratou-se uma solução de 2-(3-isopropoxi-5- hidroximetil)benzoilaminotiazole (0,115 g, 0,39 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) com dióxido de manganês (0,27 g, 3,1 mmol, 8 eq) e agitou-se a suspensão resultante dum dia para o outro à temperatura ambiente; adicionou-se mais oxidante (porções de 0,1 g) até ter sido consumido todo o material de partida (tlc) . Filtrou-se a suspensão, lavou-se bem o residuo com acetato de etilo, e evaporou-se o filtrado e as lavagens reunidas in vacuo para dar o produto como um sólido amarelo pálido, RMN de 1H δ (de-DMSO) : 1,31 (d, 6H) , 4,82 (m, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,59 (s, 1H), 7,94 (d, 1H) , 8,15 (S, 1H) , 10,00 (s, 1H) , 12,77 (s 1, 1H). O material de partida necessário foi preparado como se segue:
EXEMPLO DE REFERÊNCIA Y 2-(3-isopropoxi-5-hidroximetil)benzoilaminotiazole (Via 23)
A clivagem de ésteres corrente do 2-(3-isopropoxi-5-acetoximetil)benzoilaminotiazole (0,15 g, 0,46 mM) utilizando NaOH 2 M/THF/MeOH durante 1 hora deu 2-(3-isopropoxi-5- 101 hidroximetil)benzoilaminotiazole como um sólido incolor (0,149 g, 100%); RMN de δ (d6-DMSO) : 1,28 (d, 6H) , 4,51 (s, 2H), 4,71 (m, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 12,50 (s 1, 1H) .
0 Ύ o
A O 2- (3-isopropoxi-5-acetoximetil)benzoilaminotiazole necessário foi preparado por uma condensação corrente entre cloreto de 3-isopropoxi-5-acetoximetilbenzoílo e 2-aminotiazole de acordo com a Via 1, para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido, δ (de-DMSO) : 1,3 (d, 6H), 2,1 (s, 3H), 4,75 (hept, 1H) , 5,1 (s, 2H), 7,15 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 12,6 (s 1, 1H). O ácido 3-isopropoxi-5-acetoximetilbenzóico necessário foi preparado como se segue:
γ
Arrefeceu-se (banho de gelo) uma solução de ácido 3-isopropoxi-5-hidroximetilbenzóico (0,77 g, 3,7 mmol) em diclorometano (20 mL) e agitou-se sob árgon; adicionou-se piridina (1,18 mL, 14,6 mmol, ) seguida gota a gota de cloreto de acetilo (0,55 mL, 7,7 mmol, 2,1 eq) . Agitou-se a mistura 102 durante 5 min, deixou-se então aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 90 min. Adicionou-se água (20 mL), agitou-se a mistura durante 2 h, deixou-se então em repouso dum dia para o outro. Separou-se a camada orgânica, lavou-se a porção aquosa com diclorometano, e reuniu-se as fracções de diclorometano e evaporou-se. Dissolveu-se o óleo amarelo pálido resultante em acetato de etilo e lavou-se a solução com HC1 aquoso 0,05 M (20 mL); separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vácuo para dar o produto como um sólido amarelo pálido, RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 1,25 (d, 6H) , 2,06 (s, 3H) , 4,65 (hept, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 7,12 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,46 (s, 1H). O material de partida ácido 3-isopropoxi-5-hidroximetilbenzóico necessário foi preparado como se segue: o Ύ
OH
OH A clivagem corrente com NaOH 2 M/THF/MeOH do 3-isopropoxi-5-hidroximetilbenzoato de metilo (1,12 g, 5,0 mM) deu o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,98 g, 94%); RMN de 1H δ (de-DMSO) : 1,25 (d, 6H) , 4,47 (s, 2H) , 4,60 (m, 1H) , 5,23 (s 1, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,45 (s, 1H). O material de partida 3-isopropoxi-5-hidroximetilbenzoato de metilo necessário foi preparado como se segue: 103
HO'
Dissolveu-se 5-isopropoxi-isoftalato de mono-metilo (5,15 g, 21,6 mM) em THF (180 mL) , arrefeceu-se até 2 °C e adicionou-se complexo de borano:THF (72 mL de solução 1,5M em THF, 0,11 mM) , gota a gota, ao longo de 15 min, mantendo uma temperatura interna <5 °C. Após 15 min aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, agitou-se durante 3 h antes de se arrefecer (banho de gelo) e desactivar com pedaços de gelo. Quando se observou que não havia mais reacção adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL)/éter dietilico (150 mL) . Retirou-se a camada orgânica, extraiu-se a aquosa com mais éter dietilico (1x100 mL) , lavou-se os orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1X100 mL) , secou-se (MgSCq) , filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se sobre sílica gel (20-25% de AcOEt/iso-hexano) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (3,57 g, 74%); RMN de ΧΗ δ (ds-DMSO) : 1,26 (d, 6H) , 3,82 (s, 3H) , 4,50 (d, 2H) , 4,63 (m, 1H) , 5,26 (t, 1H (-OH) ) , 7,10 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H). O material de partida 5-isopropoxi-isoftalato de mono-metilo foi preparado como se segue:
104
Adicionou-se NaOH 2 M (1,03 g, 25,9 mM) em metanol (9 mL) a uma solução de 5-isopropoxi-isoftalato de dimetilo (5,68 g, 22,5 mM) em acetona (45 mL) e agitou-se à temperatura ambiente dum dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional, acidificou-se com (HC1 2 M) até pHl-2, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se sob alto vácuo para dar 14279J66/1 como um sólido incolor (5,25 g, 98%) (contém 15-20% de diácido); MS (M-H+)' 237 . O material de partida 5-isopropoxi-isoftalato de dimetilo necessário foi preparado como se segue: o
Aqueceu-se, a 90 °C durante 3 h, 5-hidroxi-isoftalato de dimetilo (5,2 g, 24,6 mM), carbonato de potássio (4,07 g, 29,5 mM) , iodeto de potássio (0,82 g, 4,9 mM) e 2-bromopropano (2,4 mL, 25,8 mM) em DMF (50 mL) , após o que se adicionou mais 2-bromopropano (2,4 mL) , carbonato de potássio (2,2 g) , aqueceu-se durante mais 4 h, arrefeceu-se então até à temperatura ambiente e concentrou-se. Adicionou-se AcOEt (150 mL), lavou-se então com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSCt) , filtrou-se e concentrou-se para dar um óleo amarelo pálido que solidificou em repouso (6,0 g, 97%); MS (MH+)
EXEMPLO DE REFERÊNCIA Z 105 253. ácido 2- (3-isopropoxi-5-formil)benzoilaminotiazole-5- carboxílico (Via 24)
Tratou-se uma solução de ácido 2-(3-isopropoxi-5-hidroximetil)benzoilaminotiazole-5-carboxílico (0,42 g, 1,25 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) com periodinano de Dess-Martin (DMP, 0,58 g, 1,37 mmol, 1,1 eq) e agitou-se à temperatura ambiente durante 90 min. Eliminou-se o solvente in vácuo e tratou-se o resíduo com diclorometano e filtrou-se. Partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e solução saturada de bicarbonato de sódio contendo solução de tiossulfato de sódio (ca 7 eq de 2,1 M), e agitou-se vigorosamente a mistura bifásica resultante antes de se acidificar até cerca pH 6. O composto em epígrafe foi isolado por filtração como um sólido incolor, (0,145 g, 35%), RMN de ΧΗ δ (d6-DMSO) : 1,32 (d, 6H) , 4,79 (m, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 10, 03 (s, 1H) . O material de partida ácido 2-(3-isopropoxi-5-hidroximetil)benzoilaminotiazole-5-carboxílico necessário foi preparado segundo o processo fornecido na Via 2a e é ilustrado como Exemplo II8i. 106
EXEMPLO DE REFERÊNCIA AA Z-{ácido 2-[3-isopropoxi-5-(3-metil-but-l- enil)benzoilaminotiazole-5-carboxílico} (Via 25)
Ύ
Tratou-se uma solução de brometo de iso-butiltrifenilfosfónio (0,45 g, 1,13 mmol, 3,1 eq) em tetra-hidrofurano (20 mL) com t-butóxido de potássio (1,1 ml de 1 H em tetra-hidrofurano, 1,13 mmol, 3,1 eq) e agitou-se a 0 graus C sob árgon. A esta adicionou-se ácido 2-(3-isopropoxi-5-forinil)benzoilaminotiazole-5-carboxílico (0,122 g, 0,36 mmol), e agitou-se a solução resultante durante 100 min, deixando-se aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se água e eliminou-se o solvente in vácuo; partilhou-se o resíduo entre água e acetato de etilo e separou-se as camadas. Neutralizou-se a fracção aquosa (HC1 2 M) e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo; secou-se (MgS04) os extractos orgânicos, filtrou-se e concentrou-se, e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de Bondelut de 10 g, eluindo com diclorometano contendo metanol, 10% v/v) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,012 g, 9%); RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 1,01 (d, 6H) , 1,29 (d, 6H) , 2,81 (m, 1H) , 4,72 (m, 1H) , 6,53 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H). 107 0 ácido 2-(3-isopropoxi-5-formil)benzoilaminotiazole-5-carboxílico necessário foi preparado segundo o processo fornecido no Exemplo Z (Via 24); ver Exemplo II89.
EXEMPLO BB 2- [3-isopropoxi-5-(4-metil-l-piperidinocarbonilmetilenoxi)]benzoilaminotiazole (Via 26)
Este foi preparado por uma condensação corrente com cloreto ácido (Exemplo A, Via 1), partindo de 2-(3-isopropoxi-5-carboximetilenoxi)benzoilaminotiazole, para dar o composto em epigrafe, RMN de 1H δ (d6-DMS0): 1,28 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,24 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H) , 3,44 (t ap, 4H) , 4,65 (m, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 6,68 (t ap, 1H) , 7,19 (m, 1H), 7,24 (d ap, 2H), 7,55 (d ap, 1H) , 12,45 (s 1, 1H); m/z 419 (M+H)\ 417 (M-H)".
108 Ο 2- (3-isopropoxi-5-carboximetilenoxi)benzoilaminotiazole necessário foi preparado a partir de 2-(3-isopropoxi-5-metoxicarbonilmetilenoxi)benzoilaminotiazole por hidrólise correntes de ésteres (Via 2a); RMN de δ (dê-DMSO) : 1,28 (d, 6H) , 4,69 (m, 1H) , 4,73 (s, 2H) , 6,66 (t ap, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,27 (d ap, 2H), 7,53 (d ap, 1H); m/z 337,31 (M+H)+ 335,27 (M-H)“
0 material de partida 2-(3-isopropoxi-5-metoxicarbonilmetilenoxi)benzoilaminotiazole necessário foi preparado a partir de ácido 3-isopropoxi-5-(metoxicarbonil)metoxibenzóico e 2-aminotiazole (rendimento isolado de 48%) por uma condensação corrente de cloreto ácido (Via 1); RMN de δ (dg-DMSO) : 1,27 (d, 6H) , 3,70 (s, 3H) , 4,71 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 12,53 (s, 1H); m/z 351,31 (M+H)+, 349,28 (M-H)"
ΌΗ
V o
MeO^I O material de partida necessário foi preparado a partir de ácido 3-isopropoxi-5-(metoxicarbonilmetilenoxi)benzóico por monoesterificação de ácido 3-isopropoxi-5-(carboximetilenoxi)benzóico (78% de rendimento isolado) utilizando as condições de Ram e Charles, Tetrahedron 1997, 53 109 (21), pág. 7335-7340: RMN de 1E δ (dê-DMSO): 1,25 (d, 6H), 3,69 (s, 3H) , 4,65 (m, 1H) , 4,83 (s, 2H) , 6,71 (t ap, 1H) , 6,98 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 12,97 (s 1, 1H); m/z 554,27 (2M+NH4)+, 267,26 (Μ-ΗΓ ácido 3-isopropoxi-5-(carboximetoxi)benzóico
O composto em epígrafe foi preparado a partir de (3-isopropoxi-5- (t-butiloxilcarbonil)metoxi)benzoato de metilo (56% de rendimento isolado) utilizando o método de hidrólise corrente 2a. RMN de δ (d6-DMSO) : 1,25 (d, 6H) , 4,62 (m, 1H) , 4,69 (s, 2H) , 6,67 (t ap, 1H) , 6,96 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 12,95 (s 1, 1H); m/z 253,27 (M-H)'
O (3-isopropoxi-5-(t-butiloxilcarbonil)metoxi)benzoato de metilo necessário foi preparado de acordo com o Método de Alquilação genérico B. Os dados analíticos de todos os intermediários foram coerentes com as estruturas propostas. 110
EXEMPLO DE REFERÊNCIA CC 3-amino-6-(3-isobutiloxi-5-isopropiloxibenzoil)aminopiridina (Via 7b)
V
NH,
A uma solução de 2-(3-isobutoxi-5-isopropoxibenzoil)amino-5-nitropiridina (1,74 g, 4,66 mmol) em etanol (20 mL) adicionou-se Pd a 10%/C sob uma atmosfera inerte. Colocou-se a mistura reaccional sob uma atmosfera de hidrogénio e agitou-se vigorosamente durante 16 h. Inundou-se a mistura reaccional com árgon e diluiu-se em seguida com água (20 mL) e acidificou-se com HC1 2M (5 mL) . Filtrou-se a suspensão através de celite e evaporou-se o filtrado in vacuo. Partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo (25 mL) e bicarbonato de sódio saturado (25 mL) e secou-se o extracto orgânico sobre MgSCL. A evaporação in vacuo proporcionou o composto em epígrafe como um sólido castanho 0 PO 1 1 g, 81%). RMN de 'Η δ (d6- DMSO) : 0, 97 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 2,00 (m, 1H), 3,78 (d, 2H) , 4, 69 (m, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 6,58 (t, 1H), 6,99 (dd, 1H), - 7, 1 (d ap , 2H), 7,73- •7,78 (m, 2H) , 10,24 (s 1, 1H); m/z 344,41 (M+H)+ 111
A 2- (3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)benzoilamino-5- nitropiridina necessária foi preparada de acordo com a Via 1 (ver Exemplo 10 no quadro da Piridina); RMN de 1H δ (d6-DMSO) : 0,98 (d, 6H), 1,27 (d, 6H), 2,01 (m, 1H), 3,60 (d, 2H), 4,71 (m, 1H) , 6,67 (t ap, 1H) , 7,17 (d ap, 2H) , 8,39 (d, 11H), 8,63 (dd, 1H) , 9,20 (d, 1H), 11,43 (s 1, 1H) ; m/z 374 (M+H)\ 372 (M-H)-.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA DD 2-[(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)benzoil]amino-5-(N-metilsulfonil)-carboxamidopiridina (Via 27)
Agitou-se ácido 2-[(3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)benzoil]-aminopiridina-5-carboxílico (95 mg, 0,255 mmol) com EDC (59 mg, 0,306 mmol), DMAP (37 mg, 0,306 mmol) e metanossulfonamida (36 mg, 0,378 mmol) em DCM (3 mL) sob uma atmosfera inerte durante 16 h. Diluiu-se a mistura reaccional com mais DCM 112 (10 mL) e extraiu-se com água (2x5 mL), ácido cítrico 1 M (5 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5 mL). A filtração através de uma membrana de PTFE e a evaporação in vácuo proporcionou o composto em epígrafe como um sólido cristalino incolor (90 mg, 79%). RMN de ^ δ (dê-DMSO) : 0,97 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 2,03 (m, 1H), 3,01 (s, 3H) , 3,79 (d, 2H) , 4,70 (m, 1H), 6,63 (t ap, 1H) , 7,14 (d ap, 2H) , 7,70 (dd, 1H) , 8,12 (d, 1H), 8,34 (d ap, 1H), (9,83, s, 1H) , 10,81 (s 1, 1H); m/z 422,37 (M+H)+, 420,30 (M-H)- 0 material de partida ácido 2-[ (3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)benzoil]aminopiridina-5-carboxílico necessário foi preparado a partir de 2-[ (3-isobutiloxi-5- isopropiloxi)benzoil]aminopiridina-5-carboxilato de metilo por hidrólise corrente (Via 2a); O 2- (3-isobutiloxi-5-isopropiloxi)benzoilaminopiridina-5-carboxilato de metilo necessário foi preparado por condensação corrente de cloreto ácido (Via 1);
EXEMPLO EE Ácido 2- [3-isopropiloxi-5-[1-metil-l-(5-carboxi-tiazol-2-ilaminocarbonil)]etoxibenzoil}aminotiazole-5-carboxílico (Via 28) 113
Hidrolisou-se 2-{3-isopropiloxi-5-[1-metil-l-(5- etoxicarbonil-tiazol-2-ilaminocarbonil)]etoxibenzoil}-aminotiazole-5-carboxilato de etilo por um método corrente de acordo com o Exemplo B Via 2a para dar o ácido 2-{3-isopropiloxi-5-[1-metil-l-(5-carboxi-tiazol-2-ilaminocarbonil)]-etoxibenzoil}aminotiazole-5-carboxílico, RMN de 1H δ (d6-DMS0): 1,22 (d, 6H), 1,61 (s, 6H) , 4,58-4,64 (m, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 7,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , m/z 533 (M-H)".
O material de partida 2-{3-isopropiloxi-5-[1-metil-l-(5-etoxicarbonil-tiazol-2-ilaminocarbonil)]etoxibenzoil}-aminotiazole-5-carboxilato de etilo necessário foi preparado por um método de cloreto ácido corrente de acordo com o Exemplo A Via 1, partindo de ácido 3-isopropiloxi-5-[(1-metil-l-carboxi)etoxi]benzóico. 114
0 material de partida ácido 3-isopropiloxi-5-[(1-metil-l-carboxi)etoxi]benzóico necessário foi preparado segundo o processo descrito por Corey et ai., JACS 91 pág. 4782 (1969), partindo de 3-isopropiloxi-5-hidroxibenzoato de metilo. 0 éster metilico foi hidrolisado nas condições reaccionais e o produto isolado por extracção para solução aguosa de bicarbonato de sódio seguido de acidificação e extracção para acetato de etilo. Secou-se (MgS04) os extractos orgânicos, filtrou-se e concentrou-se in vácuo para dar o produto em bruto como um sólido amarelo pálido. A recristalização de hexano deu o composto em epígrafe como um sólido incolor; RMN de 1H δ (dê-DMSO) : 1,15 (d, 6H), 1,5 (s, 6H) , 4,55 (hept, 1H) , 6,55 (dd, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H) , 13,0 (s 1, 1H); m/z 283 (M+H)+, 281 (M+H)". EXEMPLO FF:
Através de métodos análogos aos descritos acima preparou-se também os seguintes compostos de piridazina, Exemplos números FFi até FF5. 115
Exemplo
Estrutura
Via (M+H)+ (M-H)-
RMN 1 (exemplo de referência)
2 (exemplo de referência)
524/526 522 RMN de 1H d (d6- DMSO) 3, 95 (3H, s); 5, 25 (4H, s); 6, 95 (1H, s); 7, 4 (6H, m); 7, 5 (2 H, m) ; 7, 65 (2H, m) ; 8, 25 (1H, d) ; 8, 6 (1H, d) ; 11 ,85 (1H, s 1) RMN de 11 d (d6- DMSO) 2,0 (1H, s) ; 5, 25 (4H, s) ; 6, 95 (1H, s) ; 7, 4 (6H, m) ; 7, 5 (2 H, m) ; 7, 6 (2 H, m) ; 8, 25 (1H, d) ; 8, 55 (1H, d) ; 11 ,8 (1H, s D MS e RMN continham sinais devido ao material de partida ácido (20% molar); RMN continha sinais devido ao acetato de etilo, (33% molar) 3 (exemplo de referência)
RMN de 1H d (d6-DMSO): 5,24 (4H, s); 6,93 (1H, m); (6H, m); (2H, m); (2H, m) ; (1H, dd) (1H, d); (1H, d). 7,37 7,50 7,61 7,71 : 8,36 9,00 116 (continuação)
117 EXEMPLO GG:
Através de métodos análogos aos descritos acima preparou-se também os compostos seguintes, Exemplos números GGi até GG7.
118 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 5 (exemplo de referência) X la 376,47 374,45 δΗ (300 MHz, DMSO-dg) 0,98 (6H, d), 1,27 (6H, d), 2,02 (1H, m), 3,80 (2H, d), 3,84 (3H, s), 4,68 (1H, hept), 6, 62 (1H, s) , 7,12 (3H, m) , 10,95 (1H, s 1), 13,65 (1H, s 1) . 6 // lb (HATU) 386,47 δΗ (300 MHz, CDC13) 1,35 (6H, d), 3,13 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,16 (2H, t), 4,53 (1H, hept), 6,60 (1H, s), 6, 83 (1H, s) , 7,00 (4H, m) 7,28 (2H, m) , 8,98 (1H, s 1) . 7 (exemplo de referência) 0 , >=^ N * F 1 la 384 *Para o GGi, o intermediário éster foi preparado pela via 1:
119 RMN de 2Η δ (dg-DMSO: 3,80 (3H, s) ; 5,23 (1H, m) ; 6,61 (1H, d); 6,95 (1H, s) ; 7,33-7,43 (7H, m) ; 7,50-7,55 (2H, m) ; 7,60-7,63 (2H, m); 11,90 (1H, s 1) . EXEMPLO HH:
Através de métodos análogos aos descritos acima preparou-se também os compostos seguintes, Exemplos números HHi até HH33.
120 (continuação)
Exemplo 4 (exemplo de referência)
Estrutura
Via (M+H)+ (M-H)-
RMN
5 (exemplo de referência)
RMN de 1H d (d6- DMSO) : 1,3) (3H, t) , 4,32 (2 H, q); 5,20 (4H, s); 6,78 (1H, s); 7,39 (4H, m) ; 7,46 (2 H, m) ; 7,53 (2 H, m) ; 7,64 (2 H, m) . RMN de lí d (d6- DMSO) : 4,2 ( (3H, s) ; 5,28 (4H, s) ; 6, 98 (1H, s) ; 7,42 (6H, m) ; 7,53 (2 H, m) ; 7,62 (2H, m) ; 12,78 (1H, s D 6 (exemplo de referência)
530, 532 RMN de 1H d (d6-DMSO): 5,24 (4H, s) (1H, s) (4H, m) (2H, m) (2H, m) (2H, m) 6, 96 7,37 7,33 7,53 7,62 7 (exemplo de referência)
8 (exemplo de referência)
RMN de 1H d (d6-DMSO): 5,25 (4H, s) , 6, 74 (1H, m) ; 6, 99 (1H, s) ; 7,23 (1H, m) ; 7,41 (4H, m) ; 7,49 (2H, m) ; 7,53 (2 H, m) ; 7,65 (2 H, m) ; 7,97 (1H, s) ; 13,20 (1H, s 1) RMN de 11 d (d6- DMSO) : 5,3' (4H, s) , 7,03 (1H, s) ; 7,49 (2H, m) ; 7,57 (2 H, m) ; 7,75 (4H, m) ; 7,91 (2 H, d) ; 9,22 (1H, s) ; 13,06 (1H, s D 121 (continuação)
122 (continuação)
Exemplo
Estrutura
Via (M+H)+ (M-H)
RMN 13 (exemplo de referência)
516, 518 RMN de 1H d (d6-DMS0): 5,21 (4H, s); 6,98 (1H, m); 7,34-7,40 (6H, m); 7,50 (2H, m); 7,59 (2H, m) . 14 (exemplo de referência)
398 RMN de ^ δ (d6-DMSO): 1,0 (d, 6H) , 2,0 (hept, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 5,2 (s, 2H) , 6,85 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,4 (2H, m), 9,2 15 (exemplo de referência) y
402 (s, 1H), 11,6 (s 1, 1H) . RMN de ^ δ (d6-DMSO): 1,0 (d, 6H), 2,0 (hept, 1H), 3,8 (d, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H) , 7,35 (s, 1H), 7,4 (m, 2H) , 7,6 (t, 1H), 9,2 (s, 1H), 13,0 (s 1, 1H) . 16 (exemplo de referência)
350 17 (exemplo de referência)
322 RMN de δ (d6-DMSO): 1,3 (d, 12H), 4,7 (hept, 2H) , 6,65 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 9,2 (s, 1H), 12,95 (s 1, 1H) . 123 (continuação)
124 (continuação)
125 (continuação)
Exemplo 25 (exemplo de referência)
Estrutura V-
Via lb (M+H)+ 336 (M-H)
RMN
26 >> 0^ Jr s-4 0 V 27 (exemplo de °T*\ O S -¾ Λ,-V referência) ÇXJ N lb 405 2a, (b) lc 388 386 δΗ (500 MHz, DMSO-de) 1,27 (6H, d), 4,73 (1H, m), 5,21 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,20-7,31 (3H, m 1), 7,36-7,47 (2H, m 1), 7,58 (1H, t) , 9,23 (1H, s), 12,97 (1H, s 1) . 28 Ύ' o
Λ *N N 2a, (b) lc 389 δΗ (500 MHz, DMSO- -d6) 1, 28 (6H, d) , 3, 06 (2 H, t) , 4, 27 (2H, t) , 4, 72 (1H, m) , 6, 72 (1H, s) , 7, 12 (1H, d) , 7, 26 (1H, s) , 7, 31 (2H, m) , 7, 48 (1H, m) , 9, 20 (1H, s) . 29
'r' O 2a, (d) la 434 δΗ (300 MHz, DMSO-dg) 1,2 6 (6H, d), 3,07 (2H, t), 4,15 (2H, t), 4,70 (1H, m), 6,68 (1H, s), 7,11 (1H, d), 7,22-7,34 (3H, m 1) , 7,47 (1H, m). 126 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 30 (exemplo 'Ύ' o » lb, 402,42 400,39 δΗ (300 MHz, de referência) "IÇÚ:*-' (HATU) DMSO-dg) 1,27 (6H, d), 2,63 (3H, s), 4,70 (1H, hept), 5,20 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,24 (3H, m) , 7,39 (2H, m), 7,56 (1H, t) , 12,80 (1H, s D . 31 "V 0 lb, 402,40 402,37 δΗ (300 MHz, -ÇrT·' (HATU) DMSO-d6) 1,27 (6H, d), 2,63 O (3H, s), 3,06 (2H, t), 4,25 s (2 H, t), 4,70 (1H, hept), 6,72 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,28 (3H, m) , 7,47 (1H, m), 12,77 (1H, s D · 32 (exemplo Çt . u lb, 468,39 466,37 δΗ (300 MHz, de (HATU) DMSO-d6) 2,63 referência) (3H, s), 5,23 (4H, s), 6,97 (1H, s), 7,24 (4H, m), 7,43 (4H, m), 7,57 (2H, t), 12,84 (1H, s 1) . & 33 (exemplo de Ύ" 0 8-¾ WnV la 336,44 334,40 referência) 1 T H o V EXEMPLO II:
Através de métodos análogos aos descritos acima também se preparou os compostos seguintes, Exemplos números IIi até IIi66. Alguns compostos foram preparados pela Via lb (síntese 127 multiparalela), como descrita no Exemplo T. Para os compostos preparados pela Via 2a (hidrólise de ésteres), os materiais de partida necessários podem ser preparados pela Via 1 ou lb.
128 (continuação)
129 (continuação)
130 (continuação)
131 (continuação)
132 (continuação)
Exemplo 21 (exemplo de referência)
Estrutura
Via (M+H)+
(M-H)- 396 (-C02) RMN RMN de ^ d (d6-DMS0): 1,21 (6H, d) (3H, s) (2H, m) (1H, m) (2H, m) (3H, m) (1H, m) (2H, m) 3,81 4,24 4,55 6,26 6,84 6, 97 7,20 22
464, 420 (-C02) 23 (exemplo de referência) 24 (exemplo de referência)
T 25 (exemplo de referência) Ύ 348 RMN de d (d6 — DMSO) : 0, (2H, m) ; 0,52 (2 H, m) ; 1,09 (1H, m) ; 1,32 (6H, d) ; 3,02 (2 H, d) ; 4,69 (1H, m) ; 6, 50 (1H, s) ; 6, 99 (2H, s) ; 8,20 (1H, s) . RMN de d (d6- DMSO) : 1, (6H, d) ; 3,29 (2 H, m) ; 3, 56 (2 H, t) ; 4,50 (2H, s) ; 4,58 (1H, m) ; 6,37 (1H, m) ; 6,85 (1H, s) ; 6, 90 (1H, s) ; 7,26 (2H, m) ; 7,13 (3H, m) ; 8,10 (1H, s) . RMN de ^ d (d6- DMSO) : 1, (6H, d) ; 2,96 (6H, s) ; 4,69 (1H, m) ; 6,39 (1H, m) ; 6, 97 (1H, s) ; 7,04 (1H, s) ; 8,13 (1H, s) ; 12,8 (1H, s 1) 133 (continuação)
134 (continuação)
Exemplo 30 (exemplo de referência)
Estrutura
Via 2a (1) (M+H)+ (M-H)- RMN RMN de ^ d (d6-DMSO): 1,26 (d, 6H); 4,69 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,26-7,48 (m, 7H), 8,01 (s, 1H) . 31 (exemplo de referência) Λ \ Γ\\
2a (lb) 391 RMN de ΧΗ d (d6-DMSO): 1,0 (d, 12H); 2,0 (m, 2H), 3,8 (d, 4H), 6,75 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 8,15 (s, 1H) . 32 (exemplo de referência)
X> Ύ RMN de :H δ (d6-DMSO): 1,26 (d, 6H), 4,69 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,31-7,47 (m, 7H), 8,54 d, 1H), 12,47 (bs, 1H). 33
2a (1) RMN de XH DMSO): 1, 6H), 2,38 3H), 1H), (m, 1H) , (s, 2H), (s, 1H), (s, 1H), (s, 1H), (s, 1H), (s, 1H) . δ (dg— 26 (d, (s, 4,69 5,18 6,31 6,76 7,30 7,35 8,00 34
2a (1) RMN de 1H DMSO): 1, 6H), 2,39 3H), 1H), (m, 1H) , (s, 2H), (s, 1H), (s, 1H), (s, 1H), (s, 1H), (s, 1H) . δ (d6-26 (d, (s, 4,70 5,20 6.31 6, 79 7,27 7.328,12 135 (continuação)
Exemplo 35 (exemplo de referência)
Estrutura
Via (M+H)+ lb 397 (M-H)
RMN
401 36a (exemplo de referência) 2a (1) 379 377 O S'\\
37a (exemplo de referência) 2a (lb) 365
Y RMN de ^ δ (d6-DMSO): 1,27 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 1H), 4,69 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,26 (m, 2H) , 7,32 (s, 1H), 8,53 (d, 1H) . RMN de :H Ô (d6-DMSO): 12,98 (s 1, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,79 (d, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,28 (d, 6H), 0,98 (d, 6H) . RMN de ^ d (d6-DMSO): 1,25 (d, 12H), 4,7 (hept, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,2 (s, 2H), 8,15 (s, 1H). 136 (continuação)
Exemplo 38 (exemplo de referência)
Estrutura
Via 2a (1) (M+H)+ (M-H)- RMN RMN de :H δ (d6-DMSO): 2,64 (s, 3H), 5,16 (s, 4H), 1H), 6,90 (s, 1H), 7,29-7,47 (m, 7H), 7,53 (s, 1H), 1H), 8,03 (m, 1H), 12,90 (s 1, 1H). 39 (exemplo de referência) 2a (1) RMN de ^ δ (d6-DMSO): 2,64 (s, 3H), 5,17 (s, 4H), 1H), 6,93 (s, 1H), 7,29-7,45 (m, 7H), 7,53 (s, 1H), 1H) , 8,13 (m, 1H) . 40 (exemplo de referência)
RMN de :H δ (d6-DMSO): 2,64 (s, 3H), 5,14 (s, 4H), 1H), 6,90 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,31-7,47 (m, 7H), 7,49 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 12,56 (s 1, 1H) . 41 (exemplo de referência)
lb 349 42 (exemplo de referência)
2a (1) RMN de ^ δ (d6-DMSO): 5,22 (s, 4H), 6,96 (s, 1H), 7,20-7,29 (m, 4H), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,55 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). 137 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 43 (exemplo de referência) l· 2a (1) RMN de :H DMSO): 5, 4H), 6,93 1H), 7,19 (m, 4H) , 7,46 (m, 7,56 (m, 8,03 (s, δ (d6-21 (s, (s, -7,29 7,38-4H) , 2H) , 1H) . 44 Vo.jçk TÇO ” í/ 2a (1) RMN de ^ δ (d6-DMSO): 2,38 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 12,94 (s 1, 1H). 45 (exemplo de referência) 'd 2a (1) RMN de δ (d6-DMSO): 2,32 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,16-7,25 (m, 3H), 7,30 (1H, s), 7,39 (1H, m), 7,98 (s, 1H), 8,81 (s, 1H) . 46 (exemplo de referência) X> 2a 419 417 RMN de δ (d6-DMSO): 3,8 (s, 3H) , 5,3 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H) 8,0 (s, 1H) . 138 (continuação)
139 (continuação)
140 (continuação)
Exemplo 55 (exemplo de referência)
Estrutura
Via & 2a (M+H)+ 441 (M-H)- RMN RMN de :H δ (d6-DMSO): 0,98 (d, 6H), 1,98-2,05 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H), 3,81 (d, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,81 7,17-7,23 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d ap, 2H), 8,01 (s, 1H) 56 (exemplo de referência) ν-ρΛ xy-f 2a RMN de δ (d6-DMSO): 1,27 (d, 6H), 4,71 (sept, 1H), 5,16 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,25-7,51 (m, 7H), 8,12 (s, 1H), 12,98 (s 1, 1H) 57 Λ . O Â 2a 434 432 RMN de DMSO): 6H), 1, (m, 1H) (d, 2H) (s, 2H) (t ap, 7,30 (s 7,39 (s 7,79 (s 8,12 (s 9,1 (s, δ (d6-0,98 (d, 98-2,05 , 3,81 , 5,26 , 6,83 1H) , , 1H), , 1H), , 1H), , 1H), 1H) . 58 (exemplo de referência) V- lb 335 59 (exemplo de referência) li lb 293 141 (continuação)
142 (continuação)
Exemplo 64 (exemplo de referência)
Estrutura
Via 2a (M+H)+ 403 (M-H)-
RMN ν' o ÇrV" 65 (exemplo de referência) drVYÔ" 66 (exemplo de referência) ν' o
ÔrF 2a 67 (exemplo de referência) 2a V" O N -i“ttrV· oÓr' RMN de :Η δ (d6- DMSO): 1, 29 (d, 6H) , 4,78 (m, 1H) , 4,86 (q, 2H) , 6,89 (t ap, 1H) , 7,36 (t ap, 2H), 8,17 (s, 1H) , 13,05 (s D RMN de δ (d6- DMSO): 1, 29 (d, 6H) , 4,72 (m, 1H) , 5,19 (s, 2H) , 6,88 -6,97 (m, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 7,16- 7,26 (m, 3H) , 7,54 (d, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 12,05 (s 1, 1H) . RMN de δ (d6- DMSO): 1, 29 (d, 6H) , 4,74 (m, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 6,87 -6,97 (m, 1H) , 7,11 (m, 1H) , 7,16- 7,26 (m, 3H) , 7,63 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) . RMN de δ (d6- DMSO): 1, 29 (d, 6H) , 4,74 (m, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 6,89 -6,97 (m, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 7,17- 7,26 (m, 3H) , 7,66 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) . 68 (exemplo de referência)
Λ lb 457 143 (continuação)
144 (continuação)
Exemplo 73 (exemplo de referência)
Estrutura
o. 7-OH
Via 2a (M+H)+ 379 (M-H)-377
Y o s "n
3 RMN RMN de :H δ (d6-DMSO): 3,85 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,2-7,35 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,6-7,35 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,6-7,7 (t de d, 1H) 8,15 (s, 1H), 13,0 (s 1, 2H) . 74 (exemplo de referência) 2a 401
'°-çrYN RMN de δ (d6-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (d, 3H + d, 6H) 1,5-1,75 (m, 2H), 4,45 (hex, 1H), 4,75 (hept, 1H), 6,7 (t, 1H), 7,2 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 13,0 (s 1, 2H) . 75 (exemplo de referência)
22 RMN de ^ δ (d6-DMSO): 1,31 (d, 6H), 4,82 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 12,77 (s 1, 1H). 76 (exemplo de referência) O,-r 2a RMN de 1H DMSO): 0, 3H), 1,26 6H), 1,72 2H), 3,85 (m, 2H), 4,83 (m, 6, 69 7,00 7,26 8,11 (s, (s, (s, (s, δ (dg— 97 (d, (s, (t, -4,20 4,56-1H) , 1H) , 1H) , 1H) 1H) 145 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 77 (exemplo 0 2a 359 RMN de :H δ (d6- de 0 S|-\ DMSO): 1,30 (d, referência) Y-ÇrV" 6H), 3,30 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,31 (d ap, 2H), 8,15 (s, 1H), 10,01 (s 1, 1H) 78 (exemplo %-OH 2a 407 405 RMN de ^ δ (d6- de referência) o s -á DMSO): 0,91 (t, 6H), 1,29 (d, 6H), 1,37-1,53 (m, 4H), 1,56-1,70 (m, 1H), 3,30 (d, 2H), 4,73 (m, 1H), 6,72 (s, 1H) 7,26 (d ap, 2H), 8,14 (s, 1H), 13,00 (s 1, 1H) 79(exemplo >- 1 378 RMN de δ (d6- de V 0 DMSO): 0,98 (d, referência) °-çr^ 0 6H), 1,28 (d, 6H), 2,02 (m, X 1H), 3,80 (d, 2H) 4,65 (m, 1H), 6,75 (t ap, 1H), 7,25 (d ap, 2H), 8,68 (s, 1H) 80 o f-OH X 0 28 533 RMN de δ (d6-DMSO): 1,22 (d, 6H), 1,61 (s, 6H), 4,58-4,64 (m, 1H) , 6, 62 (s, 1H) 7,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,12 (s, 1H) . 146 (continuação)
147 (continuação)
148 (continuação)
149 (continuação)
Exemplo 93 (exemplo de referência)
Estrutura
Via (M+H)+ (M-H)-
O H RMN RMN de :H δ (d6-DMSO): 1,34 (d, 3H), 1,39 (m, 6H), 4,30 (q, 2H), 4,84 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,09 (s, 1H) . 94 (exemplo de referência) ">-W o la 307 95 (exemplo de referência) la 307 96 (exemplo de referência) 2a, lc 389 387 δΗ (300 MHz, DMSO-de)- 0,04-0, 06 (4H, m) , 0,22-0,35 (4H, m) , 0,85-1,05 (2H, m); 3,54— 4,64 (4H, d); 6, 44 (1H, m) ; 6,93 (6,93-6,97 (2H, m); 7,84 (1H, s) 97 lb (HATU) 389,38 387,34 δΗ (300 MHz, DMSO-dg) 1,30 (6H, d), 3,08 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,73 (1H, hept), 6,70 (1H, s), 7,14 (1H, d), 7,3 (4H, m), 7,48 (1H, m) , 7,57 (1H, d), 12,55 (1H, s 1) 98 (exemplo de referência)
0 s'rC V la 349 150 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 99 (exemplo de referência) J C N *V O 8-4 X lb (HATU) 374,43 373,39 δΗ (300 MHz, DMSO-dg) 0,98 (6H, d), 1,27 (6H, d), 2,00 (1H, m), 3,80 (2H, d), 4,24 (2 H, s), 4,70 (1H, hept), 6,66 (1H, t), 7,23 (2H, d), 7,46 (1H, s), 12,59 (1H, s D . 100 (exemplo de referência) a-r la 401 101 (exemplo de referência) OC, °r la 415 102 (exemplo de referência) "V 0 s-Λ X 3 (e) (CMla) 395,19 393,19 δΗ (300 MHz, CDC13) 1,02 (6H, d), 1,35 (6H, d), 2,08 (4H, m), 3,74 (4H, m), 4,60 (1H, hept), 6, 64 (1H, m) , 6,78 (1H, s) , 7,00 (1H, m) . 103 (exemplo de referência) v^ jC 3 (e) (CMla) 393,22 391,21 δΗ (300 MHz, CDCI3) 1,02 (6H, d), 1,26 (3H, t), 1,35 (6H, d), 2,08 (1H, m), 3,60 (2H, q), 3,74 (d, 2H) , 4,47 (2H, s), 4,58 (1H, hept), 6, 64 (1H, m) , 6,88 (1H, s), 7,02 (1H, m) . 151 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 104 (exemplo de referência) X 411,42 409,38 δΗ (300 MHz, DMSO-dg) 0,98 (6H, d), 1,27 (6H, d), 2,02 (1H, m) 2,55 (3H, s), 3,80 (2H, d), 4,14 (2H, s), 4,70 (1H, hept), 6, 66 (1H, s) , 7,23 (3H, m) , 12,62 (1H, s D . 105 (exemplo de referência) X la 427,39 425,38 δΗ (300 MHz, CDC13) 1,02 (6H, d), 1,36 (6H, d), 2,08 (1H, hept) 6,68 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,69 (1H, s). 106 (exemplo de referência) X lb (HATU) 349,45 347,43 δΗ (300 MHz, CDCI3) 0,95 (6H, d), 1,25 (6H, d), 1,95-2,05 (1H, m), 2.2 (3H, s), 3,65 (2H, d), 6, 7 (1H, m), 6, 98 (1H, m) , 7.02 (1H, m) . 107 Ύ 0 N -¾. "lQrV· 0 lb (HATU) 403,39 401,37 δΗ (300 MHz, DMSO-de) 1,25 (6H, d), 2,38 (3H, s), 3,05 (2H, t), 4,6-4,8 (1H, m), 7,05 (1H, d), 7,10-7,12 (3H, m), m), 7,15 (1H, m), 7,42-7,45 (1H, m) 152 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 108 (exemplo de referência) •TÇrV^" & lb (HATU) 401,42 399,39 δΗ (300 MHz, CDC13) 1,25 (6H, d), 2,3 (3H, s), 4,4- 4, 6 (1H, m), 5, 05 (2H, s), 6, 65 (1H, m) , 6, 85 (1H, s) , 7,0-7,15 (4H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 7,38-7,42 (1H, m) . 109 (exemplo de referência) & lb (HATU) 467,38 465,37 δΗ (300 MHz, DMSO-d6) 2,35 (3H, s), 5,2 (4H, s) , 6, 95 (1H, s), 7,2-7,3 (5H, m) , 7,4-7,45 (4H, m) , 7,5-7,6 (2H, m) . 110 (exemplo de referência) çx, . -i ' "ipê! ' & lb (HATU) 467,37 465,38 δΗ (300 MHz, CDCI3) 1,9 (3H, s), 4,95 (4H, s), 6,4 (1H, s), s), 6,9-7,1 (6H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,3-7,4 (2H, m) . 111 2a, la 433 431 δΗ (500 MHz, DMSO-dg) 1,27 (6H, d), 3,06 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,72 (1H, m), 6,71 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,23-7,32 (3H, m 1), 7,46 (1H, m) , 8,10 (1H, s) . 153 (continuação)
154 (continuação)
155 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 122 (exemplo de referência) V?' & 3 488,49 486,47 123 (exemplo de referência) v^ £ 3 486,51 484,51 124 Ύ" 0 N -¾ cc/ 1 21 467,50 465,49 125 X 0 N-^ °xy·! 21 455,48 453,46 126 Ύ JL «'Υ 21 467,50 465,48 127 Y 0 N -¾. jo^ 21 453,49 451,47 128 V=i? Ογ>ν^ ά 21 459,49 457,47 129 X 0 N -¾ 0ιφΛΛ νχ V 21 390,51 388,47 156 (continuação)
157 (continuação)
Exemplo 137 (exemplo de referência)
Estrutura
Via (M+H)+ 472,51 (M-H)-470,49
RMN iqrV’ 138 (exemplo de referência) 488,51 486,52 139 (exemplo de referência) 486,49 484,47 140 (exemplo de referência) 486,50 484,49 Ν'" O N -¾ 141 (exemplo de referência) fHH V" © N Vv"ttrV· 444,45 442,41 142 (exemplo de referência)
21 441,43 439,42
δΗ (300 MHz, DMSO- -d6) 2, 82 (3H, s) , 3, 49 (8H, m) , 4, 54 (1H, d) , 5, 24 (3H, m) , 7, 30 (3H, m) , 7, 45 (2H, m) , 7, 59 (2 H, m) , 7, 81 (2 H, m) , 12 , 65 (1H, s D 158 (continuação)
159 (continuação)
160 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 152 s 3 476,48 474,47 153 v H V* $ -* 3 372,48 470,45 154 Τ' 0 S-^Ν-Λ Λ f/ 3 462,45 460,43 155 (exemplo de referência) ? W·* & 21 462,41 460,43 156 (exemplo de referência) ..Λ "Cr*:'1 l r*J í8.n^ °o‘ 21 521,42 519,40 157 (exemplo de referência) '1 . >Λ "Cê; ? o 21 507,48 158 'V' o N ,rv62! N ^ 21 453,52 451,49 RMN de δ (CDC13) 1,35 (d, 6H), 2,5 (m, 2H) 3,65 (m, 4H) , 4,65 (m, 1H), 6,3 (d 1H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,1 (d, 1H) 161 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 159 V ° «tV* °T0 21 461,49 459,48 160 X ο *% lb (HATU) (h) 453,44 451,40 161 (exemplo de referência) Y o s-\ °χΥΐ " lb (HATU) (h) 406,40 162 Ύ o s -¾. "toY" .f-O 21 (i) 467,50 465,49 163 o s "tQ-V" • :-0T '-A 0·Μ 21 (i) 506,47 504,46 164 V 1 53 ΤφΓ*ϋ “ 0 "f* n"S «n4 21 (i) 505,46 503,43 165 v » n °τβΛ N £ o 21 (i) 541,39 539,35 166 Ύ °lÇrY" o/ cf 21 429,54 427,51 162
Notas : * Produtos finais preparados pelo método de hidrólise 2a; materiais de partida necessários preparados segundo a metodologia de alquilação genérica seguida de condensação (Via 1). ** Produtos finais preparados pelo método de aminação redutiva 6; materiais de partida necessários preparados segundo a metodologia de alquilação genérica seguida de condensação (Via 1) e hidrólise (Via 2a). *** Produtos finais preparados por hidrólise (Via 2a) ou condensação de cloreto ácido (Via 1); materiais de partida necessários preparados segundo a metodologia de alquilaçao genérica seguida de condensação (Via 1). **** Para s Exemplos II2, II7, II15 e II26, os intermediários ésteres foram preparados pela via 1:
RMN de 1H δ (ds-DMSO) : 1,3 (3H, t) ; 4,3 (2H, q); 5,25 (4H, s) ; 7,0 (1H, t); 7,4 (6H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m) ; 8,2 (1H, s) 163 ;ι Κ ilustrado como Exemplo II3.
RMN de 2Η δ (de-DMSO) : 1,3 (3H, t); 4,3 (2H, < s) ; 6,95 (1H, t) ; 7,2-7,5 (12H, m); 8,2 (1H, s) s 1) ; o espectro também contém sinais para vestigiais de 2-aminotiazole.
[); 5,2 (4H, ; 13,05 (1H, quantidades
não caracterizado.
ci MH+ = 389, 391 M-H = 387, 389 164 EXEMPLO JJ:
Através de métodos análogos aos descritos acima também se preparou os compostos seguintes, Exemplos números JJi até JJ57.
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 1 (exemplo de referência) 7 426,19 424,25 RMN de d (d6-DMSO): 5,17 (m, 6H), 6,80 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,26 até 7,46 (m, 12H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 10,28 (s 1, 1H) 2 (exemplo de referência) Vxífft, 6 8 552,22 RMN de ^ d (d6-DMSO): 1,55 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 5,18 (s, 4H), 6,85 (s, 1H), 7,29 até 7,50 (m, 12H), 7,98 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 10,72 (s, 1H) 3 (exemplo de referência) Qt, . ^Ιγΐ 6 9 512,16 510,22 RMN de d (d6-DMSO): 1,35 (s, 6H), 5,18 (s, 4H), 6,88 (s, 1H), 7,28 até 7,48 (m, 12H), 8,08 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,96 (s, 1H) 165 (continuação)
166 (continuação)
167 (continuação)
168 (continuação)
169 (continuação)
170 (continuação)
171 (continuação)
172 (continuação)
173 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 34 (exemplo de referência) U 'V lb 311 35 (exemplo de referência) 0 s HtA0 ú lb 451 36 A o \ lb 398 37 (exemplo de referência) O X 1 374 372 RMN de δ (d6-DMSO): 0,98(d, 6H), 1,27 (d, 6H), 2,01 (m, 1H), 3,60 (d, 2H), 4,71 (m, 1H), 6,67 (t ap, 1H), 7,17 (d ap, 2H), 8,39 (d, 1H), 8, 63 (dd, 1H), 9,20 (d, 1H), 11,43 (s 1, 1H) 38 (exemplo de referência) 0 X 7b 344 RMN de δ (d6-DMSO): 0,97 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 2,00 (m, 1H), 3,78 (d, 2H), 4,69 (m, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 6, 58 (t, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,1 (d ap, 2H), 7,73-7,78 (m, 2H), 10,24 (s 1, 1H) 174 (continuação)
Exemplo 39 (exemplo de referência)
Estrutura
Via 15 (M+H)+ 386 40 (exemplo de referência) jfri- 15 422 420 41 (exemplo de referência) a sX oh M+H 430 M-H 428 (M-H)- RMN RMN de :H δ (d6 -DMSO) : 0,98 (d, 6H) , 1,26 (d, 6H) , 2,01 (m, 1H) , 2,05 (s, 3H) , 3,79 (d, 2H) , 4,70 (m, 1H) , 6, 61 (t ap, 1H), 7,14 (d ap, 2H) , 7,95 (dd, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,59 (d ap, 1H) , 10,07 (s 1, 1H) RMN de ^ δ (d6 -DMSO) : 0,97 (d, 6H) , 1,26 (d, 6H) , 2,03 (m, 1H) , 3,01 (s, 3H) , 3,79 (d, 2H) , 4,70 (m, 1H) , 6, 63 (t ap, 1H), 7,14 (d ap, 2H) , 7,70 (dd, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 8,34 (d ap, 1H) , (9,83, s, 1H), 10,81 (s 1, 1H) RMN de ^ δ (d6- DMSO): 0, 98 (d, 6H) , 1,27 (d, 6H) , 1,35 (s, 6H) , 2,01 (m, 1H) , 3,79 (d, 2H) , 4,70 (m, 1H) , 5,71 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 7,15 (s, 2H) , 8,06 -8,15 (m, 2H) , 8,76 (d ap, 1H), 9,78 (s, 1H) , 10, 65 (s 1, 1H) 175 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 42 (exemplo de referência) V ° fY** 'içrV"7 X 15 412 (M tHCO OH) + 456 RMN de :H δ (d6-DMSO): 0,79-0,82 (m, 4H), 0. 98 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 1,77 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 4,70 (h, 1H), 6,11 (t ap, 1H), 7,14 (d ap, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,62 (d ap, 1H), 10,33 (s 1, 1H), 10,64 (s 1, 1H) 43 (exemplo de referência) 0 0, V s (Ύ1!. '•pd: ’ X 27 M+H 450 M-H 448 RMN de :H δ (d6-DMSO): 0,98 (d, 6H), 1,27 (d, 6H), 2,01 (m, 1H), 3,37 (s, 3H) , 3,80 (d, 2H), 4,71 (m, 1H), 6,65 (t ap, 1H), 7,17 (s, 2H), 8,27-8,35 (m, 2H), 8,91 (m, 1H), 11,13 (s 1, 1H) 44 (exemplo de referência) lc 352 δΗ (300 MHz, DMSO-d6) 0,94-1,02 (6H,d); 1.24- 1,34 (6H,d); 1095-2,10 (lH,m); 3,76-3,84 (2H,d); 4,64-4,77 (1H,m); 6,64-6,70 (lH,m); 7,14-7,17 (2H,m); 8.25- 8,36 (2H,m); 8,85 (lH,m); 11,21 (1H,s) 176 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 45 (exemplo de referência) '-O H N-* n|-0 8 (a) 7c δΗ (300 MHz, DMSO-dg) 0,94-1,03 (6H,d); 1,26-1,30 (6H,d); 1,95-2,08 (1H,m); 2,90 (3H,s); 3,75-3,84 (2H,d); 4,04-4,26 (2H,d + H20); 4,65-4,77 (lH,m); 6,64 (lH,m); 7.15 (2H,m); 7,50-7,62 (1H,broad t); 7,80-7,90 (1H,d de m); 8,08- 8.16 (lH,app d); 8,35 (1H, m) ; 10,84 (1H,m) 46 (exemplo de referência) \-0 Η N ~l H 0 8 (a) 7c δΗ (300 MHz, DMSO-d6) 0,94-1,02 (6H, d); 1,24-1,30 (6H-d) ; 1,84 (3H,s); 1,95-2,07 (lH,m); 3,75-3,83 (2H,d), 4,18- 4.27 (2H,d); 4,64-4,76 (lH,m) ; 6,62 (1H,m); 7,15 (2H,m); 7,63-7,73 (1H, d ap de m);8,05-8,13 (1H,app d); 8.27 (lH,s); 8,30-8,38(1H, t ap largo); 10,69 (1H, s) 177 (continuação)
178 (continuação)
179 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 52 f/ 27 618/ 620 (1XC1) 616/ 618 (1XC1) δΗ (300 MHz, DMSO-dg) 1,28 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,71 (sept, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,92 (s, 1H), 11,15 (s 1, 1H) 53 “τρητ”7 "’-Ο s 27 584 δΗ (300 MHz, DMSO-dg) 1,2 6 (d, 6H), 3,04 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,70 (sept, 1H), 6,66 (t, 1H) , 7,12 (dd, 1H) , 7,18 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,37 (m, 1H) , 7,45 (dd, 1H) , 7, 67 (m, 1H), 7,78 (dt, 1H), 7,96 (dt, 1H), 8,822 (s, 2H), 8,86 (s, 1H), 11,08 (s 1, 1H) 180 (continuação)
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 54 <S 27 606 604 δΗ (300 MHz, DMSO-dg) 1,2 6 (d, 6H), 3,04 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,71 (sept, 1H), 6,64 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7,32 (m, 2H) , 7,46 (dd, 1H) , 8,14 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8,83 (t, 1H), 10,87 (s 1, 1H) 55 Y . rA"1· 16 451 449 δΗ (300 MHz, DMSO-dg) 1,28 (d, 6H), 3,06 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,72 (sept, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,81 (s 1, 1H) 56 (exemplo de referência) TçrljX^1 XX la 329,48 327,46 57 (exemplo de referência) XX la 354,46 352,43 181 (continuação) Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN Notas: * Produtos finais preparados pelo método de hidrólise 2a; materiais de partida necessários preparados segundo a metodologia de alquilação genérica seguida de condensação (Via D · ** Produtos finais preparados pelo método de aminação redutiva 6; materiais de partida necessários preparados segundo a metodologia de alquilação genérica seguida de condensação (Via 1) e hidrólise (Via 2a). *** Produtos finais preparados pela hidrólise (Via 2a) ou condensação de cloreto ácido (Via 1); materiais de partida necessários preparados segundo a metodologia de alquilação genérica seguida de condensação (Via 1) . EXEMPLO KK:
Através de métodos análogos aos descritos acima também se preparou os compostos seguintes, Exemplos números KKi até KK7.
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 1 (exemplo de referência) & 2b* 522 520 RMN de :H d (d6-DMSO): 5,20 (4H, s) ; 6, 95 (1H, s); 7,25 (2H, s); 7,30- 7.5 (4H, m); 7.5 (2H,m); 7,6 (2H, m); 7,8-8,0 (4H, s). 2 (exemplo de referência) Çy™ J A 1 494 Sem dados 182 (continuação)
Exemplo 3 (exemplo de referência)
Estrutura
Via (M+H)+
(M-H)- 556/ 558
RMN RMN incorrecto 4 (exemplo de referência)
2b 522 5 (exemplo de referência)
2b* 536 534 6 (exemplo de referência)
519 RMN de d (d6- DMSO) : 5,25 (4H, s) ; 6, 95 (1H, s) ; 7,25 (2H, s); 7,35- 7,55 (7H, m) ; 7,6- 7,7 ( 3H,m); 8,05 (1H, d) ; 8,4 (1H, s) ; 10,3 (1H, s 1) ; 12,9 (1H, s 1) . RMN de d (d6- DMSO) : 3,4 (2H, s) ; 5,2 (4 H, s) ; 6, 95 (1H, s) ; 7,2 (4H, m) ; 7,4 (4H, m) ; 7,5 (2H, m) ; 7 ,6-7,7 (4H, m) ; 10,1 (1H, s D RMN de ^ d (d6- DMSO) : 5,2 (4 H, s) ; 6, 95 (1H, m) ; 7,25 (2 H, m) ; 7,4 (5H, m) ; 7,5 (2H, m) ; 7 ,55- 7,65 (4H, m) ; 7,9 (2H, m) ; 8,2 (1H, s) ; 10,3 (1H, s 1) . 7 (exemplo de referência)
557 V. mau espectro *Para os Exemplos KK1 e KK5, os intermediários estéres foram preparados pela via 1: 183
RMN de 1H δ (d6- DMSO) : 3,8 (3H, s) ; 5,25 (4H, s) ; 6,95 (1H, t) ; 7,25 (2H,d); 7,4 (4H, m) ; 7,5 (2H, m) ; 7,6 (2H, m) ; 8,0 (4H, q); 10, 6 (1H, s D .
RMN de 1H δ (d6- DMSO) : 1,2 (3H, t) ; 3, 6 (2H, s); 4,1 (2H, q) ; 5,25 (4H, s) ; 6,95 (1H, t); 7,2 (4H,m) ; 7,4 (4H, m) ; 7,5 (2H, m) ; 7,6 (2H, m) ; 7,7 (2 H, m ); 10,15 (1H, s D . EXEMPLO LL:
Através de métodos análogos aos descritos acima também se preparou os compostos seguintes, Exemplos números LLi até LL3. 184
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 1 V la 360 2 h 0 0 F la 382 3 Λ HN y__ 0 ·*. la 412 EXEMPLO MM:
Através de métodos análogos aos descritos acima também se preparou os compostos seguintes, Exemplos números MMi até MM2.
Exemplo Estrutura Via (M+H)+ (M-H)- RMN 1 'K '-o 0N F la 385 1 2 0 0 ' la 371 2 185
BIOLÓGICO
Ensaios:
Os efeitos biológicos dos compostos de fórmula (I) ou (IA) ou (IB) podem ser testados do seguinte modo: (1) A actividade enzimática da GLK pode ser medida incubando GLK, ATP e glucose. A velocidade de formação do produto pode ser determinada acoplando o ensaio a um sistema G-6-P desidrogenase, NADP/NADPH e medindo o aumento na densidade óptica a 340 nm (Matschinsky et al. 1993). (2) Um ensaio de ligação GLK/GLKRP para medir as interacções de ligação entre as GLK e GLKRP. O método pode ser utilizado para identificar compostos que modulam a GLK através da modulação da interacção entre as GLK e GLKRP. As GLKRP e GLK são incubadas com uma concentração inibidora de F-6-P, opcionalmente na presença de composto de ensaio, e mede-se a extensão da interacção entre as GLK e GLKRP. Os compostos que desloquem F-6-P ou, de alguma outra forma, reduzam a interacção GLK/GLKRP serão detectados por uma diminuição na quantidade de complexo GLK/GLKRP formado. Os compostos que promovem a ligação F-6-P ou, de alguma outra forma, intensificam a interacção GLK/GLKRP serão detectados por um aumento na quantidade de complexo GLK/GLKRP formado. Um exemplo especifico de um tal ensaio de ligação é descrito a seguir.
Ensaio de cintilação de proximidade GLK/GLKRP 186
Determinou-se que os compostos A até S (descritos nos Exemplos A até S) e 1 até 118 (descritos nos Exemplos T até Y) têm uma actividade de, pelo menos, 40% de actividade a 10 μπι quando testados no ensaio de cintilação de proximidade GLK/GLKRP descrito abaixo.
Utilizou-se GLK e GLKRP humanas recombinantes para desenvolver um SPA (ensaio de cintilação de proximidade) "misturar e medir" de 96 poços, como descrito no documento WO01/20327 (cujos conteúdos são aqui incorporados por referência) . As GLK (Biotinilada) e GLKRP são incubadas com estreptavidina ligada a esferas de SPA (Amersham), na presença de uma concentração inibidora de [3HJF-6-P marcado radioactivamente (Amersham Custom Synthesis TRQ8689) originando um sinal. Os compostos que deslocam a F-6-P ou, de alguma outra forma, quebram a interacção GLK / GLKRP originarão a perda deste sinal.
Os ensaios de ligação foram realizados à temperatura ambiente durante 2 horas. As misturas reaccionais continham Tris-HCl 50mM (pH 7,5), ATP 2 mM, MgCl2 5 mM, DTT 0,5 mM, GLK recombinante biotinilada (0,1 mg), GLKRP recombinante (0,1 mg), 0,05 mCi de [ 3H ] F— 6—P (Amersham) para dar um volume final de 100 mL. Após incubação, determinou-se a extensão de formação do complexo GLK/GLKRP através da adição de 0,1 mg/poço de esferas de SPA ligadas a avidina (Amersham) e contou-se a cintilação num Packard TopCount NXT. (3) Um ensaio de ligação F-6-P / GLKRP para medir a interacção de ligação entre as GLKRP e F-6-P. Este método pode ser utilizado para proporcionar informações adicionais 187 sobre o mecanismo de acção dos compostos. Os compostos identificados no ensaio de ligação GLK/GLKRP podem modular a interacção das GLK e GLKRP quer por deslocamento da F-6-P quer por modificação da interacção GLK/GLKRP de alguma outra forma. Por exemplo, sabe-se duma maneira geral que as interacções proteina-proteina ocorrem por interacções através de sítios de ligação múltiplos. É assim possível que um composto que modifique a interacção entre as GLK e GLKRP possa actuar por ligação a um ou mais de vários sítios de ligação diferentes. 0 ensaio de ligação F-6-P / GLKRP identifica apenas os compostos que modulam a interacção das GLK e GLKRP deslocando a F-6-P do seu sítio de ligação na GLKRP.
Incuba-se a GLKRP com composto de ensaio e uma concentração inibidora de F-6-P, na ausência de GLK, e mede-se a extensão da interacção entre as F-6-P e GLKRP. Os compostos que deslocam a ligação da F-6-P à GLKRP podem ser detectados por uma alteração na quantidade de complexo GLKRP/F-6-P formada. Um exemplo específico de um tal ensaio de ligação é descrito abaixo.
Ensaio de cintilação de proximidade F-6-P / GLKRP
Utilizou-se GLKRP humana recombinante para desenvolver um ensaio de cintilação de proximidade do tipo "mistura e mede" em 96 poços como descrito no documento WO01/20327 (cujos conteúdos são aqui incorporados por referência). Incuba-se GLKRP marcada com FLAG com esferas SPA revestidas com proteína A (Amersham) e um anticorpo anti-FLAG na presença de uma concentração inibidora 188 de [3HJF-6-P marcado radioactivamente. É produzido um sinal. Os compostos que deslocam a F-6-P originarão a perda deste sinal. Uma combinação deste ensaio e do ensaio de ligação GLK/GLKRP permitirão ao observador identificar compostos que quebram a interacção de ligação GLK/GLKRP deslocando a F-6-P.
Os ensaios de ligação foram realizados à temperatura ambiente durante 2 horas. As misturas reaccionais continham Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), ATP 2 mM, MgCl2 5 mM, DTT 0,5 mM, GLKRP marcada com FLAG recombinante (0,1 mg), Anticorpo Anti-FLAG M2 (0,2 mg) (IBI Kodak), 0,05 mCi de [3HJF-6-P (Amersham) para dar um volume final de 100 mL. Após incubação, determinou-se a extensão de formação do complexo F-6-P/GLKRP através da adição de 0,1 mg/poço de esferas de SPA ligadas a proteína A (Amersham) e contou-se a cintilação num Packard TopCount NXT.
Produção de GLK e GLKRP recombinantes:
Preparação de ARNm
Preparou-se ARNm total de fígado humano por homogeneização num Polytron em isotiocianato de guanidina 4 M, citrato 2,5 mM, 0,5% de Sarcosilo, b-mercaptoetanol 100 mM, seguida de centrifugação através de CsCl 5,7 M, acetato de sódio 25 mM a 135.000 g (max) como descrito em Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989. O Poli A+ ARNm foi preparado directamente utilizando um estojo de isolamento de ARNm FastTrack™ (Invitrogen).
Amplificação por PCR de sequências de ADNc de GLK e GLKRP 189 0 ADNc de GLK e GLKRP humano foi obtido por PCR de ARNm hepático humano utilizando técnicas estabelecidas descritas em Sambrook, Fritsch & Maniatis, 1989. Os iniciadores de PCR foram concebidos de acordo com as sequências de ADNc das GLK e GLKRP apresentadas em Tanizawa et al. 1991 e Bonthon, D.T. et al. 1994 (posteriormente corrigido em Warner, J.P. 1995).
Clonagem em vectores Bluescript II 0 ADNc de GLK e GLKRP foi clonado em E. coli utilizando pBluescript II, (Short et al. 1998) um sistema vector de clonagem recombinante semelhante ao utilizado por Yanisch-Perron C et al. (1985), compreendendo um replicão à base de colEI portador de um fragmento de ADN poliligante contendo vários sítios de restrição únicos, flanqueados por sequências promotoras T3 e T7 de bacteriófago; uma origem de replicação de fago filamentoso e um gene marcador resistente ao fármaco ampicilina.
Transformações
As transformações de E. Coli foram geralmente realizadas por electroporação. Multiplicou-se culturas de 400 mL das estirpes DH5a ou BL21(DE3) em caldo L até uma DO 600 de 0,5 e colheu-se por centrifugação a 2.000 g. Lavou-se as células duas vezes em água desionizada gelada, resuspendeu-se em lmL de glicerol a 10% e armazenou-se em alíquotas a -70 °C. Misturas de ligação foram dessalinizadas utilizando membranas Millipore V series™ (0,0025 mm) de tamanho de poro). Incubou-se 40 mL de 190 células com 1 mL de mistura de ligação ou ADN de plasmídeo em gelo durante 10 minutos em cuvetas de electroporação de 0,2 cm e submeteu-se então a impulsos utilizando um aparelho Gene Pulser™ (BioRad) a 0,5 kVcrrf1, 250 mF, 250 ?. Seleccionou-se os transformantes em L-agar suplementado com tetraciclina a 10 mg/mL ou ampicilina a 100 mg/mL.
Expressão A GLK foi expressada a partir do vector pTB375NBSE em células E.coli BL21, produzindo uma proteína recombinante contendo uma etiqueta de β-His imediatamente adjacente à metionina N-terminal. Alternativamente, um outro vector adequado é o pET21( + )DNA, Novagen, Número de Cat. 697703. A etiqueta de 6-His foi utilizada para permitir a purificação da proteína recombinante numa coluna empacotada com agarose de níquel-ácido nitrilotriacético adquirido de Qiagen (N° cat. 30250). A GLKRP foi expressada a partir do vector pFLAG CTC (IBI Kodak) em células E.coli BL21, produzindo uma proteína recombinante contendo uma etiqueta FLAG C-terminal. A proteína foi inicialmente purificada por troca iónica em DEAE Sepharose seguida de utilização da etiqueta FLAG para purificação final numa coluna de imunoafinidade M2 anti-FLAG adquirida de Sigma-Aldrich (N° cat. A1205).
Biotinilação de GLK: com éster de (biotina-NHS) A GLK foi biotinilada por reacção biotinamidocaproato N-hidroxissuccinimida 191 adquirido de Sigma-Aldrich (N° cat. B2643). Abreviadamente, faz-se reagir grupos amino livres da proteína alvo (GLK) com biotina-NHS numa proporção molar definida para formar ligações amida estáveis que resultam num produto contendo biotina ligada covalentemente. A biotina-NHS não conjugada em excesso é eliminada do produto por diálise. Especificamente, adicionou-se 7,5 mg de GLK a 0,31 mg de biotina-NHS em 4 mL de HEPES 25 mM pH 7,3, KC1 0,15 M, ditiotreitol 1 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 1 mM (tampão A) . Esta mistura reaccional foi submetida a diálise contra 100 mL de tampão A contendo mais 22 mg de biotina-NHS. Após 4 horas, eliminou-se o excesso de biotina-NHS por diálise extensiva contra tampão A. 192
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
As seguintes ilustram formas de dosagem farmacêuticas representativas da invenção como aqui definidas (sendo a substância activa designada por "Composto X") para utilização terapêutica ou profiláctica em humanos: (a) Comprimido I mg/comprimido
Composto X............................. 100
Lactose Ph.Eur......................... 182,75
Croscarmelose de sódio................. 12,0
Pasta de amido de milho (pasta 5% p/v) . 2,25
Estearato de magnésio.................. 3,0 (b) Comprimido II mg/comprimido
Composto X............................. 50
Lactose Ph.Eur......................... 223,75
Croscarmelose de sódio................. 6,0
Amido de milho......................... 15,0
Polivinilpirrolidona................... 2,25
Estearato de magnésio.................. 3,0 (c) Comprimido III mg/comprimido
Composto X............................. 1,0
Lactose Ph.Eur......................... 93,25
Croscarmelose de sódio................. 4,0
Pasta de amido de milho (pasta 5% p/v) . 0,75
Estearato de magnésio.................. 1,0 (d) Cápsula mg/cápsula
Composto X............................. 10
Lactose Ph.Eur......................... 488,5
Magnésio............................... 1,5 (e) Injecção I (50 mg/mL) 193 (continuação)
Composto X............................. 5,0% p/v
Solução de hidróxido de sódio 1 M...... 15,0% p/v Ácido clorídrico 0,1 M (ajustar o pH até 7,6)
Polietileno glicol ..................... 4,5% p/v Água para injecção até 100% (f) Injecção II (10 mg/mL)
Composto X............................. 1,0% p/v
Fosfato de sódio BP.................... 3,6% p/v
Solução de hidróxido de sódio 0,1M..... 15,0% v/v Água para injecção até 100% (g) Injecção III (1 mg/mL, tamponada a pH 6)
Composto X............................. 0,1% p/v
Fosfato de sódio BP.................... 2,26% p/v Ácido cítrico.......................... 0,38% p/v
Polietileno glicol 400 ................. 3, 5% p/v Água para injecção até 100%
(h) Aerossol I mg/mL
Composto X............................. 10,0
Trioleato de sorbitano ................. 13,5
Triclorofluorometano................... 910,0
Diclorodifluorometano.................. 490,0
(i) Aerossol II mg/mL
Composto X............................. 0,2
Trioleato de sorbitano ................. 0,27
Triclorofluorometano................... 70,0
Diclorodifluorometano.................. 280,0
Diclorotetrafluoroetano................ 1094,0
(i) Aerossol III mg/mL
Composto X............................. 2,5
Trioleato de sorbitano ................. 3,38 194 (continuação)
Triclorofluorometano................... 67,5
Diclorodifluorometano.................. 1086,0
Diclorotetrafluoroetano................ 191,6
(k) Aerossol IV mg/mL
Composto X............................. 2,5
Lecitina de soja....................... 2,7
Triclorofluorometano................... 67,5
Diclorodifluorometano.................. 1086,0
Diclorotetrafluoroetano................ 191,6
(l) Pomada mL
Composto X............................. 40 mg
Etanol................................. 300 μι. Água................................... 300 μί l-Dodecilazaciclo-heptan-2-ona......... 50 μι,
Propilenoglicol........................ até 1 mL
Nota
As formulações acima podem ser obtidas por processos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser revestidos entericamente por meios convencionais, por exemplo para proporcionar um revestimento de acetato ftalato de celulose. As formulações de aerossol (h)-(k) podem ser utilizadas em combinação com distribuidores de aerossol de dose calibrada correntes, e os agentes de suspensão trioleato de sorbitano e lecitina de soja podem ser substituídos por um agente de suspensão alternativo tal como monooleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, polissorbato 80, oleato de poliglicerol ou ácido oleico. 195
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Research 776, 146-53 26 Levin, B. E., Govek, E. K. e Dunn-Meynell, A. A. (1998) Brain Research 808, 317-9 27 Levin, B. E., Brown, K. L. e Dunn-Meynell, A. A. (1996) Brain Research 739, 293-300 28 Rowe, I. C., Boden, P. R. e Ashford, M. L. (1996) Journal of Physiology 497, 365-77 29 Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y. e Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82 30 Kurata, K., Fujimoto, K. e Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinicai & Experimental 38,46-51 31 Kurata, K., Fujimoto, K., Sakata, T., Etou, H. e Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20
Lisboa, 19 de Junho de 2007 198

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (Ilf) ou um seu sal ou solvato;
    em que: Het é um heterociclilo monocíclico, e os grupos Het e alquiloCi-6 estão independente e opcionalmente substituídos com até 3 grupos seleccionados de R4 e o grupo alquiloCi-6 contém opcionalmente uma ligação dupla; cada X é um grupo de ligação independentemente seleccionado de: -0-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(0)0-Z-, -0C(0)-Z-, -s-z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)S02-Z-, -S02N(R6)-Z-, -CH=CH-Z-, -C=C-Z-, -N(Rê)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(0)N(R6)S(0)2-Z-, -S(0)2N(R6)C(0)-Z-, -C(0)-Z-, -Z-, -C(0)-Z-0-Z-, -N(R6)-C(0)-Z-0-Z-, -O-Z-N (R6)-Z-, -0-C(0)-Z-0-Z-; cada Z é independentemente uma ligação directa, alcenilenoC2-6 ou um grupo da fórmula 1 - (CH2) p-C (R6a) 2“ (CH2) q-; cada R4 é independentemente seleccionado de halo, -CH3-aFa, CN, NH2, alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -COOH, -C (0) OalquiloCi-6, OH ou fenilo opcionalmente substituído com alquiloCi_6 e -C (0) OalquiloCi_6, ou R^X1-, em que X1 é independentemente como definido em X acima e R5 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-6, -CH3_aFa, fenilo, naftilo, heterociclilo ou cicloalquiloC3-7; e R5 está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de: halo, alquiloCi-6, -OalquiloCi-6, -CH3-aFa, CN, OH, NH2, COOH, ou -C (0) OalquiloCi-6, cada Z1 é independentemente uma ligação directa, alcenilenoC2-6 ou um grupo da fórmula -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-; R3 é heterociclilo, em que o átomo na posição dois do anel de heterociclilo em relação ao grupo amida, ao qual R3 está ligado, é um azoto hibridizado sp2, e R3 está opcionalmente substituído com até 2 grupos R7; R6 é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-6 ou -alquilC2-4-0-alquiloCi-4,· R6a é independentemente seleccionado de hidrogénio, halo, alquiloCi-6 ou -alquilC2-4-0-alquiloCi-4,· 2 cada R7 é independentemente seleccionado de: alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, (CH2) o-3arilo, (CH2) 0-3heterociclilo, (CH2) o-3CÍcloalquiloC3-7, OH, alquilCi-6-OH, halo, alquilCi-6-halo, OalquiloCi-6, (CH2) 0-3S (0) 0-2R8, SH, S03H, tioxo, NH2, CN, (CH2) o-3NHS02R8, (CH2) 0-3COOH, (CH2) 0-3-0- (CH2) 0-3R8, (CH2) 0-3C (0) (CH2) 0-3R8, (CH2) 0-3C (0) OR8, (CH2) 0-3C (O) NH2, (CH2) 0-3C (0) NH (CH2) 0-3R8, (CH2) 0-3NH (CH2) 0-3R8, (CH2)o-3NHC(0) (CH2)o-3R8; (CH2)o-3C(0)NHS02-R8 e (CH2)o-3S02NHC(0)-R8 em que uma cadeia alquilo, anel cicloalquilo ou anel de heterociclilo em R7 está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de: alquiloCi-4, OH, halo, CN, NH2, N-alquilCi-4-amino, N,N-di-alquilCi-4-amino e OalquiloCi-4,· R8 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-6, arilo, heterociclilo, cicloalquiloC3-7f OH, alquilCi-6-0H, COOH, C (0) OalquiloCi-6, N (R6) alquiloCi-6, OalquiloCi-6, alquilCo-60C (0) alquiloCi-6, C(0H) (alquilCi-6) alquiloCi-6,' em que uma cadeia alquilo ou anel arilo, heterociclilo ou cicloalquilo em R8 está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de: alquiloCi-4, OH, halo, CN, NH2, -NH-alquiloCi-4, -N-di- (alquiloCi-4) e OalquiloCi-4; cada a é independentemente 1, 2 ou 3; p é um número inteiro entre 0 e 3; 3 q é um número inteiro entre 0 e 3; e p+q < 4; na condição de: (i) quando R3 for 2-piridilo e X for outro que não -Z-, -C(0)-Z-O-Z-, -N ( (R6) -C(0)-Z-O-Z- ou -0-Z-N(R6)-Z-, então R3 não pode estar monossubstituido na posição 5 com um grupo R7 seleccionado de COOH ou C (0) OalquiloCi-6; (ii) uma cadeia alquilo não ramificada, não substituída não pode exceder alquiloC6 em comprimento; (iii) apenas um grupo X poder ser -NHC(O)- ou -C (0)NH-; (iv) quando X for independentemente seleccionado de -C(0)NH-, -NHC(O)-, -0-, -S(02)NH- ou uma ligação directa em que um grupo X é -NHC(O)- ou -C(0)NH-, Het-Z1 for seleccionado de 4,5-di-hidro-5-oxo-pirazolilo, tienilo ou piridilo e Het-Z1 estiver opcionalmente substituído com R4, então R3 não pode ser tiazole não substituído, 4,5-di-hidro-5-oxopirazolilo substituído com triclorofenilo, 4,5,6,7-tetra-hidro- benzo[b]tiofeno substituído com etoxicarbonilo ou piridilo opcionalmente independentemente mono ou dissubstituído com metilo, etoxilo ou propilcarbonilamino; 4 (v) quando R3 for 2-piridilo, X for Z ou -C (0) -Z-0-Z-, e (um) Z for seleccionado de modo a que X seja desse modo uma ligação directa, -(CH2)i-4-, -CH=CH-Z- ou -C(0)0-Z-, então R3 não pode estar monossubstituído na posição 5 com um grupo R1 2 seleccionado de COOH ou C (0) OalquiloCi_6.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato, em que Het é seleccionado de isoxazolilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, morfolino, tetra-hidrofuranoílo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino, tetra-hidropiranilo, tienilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, indolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo e piridilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, ou um seu sal ou solvato, em que R3 é seleccionado de tiazole, benzotiazole, tiadiazole, piridina, pirazina, piridazina, pirazole, imidazole, pirimidina, oxazole e índole.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, reivindicação 2 ou reivindicação 3, ou um seu sal ou solvato, em que Z é uma ligação directa, -CH2- ou -C(CH3)2-.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, ou um seu sal ou solvato, em que Z é uma ligação directa. 5 1 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 2 até 5, ou um seu sal ou solvato, em que Z1 é seleccionado de uma ligação directa, -(CH2)i-2, e um grupo da fórmula - (CH2) p-C (R6a) 2- (CH2) q-, em que R6a é independentemente seleccionado de hidrogénio e alquiloCi-4;
  6. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, ou um seu sal ou solvato, em que Z1 é uma ligação directa, -CH2- ou -(CH2)2-·
  7. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal ou solvato, em que cada X é independentemente seleccionado de: -Z-, -CH=CH-Z-, -0-Z-, -C(0)-Z-, -C(0)0-Z-, -0C(0)-Z-, -C (0)-Z-O-Z-, -0-C(0)-Z-0-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SOz-Z- N(R6)-Z-, -N(R6)C0-Z-, -C0N(R6)-Z-, -N(R6)-C(0)-z-o-z-, -S02N(R6)-Z-, -N(R6)S02-Z- e -0-Z-N (R6)-Z-.
  8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um seu sal ou solvato, em que X é seleccionado de: -Z-, -CH=CH-Z-, -0-Z-, -C(0)-Z-, -C (0) 0-Z-,-C(0)-Z-O-Z-, -N(R6)-Z- e -N(R6)C0-Z-.
  9. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, ou um seu sal ou solvato, em que cada X é seleccionado de: -CH=CH-Z-, -0-Z e -C(0)-Z-.
  10. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, ou um seu sal ou solvato, em que X é -0-Z-.
  11. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou seu sal ou solvato, em que cada R4 é independentemente seleccionado de halo, CH3_aFa, 0CH3_aFa, CN, alquiloCi-6, 0alquiloCi-6, COOH, C (0) 0alquiloCi-6, (CH2) 0-3COOH, 0(CH2)o-3COOH, CO-fenilo, C0NH2, CONH-fenilo, S02NH2, S02alquiloCi-6, OH, ou fenilo opcionalmente substituído com 6 um ou mais grupos R5, em que R5 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-6 ou C (0) OalquiloCi-6.
  12. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou seu sal ou solvato, em que R3 está não substituído ou está substituído com um grupo R7.
  13. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou seu sal ou solvato, em que cada R7 é independentemente seleccionado de OH, CN, NH2, SO3H, tioxo, halo, alquiloCi-4, alquilCi-4-OH, O-alquiloCi-4, alquilCi-4-halo, (CH2) 0-1COOH, (CH2) 0-iC (0) OR8, (CH2)0-iNH-(CH2) o-2R8, (CH2)0-1NHC(O) (CH2)o-2R8, (CH2)o-iC(0)NH(CH2)0-2R8, -(CH2)0_2S(0)o-2R8, -(CH2)o_1N(R6)S02R8, (CH2) 0-iC (0) N (R6) S (0) 2R8 ou (CH2) o-iheterociclilo.
  14. 15. Composto como reivindicado na reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato, composto esse que é seleccionado de: 7
    (continuação)
    9 (continuação)
    10 (continuação )
    11 (continuação)
    12 (continuação)
    13
  15. 16. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um seu sal ou solvato, em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  16. 17. Utilização de um composto de Fórmula (Ilf), como definido na reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato, na preparação de um medicamento para ser utilizado no tratamento ou prevenção combinado de diabetes e obesidade.
  17. 18. Composto de Fórmula (Ilf) ou um seu sal ou solvato, como definido na reivindicação 1, para ser utilizado como um medicamento.
  18. 19. Utilização de um composto de Fórmula (Ilf) como reivindicado na reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato, na preparação de um medicamento para ser utilizado no tratamento ou prevenção de uma doença ou patologia clinica mediada pela GLK.
  19. 20. Composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (Ilf) como reivindicado na reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato, em conjunto comum diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável para utilização na preparação de um medicamento para ser utilizado no tratamento ou prevenção de uma doença ou patologia clínica mediada pela GLK.
  20. 21. Processo para a preparação de um composto de Fórmula (Ilf), ou seu sal ou solvato, como definido na reivindicação 1, o qual compreende: 14 (a) reacção de um composto de Fórmula (Illa) com um composto de Fórmula (Illb),
    Fórmula (Illa) Fórmula (Illb); ou em que X1 é um grupo de saída (b) para compostos de Fórmula (11f) em que R3 está substituído com - (CH2) 0-3CO2H, desprotecção da Fórmula (IIIc),
    Fórmula (IIIc) em que P1 é um grupo de protecção; (c) reacção de um composto de Fórmula (Illd) com um composto de Fórmula (Ille), 15 X’ ο Het\ ,,Χ" Ζ
    alquil X Fórmula (Illd) Fórmula (Ille) em que X' e X" compreendem grupos que quando feitos reagir em conjunto formam o grupo X; (d) para um composto de Fórmula (Ilf) em que X ou X1 é -SO-Z- ou -S02-Z-, oxidação do composto de Fórmula (Hf) correspondente em que X ou X1 é respectivamente (e) reacção de um composto de Fórmula (Illf) com um composto de Fórmula (Illg),
    alquil C,.e—X
    Het-ZJ—X Fórmula (Illf) Fórmula (Illg) em que X2 é um grupo de saída; e subsequentemente, se necessário: i) converter um composto de Fórmula (I) noutro composto de Fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos de protecção; iii) formar um sal ou solvato daquele. Lisboa, 19 de Junho de 2007 16
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