ES2285573T3 - Metodo de fabricacion de 7-etil-10-hidroxicamptotecina. - Google Patents
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Abstract
El método de fabricación de 7-etil-10-hidroxicamptotecina de fórmula I caracterizado porque se oxida la 7-etil-1, 2, 6, 7-tetrahidrocamptotecina de fórmula IV con diacetato de yodobenceno en ácido acético y en presencia de agua en condiciones que consisten en que se usa diacetato de yodobenceno en una cantidad de 0, 99 a 1, 85 moles por 1 mol de 7-etil-1, 2, 6, 7-tetrahidrocamptotecina, ácido acético en una cantidad de 668 a 1001 moles por 1 mol de 7-etil-1, 2, 6, 7-tetrahidrocamptotecina, agua en una cantidad de 980 a 1880 moles por 1 mol de 7-etil-1, 2, 6, 7-tetrahidrocamptotecina y la oxidación se efectúa a una temperatura de 15 a 30ºC durante 5 a 30 minutos.
Description
Método de fabricación de
7-etil-10-hidroxicamptotecina.
Esta invención se refiere a un método de
fabricación de
7-etil-10-hidroxicamptotecina
de fórmula I
que se usa para la fabricación de
hidrocloruro de irinotecán trihidrato citostáticamente activo,
particularmente eficaz en el tratamiento de cáncer de pulmón y
recto. El efecto citostático del hidrocloruro de irinotecán
trihidrato se basa en su capacidad para inhibir la
topoisomerasa.
Hasta ahora, la
7-etil-10-hidroxicamptotecina
se prepara generalmente por una reacción en dos etapas. En la
primera etapa de la reacción, se oxida
7-etilcamptotecina de fórmula II
con peróxido de hidrógeno en ácido
acético para formar 1-óxido de 7-etilcamptotecina de
fórmula
III
que en la segunda etapa de la
reacción se disuelve en el sistema disolvente
dioxano-acetonitrilo-agua y la
solución se irradia con luz UV en presencia de ácido sulfúrico
obteniéndose la
7-etil-10-hidroxicamptotecina
deseada (véanse las patentes de EE.UU. 4.473.692 y 4.513.138 y
Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi 2001, 11 (4),
238-240).
Sin embargo, este método de fabricación de
7-etil-10-hidroxicamptotecina
tiene el inconveniente de que la oxidación de
7-etilcamptotecina en la primera etapa de la
reacción requiere una cantidad relativamente grande de ácido
acético (300 ml de ácido acético por 1 gramo de
7-etilcamptotecina). Para el aislamiento del 1-óxido
de 7-etilcamptotecina obtenido es necesario
evaporar la cuarta parte del volumen de ácido acético, añadir agua
al residuo de evaporación y posteriormente recoger por filtración el
1-óxido de 7-etilcamptotecina precipitado. Este
procedimiento de aislamiento es engorroso y afecta muy
desfavorablemente al rendimiento de 1-óxido de
7-etilcamptotecina. En la segunda etapa, el
aislamiento de
7-etil-10-hidroxicamptotecina,
consiste en la eliminación de la mezcla disolvente por destilación,
dilución con agua, extracción con cloroformo y secado de la capa
clorofórmica sobre sulfato de magnesio, seguido por purificación en
una columna de gel de sílice con objeto de eliminar las impurezas
que se producen en la irradiación de luz UV. A pesar de este
complicado proceso de aislamiento, la
7-etil-10-hidroxicamptotecina
obtenida contiene todavía hasta 22% en peso de
7-etilcamptotecina. En este método el rendimiento
total de ambas etapas de la reacción es sólo aproximadamente
38%.
El documento WO 2004/100897 A, publicado el
25.11.2004, describe un procedimiento para la preparación de
7-alquil-10-hidroxi-20(S)-camptotecina.
La síntesis implica el compuesto intermedio clave
7-etil-10-hidroxi-20(S)-camptotecina.
Una conversión relacionada de la camptotecina en
10-hidroxicamptotecina está descrita también en
The Journal de Organic Chemistry 1995, 60,
5739-5740.
El objeto de la invención encontrar un método
menos engorroso para producir
7-etil-10-hidroxicamptotecina
que proporcionara
7-etil-10-hidroxicamptotecina
con mayores rendimientos y mayor pureza. Este objeto ha sido
logrado por el método de acuerdo con la presente invención.
La presente invención se refiere al método de
fabricación de
7-etil-10-hidroxicamptotecina
de fórmula I
que se caracteriza porque se oxida
7-etil-1,2,6,7-tetrahidrocamptotecina
de fórmula
IV
con un agente oxidante seleccionado
del grupo que comprende yodosobenceno, un éster de yodosobenceno,
peryodato de sodio, peryodato de potasio, peroxodisulfato de
potasio y peroxodisulfato de amonio, en presencia de un disolvente
formado por un ácido monocarboxílico alifático saturado que
comprende de 1 a 3 átomos de carbono, y en presencia de
agua.
El agente oxidante es preferiblemente un éster
de yodosobenceno, más preferiblemente un éster de yodosobenceno de
fórmula general V
en la que los sustituyentes R^{1}
son iguales o diferentes y designan hidrógeno,
-C(O)-R^{2} o
-SO_{2}-R^{3}, donde R^{2} y R^{3} se
seleccionan independientemente de un grupo que comprende un grupo
alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene
de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo opcionalmente sustituido
que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, y un grupo aralquilo
opcionalmente sustituido en el que el resto arilo tiene de 6 a 12
átomos de carbono y el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, con la condición de que al menos uno de los sustituyentes
R^{1} no es el átomo de hidrógeno, en particular un éster de
yodosobenceno seleccionado de un grupo que comprende diacetato de
yodobenceno, bis(trifluoroacetato) de yodobenceno e
hidroxi(tosiloxi)yodobenceno. El diacetato de
yodobenceno se usa ventajosamente en una cantidad de 0,99 a 1,85
moles, más ventajosamente de 1,28 a 1,56 moles, por 1 mol de
7-etil-1,2,6,7-tetrahidrocamptotecina.
\newpage
Los disolventes adecuados incluyen ácido
acético, ácido fórmico o ácido trifluoroacético. Se prefiere el
ácido acético en cantidades de 668 a 1001 moles, más
preferiblemente de 751 a 918 moles, por 1 mol de
7-etil-1,2,6,7-tetrahidrocamptotecina.
Se emplea ventajosamente agua en cantidades de
980 a 1880 moles, preferiblemente de 1280 a 1580 moles, por 1 mol
de
7-etil-1,2,6,7-tetrahidrocamptotecina.
La oxidación se efectúa preferiblemente a una
temperatura en el intervalo de 15 a 30ºC, más preferiblemente de 18
a 25ºC, siendo el tiempo de reacción de 5 a 30 minutos, más
preferiblemente de 10 a 15 minutos.
La
7-etil-1,2,6,7-tetrahidrocamptotecina
de partida se obtiene preferiblemente por hidrogenación de
7-etilcamptotecina de fórmula II
en un ácido monocarboxílico
alifático saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, usando
hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación y un
compuesto de azufre que desactiva parcialmente el catalizador de
hidrogenación.
Los ácidos monocarboxílicos alifáticos saturados
preferidos son ácido fórmico, ácido acético o ácido
trifluoroacético, siendo el más preferido el ácido acético en una
cantidad de 791 a 1187 moles, más preferiblemente 890 a 1088 moles,
por 1 mol de 1-etilcamptotecina.
El compuesto de azufre preferido que desactiva
parcialmente el catalizador de hidrogenación es dimetilsulfóxido,
preferiblemente en una cantidad de 0,18 a 0,33 moles, más
preferiblemente en una cantidad de 0,23 a 0,28 moles, por 1 mol de
7-etilcamptotecina.
El catalizador de hidrogenación preferido es un
metal noble, preferiblemente platino que se usa ventajosamente
sobre un soporte que consiste en carbono activado u óxido de
aluminio. Se usa ventajosamente platino en una cantidad de 0,018 a
0,027 moles, más ventajosamente en una cantidad de 0,020 a 0,025
moles, por 1 mol de 7-etilcamptotecina, en forma de
catalizador de hidrogenación que consiste en platino sobre carbono
activado con un contenido de platino del 5%. La hidrogenación se
realiza ventajosamente a una presión de 0,3 a 0,7 MPa, más
preferiblemente de 0,4 a 0,6 MPa, a una temperatura de 45 a 85ºC,
más preferiblemente de 58 a 72ºC, durante 24 a 70 horas, más
preferiblemente durante 40 a 50 horas.
Al final de la oxidación, se separan los
compuestos no deseados del siguiente modo. Se separa por destilación
el disolvente, se precipita
7-etil-10-hidroxicamptotecina
en acetonitrilo y se aísla por filtración lavándolo con
acetonitrilo. En el procedimiento de acuerdo con la presente
invención, se alcanza un rendimiento de al menos 58% de
7-etil-10-hidroxicamptotecina
con una pureza relativa del 90%, determinada por cromatografía de
líquidos de alta resolución.
Una ventaja sustancial del método de acuerdo con
la presente invención con relación al de la técnica anterior es que
en la oxidación de
7-etil-1,2,6,7-tetrahidrocamptotecina
no se forma ningún producto secundario coloreado que necesite ser
eliminado por cromatografía en una columna de gel de sílice. En una
realización ventajosa de esta invención, la oxidación viene
precedida por hidrogenación de 7-etilcamptotecina
con formación de
7-etil-1,2,6,7-tetrahidrocamptotecina
que ventajosamente no se aísla, realizándose la oxidación
directamente con la mezcla de hidrogenación obtenida de la cual
sólo se ha eliminado el catalizador de hidrogenación.
En el siguiente ejemplo, se describe con más
detalle el método de acuerdo con la presente invención, sirviendo
este ejemplo sólo como ilustración, sin limitar de ningún modo el
alcance de la invención que está definido inequívocamente por las
reivindicaciones de la patente y la parte descriptiva.
Ejemplo
1
En un vaso de precipitado de 100 ml, se
añadieron 0,5 g (1,239 mmol) de 7-etilcamptotecina,
0,32 g de catalizador de hidrogenación Pt/C al 5% (que contenía
0,028 mmol de platino) y 0,025 ml (0,352 mmol) de dimetilsulfóxido
a 70 ml de ácido acético. La suspensión obtenida se transfirió
cuantitativamente a un autoclave de 100 ml. Después del cierre, el
autoclave se barrió tres veces con nitrógeno a la presión de 0,5 MPa
y a continuación tres veces con hidrógeno a la presión de 0,5 MPa.
La temperatura se ajustó a 65ºC y la mezcla se agitó a 950 r.p.m.
La presión del hidrógeno se ajustó a 0,5 MPa. Después de 43,5 horas
se detuvo la aportación de hidrógeno y se terminó el procedimiento.
Después de enfriamiento hasta 25ºC, se detuvo la agitación y se
equilibró la presión interna con la atmósfera ambiente. Se barrió
el autoclave tres veces con nitrógeno, se separó el catalizador de
hidrogenación de la mezcla de hidrogenación por filtración bajo
presión de nitrógeno y la torta de catalización se lavó con 10 ml
de ácido acético. La solución obtenida (80 ml) de
7-etil-1,2,6,7-tetrahidrocamptotecina
se añadió inmediatamente con agitación enérgica a un matraz de una
sola boca de 250 ml que contenía 22 ml (1,218 mol) de agua y 0,77 g
(2,343 mmol) de diacetato de yodobenceno. La solución obtenida se
agitó durante 15 minutos a 22ºC. A continuación se evaporó el
disolvente y el residuo se mezcló con 10 ml de acetonitrilo. La
suspensión obtenida se homogeneizó por tratamiento con ultrasonidos.
La
7-etil-10-hidroxicamptotecina
sólida se aisló por filtración, se lavó en el filtro con 10 ml de
acetonitrilo y se secó hasta peso constante en una estufa a vacío
de 60ºC a 65ºC. El rendimiento de
7-etil-10-hidroxicamptotecina
es 0,283 g (58,3%). Su pureza relativa, determinada por
cromatografía de líquidos de alta eficacia, es 90,2%.
Claims (13)
1. El método de fabricación de
7-etil-10-hidroxicamptotecina
de fórmula I
caracterizado porque se
oxida la
7-etil-1,2,6,7-tetrahidrocamptotecina
de fórmula
IV
con diacetato de yodobenceno en
ácido acético y en presencia de agua en condiciones que consisten en
que se usa diacetato de yodobenceno en una cantidad de 0,99 a 1,85
moles por 1 mol de
7-etil-1,2,6,7-tetrahidrocamptotecina,
ácido acético en una cantidad de 668 a 1001 moles por 1 mol de
7-etil-1,2,6,7-tetrahidrocamptotecina,
agua en una cantidad de 980 a 1880 moles por 1 mol de
7-etil-1,2,6,7-tetrahidrocamptotecina
y la oxidación se efectúa a una temperatura de 15 a 30ºC durante 5
a 30
minutos.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque la
7-etil-1,2,6,7-tetrahidrocamptotecina
de partida se obtiene por hidrogenación de
7-etilcamptotecina de fórmula II
en un ácido monocarboxílico
alifático saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, usando
hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación y un
compuesto de azufre que desactiva parcialmente el catalizador de
hidrogenación.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque el ácido alifático saturado es ácido
fórmico, ácido acético o ácido trifluoroacético.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 3,
caracterizado porque se usa ácido acético en una cantidad de
791 a 1187 moles, preferiblemente 890 a 1088 moles, por 1 mol de
7-etilcamptotecina.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque el compuesto de azufre que desactiva
parcialmente al catalizador de hidrogenación es
dimetilsulfóxido.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 5,
caracterizado porque se usa dimetilsulfóxido en una cantidad
de 0,18 a 0,33, preferiblemente 0,23 a 0,28 moles, por 1 mol de
7-etilcamptotecina.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque el catalizador de hidrogenación es un
metal noble.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 7,
caracterizado porque el metal noble es platino.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 8,
caracterizado porque se usa platino sobre un soporte de
carbono activado u óxido de aluminio.
10. El método de acuerdo con la reivindicación
9, caracterizado porque se usa platino en una cantidad de
0,018 a 0,027 moles, preferiblemente 0,020 a 0,025 moles, por 1 mol
de 7-etilcamptotecina, en forma de un catalizador
de hidrogenación, constituido por platino sobre carbono activado con
un contenido de platino del 5%.
11. El método de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizado porque la hidrogenación se efectúa a una
presión de 0,3 a 0,7 MPa, preferiblemente a una presión de 0,4 a
0,6 MPa.
12. El método de acuerdo con la reivindicación
11, caracterizado porque la hidrogenación se efectúa a una
temperatura de 45 a 85ºC, preferiblemente de 58 a 72ºC.
13. El método de acuerdo con la reivindicación
11, caracterizado porque la hidrogenación se efectúa durante
24 a 70 horas, preferiblemente durante 40 a 50 horas.
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