ES2324461T3

ES2324461T3 - Aparato y procedimiento para perforar la piel con microprotuberancias.

Info

Publication number: ES2324461T3
Application number: ES01977734T
Authority: ES
Inventors: Michel J. N. Cormier; Peter E. Daddona; Richard L. Keenan; Weiqi Lin; James A. Matriano; Ahmad P. Samiee; Joseph C. Trautman
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 2000-10-13
Filing date: 2001-10-12
Publication date: 2009-08-07
Anticipated expiration: 2021-10-12
Also published as: CZ20031037A3; IL155374A0; WO2002030301A1; ZA200303633B; US7798987B2; CA2425315A1; HUP0303558A2; CA2425315C; PL360998A1; US20050234401A1; US7131960B2; NZ525294A; NO20031681D0; ATE428357T1; EP1341453B1; DE60138411D1; CN1479590A; EP1341453A1; AU2001296828B2; CN1250171C

Abstract

Dispositivo (80) para impactar en un elemento de microprotuberancias (44), presentando dicho elemento de microprotuberancias (44) sobre el mismo una o más microprotuberancias (90), estando adaptado dicho elemento de microprotuberancias (44) para formar una o más microhendiduras a través del estrato córneo a través de las cuales puede administrarse un agente o tomarse una muestra, comprendiendo dicho dispositivo (80): un aplicador (60) que presenta una superficie de contacto (68); y caracterizado porque dicho aplicador (60) está adaptado para hacer que dicha superficie de contacto (68) impacte en dicho elemento de microprotuberancias (44) de tal manera que dicho elemento de microprotuberancias (44) golpee el estrato córneo con una fuerza de por lo menos 0,05 julios por cm 2 del elemento de microprotuberancias (44) en 10 milisegundos o menos.

Description

Aparato y procedimiento para perforar la piel con microprotuberancias.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un aparato para aplicar un elemento de penetración en el estrato córneo mediante impacto, y más en particular, la invención se refiere a un dispositivo aplicador que proporciona un impacto para penetrar de manera repetida en el estrato córneo con un conjunto de microprotuberancias para administrar o tomar muestras de un agente.

Antecedentes de la técnica

El interés en la administración percutánea o transdérmica de péptidos y proteínas al cuerpo humano continúa creciendo ya que, cada vez más, el número de péptidos y proteínas médicamente útiles están disponibles en grandes cantidades y en forma pura. La administración transdérmica de péptidos y proteínas aún tiene que hacer frente a problemas significativos. En muchos casos, la velocidad de administración o flujo de polipéptidos a través de la piel es insuficiente para producir un efecto terapéutico deseado, debido a su gran tamaño y peso molecular. Además, los polipéptidos y proteínas se degradan fácilmente durante y después de su penetración en la piel y antes de alcanzar las células diana. Asimismo, el flujo transdérmico pasivo de muchos compuestos de bajo peso molecular es demasiado bajo para ser terapéuticamente eficaz.

Un procedimiento para aumentar la administración transdérmica de agentes se basa en la utilización de un potenciador de la permeación cutánea, bien por pretratamiento de la piel o bien administrándolo conjuntamente con el agente beneficioso. Una sustancia potenciadora de la permeación, cuando se aplica sobre una superficie corporal a través de la que se administra el agente, potencia el flujo transdérmico del agente. El trabajo de estos potenciadores puede tener la función de aumentar la permselectividad y/o permeabilidad de la superficie corporal, y/o reducir la degradación del agente.

Otro procedimiento para aumentar el flujo del agente implica la aplicación de una corriente eléctrica a través de la superficie corporal al que se hace referencia como "electrotransporte". El "electrotransporte" se refiere generalmente al paso de un agente beneficioso, por ejemplo, un fármaco o precursor de fármaco, a través de una superficie corporal, tal como la piel, membranas mucosas, uñas, y similar. El transporte del agente se induce o potencia por la aplicación de un potencial eléctrico, que da como resultado el flujo de corriente eléctrica, que administra o potencia la administración del agente. La administración por electrotransporte aumenta generalmente la administración del agente y reduce la degradación polipéptida durante la administración transdérmica.

También ha habido muchos intentos de penetrar mecánicamente en la piel o romper la misma con el fin de potenciar el flujo transdérmico, tal como las patentes US nº 5.879.326 publicada a nombre de Godshall, et al., nº 3.814.097 publicada a nombre de Ganderton, et al., nº 5.279.544 publicada a nombre de Gross, et al., nº 5.250.023 publicada a nombre de Lee, et al., nº 3.964.482 publicada a nombre de Gerstel, et al., Reissue 25.637 publicada a nombre de Kravitz, et al., y las publicaciones PCT WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 y WO 98/29365. Estos dispositivos utilizan elementos de perforación de varias formas y tamaños para perforar la capa más superficial (es decir, el estrato córneo) de la piel. Los elementos de perforación dados a conocer en estas referencias se extienden por lo general perpendicularmente desde un elemento plano, delgado, tal como una almohadilla u hoja. Los elementos de penetración, a los que se hace referencia a menudo como microcuchillas, son extremadamente pequeños en algunos dispositivos. Algunas de estas microcuchillas presentan dimensiones (es decir, una anchura y longitud de la microcuchilla) comprendidas sólo aproximadamente entre 25 y 400 \mum y un espesor de microcuchilla comprendido entre aproximadamente 5 y 50 \mum. Otros elementos de penetración son agujas huecas que presentan diámetros de aproximadamente 10 \mum o menos y longitudes comprendidas entre aproximadamente 50 y 100 \mum. Con estos diminutos elementos de perforación/corte del estrato córneo pretenden practicarse por consiguiente pequeñas microhendiduras/microcortes en el estrato córneo para una administración transdérmica de agente potenciada, o para una salida transdérmica potenciada de un analito corporal, a través de éstos. La piel perforada proporciona un flujo mejorado para la administración sostenida de agente o toma de muestras a través de la piel. En muchos casos, las microhendiduras/microcortes en el estrato córneo presentan una longitud de menos de 150 \mum y una anchura que es sustancialmente más pequeña que su longitud.

Cuando se utilizan conjuntos de microprotuberancias para mejorar la administración o toma de muestras de agentes a través de la piel, es deseable una penetración de la piel consistente, completa y repetitiva a través de las microprotuberancias. La aplicación manual de un parche cutáneo que incluye microprotuberancias a menudo da como resultado una variación significativa de la profundidad de punción a través del conjunto de microprotuberancias. Además, la aplicación manual da como resultado grandes variaciones en la profundidad de punción entre aplicaciones debido a la forma en la que el usuario aplica el conjunto. Por consiguiente, sería deseable poder aplicar un conjunto de microprotuberancias al estrato córneo con un dispositivo automático o semiautomático que proporcione una penetración cutánea de microprotuberancia de una manera consistente y repetitiva.

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Sería deseable proporcionar un aplicador para una aplicación consistente y repetitiva de un conjunto de microprotuberancias en la piel con el aplicador que aplica un impacto que puede conseguir una penetración efectiva del estrato córneo con el conjunto de microprotuberancias.

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Exposición de la invención

La presente invención se refiere a un dispositivo para aplicar un elemento de microprotuberancias que incluye una pluralidad de microprotuberancias en el estrato córneo con un impacto. Puede utilizarse la perforación de la piel con las microprotuberancias para mejorar el transporte de un agente a través de la piel. El aplicador hace que el elemento de microprotuberancias impacte en el estrato córneo con un impacto de por lo menos 0,05 julios por cm^{2} del elemento de microprotuberancias en 10 ms o menos.

Según un aspecto de la presente invención, se da a conocer un dispositivo para formar una pluralidad de microhendiduras a través del estrato córneo a través de las que puede administrarse un agente o tomarse una muestra. El dispositivo incluye un aplicador que presenta una superficie de contacto con el estrato córneo y que está adaptado para hacer que dicha superficie de contacto impacte un elemento de microprotuberancias que presenta una pluralidad de microprotuberancias de perforación del estrato córneo. El elemento de microprotuberancias puede estar montado en el aplicador de manera liberable. El aplicador, una vez activado, hace que el elemento de microprotuberancias impacte en el estrato córneo en condiciones de por lo menos 0,05 julios por cm^{2} del elemento de microprotuberancias en 10 ms o menos.

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Breve descripción de los dibujos

La invención se describirá a continuación con mayor detalle haciendo referencia a las formas de realización preferidas ilustradas en los dibujos adjuntos, en los que elementos similares llevan números de referencia similares, y en los que:

la figura 1 es una vista en sección transversal lateral de un dispositivo aplicador en una configuración inicial antes de su montaje;

la figura 2 es una vista en sección transversal lateral del dispositivo aplicador de la figura 1 en una posición montada con un elemento de retención de parche unido al aplicador;

la figura 3 es una vista en sección transversal lateral del dispositivo aplicador de la figura 1 con el elemento de retención de parche de la figura 2 después de que el émbolo se haya liberado para aplicar el parche;

la figura 4 es una vista en perspectiva de una forma de realización alternativa de un dispositivo aplicador;

la figura 5 es una vista en perspectiva de una parte de un ejemplo de un conjunto de microprotuberancias;

la figura 6 es una vista en sección lateral de un dispositivo aplicador accionado por presión; y

la figura 7 es un gráfico de dosis M (en \mug) de ovoalbúmina administrada a lo largo de dos periodos de tiempo (5 segundos y 1 hora) a partir de conjuntos de microprotuberancias de recubrimiento en seco aplicados utilizando presión manual mediante el dedo (barras sin sombrear) y utilizando aplicadores automáticos según la presente invención (barras sombreadas).

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Modos de poner en práctica la invención

La figura 1 ilustra un dispositivo aplicador 10 para aplicar por impacto repetitivo un conjunto de microprotuberancias en el estrato córneo. El dispositivo aplicador 10 está configurado para conseguir un impacto predefinido y consistente de un elemento de microprotuberancias que incluye un conjunto de microprotuberancias sobre el estrato córneo para proporcionar una penetración aceptable en el estrato córneo con las microprotuberancias. En particular, el dispositivo aplicador 10 se ha diseñado para optimizar la fuerza por superficie unitaria del impacto para conseguir una penetración efectiva en el estrato córneo con las microprotuberancias.

Como se describirá con mayor detalle a continuación, se ha determinado que el dispositivo aplicador 10 debe aplicar un intervalo de fuerza por superficie unitaria de un elemento de microprotuberancias para una penetración efectiva en el estrato córneo. El intervalo de fuerza por superficie unitaria se representa como una energía mínima por superficie unitaria aplicada a la zona cutánea en una cantidad máxima de tiempo.

Una forma de realización del dispositivo aplicador 10, tal como se muestra en las figuras 1 a 3, incluye un cuerpo de dispositivo 12 y un émbolo 14 que puede moverse dentro del cuerpo de dispositivo. Una tapa 16 está prevista en el cuerpo de dispositivo 12 para activar el aplicador para impactar en el estrato córneo con un elemento de microprotuberancias (no mostrado en la figura 1). Un resorte de impacto 20 está situado alrededor de una columna 22 del émbolo 14 y desplaza el émbolo hacia abajo con respecto al cuerpo de dispositivo 12. El émbolo 14 presenta una superficie inferior 18 que es sustancialmente plana o está configurada para una superficie del cuerpo. Tras la activación del dispositivo aplicador el resorte de impacto 20 mueve el émbolo 14 y hace que un elemento de microprotuberancias, tal como un parche transdérmico que contiene un conjunto de microprotuberancias impacte y perfore el estrato córneo.

La figura 1 muestra el émbolo 14 en una posición no montada, mientras que la figura 2 muestra el émbolo en la posición montada. Cuando el dispositivo aplicador está montado, el émbolo 14 está presionado dentro del cuerpo de dispositivo 12 y bloqueado en su lugar mediante un mecanismo de bloqueo. El mecanismo de bloqueo incluye un fiador 26 en la columna 22 y un dedo flexible 28 sobre el cuerpo de dispositivo 12 que presenta una pestaña 30 correspondiente. A medida que el émbolo 14 se mueve hacia el cuerpo de dispositivo 12 comprimiendo el resorte de impacto 20, el fiador 26 flexiona el dedo 28 y engancha la pestaña 30 correspondiente del dedo flexible. La etapa de montaje puede realizarse mediante un único movimiento de compresión que monta y bloquea el émbolo 14 en la posición montada.

La figura 2 ilustra el dispositivo aplicador 10 con el émbolo 14 en una configuración montada. Tal como se muestra en la figura 2, con el dispositivo en la posición montada, el fiador 26 y la pestaña 30 en el émbolo 14 y el cuerpo de dispositivo 12 están enganchados de manera liberable impidiendo el movimiento hacia abajo del émbolo en el cuerpo de dispositivo.

La figura 2 ilustra asimismo un anillo 34 de retención montado en el cuerpo de dispositivo 12. El anillo 34 de retención presenta un primer extremo 40 que está configurado para fijarse por fricción en el cuerpo de dispositivo 12. Un segundo extremo 42 del anillo 34 de retención proporciona una superficie de contacto con el estrato córneo. Un elemento de microprotuberancias 44 que incluye las microprotuberancias está montado entre los extremos primero y segundo 40, 42 del anillo 34 de retención. El elemento de microprotuberancias 44 está suspendido en el anillo 34 de retención. La manera en la que el elemento de microprotuberancias 44 está montado en el anillo 34 de retención y la ubicación del elemento de microprotuberancias puede variar. Por ejemplo, el elemento de microprotuberancias 44 puede estar situado adyacente al segundo extremo 42 del anillo 34 de retención.

Según un ejemplo, el elemento de microprotuberancias 44 está conectado mediante secciones frágiles de material base a un anillo anular de material base que está adherido al anillo 34 de retención. Cuando el émbolo 14 del dispositivo aplicador 10 se libera, el elemento de microprotuberancias 44 se separa del anillo 34 de retención mediante la fuerza hacia abajo del émbolo 14. De manera alternativa, el elemento de microprotuberancias 44 puede unirse de manera liberable al émbolo 14 o situarse sobre la piel por debajo del émbolo.

El anillo 34 de retención se une al cuerpo de dispositivo 12 después del montaje del émbolo 14. El anillo 34 de retención se une mediante una conexión de encaje a presión, un ajuste de bayoneta, o un ajuste deslizable que permite al anillo 34 de retención deslizarse sobre el cuerpo de dispositivo 12 en una dirección normal al eje del aplicador.

El dispositivo aplicador 10 se ha descrito para su uso con un elemento de microprotuberancias 44, tales como un parche transdérmico. Un parche transdérmico útil con la presente invención incluye por lo general un conjunto de microprotuberancias, un depósito de agente y un soporte. Sin embargo, el dispositivo aplicador 10 puede utilizarse también con un elemento de microprotuberancias sin un depósito de agente. En este caso, el elemento de microprotuberancias se utiliza como un pretratamiento al que le sigue la aplicación o toma de muestras de un agente con un dispositivo separado. De manera alternativa, el elemento de microprotuberancias puede incorporar el agente como un recubrimiento sobre las microprotuberancias, por ejemplo, para administrar una vacuna por vía intradérmica.

La activación del dispositivo aplicador 10 liberando el mecanismo de bloqueo se realiza mediante una fuerza hacia abajo aplicada a la tapa 16 del aplicador mientras que el segundo extremo 42 del anillo 34 de retención se sujeta contra la piel con una fuerza de sujeción. La tapa 16 se desplaza hacia arriba mediante un resorte de sujeción 24 que está situado entre el cuerpo de dispositivo 12 y la tapa. La tapa 16 incluye una clavija 46 que se extiende desde la tapa hacia abajo. Cuando se presiona la tapa 16 hacia abajo contra el desplazamiento del resorte de sujeción 24, la clavija 46 entra en contacto con un plano 48 inclinado del dedo flexible 28 que mueve el dedo flexible hacia fuera y desengancha la pestaña 30 del dedo flexible del fiador 26. Cuando se consigue la fuerza de sujeción predeterminada, el émbolo 14 se libera y se mueve hacia abajo impactando en el estrato córneo con el elemento de microprotuberancias 44. La figura 3 ilustra el dispositivo aplicador 10 después de que el dispositivo se haya activado y un elemento de microprotuberancias haya impactado contra el estrato córneo.

El resorte de sujeción 24 se selecciona de modo que debe conseguirse una fuerza de sujeción predeterminada antes de activarse el dispositivo aplicador 10. La fuerza de sujeción hace que el estrato córneo se extienda por la superficie 42 del anillo 34 de retención de modo que la piel esté bajo una tensión óptima en el momento en el que el elemento de microprotuberancias 44 impacte en la piel.

La fuerza de sujeción aplicada por el resorte de sujeción 24 se selecciona preferentemente para hacer que el segundo extremo 42 del anillo 34 de retención aplique una tensión a la piel en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 10 megapascales (MPa), más preferentemente aproximadamente de 0,05 a 2 MPa. La fuerza de sujeción con la que la superficie de contacto 42 con la piel del anillo 34 de retención se mantiene contra la piel cuando el émbolo 14 se libera, es preferentemente por lo menos de 0,5 kg, y más preferentemente, por lo menos de 1,0 kg.

Un equilibrio entre el resorte de sujeción 24 y el resorte de impacto 20 permite el montaje del émbolo 14 presionando sobre la tapa 16 sin hacer que el dedo 46 libere el mecanismo de bloqueo. En otras palabras, tras la aplicación de una fuerza de montaje al dispositivo aplicador 10, el resorte de impacto 20 se curvará antes de la curvatura del resorte de sujeción 24.

El resorte de impacto 20 se selecciona para aplicar una fuerza al émbolo que consiga un impacto predeterminado del elemento de microprotuberancias 44 contra el estrato córneo. El elemento de microprotuberancias 44 se impacta con una energía que proporciona una penetración cutánea deseada con las microprotuberancias. El resorte de impacto 20 también se selecciona preferentemente para conseguir la penetración cutánea deseada sin sobrepasar un impacto que provoque incomodidad al paciente.

El impacto del elemento de microprotuberancias contra el estrato córneo se determina por las siguientes características del dispositivo aplicador: 1) la distancia (x) que recorre el émbolo 14 desde la posición montada y la posición bloqueada (mostrada en la figura 2) hasta la piel; 2) la cantidad de compresión en el resorte de impacto 20 cuando el émbolo 14 está en la posición montada y bloqueada; 3) la velocidad (k) del resorte de impacto 20 a medida que se mueve desde la posición montada y bloqueada hasta la posición de impacto en la piel; 4) el momento (t) en el que la energía potencial (PE) del resorte de impacto 20 se imparte como energía cinética (KE) a la piel; 5) la masa (m) del émbolo y el parche de impacto en movimiento con el conjunto de microprotuberancias; 6) cualquier pérdida de energía (L) asociada con la fricción o rotura de las conexiones frágiles que sujetan el parche en el elemento de retención; y 7) la superficie (A) de impacto. El impacto también se ve afectado por condiciones externas al dispositivo aplicador que incluyen la configuración del elemento de microprotuberancias y el estado de la piel (por ejemplo, estirada o no estirada) en el momento del impacto. Estas condiciones externas al dispositivo aplicador se han tenido en cuenta para determinar la fuerza de impacto deseada.

La fuerza de impacto (P) por superficie unitaria (A) del conjunto de microprotuberancias se define como sigue:

P/A = (KE)/(A)(t)

en la que:

PE = KE + L

KE = 0,5(k)(x)^{2}

KE = 0,5(m)(v)^{2}

P = (KE)/(t)

P/A = (KE)/(A)(t)

Ejemplos

Lo siguiente son ejemplos de sistemas aplicadores que presentan unos resortes de impacto que proporcionan una fuerza aceptable por superficie unitaria para aplicar un elemento de microprotuberancias, cuando se prueban en la piel humana. El aplicador 10 descrito anteriormente en la presente memoria está configurado con tres resortes de impacto diferentes que presentan diferentes constantes y longitudes de resorte tal como se muestra a continuación. Se encontró que estas tres configuraciones de aplicador/resorte eran aceptables para aplicar conjuntos de microcuchillas que presenten las tres diferentes superficies enumeradas abajo. El dispositivo de microprotuberancias aplicado era sustancialmente similar al dispositivo ilustrado en la figura 5 presentando microcuchillas con longitudes de aproximadamente 250 \mum.

1

El resorte de impacto 20 se selecciona preferentemente para aplicar una cantidad mínima de energía de 0,05 julios por cm^{2}, que se aplica en menos de 10 milisegundos (ms). Una cantidad preferida de energía es un mínimo de 0,10 julios por cm^{2}, que se aplica en menos de 1 ms. Una cantidad máxima de energía aplicada por el resorte de impacto 20 es aproximadamente de 0,3 julios por cm^{2}. La cantidad máxima de energía aplicada se ha determinado basándose en el equilibrio entre el uso de energía adicional para conseguir una penetración adicional de la cuchilla y un deseo de evitar la incomodidad (por ejemplo, dolor y marcas) provocada por el impacto en el estrato córneo con el elemento de microprotuberancias.

La figura 4 ilustra una realización alternativa de un aplicador 80 que presenta una forma diferente y un botón 86 de liberación para la activación manual. Según esta forma de realización, un usuario agarra un mango 82 del dispositivo aplicador 80 y presiona un extremo inferior 84 del dispositivo contra el estrato córneo. La activación del dispositivo aplicador 80 se realiza de forma manual presionando el botón 86 de liberación y la cantidad de fuerza de sujeción se controla de forma manual e independientemente de cuándo se presiona el botón 86 de liberación. El aplicador 80 de la figura 4 puede incluir un indicador de sujeción en el mango 82 del aplicador que indica al usuario (por ejemplo, mediante una señal audible, táctil o visible) cuándo se ha conseguido la fuerza de sujeción predeterminada y debe presionarse el botón 86 de liberación.

Los dispositivos aplicadores 10, 80 según la presente invención se han descrito con respecto a una orientación vertical en la que el elemento de microprotuberancias 44 se aplica desde un lado del émbolo del dispositivo que se ilustra en la parte inferior de los dispositivos de las figuras. Debe entenderse que los dispositivos aplicadores pueden utilizarse en otras orientaciones.

Aunque los dispositivos aplicadores 10 y 80 están cargados por resorte, los expertos en la materia apreciarán que pueden utilizarse otras fuentes de energía conocidas (por ejemplo, presión, electricidad, imanes y otros elementos de desplazamiento además de resortes de compresión tales como resortes de tensión/extensión y bandas elásticas) en lugar del resorte 20 y se consideran equivalentes de los mismos siempre que tal fuente de energía alternativa proporcione la fuerza mínima de impacto indicada.

Un ejemplo de un dispositivo aplicador accionado por presión se muestra en la figura 6. El aplicador accionado por presión 60 presenta un cuerpo tubular 61 con una tapa ranurada 63. La tapa ranurada presenta un orificio central 64 a través del que está dispuesto un vástago 67 de la unidad 65 de vástago del émbolo. En el extremo superior del vástago 67 está dispuesto un émbolo 66 que se engancha de manera deslizante y hermética a la superficie interior del cuerpo 61. Como puede observarse, el émbolo 66 divide también el espacio interior dentro del cuerpo 61 en una cámara superior 71 y una cámara inferior 72. El vástago 67 también se engancha de manera deslizante y hermética al orificio central 64 en la tapa ranurada 63. Dispuesta en el extremo inferior del vástago 67 hay una cabeza de impacto 68 que está adaptada para impactar el elemento de microprotuberancias de perforación de la piel descrito en otra sección de la presente memoria contra la piel del paciente. Para hacer funcionar el aplicador 60, el émbolo 66 se mueve desde una posición adyacente a la tapa ranurada 63 y se desliza hacia arriba hacia el orificio 69 presionando sobre la cabeza de impacto 68. A medida que el émbolo 66 se mueve hacia arriba dentro del interior del cuerpo 61, se expulsa el aire dentro de la cámara 71 a través del orificio 69. Además, debido al contacto hermético del émbolo 66 con la superficie interior del cuerpo 61 y el contacto hermético del vástago 67 con el orificio 64, se forma un vacío parcial dentro de la cámara 72. Cuando la cabeza de impacto 68 se engancha con la superficie inferior de la tapa ranurada 63, se presiona un fiador deslizante 74 a través de una abertura 73 en el cuerpo 61. De manera opcional, un segundo fiador deslizante 74' está dispuesto en la abertura 73'. Por tanto, los fiadores deslizantes 74 y 74' actúan para sujetar la cabeza de impacto 68 contra la tapa 63 contra la fuerza ejercida por el vacío parcial dentro de la cámara 72. Una vez fijado por los fiadores deslizantes 74 y 74', el elemento de microprotuberancias puede montarse en la superficie inferior de la cabeza de impacto 68. Una vez hecho esto, el aplicador 60 se coloca contra la piel del paciente con el borde 62 en contacto con la piel. Entonces se retira el fiador deslizante 74 haciendo que la cabeza de impacto 68 impacte el elemento de microprotuberancias montado contra la piel, haciendo que las microprotuberancias perforen la piel.

De manera opcional, puede eliminarse el orificio 69. En tal configuración, la unidad 65 de vástago del émbolo se acciona no sólo mediante un vacío parcial formado dentro de la cámara 72 sino también por una presión positiva (es decir, presión atmosférica) dentro de la cámara 71.

La figura 5 ilustra una parte de una forma de realización de un elemento de microprotuberancias para perforar el estrato córneo para su uso con la presente invención. La figura 5 muestra una pluralidad de microprotuberancias en forma de microcuchillas 90. Las microcuchillas 90 se extienden en ángulo sustancialmente de 90º desde una hoja 92 que presenta aberturas 94. La hoja 92 puede estar incorporada en un parche de administración de agente o un parche de toma de muestras de agente que incluya un depósito de agente y un adhesivo para adherir el parche al estrato córneo. Ejemplos de parches de administración de agentes y de toma de muestras que incorporan un conjunto de microprotuberancias se encuentran en los documentos WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442. El conjunto de microprotuberancias de la figura 5 sin un depósito también puede aplicarse sólo como un pretratamiento de la piel.

El término "microprotuberancia" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a elementos de perforación del estrato córneo diminutos que presentan normalmente una longitud de menos de 500 \mum, y preferentemente menos de 250 \mum, que realizan una penetración en el estrato córneo. Con el fin de penetrar en el estrato córneo, las microprotuberancias presentan preferentemente una longitud de por lo menos 10 \mum, más preferentemente por lo menos 50 \mum. Las microprotuberancias pueden estar formadas en diferentes formas, tales como agujas, agujas huecas, cuchillas, clavos, punzones, y combinaciones de los mismos.

La expresión "elemento de microprotuberancias" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un elemento que incluye una pluralidad de microprotuberancias para perforar el estrato córneo. El elemento de microprotuberancias puede formarse cortando una pluralidad de cuchillas a partir de una hoja delgada y doblando cada una de las cuchillas fuera del plano de la hoja para formar la configuración mostrada en la figura 5. El elemento de microprotuberancias puede formarse también de otras maneras conocidas, tales como mediante conexión de múltiples bandas que presentan microprotuberancias a lo largo de un borde de cada una de las bandas tal como se da a conocer en el documento de Zuck WO 99/29364. El elemento de microprotuberancias puede incluir agujas huecas que inyecten una formulación líquida.

Ejemplos de conjuntos de microprotuberancias se describen en las patentes US nº 5.879.326 publicada a nombre de Godshall, et al., nº 3.814.097 publicada a nombre de Ganderton, et al., nº 5.279.544 publicada a nombre de Gross, et al., nº 5.250.023 publicada a nombre de Lee, et al., nº 3.964.482 publicada a nombre de Gerstel, et al., Reissue 25.637 publicada a nombre de Kravitz, et al., y las publicaciones PCT WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 y WO 98/29365.

El dispositivo de la presente invención puede utilizarse en conexión con la administración de agentes, la toma de muestras de agentes, o ambos. En particular, el dispositivo de la presente invención se utiliza en conexión con la administración transdérmica de fármacos, la toma de muestras transdérmica de analitos, o ambos. Ejemplos de agentes que pueden administrarse incluyen fármacos y vacunas. Un ejemplo de un analito corporal del que pueden tomarse muestras es la glucosa. Los dispositivos de administración transdérmica para su uso con la presente invención incluyen, aunque no se limitan a, dispositivos pasivos, dispositivos osmóticos, dispositivos accionados por presión y dispositivos de electrotransporte. Los dispositivos de toma de muestras transdérmicos para su uso con la presente invención incluyen, aunque no se limitan a, dispositivos pasivos, dispositivos accionados por presión negativa, dispositivos osmóticos y dispositivos de electrotransporte inverso. Los dispositivos transdérmicos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con otros procedimientos de aumento del flujo del agente, tales como potenciadores de permeación de la piel.

El dispositivo de la presente invención puede utilizarse con un elemento de microprotuberancias, tal como un parche de administración transdérmica o de toma de muestras que presente un adhesivo para unir el parche a la piel. De manera alternativa, el elemento de microprotuberancias y un parche de administración o de toma de muestras pueden ser dos elementos separados utilizándose el elemento de microprotuberancias para el pretratamiento antes de la aplicación del parche de administración o de toma de muestras.

Ejemplo 1

Se recubrieron los elementos de microprotuberancias de titanio que comprenden una hoja circular (la superficie de hoja era de 2 cm^{2}) que presenta microprotuberancias con la forma y configuración mostradas en la figura 5 (longitud de microprotuberancia de 360 \mum, y una densidad de microprotuberancia de 190 microprotuberancias/cm^{2}) con la proteína modelo, ovoalbúmina para vacuna. Se preparó una solución de recubrimiento acuosa de 200 mg/ml de ovoalbúmina marcada con fluoresceína. Para el recubrimiento, se sumergieron los elementos de microprotuberancias brevemente en esta solución, se secaron con aire y se dejaron secar durante la noche a temperatura ambiente. El análisis posterior demostró que los elementos de microprotuberancias se recubrieron con ovoalbúmina de 200 a 250 \mug/cm^{2}.

Se realizó un estudio en cobayas sin pelo (HGP) para evaluar la absorción de ovoalbúmina en la piel después de una breve aplicación (5 segundos) de los elementos de microprotuberancias. El sistema aplicado comprendía un elemento de microprotuberancias recubierto adherido al centro de un soporte de polietileno de baja densidad (LDPE) con el adhesivo de acrilato (disco de 8 cm^{2}). En un grupo de cinco HGP, se aplicaron los sistemas con un aplicador por impacto. El aplicador por impacto impactó el sistema contra la piel de los animales con una energía de impacto de 0,42 J en menos de 10 ms y se retiró el sistema después de 5 segundos de estar en contacto con la piel. En un segundo grupo de cinco HGP, se aplicó el sistema a la piel utilizando una presión manual de 2 kg/cm^{2}, se mantuvo en su lugar durante 5 segundos y después se retiró. En ambos grupos, la penetración fue similar a como quedó evidenciado por la buena retención de las microprotuberancias en la piel. A continuación de la retirada del sistema, el fármaco residual se limpió minuciosamente de la piel y se llevó a cabo una biopsia cutánea de 8 mm en el lugar de la aplicación del elemento de microprotuberancias. Se determinó la cantidad total de ovoalbúmina administrada en la piel disolviendo la muestra de biopsia cutánea en hidróxido de hiamina - hidróxido de (diisobutilcresoxietoxietil)(dimetil) bencilamonio, 1 M en etanol, comercializado por J.T. Baker (NJ, USA) y cuantificación realizada por fluorimetría. Los resultados mostraron que la aplicación por impacto dio como resultado una administración promedio de 30,1 \mug de ovoalbúmina mientras que sólo se administró de promedio 6,6 \mug de ovoalbúmina con una aplicación manual.

Ejemplo 2

Se realizó un segundo experimento con ovoalbúmina de recubrimiento en seco para comparar la administración que sigue al impacto y la aplicación manual utilizando un elemento de microprotuberancias de titanio diferente y un tiempo de aplicación más prolongado. Se preparó una solución de recubrimiento acuosa de 200 mg/mL de ovoalbúmina marcada con fluoresceína. Se sumergieron los elementos de microprotuberancias (longitud de microproyección de 214 \mum, sin propiedad de retención, 292 microproyecciones/cm^{2}, disco de 2 cm^{2}) brevemente en la solución de recubrimiento, se secaron con aire y se dejaron secar durante la noche a temperatura ambiente. El análisis posterior demostró que los elementos de microprotuberancias se recubrieron con ovoalbúmina de 200 a 250 \mug/cm^{2}.

El estudio de administración se realizó en cobayas sin pelo (HGP). El sistema aplicado comprendió elementos de microprotuberancias cubiertos adheridos al centro de un soporte de LDPE con adhesivo de acrilato (disco de 8 cm^{2}). En un grupo de cinco HGP, se realizó la aplicación del elemento de microprotuberancias con un aplicador por impacto (0,2 J/cm^{2} en menos de 10 ms) y se retiró el sistema después de 5 segundos de estar en contacto con la piel. En un segundo grupo de cinco HGP, se aplicó el sistema a la piel utilizando una presión manual de 2 kg/cm^{2}, se mantuvo en su lugar durante 5 segundos y después se retiró. Se trataron dos grupos adicionales de cobayas sin pelo tal como se describió anteriormente excepto en que, después de la aplicación, se dejó el sistema en contacto con la piel durante 1 hora. Después de la retirada del sistema, el fármaco residual se limpió minuciosamente de la piel y se llevó a cabo una biopsia cutánea de 8 mm en el lugar de la aplicación del elemento de microprotuberancias. Se determinó la cantidad total de ovoalbúmina administrada en la piel disolviendo la muestra de biopsia cutánea en hidróxido de hiamina y se realizó la cuantificación por fluorimetría. Los resultados de la cantidad de ovoalbúmina administrada (M) durante los dos periodos de tiempo (t) se presentan en la figura 7 y demuestran que una mayor administración seguida de la aplicación por impacto en comparación con la aplicación manual es independiente del tiempo de aplicación.

Los ejemplos 1 y 2 demuestran que las cantidades mayores de ovoalbúmina administrada utilizando la aplicación por impacto, en comparación con la aplicación manual, son independientes del diseño de los elementos de microprotuberancias, el tipo de recubrimiento y el tiempo de aplicación.

Aunque la invención se ha descrito en detalle haciendo referencia a las formas de realización preferidas de la misma, resultará evidente para un experto en la materia que pueden realizarse varios cambios y modificaciones y emplearse equivalentes, sin apartarse, por ello, de la presente invención.

Claims

1. Dispositivo (80) para impactar en un elemento de microprotuberancias (44), presentando dicho elemento de microprotuberancias (44) sobre el mismo una o más microprotuberancias (90), estando adaptado dicho elemento de microprotuberancias (44) para formar una o más microhendiduras a través del estrato córneo a través de las cuales puede administrarse un agente o tomarse una muestra, comprendiendo dicho dispositivo (80):

un aplicador (60) que presenta una superficie de contacto (68); y caracterizado porque

dicho aplicador (60) está adaptado para hacer que dicha superficie de contacto (68) impacte en dicho elemento de microprotuberancias (44) de tal manera que dicho elemento de microprotuberancias (44) golpee el estrato córneo con una fuerza de por lo menos 0,05 julios por cm^{2} del elemento de microprotuberancias (44) en 10 milisegundos o menos.

2. Dispositivo (80) según la reivindicación 1, que comprende asimismo:

un elemento de microprotuberancias (44) que presenta una o más microprotuberancias (90) de perforación del estrato córneo, estando montado el elemento de microprotuberancias (44) sobre dicho aplicador (60) de manera liberable.

3. Dispositivo (80) según la reivindicación 2, en el que dicho aplicador (60) está adaptado para accionarse mediante un elemento de desplazamiento (20), mediante presión, electricidad o magnetismo.

4. Dispositivo (80) según la reivindicación 3, en el que dicho elemento de desplazamiento comprende un resorte (20).

5. Dispositivo (80) según la reivindicación 4, en el que dicho resorte (20) es un resorte de impacto y está adaptado para aplicar un impacto que presenta una fuerza de por lo menos 0,05 julios por cm^{2} del elemento de microprotuberancias en 10 milisegundos o menos.

6. Dispositivo (80) según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que dichas microprotuberancias (90) son microcuchillas.

7. Dispositivo (80) según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que dicho aplicador (60) comprende asimismo un segundo resorte (24) para conseguir una fuerza de sujeción previa a la activación.

8. Dispositivo (80) según la reivindicación 7, en el que dicho segundo resorte (24) requiere aplicar una fuerza de sujeción de por lo menos 0,5 kg al aplicador (60) antes de la activación del aplicador (60).

9. Dispositivo (80) según la reivindicación 7 u 8, que comprende asimismo un indicador que está adaptado para indicar cuándo se aplica una fuerza de sujeción predeterminada al aplicador (60).

10. Dispositivo (80) según la reivindicación 9, en el que dicho indicador está adaptado para proporcionar una señal audible, táctil o visible para indicar cuándo se aplica la fuerza de sujeción predeterminada.

11. Dispositivo (80) según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el que dicho aplicador (60) está adaptado para hacer que el elemento de microprotuberancias (44) impacte en el estrato córneo con una fuerza de por lo menos 0,1 julios por cm^{2} del elemento de microprotuberancias (44) en 10 milisegundos o menos.

12. Dispositivo (80) según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en el que dicho aplicador (60) está adaptado para activarse cuando el aplicador (60) se presiona contra el estrato córneo con una fuerza de por lo menos 0,5 kg.

13. Dispositivo (80) según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en el que dicho aplicador está adaptado para hacer que el elemento de microprotuberancias (44) impacte en el estrato córneo con una fuerza de por lo menos 0,05 julios por cm^{2} del elemento de microprotuberancias (44) en 1 milisegundo o menos.

14. Dispositivo (80) según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, en el que dicho elemento de microprotuberancias (44) incluye un sustrato (92) en el que dicha una o más microprotuberancias (44) se extienden desde dicho sustrato (92), presentando dicha una o más microprotuberancias (44) una longitud de menos de 500 \mum.

15. Dispositivo (80) según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14, que comprende asimismo un agente.

16. Dispositivo (80) según la reivindicación 15, en el que dicho agente es un fármaco o una vacuna.

17. Dispositivo (80) según la reivindicación 15 ó 16, en el que dicho agente comprende un recubrimiento sobre el elemento de microprotuberancias (44).

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18. Dispositivo (80) según la reivindicación 15, en el que el agente comprende un analito corporal y el dispositivo (80) comprende asimismo un depósito de agente para recoger dicho analito corporal.

19. Dispositivo (80) según la reivindicación 15, en el que dicho agente comprende un agente beneficioso y dicho dispositivo comprende asimismo un depósito que contiene dicho agente en el mismo, pudiendo colocarse dicho depósito en relación de transmisión de agente con el estrato córneo.