ES2701076T3 - Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células - Google Patents

Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células Download PDF

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Abstract

Un enlazador hidrofílico de fórmula (I).**Fórmula** en la que: Y representa un grupo funcional que permite la reacción con un agente de unión a la célula; Q y T son -P(=O)(OM)-, o -S(O2)-, o -S(O)-; m y n son números enteros de 0 a 5, pero no 0 al mismo tiempo; además, cuando m = 1, n = 0, Q no es -P(=O)(OM)- ; o cuando n = 1, m = 0, T no es -P(=O)(OM)-; Z representa un grupo funcional que permite el enlace de un fármaco citotóxico a través de un enlace disulfuro, tioéter, tioéster, péptido, hidrazona, éter, éster, carbamato, carbonato, amina (secundaria, terciaria o cuaternaria), imina, cicloheteroalquileno, heteroaromático, alcóxima o amida, seleccionándose dicho grupo funcional Z de tiol, disulfuro, amino, carboxi, aldehídos, maleimido, haloacetilo, hidracinas e hidroxi; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes y son H, alquilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, o 1-6 átomos de carbono de los ésteres, éter, amida o unidad de polietilenoxi de fórmula (OCH2CH2)p, en donde p es un número entero de 0 a 1.000, o una combinación de los mismos; o R1, R2, R3 y R4 son respectivamente una cadena de átomos seleccionados de C, N, O, S, Si y P que conectan covalentemente el ligando de unión a la superficie celular, el grupo fosfinato o sulfonilo, el fármaco conjugado y entre ellos mismos (R1, R2, R3 y R4), en donde dichos átomos se combinan en cualquier forma químicamente relevante, tal como mediante la formación de alquileno, alquenileno y alquinileno, éteres, polioxialquileno, ésteres, aminas, iminas, poliaminas, hidrazinas, hidrazonas, amidas, ureas, semicarbazidas, carbazidas, alcoxiaminas, alcoxilaminas, uretanos, aminoácidos, péptidos, aciloxilaminas, ácidos hidroxámicos, o una combinación de los mismos; M es H, o Na, o K, o N+R1R2R3 o una sal farmacéutica, en donde R1, R2 y R3 se describieron anteriormente.

Description

DESCRIPCIÓN
Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la preparación de nuevos enlazadores hidrofílicos usados para la conjugación de un fármaco, en particular, un agente citotóxico a una molécula biológica. La presente invención también se refiere a métodos para fabricar conjugados de agente de unión a la célula-fármaco (agente citotóxico) que comprenden cualquiera de las modificaciones de fármacos con estos enlazadores hidrofílicos primero, seguido por la reacción con agentes de unión a la célula; o la modificación de los agentes de unión a la célula con estos enlazadores hidrofílicos primero, seguido por la reacción con los fármacos.
Antecedentes de la invención
En la actualidad, el desarrollo de una terapia dirigida contra el cáncer requiere no solo complementar la quimioterapia y la radioterapia convencionales, al tiempo que evita las células sanas, reduciendo o eliminando en gran medida los efectos secundarios a menudo desagradables, sino también el objetivo de superar la resistencia a los fármacos (Turk, D y Szakács, G., Curr Opin Drug Discov Devel. 2009, 12, 246; Zhao, R. et al., J. Med. Chem. 2011,56, 5404; Yauch, R. L, Settleman, J. Curr Opin Genet Dev. 2012, 22, 45). Hay varios suministros sistémicos para el tratamiento dirigido de tumores que se han estudiado durante las últimas tres décadas: administración dirigida de fármacos activados por calor; administración selectiva de fármacos para el cáncer a los tejidos mediante el uso de sistemas de transporte mediados por portadores; terapia de profármacos activados por tumores para la administración dirigida de quimioterapia; filtración del fármaco inducida por presión a través de los vasos al tumor; promover la permeación selectiva del agente anticancerígeno en el tumor; direccionamiento en dos etapas con un anticuerpo biespecífico; administración específica al sitio y activación por luz de proteínas anticancerígenas. Se han estudiado muchas formulaciones y portadores especiales para determinar la administración de fármacos contra el cáncer, tal como los portadores de fármacos basados en albúmina; quimioterapia mejorada con carbohidratos; portadores de fármacos basados en proteínas y péptidos; ácidos grasos como vectores de direccionamiento para fármacos activos; portadores de microesferas; anticuerpos monoclonales como portadores; vitaminas, por ejemplo, folatos como portadores; portadores de nanopartículas; portadores de liposomas, por ejemplo, liposomas pegilados (encerrados en una bicapa de polietilenglicol); portadores de polietilenglicol (PEG); portadores de moléculas de unión a antígeno de cadena sencilla; portadores de micelas poliméricas; portadores de fármacos basados en lipoproteínas; dendrímeros; etc. Un vehículo de administración de fármacos ideal debe ser no tóxico, biocompatible, no inmunogénico y biodegradable (Scott, R; Crabbe, D; et al. (2008) Expert Opin. Drug Deli. 5, 459) y evitar el reconocimiento por parte de mecanismos de defensa del huésped (Saltzman, W.; Torchilin, V. (2008). "Drug Delivery Systems" Access Science. McGraw-Hill Co.). El vínculo entre los vehículos de administración, en particular, los anticuerpos y el agente que destruye las células juega un papel crítico en el desarrollo de sistemas de administración dirigida de fármacos, ya que la naturaleza del enlazador afecta significativamente la potencia, la selectividad y la farmacocinética de los conjugados resultantes (Zhao, R.; Wilhelm, S. et al., (2011) J. Med. Chem. 36, 5404; Doronina, S.; Mendelsohn, B.; et al., (2006) Bioconjug Chem, 17, 114; Hamann, P.; Hinman, L.; et al. (2005) Bioconjug Chem. 16, 346). Se han utilizado cuatro tipos de enlazadores para la preparación de conjugados de agente de unión a la célula-fármaco que han ingresado a la clínica: (a) enlazadores lábiles al ácido, que explotan el microambiente intracelular endosomal y lisosomal intracelular ácido; (b) enlazadores escindibles por proteasas lisosomales; (c) enlazadores de tioéter químicamente estables que liberan un aducto de lisilo después de la degradación proteolítica del anticuerpo dentro de la célula; y (d) enlazadores que contienen disulfuro, que se escinden tras la exposición a un tiol intracelular (Zhao, R.; Wilhelm, S. et al., 2011 J. Med. Chem. 36, 5404).
Se han descrito conjugados de agentes de unión a la célula con fármacos o compuestos químicos modificados a través de diferentes tipos de enlazadores (patentes de Estados Unidos Nos. 4.680.338; 5.122.368; 5.141.648; 5.208.020; 5.416.064; 5.475.092; 5.543.390; 5.563.250 5.585.499; 5.880.270; 6.214.345; 6.436.931; 6.372.738; 6.340.701; 6.989.452; 7.129.261; 7.375.078; 7.498.302; 7.507.420; 7.691.962; 7.910.594; 7.968.586; 7.989.434; 7.994.135; 7.999.083; 8.153.768; 8.236.319, Zhao, R.; et al., (2011) J. Med. Chem. 36, 5404; Doronina, S.; et al., (2006) Bioconjug Chem, 17, 114; Hamann, P.; et al. (2005) Bioconjug Chem. 16, 346). Típicamente, en estos conjugados, los agentes de unión a la célula se modifican primero con un agente bifuncional tal como SPDP (3-(2-piridilditio)propionato de N-succinimidilo), o SMCC (succinimidil-4-(N-maleimidometil)ciclohexano-1-carboxilato), o SPDB (4-(2-piridilditio) butanoato de N-succinimidilo), para introducir un disulfuro activo o un resto maleimido. La reacción con un fármaco citotóxico que contiene tiol proporciona un conjugado en el que el agente de unión a la célula, como un anticuerpo monoclonal, y el fármaco están unidos mediante enlaces disulfuro o enlaces tioéter.
Sin embargo, el uso de conjugados de molécula de unión a la célula-fármaco, tales como conjugados de anticuerpofármaco (ADC), en terapias en desarrollo para una amplia variedad de cánceres se ha visto limitado tanto por la disponibilidad de agentes de direccionamiento específicos (portadores) así como las metodologías de conjugación que dan como resultado la formación de agregados de proteínas cuando aumenta la cantidad de los fármacos que se conjugan con el vehículo (es decir, la carga del fármaco). Normalmente, la tendencia de los conjugados de fármacos citotóxicos a agregarse es especialmente problemática cuando las reacciones de conjugación se realizan con los enlazadores hidrófobos. Dado que una mayor carga de fármaco aumenta la potencia inherente del conjugado, es deseable tener tanto fármaco cargado en el portador como sea consistente con la retención de la afinidad de la proteína portadora. La presencia de proteínas agregadas, que pueden ser inespecíficamente tóxicas e inmunogénicas y, por lo tanto, deben eliminarse para aplicaciones terapéuticas, hace que el proceso de escalamiento para la producción de estos conjugados sea más difícil y disminuye el rendimiento de los productos.
El documento WO 2012/145112 describe enlazadores que contienen sulfóxido o selenio para conjugar un fármaco citotóxico con un agente de unión a la célula. El documento US 4.227.918 describe las sulfonas de halogenoetilo que se aplican a una planta o hábitat para regular el crecimiento de las plantas. Brouwer, et al., Bioorg, Med. Chem. 15 (2007) 6985-6993 describen clorometil sulfóxidos como una nueva clase de inhibidores selectivos irreversibles de la cisteína proteasa. Block, et al., Tetrahedron 60 (2004) 7525-7541 describe la síntesis y las reacciones de varias clorometilsulfonas a,p-insaturadas, que se describen como reactivos de Ramberg-Backland "preenvasados".
En consecuencia, existe una necesidad crítica de mejorar los métodos para conjugar fármacos/fármacos citotóxicos con portadores (moléculas de unión a la célula) que minimicen la cantidad de agregación y, por lo tanto, permitan una carga de fármaco tan alta como sea posible a través de la aplicación de un enlazador hidrofílico.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona enlazadores hidrofílicos que contienen grupos fosfinato, sulfonilo y/o sulfóxido para unir los fármacos a un agente de unión a la célula (por ejemplo, un anticuerpo). La fórmula preferida de conjugados de molécula de unión a la célula - enlazador hidrofílico - fármaco puede representarse como: Cb-(-L-Fármaco)n, en donde Cb es un agente de unión a la célula, L es un enlazador hidrofílico, Fármaco es una molécula de fármaco, y n es un número entero de 1 a 20. Las ventajas de aplicar el enlazador hidrofílico en el conjugado de la molécula de unión a la célula-fármaco son: a) la reducción de la agregación de los conjugados en medios basados en agua; b) permitir un conjugado con una mayor relación de fármaco por molécula de unión a la célula, lo que resulta en una mayor potencia; c) que se retiene dentro de la célula objetivo después de que el enlazador del fármaco se libera de los conjugados, que puede combatir las células resistentes a múltiples fármacos (MDR) que expresan la permeabilidad de la glicoproteína (Pgp).
En un aspecto de la presente invención, el enlazador hidrofílico está representado por la fórmula (I) en la que Y puede reaccionar con un agente de unión a la célula y Z puede reaccionar con un fármaco citotóxico:
Figure imgf000003_0001
en el que:
Y representa un grupo funcional que permite la reacción con un agente de unión a la célula;
Q y T son -P(=O)(OM)-, o -S(O2)-, o -S(O)-;
m y n son números enteros de 0 a 5, pero no 0 al mismo tiempo; además, cuando m = 1, n = 0, Q no es -P(=O)(OM)-; o cuando n = 1, m = 0, T no es -P(=O)(OM)-;
Z representa un grupo funcional que permite el enlace de un fármaco citotóxico a través de un enlace disulfuro, tioéter, tioéster, péptido, hidrazona, éter, éster, carbamato, carbonato, amina (secundaria, terciaria o cuaternaria), imina, cicloheteroalquileno, heteroaromático, alcóxima o amida, seleccionándose dicho grupo funcional Z de tiol, disulfuro, amino, carboxi, aldehídos, maleimido, haloacetilo, hidracinas e hidroxi;
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes y son H, alquilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, o 1 -6 átomos de carbono de los ésteres, éter, amida o unidad de polietilenoxi de fórmula (OCH2CH2)p, en donde p es un número entero de 0 a 1.000, o una combinación de los mismos;
o R1, R2, R3 y R4 son respectivamente una cadena de átomos seleccionados de C, N, O, S, Si y P que conectan covalentemente el ligando de unión a la superficie celular, el grupo fosfinato o sulfonilo, el fármaco conjugado y entre ellos mismos (R1, R2, R3 y R4), en donde dichos átomos se combinan en cualquier forma químicamente relevante, tal como mediante la formación de alquileno, alquenileno y alquinileno, éteres, polioxialquileno, ásteres, aminas, iminas, poliaminas, hidrazinas, hidrazonas, amidas, ureas, semicarbazidas, carbazidas, alcoxiaminas, alcoxilaminas, uretanos, aminoácidos, péptidos, aciloxilaminas, ácidos hidroxámicos, o una combinación de los mismos;
M es H, o Na, o K, o N+Ri R2R3 o una sal farmacéutica, en donde Ri , R2 y R3 se describieron anteriormente.
En otro aspecto, esta invención proporciona un conjugado de agente de unión a la célula-fármaco de fórmula (II), en el que el agente de unión a la célula, Cb, y el fármaco, Fármaco, han reaccionado en los dos extremos del enlazador hidrofílico:
Figure imgf000004_0001
en el que:
Cb representa un agente de unión a la célula;
Fármaco representa el fármaco unido al agente de unión a la célula mediante el enlazador hidrofílico por un enlace disulfuro, tioéter, tioéster, péptido, hidrazona, éter, éster, carbamato, carbonato, cicloheteroalquilo, heteroaromático, alcoxima o amida;
q es 1 ~ 20; Q, T, m, n, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y M se describen de la misma manera que previamente en la fórmula (I).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un agente de unión a la célula modificado de fórmula (III), en el que el agente de unión a la célula, Cb, ha reaccionado con el enlazador hidrofílico, que todavía tiene Z, un grupo capaz de reacción con un fármaco:
Figure imgf000004_0002
en el que los sustituyentes son como se definieron anteriormente.
En un aspecto aún adicional, la presente invención proporciona un fármaco modificado de fórmula (IV), en el que el fármaco, Fármaco, ha reaccionado con el enlazador hidrofílico, que todavía tiene Y, un grupo capaz de reaccionar con el agente de unión a la célula:
Figure imgf000004_0003
en el que los sustituyentes son como se definieron anteriormente.
La presente invención se refiere además a un método para fabricar un conjugado de molécula de unión a la célulafármaco de fórmula (II), en el que el fármaco está unido a un agente de unión a la célula a través del enlazador hidrofílico.
La presente divulgación también se refiere a un método para fabricar una molécula de unión a la célula modificada de fórmula (III), en la que la molécula de unión a la célula reacciona con el enlazador hidrofílico.
La presente divulgación también se refiere a un método para fabricar un fármaco modificado de fórmula (IV), en el que el fármaco reacciona con el enlazador hidrofílico.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la síntesis de reactivos de entrelazamiento que contienen difosfinato que contienen un grupo piridildisulfuro y un éster de ácido carboxílico reactivo, y el enlazador utilizado para la conjugación de un anticuerpo. El fosfinato de amonio se convierte primero en bis(trimetilsilil)fosfonito, seguido de la adición de Michael con un acrilato y luego la reacción de sustitución con una cantidad en exceso de 1,2-dibromoetano para formar ácido (2-bromoetil)(3-etoxi-3-oxopropil)fosfínico (4). El resto de ácido bromoetil fosfínico (5) se sustituyó luego con bis(trimetilsilil)fosfonito (2) y 1,2-dibromoetano para generar ácido (2-bromoetil)(2-(etoxi(3-etoxi-3-oxopropil)fosforil)etil)fosfínico (8), cuyo grupo bromuro se reemplazó luego por etil xantogenato de potasio, seguido de hidrólisis básica y una reacción de sustitución con un exceso de 2,2'-ditiobispiridina, así como una reacción de condensación del ácido 10 con N-hidroxisuccinimida (NHS) en un medio ácido que utiliza el agente de acoplamiento de carbodiimida EDC para producir el enlazador de difosfinato (11). El enlazador 11 se puede usar para la conjugación de fármacos con una molécula de unión a la célula (tal como un anticuerpo).
La Figura 2 muestra la síntesis de un enlazador 18 que contiene trifosfinato que contiene un grupo piridildisulfuro y un éster de ácido carboxílico reactivo. El enlazador se puede usar para la conjugación de un fármaco a una molécula de unión a la célula a través de un enlace disulfuro.
La Figura 3 muestra la síntesis de entrelazadores 23 que contienen tetrafosfinato que contienen un éster de ácido carboxílico reactivo y un grupo piridildisulfuro, que permite el enlace de un fármaco a una molécula de unión a la célula a través de un enlace disulfuro.
La Figura 4 muestra la síntesis de un entrelazador 26 que contiene difosfinato que contiene un grupo maleimido y un éster de ácido carboxílico reactivo que permite el enlace de un fármaco a una molécula de unión a la célula a través de un enlace tioéter.
La Figura 5 muestra la síntesis de enlazadores que contienen monofosfinato, difosfinato, trifosfinato y tetrafosfinato que contienen un grupo piridildisulfuro y un éster de ácido carboxílico reactivo mediante la sustitución del 2-bromoacetato de etilo con bis(trimetilsilil)fosfonito (2).
La Figura 6 muestra la síntesis de reactivos de enlazamiento que contienen grupos vinilsulfonilo (55), monosulfonilo (61) y disulfonilo (69).
Las Figuras 7 muestran la síntesis de enlazadores mono y disulfonilo.
La Figura 8 muestra la síntesis de enlazadores monosulfonilo que contienen polietilenglicoles.
La Figura 9 muestra la síntesis de enlazadores disulfonilo que contienen polietilenglicoles. El enlazador se puede usar para la conjugación de un anticuerpo o una proteína a través de un enlace disulfuro.
La Figura 10 muestra la síntesis de un enlazador hidrofílico que contiene un ácido fosfínico y un grupo sulfonilo.
La Figura 11 muestra la síntesis de un enlazador hidrofílico que contiene grupos fosfinato, sulfonilo y cetona que se pueden usar para la conjugación de un fármaco a un anticuerpo o una proteína a través de un enlace de hidrazona.
La Figura 12 muestra la síntesis de enlazadores hidrofílicos que contienen un disulfonilo, polietilenglicoles, un piridildisulfuro muy impedido y grupos éster de ácido carboxílico reactivo mediante la sustitución de 1,3-dibromo-3-metilbutano. El enlazador se utiliza para la conjugación de fármacos con un anticuerpo o una proteína a través de un enlace disulfuro que causa el impedimento.
La Figura 13 muestra la síntesis de enlazadores hidrofílicos que contienen un fosfinato y grupos sulfonilo que se usan para la conjugación de fármacos a una molécula de unión a la célula, ya sea a través de un triazol o mediante un enlace tioléter.
La Figura 14, muestra la síntesis de enlazadores hidrofílicos que contienen un grupo disulfonilo, fosfinato, piridildisulfuro, una cadena de polietilenglicol (PEG) y un éster de ácido carboxílico reactivo. Los enlazadores se utilizan para la conjugación de una molécula de unión a la célula a través del enlace tioéter a la célula.
La Figura 15 muestra la síntesis de enlazadores hidrofílicos que contienen un disulfonilo, fosfinato, alcoxilamino y sustituyentes maleimido, lo que permite que el fármaco que contiene cetona o aldehído se unan a un anticuerpo a través de un tioéter y un enlace alcoxima.
La Figura 16 muestra la síntesis de enlazadores que contienen disulfonilo que contienen un alcoxilamino y un sustituyente maleimido, lo que permite que el fármaco que contiene cetona o aldehído se unan a un anticuerpo a través de un tioéter y un enlace alcoxima.
La Figura 17 muestra la síntesis de enlazadores que contienen sulfóxido y que contienen disulfóxido que se utilizan para la conjugación de fármacos con una molécula de unión a la célula mediante un enlace disulfuro.
Las Figuras 18 muestran la síntesis de un enlazador (221) que contiene disulfonilo que se usa para la conjugación de fármacos citotóxicos que contienen amina con un anticuerpo a través del enlace Val-Cit-PABC.
La Figura 19 (19-a~19-z) muestra las estructuras de conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) de los agentes citotóxicos típicos (los análogos de las tubulisinas, caliqueamicinas, maitansinoides, auristatinas, doxorrubicina, daunorrubicina, CC -1065, dímeros de pirrolobenzodiazepina) a través de los enlazadores hidrofílicos de esta patente.
La Figura 20 muestra el uso de un enlazador (86) hidrofílico para modificar un agente de unión a la célula (anticuerpo antiHer2) y seguir con la producción de un conjugado de agente de unión a la célula-fármaco (TZ03) que contiene el enlazador hidrofílico.
La Figura 21 muestra ensayos de citotoxicidad in vitro durante 5 días del conjugado antiCD22-TZ041 (análogo de tubulisina) con diferentes relaciones de carga de fármaco a través de un enlazador (86) hidrofílico.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono en la cadena o cíclico. "Ramificado" significa que uno o muchos grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquilo lineal. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, octilo, nonilo, decilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2,3,4-trimetilpentilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 3,5-dimetilhexilo, 2,4-dimetilpentilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, nheptilo, isoheptilo, n-octilo e isooctilo. Un grupo alquilo C1-C8 puede estar sustituido o no sustituido con uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo C1~C8, -O-(alquilo C1~C8), -arilo, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2-NHC(O)R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -halógeno (F, Cl, Br o I), -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 y -CN; donde cada R' se selecciona independientemente entre -alquilo C1~C8 y arilo.
Un "carbociclo C3~C8" significa un anillo carbocíclico no aromático saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. Los carbociclos C3~Cs representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadienilo, 1,4-ciclohexadienilo, cicloheptilo, 1,3-cicloheptadienilo, 1,3,5-cicloheptatrienilo, ciclooctilo y ciclooctadienilo. Un grupo carbociclo C3~Cs puede estar sustituido o no sustituido con uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, -alquilo C1~Cs, -O-(alquilo C1~Cs), -arilo, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2-NHC(O)R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -halógeno, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 y -CN; donde cada R' se selecciona independientemente entre -alquilo C1~Cs y arilo.
Un "carbociclo C3~C8" se refiere a un grupo carbociclo C3~C8 definido anteriormente en el que uno de los átomos de hidrógeno en el carbociclo se reemplaza con un enlace.
"Heterociclo" se refiere a un carbociclo C3~C4 aromático o no aromático en el que uno a cuatro de los átomos de carbono del anillo se reemplazan independientemente con un heteroátomo del grupo de O, N, S, Se y P. Los heteroátomos preferibles son oxígeno, nitrógeno y azufre. Los heterociclos adecuados también se describen en The Handbook of Chemistry and Physics, 76a Edición, CRC Press, Inc., 1995-1996, págs. 2-25 a 2-26, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
El heterociclo no aromático preferido incluye, pero no se limita a, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidrotiopiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, imidazolinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiopiranilo, ditianilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirinidinilo, dihidrotiopiranilo, azepanilo, así como los sistemas fusionados que resultan de la condensación con un grupo fenilo.
"Alquilo", "cicloalquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo", "heteroarilo", "heterocíclico" y similares se refieren también al correspondiente "alquileno", "cicloalquileno", "alquenileno", "alquinileno", "arileno", "heteroarileno", "heterocicleno" y similares que se forman por la eliminación de dos átomos de hidrógeno.
"Átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente un átomo de bromo y cloro.
"Farmacéuticamente" o "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica o indeseada cuando se administran a un animal o un ser humano, según corresponda.
El "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier portador, diluyente, adyuvante o vehículo, como agentes conservantes o antioxidantes, rellenos, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticas activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos suplementarios también pueden incorporarse en las composiciones como combinaciones terapéuticas adecuadas.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticas" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica haciendo sales ácidas o básicas de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales convencionales no tóxicas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, glucorónico, glutámico, benzoico, salicílico, toluensulfónico, oxálico, fumárico, maleico, láctico y similares. Las sales de adición adicionales incluyen sales de amonio tales como trometamina, meglumina, epolamina, etc., sales de metales tales como sodio, potasio, calcio, zinc o magnesio.
Las sales farmacéuticas de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse mediante reacción de las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17§ edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418, cuya descripción se incorpora a la presente por referencia.
Los nuevos conjugados descritos en este documento utilizan entrelazadores hidrofílicos. En las Figuras 1 a 18 se muestran ejemplos de algunos entrelazadores adecuados y su síntesis.
Los enlazadores hidrofílicos
Las rutas sintéticas para producir entrelazadores hidrofílicos, así como la preparación de los conjugados de fármacos con moléculas de unión a la célula de la presente invención se muestran en las Figuras 1-19. Los entrelazadores hidrofílicos poseen tres elementos: a) sustituyentes que son grupos fosfinato, sulfonilo o sulfóxido, o una mezcla de estos grupos, b) un grupo, tal como un éster de N-hidroxisuccimimida, grupo maleimido, grupo haloacetilo e hidracida, capaces de reacción con un agente de unión a la célula, y c) un grupo, tal como, pero sin limitarse a, un disulfuro, maleimida, haloacetilo, aldehído, cetona, azida, amina, alcoxilamino e hidracida, capaz de reaccionar con un fármaco. Los sustituyentes hidrofílicos pueden introducirse mediante los métodos descritos en el presente documento. Por ejemplo, de los sustituyentes de fosfinato, pueden introducirse tratando primero un fosfinato de amonio disponible en el mercado con un acrilato mediante la adición de Michael y seguido por la sustitución de la cantidad en exceso de dibromoalcano por un grupo de fosfinato. Por ejemplo, de los sustituyentes sulfonilo y sulfóxido, pueden introducirse primero por la generación de componentes tioéter, seguido de la oxidación de estos componentes. En las Figuras 1­ 19 se divulga una síntesis más detallada de los enlazadores hidrofílicos y sus usos para la preparación de conjugados de ligando de unión a la célula-fármaco de esta invención.
Preferiblemente, los enlazadores hidrofílicos son compuestos de la fórmula (I) a continuación:
Figure imgf000007_0001
en la que:
Y representa un grupo funcional que permite la reacción con un agente de unión a la célula;
Q y T son -P(=O)(OM)-, o -S(O2)-, o -S(O)-;
m y n son números enteros de 0 a 5, pero no 0 al mismo tiempo; además, cuando m = 1, n = 0, Q no es -P(=O)(OM)-; o cuando n = 1, m = 0, T no es -P(=O)(OM)-;
Z representa un grupo funcional que permite el enlace de un fármaco citotóxico a través de un disulfuro, tioéter, tioéster, péptido, hidrazona, éter, éster, carbamato, carbonato, amina (secundaria, terciaria o cuaternaria), imina, cicloheteroalquileno, heteroaromático, alcoxima o enlace amida;
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes y son H, alquilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, o 1~6 átomos de carbono de los ésteres, éter, amida o unidad de polietilenoxi de fórmula (OCH2CH2)p, donde p es un número entero de 0 a aproximadamente 1.000, o una combinación de los mismos.
En otra realización, R1, R2, R3 y R4 pueden ser respectivamente una cadena de átomos seleccionados de C, N, O, S, Si y P que conectan covalentemente el ligando de unión a la superficie celular, el grupo fosfinato o sulfonilo o sulfóxido, el fármaco conjugado y ellos mismos (R1, R2, R3 y R4). Los átomos utilizados en la formación del enlazador hidrofílico se pueden combinar de todas las formas químicamente relevantes, tales como la formación de alquileno, alquenileno y alquinileno, éteres, polioxialquileno, ésteres, aminas, iminas, poliaminas, hidracinas, hidrazonas, amidas, ureas, semicarbazidas, carbazidas, alcoxiaminas, alcoxilaminas, uretanos, aminoácidos, aciloxilaminas, ácidos hidroxámicos y muchos otros. Además, debe entenderse que los átomos que forman el enlazador (L) pueden ser saturados o insaturados, o pueden ser radicales, o pueden ser ciclados uno tras el otro para formar estructuras cíclicas divalentes, incluyendo cicloalcanos, éteres cíclicos, aminas cíclicas, arilenos, heteroarilenos y similares en el enlazador.
M es H, o Na, o K, o N+R1R2R3 o una sal farmacéutica. R1, R2 y R3 se describieron anteriormente.
Los ejemplos del grupo funcional, Y, que permite la reacción con un agente de unión a la célula incluyen agentes que reaccionan con aminas tales como, pero sin limitarse a, ésteres de N-hidroxisuccinimida, ésteres de p-nitrofenilo, ésteres de dinitrofenilo, ésteres de pentafluorofenilo; agentes reactivos tiol tales como, pero sin limitarse a, piridildisulfuros, nitropiridildisulfuros, maleimidas, haloacetatos y cloruros de ácido carboxílico.
Los ejemplos del grupo funcional, Z, que permite el enlace de un fármaco citotóxico, incluyen grupos que permiten el enlace a través de un enlace disulfuro, o tioéter, tioéster, péptido, hidrazona, éster, carbamato, carbonato, alcoxima o enlace. Tales grupos funcionales incluyen, pero no se limitan a, tiol, disulfuro, amino, carboxi, aldehídos, maleimido, haloacetilo, hidrazinas e hidroxi.
En realizaciones preferidas, R1, R2, R3 y R4 son alquilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o unidad de polietilenoxi de fórmula (OCH2CH2)p, p = 1 ~100.
La síntesis de entrelazadores que contienen 2-ditio-piridilo de fórmulas (I) se muestra, por ejemplo, en las Figuras 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14 y 17. La síntesis de entrelazadores que contienen maleimido de la fórmula (I) se muestra, por ejemplo, en las Figuras 4, 8, 9, 10, 12, 14 y 18. La síntesis de entrelazadores que contienen tioéter de la fórmula (I) se muestra, por ejemplo, en las Figuras 6, 8, 10 y 13. La síntesis de entrelazadores hidrofílicos que contienen polietilenglicol de fórmula (I), se muestra, por ejemplo, en las Figuras 8, 9 y 14. La síntesis de entrelazadores hidrofílicos que contienen azida de fórmula (I) para la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen de azidas a alquinos se muestra, por ejemplo, en las Figuras 13. La síntesis de entrelazadores hidrofílicos de fórmula (I) que contienen una hidracida o restos de cetona que permiten el enlace a través de enlaces ácidos lábiles se muestra, por ejemplo, en las Figuras 11, 16 y 18. La síntesis de los entrelazadores hidrofílicos de fórmula (I) que portan un resto alcoxilamino que permite el enlace a través de enlaces alcoxima se muestra, por ejemplo, en las Figuras 15 y 16. La síntesis de los entrelazadores que contienen dipéptidos de la fórmula (I) se muestra, por ejemplo, en la Figura 18.
Conjugados de agente de unión a la célula-fármaco
Los conjugados de la presente invención pueden representarse por la siguiente fórmula, Cb-(-L-Fármaco)n, en la que Cb es un agente de unión a la célula, L es un enlazador hidrofílico, Fármaco es una molécula de fármaco y n es un número entero de 1 a 20.
El enlazador hidrofílico L puede estar compuesto por uno o más componentes enlazadores. Los ejemplos de componentes enlazadores incluyen 6-maleimidocaproilo ("MC"), maleimidopropanoilo ("MP"), valina-citrulina ("val-cit" o "vc"), alanina-fenilalanina ("ala-phe" o "af"), p-aminobenciloxicarbonilo ("PAB"), 4-tiopentanoato ("SPP"), 4-(N-maleimidometil)ciclohexano-1-carboxilato ("MCC"), (4-acetil)aminobenzoato ("SIAB"), 4-tio-butirato (SPDB), 4-tio-2 hidroxisulfonil-butirato (2-sulfo-SPDB), etilenoxi-CH2CH2O- como una o más unidades de repetición ("EO" o "PEO"). Se conocen componentes enlazadores adicionales en la técnica y algunos se describen en el presente documento. Las estructuras de ejemplo de estos componentes que contienen enlazadores son:
Figure imgf000009_0001
(MC, que contiene 6-maleimidocaproilo)
Figure imgf000009_0002
(ME, que contiene etil maleimido)
Figure imgf000009_0003
(MP, que contiene propanoil maleimido)
Figure imgf000009_0004
(PAB, que contiene p-aminobenciloxicarbonilo)
Figure imgf000009_0005
(que contiene valina-citrulina)
Figure imgf000009_0006
(MCC, carboxilato de 4-(N-maleimidometil)ciclohexano-1)
Figure imgf000009_0007
(que contiene (4-acetil)aminobenzoato)
Figure imgf000009_0008
(4-tio-2-hidroxisulfonil-butirato, 2-sulfo-SPDB)
Preferiblemente, los conjugados tienen la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000010_0001
en la que:
Cb representa un agente de unión a la célula;
Fármaco representa el fármaco unido al agente de unión a la célula a través de los enlazadores hidrofílicos de esta invención mediante un enlace disulfuro, tioéter, tioéster, péptido, hidrazona, éter, carbamato, carbonato, anillo heterocíclico, amina, imina, alcoxima o amida;
q es 1 ~ 20; Q, T, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y M se describen de la misma manera que anteriormente en la fórmula (I).
Como se describe con más detalle a continuación, el fármaco puede ser cualquiera de muchos fármacos de molécula pequeña, que incluyen, pero no se limitan a, tubulisinas, caliqueamicinas, auristatinas, maitansinoides, análogos de CC-1065, morfolinos, doxorrubicinas, taxanos, criptoficinas, epotilonas, y dímeros de benzodiacepina (por ejemplo, dímeros de pirrolobenzodiazepina (PBD) o tomaimicina), indolinobenzodiazepinas, imidazobenzotiadiazepinas u oxazolidinobenzodiazepinas).
Para sintetizar el conjugado, el agente de unión a la célula puede modificarse primero con los enlazadores hidrofílicos de la presente invención para introducir grupos disulfuro reactivo, maleimido, haloacetilo, azida, 1 -ino, cetona o grupos hidracida. La síntesis de los conjugados agente de unión a la célula-fármaco unidos por enlaces disulfuro se logra mediante un intercambio de disulfuro entre el enlace disulfuro en el agente de unión a la célula modificado y un fármaco que contiene un grupo tiol libre. La síntesis de los conjugados agente de unión a la célula-fármaco unidos a través del tioéter se logra por reacción del agente de unión a la célula modificado con maleimido o haloacetilo o etilsulfonilo y un fármaco que contiene un grupo tiol libre. La síntesis de conjugados que portan un enlace hidrazona lábil a los ácidos se puede lograr mediante la reacción de un grupo carbonilo con el resto hidracida en el enlazador, mediante métodos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, P. Hamann et al., Hinman, LM, y al, Cancer Res. 53, 3336-334, 1993; B. Laguzza et al., J. Med. Chem., 32; 548-555, 1959; P. Trail et al., Cancer Res., 57; 100-105, 1997).
Alternativamente, el fármaco puede modificarse con los enlazadores hidrofílicos de la presente invención para proporcionar un fármaco modificado de fórmula (IV) con una función capaz de reaccionar con un agente de unión a la célula. Por ejemplo, un fármaco que contiene tiol se puede hacer reaccionar con el enlazador hidrofílico de fórmula (I) que porta un sustituyente maleimido o haloacetilo o etilsulfonilo a pH neutro en un regulador acuoso para producir un fármaco conectado al enlazador hidrofílico a través de un enlace tioéter. Un fármaco que contiene tiol puede sufrir un intercambio de disulfuro con un enlazador hidrofílico que porta un resto piridilditio para obtener un fármaco modificado unido a través de un enlace disulfuro al entrelazador hidrofílico. Un fármaco que porta un grupo hidroxilo o un grupo tiol puede reaccionar con un enlazador hidrofílico que porta un halógeno de esta invención, en presencia de una base suave, para producir un fármaco modificado que porta un enlace éter o tiol éter. Un fármaco que contiene un grupo hidroxilo puede condensarse con un entrelazador hidrofílico de fórmula (I) que porta un grupo carboxilo, en presencia de un agente deshidratante, tal como EDC o diciclohexilcarbodiimida, para obtener un enlace éster. Un fármaco que contiene un grupo amino puede sufrir condensación similar con un grupo carboxilo en el enlazador hidrofílico de fórmula (I) para obtener un enlace amida.
El conjugado se puede purificar por medios bioquímicos estándar, tales como filtración en gel en una columna Sephadex G25 o Sephacryl S300, cromatografía de adsorción e intercambio iónico o mediante diálisis. En algunos casos (por ejemplo, ácido fólico, hormona estimulante de melanocitos, EGF, etc.), los conjugados de agente de unión a la célula-fármaco pueden purificarse por cromatografía, tal como por HPLC, cromatografía en columna de presión media o cromatografía de intercambio iónico.
Agentes de unión a la célula modificada
El agente de unión a la célula modificada por reacción con enlazadores de la presente invención se representa preferiblemente por la fórmula (III)
en la que los sustituyentes son como se describió anteriormente para los enlazadores hidrofílicos y los conjugados de agente de unión a la célula-fármaco.
En realizaciones preferidas, Z es un sustituyente disulfuro, un maleimido, un grupo haloacetilo o un éster de N-hidroxisuccinimida, y Cb enlazado con R1 es a través del enlace tioéter, amida o disulfuro. El agente de unión a la célula modificado se puede preparar a través de una reacción del agente de unión a la célula con los enlazadores hidrofílicos por métodos conocidos en la técnica para otros agentes de entrelazamiento (patentes de Estados Unidos Nos. 5.846.545, 5.585.499, 5.475.092, 5.414.064, 5.208.020 y 4.563.304; Carlsson, J. et al., Biochem. J. (1978) 173, 723-737 (1978); Goff, DA, Bioconjugate Chem. (1990), 1, 381-386; L. Delprino et al., J. Pharm. Sci. (1993), 82, 506­ 512; S. Arpicco et al., Bioconjugate Chem (1997), 8, 327-337).
Ventajosamente, debido a que los grupos fosfinato y los grupos sulfonilo en los enlazadores hidrofílicos son solubles en agua o requieren solo un pequeño porcentaje de disolvente orgánico para mantener la solubilidad en solución acuosa, la reacción entre el agente de unión a la célula y el agente de entrelazamiento puede llevarse a cabo en solución acuosa. El reactivo de entrelazamiento se disuelve en un regulador acuoso, que contiene opcionalmente una pequeña cantidad (típicamente <10% en volumen) de un disolvente orgánico polar que es miscible con agua, por ejemplo, diferentes alcoholes, como metanol, etanol y propanol, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dimetilformamida (DMF), dimetil acetamida (DMA) o dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración alta, por ejemplo 1-100 mM, y luego se agrega una alícuota apropiada a la solución acuosa regulada del agente de unión a la célula. Una alícuota apropiada es una cantidad de solución que introduce de 1 a 10 grupos de entrelazamiento por agente de unión a la célula, preferiblemente de 1 a 5 grupos, y el volumen que debe agregarse no debe superar el 10%, preferiblemente el 5%, y lo más preferiblemente 0-3% del volumen de la solución del agente de unión a la célula. Las soluciones acuosas para los agentes de unión a la célula se regulan entre pH 6 y 9, preferiblemente entre 6,5 y 7,5 y pueden contener cualquier sal de regulador no nucleofílica útil para estos intervalos de pH. Los reguladores típicos incluyen reguladores de fosfato, clorhidrato de trietanolamina, HEPES y MOPS, que pueden contener componentes adicionales, como ciclodextrinas, sacarosa y sales, por ejemplo, NaCl y KCl. Después de la adición, la reacción se incuba a una temperatura de 4°C a 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se puede monitorizar midiendo el aumento en la absorción a 320 nm u otra longitud de onda apropiada. Una vez completada la reacción, el aislamiento del agente de unión a la célula modificado se puede realizar de forma rutinaria, utilizando por ejemplo cromatografía de filtración en gel o cromatografía de adsorción.
La extensión de la modificación se puede evaluar midiendo la absorbancia del grupo nitropiridina tiona, dinitropiridina ditiona, piridina tiona, carboxamidopiridina ditiona y dicarboxamidopiridina liberado. La Figura 20 muestra los resultados de la modificación del agente de unión a la célula, el anticuerpo her2, con un entrelazador hidrofílico de la presente invención. El curso temporal de la incorporación del enlazador/anticuerpo (L/A) se muestra, por ejemplo, junto con los fármacos/anticuerpo (D/A) enlazados. Los entrelazadores hidrofílicos descritos en este documento tienen diversos grupos funcionales que pueden reaccionar con cualquier agente de unión a la célula que posea un sustituyente adecuado. Por ejemplo, los agentes de unión a la célula que portan un sustituyente amino o hidroxilo pueden reaccionar con los entrelazadores que portan un éster de N-hidroxisuccinimida (NHS), los agentes de unión a la célula que portan un sustituyente tiol pueden reaccionar con los entrelazadores que portan un grupo maleimido o haloacetilo. Además, los agentes de unión a la célula que portan un sustituyente carbonilo pueden reaccionar con los entrelazadores que portan una hidracida o una hidroxilamina. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente qué enlazador usar basándose en la reactividad conocida del grupo funcional disponible en el agente de unión a la célula.
Fármacos citotóxicos modificados
Los fármacos citotóxicos modificados por reacción con entrelazadores de la presente invención están representados preferiblemente por la fórmula (IV):
Figure imgf000011_0001
en la que los sustituyentes son como se definieron anteriormente.
En realizaciones preferidas, Y es un sustituyente disulfuro, un maleimido, un grupo haloacetilo o un éster de N-hidroxisuccinimida.
Los fármacos modificados pueden prepararse haciendo reaccionar el fármaco con los entrelazadores de la presente invención para producir un fármaco modificado de fórmula (IV) que tiene una función capaz de reaccionar con un agente de unión a la célula. Por ejemplo, un fármaco que contiene tiol se puede hacer reaccionar con el entrelazador de fórmula (I) que porta un sustituyente maleimido a pH neutro en un regulador acuoso para obtener un fármaco conectado al enlazador hidrofílico a través del enlace tioéter. Un fármaco que contiene tiol puede sufrir un intercambio de disulfuro con un enlazador hidrofílico que porta un resto piridilditio para obtener un fármaco modificado unido a través de un enlace disulfuro al entrelazador hidrofílico. Un fármaco que porta un grupo hidroxilo se puede hacer reaccionar con un entrelazador que porta un halógeno, en presencia de una base suave, para producir un fármaco modificado que porta un enlace éter. Un fármaco que contiene un grupo hidroxilo puede condensarse con un entrelazador de fórmula (I) que porta un grupo carboxilo, en presencia de un agente deshidratante, tal como EDC o diciclohexilcarbodimida (DCC), para producir un enlace éster. Un fármaco que porta un grupo tiol puede reaccionar con un entrelazador que porta un grupo maleimido o un vinilsulfonilo, o un haloacetilo, para producir un enlace tioéter que contiene un fármaco modificado. Un fármaco que contiene un grupo amino puede experimentar condensación similar con un grupo carboxilo en el entrelazador hidrofílico de fórmula (I) para producir un enlace amida. El fármaco modificado puede purificarse mediante métodos estándar, tales como cromatografía en columna sobre gel de sílice o alúmina, cristalización, cromatografía preparatoria de capa fina, cromatografía de intercambio iónico o HPLC.
Agentes de unión a la célula
La molécula de unión a la célula que comprende los conjugados y los agentes de unión a la célula modificados de la presente invención puede ser de cualquier tipo actualmente conocido o por conocer, molécula que se une a complejos con o reacciona con un resto de una población de células se buscó terapéutica o bien biológicamente modificada.
Los agentes de unión a la célula incluyen, pero no se limitan a, proteínas de gran peso molecular tales como, por ejemplo, anticuerpos de longitud completa (anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales, dímeros, multímeros, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos); anticuerpos de cadena sencilla; fragmentos de anticuerpos tales como Fab, Fab', F(ab')2, Fv, [Parham, J. Immunol. 131, 2895-2902 (1983)], fragmentos producidos por una biblioteca de expresión de Fab, anticuerpos antiidiotípicos (anti-Id), de CDR y fragmentos de unión a epítopo de cualquiera de los anteriores que se unen de forma inmunoespecífica a antígenos de células cancerosas, antígenos virales, antígenos microbianos o una proteína generada por el sistema inmunitario que es capaz de reconocer, unirse a un antígeno específico o que exhibe la actividad biológica deseada (Miller et al. (2003) J. of Immunology 170: 4854­ 4861); interferones (como los de tipo I, II, III); péptidos; linfoquinas como la IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, GM-CSF, interferón gamma (IFN-y); hormonas como la insulina, TRH (hormonas liberadoras de tirotropina), MSH (hormona estimulante de los melanocitos), hormonas esteroides, como los andrógenos y estrógenos, hormona estimulante de los melanocitos (MSH); factores de crecimiento y factores estimulantes de colonias tales como factores de crecimiento epidérmico (EGF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factores de crecimiento transformantes (TGF), tales como TGFa, TGFp, insulina y factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-I, IGF-II) G-CSF, M-cSf y Gm-CSF [Burgess, Immunology Today, 5, 155-158 (1984)]; factores de crecimiento de vacuna (VGF); factores de crecimiento de fibroblastos (FGF); proteínas de menor peso molecular, polipéptidos, péptidos y hormonas peptídicas, tales como bombesina, gastrina, péptido liberador de gastrina; factores de crecimiento derivados de las plaquetas; interleuquina y citoquinas, tales como interleuquina 2 (IL-2), interleuquina 6 (IL-6), factores inhibidores de la leucemia, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); vitaminas, como el folato; apoproteínas y glicoproteínas, tales como transferrina [O'Keefe et al., 260 J. Biol. Chem. 932-937 (1985)]; proteínas o lipoproteínas de unión a azúcar, tales como lectinas; moléculas de transporte de nutrientes a la célula; e inhibidores moleculares pequeños, como los inhibidores del antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) e inhibidores de la tirosina quinasa molecular pequeña (TKI), no péptidos o cualquier otra molécula o sustancia de unión a la célula, como los polímeros bioactivos (Dhar, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2008, 105, 17356-61); dendrímeros (Lee, et al., Nat. Biotechnol. 2005, 23, 1517-26; Almutairi, et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. 2009, 106, 685-90); nanopartículas (Liong, et al., ACS Nano, 2008, 19, 1309-12; Medarova, et al., Nat. Med. 2007, 13, 372-7; Javier, et al., Bioconjugate Chem. 2008, 19, 1309-12); liposomas (Medinai, et al., Curr. Phar. Des. 2004, 10, 2981-9); cápsides virales (Flenniken, et al., Viruses Nanotechnol. 2009, 327, 71-93). En general, los anticuerpos monoclonales se prefieren como agentes de unión a la superficie celular si está disponible uno apropiado. Y los anticuerpos pueden ser murinos, humanos, humanizados, quiméricos o derivados de otras especies.
La producción de anticuerpos utilizados en la presente invención implica procedimientos in vivo o in vitro o combinación de los mismos. Los métodos para producir anticuerpos peptídicos antirreceptor policlonales son bien conocidos en la técnica, tal como en la patente de Estados Unidos No. 4.493.795 (de Nestor et al.). Un anticuerpo monoclonal generalmente se fabrica fusionando células de mieloma con células de bazo de un ratón que se ha inmunizado con el antígeno deseado (Kohler, G.; Milstein, C. (1975). Nature 256: 495-497). Los procedimientos detallados se describen en "Antibodies - A Laboratory Manual", Harlow y Lane, eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York (1988), que se incorpora aquí como referencia. En particular, los anticuerpos monoclonales se producen inmunizando ratones, ratas, hámsteres o cualquier otro mamífero con el antígeno de interés, como la célula objetivo intacta, los antígenos aislados de la célula objetivo, el virus completo, el virus completo atenuado y las proteínas virales. Los esplenocitos se fusionan típicamente con células de mieloma utilizando polietilenglicol (PEG) 6000. Los híbridos fusionados se seleccionan por su sensibilidad a HAT (hipoxantina-aminopterina-timina). Los hibridomas que producen un anticuerpo monoclonal útil en la práctica de esta invención se identifican por su capacidad para inmunorreaccionar con receptores específicos o inhibir la actividad del receptor en células objetivo.
Un anticuerpo monoclonal usado en la presente invención puede producirse iniciando un cultivo de hibridoma monoclonal que comprende un medio nutriente que contiene un hibridoma que secreta moléculas de anticuerpo de la especificidad de antígeno apropiada. El cultivo se mantiene bajo condiciones y durante un período de tiempo suficiente para que el hibridoma secrete las moléculas de anticuerpo en el medio. Luego se recoge el medio que contiene el anticuerpo. Las moléculas de anticuerpo pueden luego aislarse mediante técnicas bien conocidas, como el uso de cromatografía de afinidad de proteína A; cromatografías aniónica, catiónica, hidrófoba, o de exclusión por tamaño (particularmente por afinidad para el antígeno específico después de la proteína A y cromatografía en columna por tamaño); centrifugación, solubilidad diferencial, o por cualquier otra técnica estándar para la purificación de proteínas.
Los medios útiles para la preparación de estas composiciones son bien conocidos en la técnica y están disponibles comercialmente e incluyen medios de cultivo sintéticos. Un ejemplo de un medio sintético es el medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM; Dulbecco et al., Virol. 8, 396 (1959)) suplementado con 4,5 g/L de glucosa, glutamina 20 mM, 20% de suero de ternera fetal y con un agente antiespumante, tal como copolímero en bloque de polioxietilenopolioxipropileno.
Además, también se pueden crear líneas celulares productoras de anticuerpos mediante técnicas distintas a la fusión, como la transformación directa de linfocitos B con ADN oncogénico o la transfección con un oncovirus, como el virus de Epstein-Barr (EBV, también llamado herpesvirus 4 humano (HHV-4)) o herpesvirus asociado a sarcoma de Kaposi (KSHV). Véase, las patentes de Estados Unidos Nos. 4.341.761; 4.399.121; 4.427.783; 4,444,887; 4,451,570; 4.466.917; 4.472.500; 4.491.632; 4.493.890. Un anticuerpo monoclonal también puede producirse a través de un péptido o péptidos antirreceptores que contienen el terminal carboxilo como se describe y es bien conocido en la técnica. Véase Niman et al., Proc. Natl Acad Sci. USA, 80: 4949-4953 (1983); Geysen et al., Proc. Natl Acad Sci. USA, 82: 178-182 (1985); Lei et al. Biochemistry 34 (20): 6675-6688, (1995). Típicamente, el péptido antirreceptor o un análogo de péptido se usa solo o conjugado con un portador inmunogénico, como el inmunógeno para producir anticuerpos monoclonales péptido antirreceptor.
También hay una serie de otras técnicas bien conocidas para fabricar anticuerpos monoclonales como moléculas de unión en esta invención. Particularmente útiles son los métodos para producir anticuerpos completamente humanos. Un método es la tecnología de presentación en fagos que se puede utilizar para seleccionar un intervalo de anticuerpos humanos que se unen específicamente al antígeno utilizando métodos de enriquecimiento por afinidad. La presentación en fagos se ha descrito detalladamente en la literatura y la construcción y selección de bibliotecas de presentación en fagos son bien conocidas en la técnica, véase, por ejemplo, Dente et al., Gene. 148 (1): 7-13 (1994); Little et al., Biotechnol Adv. 12 (3): 539-55 (1994); Clackson et al., Nature 352: 264-628 (1991); Huse et al., Science 246: 1275-1281 (1989).
Los anticuerpos monoclonales derivados por la técnica de hibridoma de otra especie que no sea la humana, como el ratón, pueden humanizarse para evitar los anticuerpos humanos antirratón cuando se infunden en humanos. Entre los métodos más comunes de humanización de anticuerpos se encuentran el injerto y la renovación de la superficie de la región determinante de la complementariedad. Estos métodos se han descrito ampliamente, véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nos. 5.859.205 y 6.797.492; Liu et al., Immunol Rev. 222: 9-27 (2008); Almagro et al., Front Biosci. 13: 1619-33 (2008); Lazar et al., Mol Immunol. 44 (8): 1986-98 (2007); Li et al., Proc. Natl Acad Sci. USA.
103 (10): 3557-62 (2006), cada una incorporada en el presente documento por referencia. Los anticuerpos completamente humanos también pueden prepararse inmunizando ratones transgénicos, conejos, monos u otros mamíferos, que portan grandes porciones de las cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina humana, con un inmunógeno. Ejemplos de tales ratones son: el Xenomouse (Abgenix, Inc.), e1 HuMAb-Mouse (Medarex/BMS), el VelociMouse (Regeneron), véase también las patentes de Estados Unidos Nos. 6.596.541, 6.207.418, 6.150.584, 6.111.166, 6.075.181, 5.922.545, 5.661.016, 5.545.806, 5.436.149 y 5.569.825. En la terapia humana, las regiones variables murinas y las regiones constantes humanas también pueden fusionarse para construir los llamados "anticuerpos quiméricos" que son considerablemente menos inmunogénicos en el hombre que los mAb murinos (Kipriyanov et al., Mol Biotechnol. 26: 39-60 (2004); Houdebine, Curr Opin Biotechnol. 13: 625-9 (2002), cada una incorporada aquí como referencia). Además, la mutagénesis dirigida al sitio en la región variable de un anticuerpo puede resultar en un anticuerpo con mayor afinidad y especificidad por su antígeno (Brannigan et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 3: 964-70, (2002)); Adams et al., J. Immunol Methods. 231: 249-60 (1999)) y el intercambio de regiones constantes de un mAb puede mejorar su capacidad para mediar las funciones efectoras de la unión y la citotoxicidad.
Los anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de células malignas también pueden obtenerse comercialmente o producirse mediante cualquier método conocido por un experto en la técnica tal como, por ejemplo, síntesis química o técnicas de expresión recombinante. La secuencia de nucleótidos que codifica anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de células malignas se puede obtener comercialmente, por ejemplo, de la base de datos del GenBank o de una base de datos similar, las publicaciones de la literatura o mediante clonación y secuenciación de rutina.
Aparte de un anticuerpo, un péptido o proteína que se une/bloquea/destina o de alguna otra manera interactúa con los epítopos o receptores correspondientes en una célula seleccionada puede usarse como una molécula de unión. Estos péptidos o proteínas podrían ser cualquier péptido o proteínas al azar que tengan afinidad por los epítopos o receptores correspondientes y no necesariamente tienen que ser de la familia de las inmunoglobulinas. Estos péptidos se pueden aislar mediante técnicas similares a las de los anticuerpos de presentación en fagos (Szardenings, J Recept Signal Transduct Res. 2003; 23 (4): 307-49). El uso de péptidos de tales bibliotecas de péptidos aleatorios puede ser similar a anticuerpos y fragmentos de anticuerpos. Las moléculas de unión de péptidos o proteínas pueden conjugarse o unirse a moléculas o materiales grandes, tales como, pero sin limitarse a, una albúmina, un polímero, un liposoma, una nanopartícula, siempre que dicha unión permita que el péptido o proteína retenga su especificidad de unión al antígeno.
Los ejemplos de anticuerpos utilizados para la conjugación de fármacos a través de los enlazadores hidrofílicos de esta prevención para tratar el cáncer, enfermedad autoinmune y enfermedad infecciosa incluyen, pero no se limitan a, 3F8 (anti-GD2), Abagovomab (anti CA-125), Abciximab (anti CD41 (integrina alfa-IIb), Adalimumab (anti-TNF-a), Adecatumumab (anti-EpCAM, CD326), Afelimomab (anti-TNF-a); Afutuzumab (anti-CD20), Alacizumab pegol (anti-VEGFR2), ALD518 (anti-IL-6), Alemtuzumab (Campath, MabCampath, anti-CD52), Altumomab (anti-CEA), Anatumomab (anti-TAG-72), Anrukinzumab (IMA-638, anti-IL-13), Apolizumab (anti-HLA-DR), Arcitumomab (anti­ CEA), Aselizumab (anti-L-selectina (CD62L), Atlizumab (tocilizumab, Actemra, RoActemra, receptor anti-IL-6), Atorolimumab (anti- factor Rhesus), Bapineuzumab (anti-beta amiloide), Basiliximab (Simulect, antiCD25 (cadena a del receptor de IL-2), Bavituximab (anti-fosfatidilserina), Bectumomab (LymphoScan, anti-CD22), Belimumab (Benlysta, LymphoStat B, anti-BAFF), Benralizumab (anti-CD125), Bertilimumab (anti-CCL11 (eotaxina-1)), Besilesomab (Scintimun, antígeno relacionado con anti-CEA), Bevacizumab (Avastina, anti-VEGF-A), Biciromab (FibriScint, anti-cadena beta de fibrina II), Bivatuzumab (anti-CD44 v6), Blinatumomab (BiTE, anti-CD19), Brentuximab (cAC10, anti-CD30 TNFRSF8), Briakinumab (anti-IL-12, IL-23), Canakinumab (Ilaris, anti-IL-1), Cantuzumab (C242, anti-CanAg), Capromab, Catumaxomab (Removab, anti-EpCAM, anti-CD3), CC49 (anti-TAG-72), Cedelizumab (anti-CD4), Certolizumab pegol (Cimzia anti-TNF-a), Cetuximab (Erbitux, IMC-C225, anti-EGFR), Citatuzumab bogatox (anti-EpCAM), Cixutumumab (anti-IGF-1), Clenoliximab (anti-CD4), Clivatuzumab (anti-MUCl), Conatumumab (anti-TRAIL-R2), CR6261 (anti-hemaglutinina de influenza A), Dacetuzumab (anti-CD40), Daclizumab (Zenapax, anti-CD25 (cadena a del receptor de IL-2)), Daratumumab (anti-CD38 (ADP ribosa hidrolasa cíclica), Denosumab (Prolia, anti-RANKL), Detumomab (anti- célula de linfoma B), Dorlimomab, Dorlixizumab, Ecromeximab (anti- gangliósido GD3), Eculizumab (Soliris, anti-C5), Edobacomab (anti-endotoxina), Edrecolomab (Panorex, MAb17-1A, anti-EpCAM), Efalizumab (Raptiva, anti-LFA-1 (CD11a), Efungumab (Mycograb, anti -Hsp90), Elotuzumab (anti-SLAMF7), Elsilimomab (anti-IL-6), Enlimomab pegol (anti-ICAM-1 (CD54)), Epitumomab (anti-episialina), Epratuzumab (anti-CD22), Erlizumab (anti-ITGB2 (CD18), Ertumaxomab (Rexomun, anti-HER2/neu, CD3), Etaracizumab (Abegrin, antiintegrin avp3), Exbivirumab (anti-antígeno de superficie de hepatitis B), Fanolesomab (NeutroSpec, anti-CD15), Faralimomab (anti-receptor de interferón), Farletuzumab (anti-receptor de folato 1), Felvizumab (anti-virus sincitial respiratorio), Fezakinumab (anti-IL-22), Figitumumab (anti-receptor IGF-1), Fontolizumab (anti-IFN-Y), Foravirumab (anti-glicoproteína del virus de la rabia), Fresolimumab (anti-TGF-p), Galiximab (anti-CD80), Gantenerumab (anti-beta amiloide), Gavilimomab (anti-CD147 (basigin)), Gemtuzumab (anti-CD33), Girentuximab (anti-anhidrasa carbónica 9), Glembatumumab (CR011, anti-GPNMB), Golimumab (Simponi, anti-TNF-a), Gomiliximab (anti-CD23 (receptor de IgE)), Ibalizumab (anti-CD4), Ibritumomab (anti-CD20), Igovomab (Indimacis-125, anti-CA-125), Imciromab (Myoscint, anti-miosina cardíaca), Infliximab (Remicade, anti-TNF-a), Intetumumab (anti-CD51), Inolimomab (anti-CD25 (cadena a del receptor de IL-2)), Inotuzumab (anti-CD22), Ipilimumab (anti-CD152), Iratumumab (anti-CD30 (TNFRSF8)), Keliximab (anti-CD4), Labetuzumab (CEA-Cide, anti-CEA), Lebrikizumab (anti-IL-13), Lemalesomab (anti-NCA-90 (antígeno de granulocitos)), Lerdelimumab (anti-TGF beta 2), Lexatumumab (anti-TRAIL-R2), Libivirumab (antiantígeno de superficie de hepatitis B), Lintuzumab (anti-CD33), Lucatumumab (anti-CD40), Lumiliximab (anti-CD23 (receptor de IgE), Mapatumumab (anti-TRAIL-R1), Maslimomab (anti-receptor de células T), Matuzumab (anti-EGFR), Mepolizumab (Bosatria, anti- IL-5), Metelimumab (anti-TGF beta 1), Milatuzumab (anti-CD74), Minretumomab (anti-TAG-72), Mitumomab (BEC-2, anti-gangliósido GD3), Morolimumab (anti-factor Rhesus), Motavizumab (Numax, anti­ virus sincitial respiratorio), Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3, anti-CD3), Nacolomab (anti-C242), Naptumomab (anti-5T4), Natalizumab (Tysabri, anti-integrina a4), Nebacumab (anti-endotoxina), Necitumumab (anti-EGFR), Nerelimomab (anti-TNF-a), Nimotuzumab (Theracim, Theraloc, anti-EGFR), Nofetumomab, Ocrelizumab (anti-CD20), Odulimomab (Afolimomab, anti-LFA-1 (CD11a)), Ofatumumab (Arzerra, anti-CD20), Olaratumab (anti-PDGF-R a), Omalizumab (Xolair, anti-región Fc de IgE), Oportuzumab (anti-EpCAM), Oregovomab (OvaRex, anti-CA-125), Otelixizumab (anti-CD3), Pagibaximab (anti-ácido lipoteicoico), Palivizumab (Synagis, Abbosynagis, anti-virus sincitial respiratorio), Panitumumab (Vectibix, ABX-EGF, anti-EGFR), Panobacumab (anti-Pseudomonas aeruginosa), Pascolizumab (anti-IL-4), Pemtumomab (Theragyn, anti-MUCl), Pertuzumab (Omnitarg, 2C4, anti-HER2/neu), Pexelizumab (anti-C5), Pintumomab (anti-antígeno adenocarcinoma), Priliximab (anti-CD4), Pritumumab (antivimentina), p Ro 140 (anti-CCR5), Racotumomab (1E10, anti-(ácido N-glicolilneuramínico (NeuGc, NGNA)-gangliósidos GM3)), Rafivirumab (anti- glicoproteína del virus de la rabia), Ramucirumab (anti-VEGFR2), Ranibizumab (Lucentis, anti-VEGF-A), Raxibacumab (anti- toxina del ántrax, antígeno protector), Regavirumab (anti-glicoproteína B de citomegalovirus), Reslizumab (anti-IL-5), Rilotumumab (anti-HGF), Rituximab (MabThera, Rituxanmab, anti-CD20), Robatumumab (anti-receptor de IGF-1), Rontalizumab (anti-IFN-a), Rovelizumab (LeukArrest, anti-CD11, CD18), Ruplizumab (Antova, anti-CD 154 (CD40L), Satumomab (anti-TAG-72), Sevirumab (anti-citomegalovirus), Sibrotuzumab (anti-FAP), Sifalimumab (anti-IFN-a), Siltuximab (anti-IL-6), Siplizumab (anti-CD2), (Smart) MI95 (anti-CD33), Solanezumab (anti-beta amiloide), Sonepcizumab (anti-esfingosina-1-fosfato), Sontuzumab (anti-episialina), Stamulumab (anti-miostatina), Sulesomab (LeukoScan, (anti-NCA-90 (antígeno de granulocitos), Tacatuzumab (antialfa-fetoproteína), Tadocizumab (anti-integrina anbp3), Talizumab (anti-IgE), Tanezumab (anti-NGF), Taplitumomab (anti-CD19), Tefibazumab (Aurexis, (anti-factor de agrupamiento A), Telimomab, Tenatumomab (anti-tenascina C), Teneliximab (anti-CD40), Teplizumab (anti-CD3), TGN1412 (anti-CD28), Ticilimumab (Tremelimumab, (anti-CTLA-4), Tigatuzumab (anti-TRAIL-R2), TNX-650 (anti-IL-13), Tocilizumab (Atlizumab, Actemra, RoActemra, (anti-receptor de IL-6), Toralizumab (anti-CD154 (CD40L)), Tositumomab (anti-CD20), Trastuzumab (Herceptina, (anti-HER2/neu), Tremelimumab (anti-CTLA-4), Tucotuzumab celmoleukina (anti-EpCAM), Tuvirumab (anti-virus de la hepatitis B), Urtoxazumab (anti-Escherichia coli), Ustekinumab (Stelara, anti-IL-12, IL-23), Vapaliximab (anti-AOC3 (VAP-1)), Vedolizumab, (anti-integrina a4p7), Veltuzumab (anti-CD20), Vepalimomab (anti-AOC3 (VAP-1), Visilizumab (Nuvion, anti-CD3), Vitaxin (anti-integrina vascular avb3), Volociximab (anti-integrina asPO, Votumumab (HumaSPECT, antiantígeno tumoral CTAA16.88), Zalutumumab (HuMax-EGFr, (anti-EGFR), Zanolimumab (HuMax-CD4, anti-CD4), Ziralimumab (anti-CD147 (basigina)), Zolimomab (anti-CD5), Etanercept (Enbrel®), Alefacept (Amevive®), Abatacept (Orencia®), Rilonacept (Arcalyst), 14F7 [anti-IRP-2 (proteína reguladora del hierro 2)], 14G2a (anti-gangliósido GD2, del Nat. Cancer Inst. para melanoma y tumores sólidos), J591 (anti-PSMA, Weill Cornell Medical School para cánceres de próstata), 225.28S [anti-HMW-MAA (antígeno asociado al melanoma de alto peso molecular), Sorin Radiofarmaci S.R.L. (Milán, Italia) para melanoma], COL-1 (anti-CEACAM3, CGM1, del Nat. Cancer Inst. USA para cánceres colorrectales y gástricos), CYT-356 (Oncoltad®, para cánceres de próstata), HNK20 (OraVax Inc. para virus sincitial respiratorio), ImmuRAIT (de Immunomedics para NHL), Lym-1 (anti-HLA-DRlO, Peregrine Pharm. para cánceres), MAK-195F [anti-TNF (factor de necrosis tumoral; TNFA, TNF-alfa; TNFSF2), de Abbott/Knoll para el choque tóxico por sepsis], MEDI-500 [T10B9, anti-CD3, TPap (receptor de células T alfa/beta), complejo, de MedImmune Inc para la enfermedad de injerto contra huésped], RING SCAN [anti-TAG 72 (glucoproteína 72 asociada al tumor), de Neoprobe Corp. para cánceres de mama, colon y recto], Avicidina (anti-EPCAM (molécula de adhesión de células epiteliales), anti-TACSTDl (transductor 1 de señal de calcio asociado al tumor), anti GA733-2 (proteína 2 asociada a tumor gastrointestinal), anti-EGP-2 (glicoproteína 2 epitelial); anti-KSA; antígeno KS1/4; M4S; antígeno tumoral 17-1A; CD326, de NeoRx Corp. para colon, ovario, cánceres de próstata y NHL]; LymphoCide (Immunomedics, NJ), Smart ID10 (Protein Design Labs), Oncolym (Techniclone Inc, CA), Allomune (BioTransplant, CA), anti-VEGF (Genentech, CA); CEAcide (Immunomedics, NJ), IMC-1C11 (ImClone Systems, NJ) y Cetuximab (ImClone, NJ).
Otros anticuerpos como ligandos de unión incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos contra los siguientes antígenos: Aminopeptidasa N (CD13), Anexina A1, B7-H3 (CD276, varios cánceres), CA125 (ovario), CA15-3 (carcinomas), CA19-9 (carcinomas), L6 (carcinomas), Lewis Y (carcinomas), Lewis X (carcinomas), alfa fetoproteína (carcinomas), CA242 (colorrectal), fosfatasa alcalina placentaria (carcinomas), antígeno prostático específico (próstata), fosfatasa ácida prostática (próstata), factor de crecimiento epidérmico (carcinomas), CD2 (enfermedad de Hodgkin, linfoma NHL, mieloma múltiple), épsilon CD3 (linfoma de células T, cánceres de pulmón, mama, gástrico, de ovario, enfermedades autoinmunes, ascitis maligna), CD19 (neoplasias malignas de células B), CD20 (linfoma no Hodgkin), CD22 (leucemia, linfoma, mieloma múltiple, SLE), CD30 (linfoma de Hodgkin), CD33 (leucemia, enfermedades autoinmunes), CD38 (mieloma múltiple), CD40 (linfoma, mieloma múltiple, leucemia (CLL)), CD51 (melanoma metastásico, sarcoma), CD52 (leucemia), CD56 (cánceres de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario, carcinoma de células de Merkel y tumor líquido, mieloma múltiple), CD66e (cánceres), CD70 (carcinoma de células renales metastásico y linfoma no Hodgkin), CD74 (mieloma múltiple), CD80 (linfoma), CD98 (cánceres), mucina (carcinomas), CD221 (tumores sólidos), CD227 (cánceres de mama, ovario), CD262 (NSCLc y otros cánceres), CD309 (cánceres de ovario), CD326 (tumores sólidos), CEACAM3 (cánceres colorrectal, gástrico), CEACAM5 (antígeno carcinoembrionario; CEA, CD66e) (cánceres de mama, colorrectal y pulmonar), DLL4 (A-tipo-4), EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico, varios tipos de cáncer), CTLA4 (melanoma), CXCR4 (CD184, hematología-oncología, tumores sólidos), Endoglin (CD105, tumores sólidos), EPCAM (molécula de adhesión de células epiteliales, cánceres de vejiga, cabeza, cuello, colon, próstata NHL y de ovario), ERBB2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico; cánceres de pulmón, mama, próstata), FCGR1 (enfermedades autoinmunes), FOLR (receptor de folato, cánceres de ovario), gangliósido GD2 (cánceres), G-28 (un glicolípido antígeno de la superficie de la célula, melanoma), idiotipo GD3 (cánceres), proteínas de choque térmico (cánceres), HER1 (cánceres de pulmón, estómago), HER2 (cánceres de mama, pulmón y ovario), HLA-DR10 (NHL), HLA-DRB (NHL, leucemia de células B), gonadotropina coriónica humana (carcinoma), IGF1R (receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina, tumores sólidos, cáncer de sangre), receptor de IL-2 (receptor de interleuquina 2, leucemia de células T y linfomas), IL-6R (receptor de interleuquina 6, mieloma múltiple, RA, enfermedad de Castleman, tumores dependientes de IL6), integrinas (avp3, a5p1, a6p4, allp3, a5p5, avp5, para varios tipos de cáncer), MAGE-1 (carcinomas), MAGE-2 (carcinomas), MAGE-3 (carcinomas), MAGE 4 (carcinomas), anti­ receptor de transferrina (carcinomas), p97 (melanoma), MS4A1 (subfamilia A miembro 1 de 4 dominios que abarca la membrana, linfoma de células B no Hodgkin, leucemia), MUC1 o MUC1 -KLH (cáncer de mama, ovario, cuello uterino, bronquios y gastrointestinal), MUC16 (CA125) (cánceres de ovario), CEA (colorrectal), gp100 (melanoma), MART1 (melanoma), MPG (melanoma), MS4A1 (subfamilia A de 4 dominios que abarca la membrana, cánceres de pulmón de células pequeñas, NHL), Nucleolina, producto del oncogén Neu (carcinomas), P21 (carcinomas), Parátopo de anti­ ácido N-glicolilneuramínico, cánceres de mama, melanoma), fosfatasa alcalina testicular similar a PLAP (cánceres de ovario, testicular), PSMA (tumores de próstata), PSA (próstata), ROBO4, TAG 72 (glicoproteína 72 asociada al tumor, AML, cánceres gástrico, colorrectal, de ovario), proteína transmembrana de las células T (cánceres), Tie (CD202b), TNFRSF 10B (miembro 10B de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, cánceres), TNFRSF13B (miembro 13B de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, mieloma múltiple, NHL, otros cánceres, RA y SLE), TPBG (glicoproteína trofoblástica, carcinoma de células renales), TRAIL-R1 (receptor 1 del ligando que induce apoptosis de necrosis tumoral, linfoma, NHL, cánceres colorrectal, pulmón), VCAM-1 (CD106, melanoma), VEGF, VEGF-A, VEGF-2 (CD309) (varios cánceres). Se han revisado algunos otros antígenos asociados a tumores reconocidos por anticuerpos (Gerber, et al., mAbs 1: 3, 247-253 (2009); Novellino et al., Cancer Immunol Immunother.
54 (3), 187-207 (2005). Franke, et al., Cancer Biother Radiopharm. 2000, 15, 459-76). Ejemplos de estos antígenos contra los cuales se encuentran los anticuerpos: Muchos otros grupos de diferenciaciones (CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD9, CD10, CD11a, CD11c, CD12w, CD14, CD15, CD16, CDw17, CD18, CD21, CD21, CD21, CD21, CD24, CD25, CD26, CD27, CD28, CD29, CD31, CD32, CD34, CD35, CD36, CD37, CD41, CD42, CD43, CD44, CD45, CD46, CD47, CD48, CD49b, CD49c, CD53, CD54, CD55, CD58, CD59, CD61, CD62E, CD62L, CD62P, CD63, CD68, CD69, CD71, CD72, CD79, CD81, CD83, CD86, CD87, CD88, CD89, CD90, CD91, CD95, CD96, CD100, CD103, CD105, CD106, CD109, CD117, CD120, CD127, CD133, CD134, CD135, CD138, CD141, CD142, CD144, CD144, CD147, CD151, CD152, CD154, CD156, CD163, CD163, CD166,. CDw186, CD195, CD202 (a, b), CD209, CD235a, CD271, CD303, CD304), Anexina A1, Nucleolina, Endoglina (CD105), ROBO4, Amino-peptidasa N, similar a 4 (DLL4), VEGFR-2 (CD309), CXCR49CD184), Tie2, B7-H3, WT1, MUC1, LMP2, HPV E6 E7, EGFRvIII, HER-2/neu, Idiotipo, MAGE A3, p53 no mutante, NY-ESO-1, Gd2, CEA, MelanA/MART1, mutante de Ras, gp100, mutante de p53, proteinasa 3 (PR1), bcr-abl, tirosinasa, survivina, hTERT, puntos de corte de translocación de sarcoma, EphA2, PAP, ML-IAP, AFP, EpCAM, ErG (gen de fusión ETS de TMPRSS2), NA17, PAX3, ALK, receptor de andrógeno, ciclina B1, ácido polisialico, MYCN, RhoC, TRP-2, GD3, Fucosil GM1, mesotelina, PSCA, MAGE A1, sLe(a), CYP1B1, PLAC1, GM3, BORIS, Tn, GloboH, ETV6-AML, NY-BR-1, RGS5, SART3, STn, anhidrasa carbónica IX, PAX5, OY-TES1, proteína espermática 17, LCK, HMWmAa , AKAP-4, SSX2, XAGE 1, B7H3, Legumain, Tie 2, Page4, VEGFR2, MAD-CT-1, FAP, PDGFR-p, MAD-CT-2, antígeno 1 relacionado con Fos.
En otra realización específica, se usan los conjugados de unión a la célula-fármaco a través de los enlazadores hidrofílicos de esta invención para el tratamiento de cánceres. Los cánceres incluyen, pero no se limitan a, carcinoma adrenocortical, cáncer anal, cáncer de vejiga, tumor cerebral (glioma del tronco encefálico en adultos, astrocitoma cerebeloso en niños, astrocitoma cerebral, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmico primitivo supratentorial y pineal, glioma de vías oculares e hipotalámico), cáncer de mama, tumor carcinoide, gastrointestinal, carcinoma de primario desconocido, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, cáncer de los conductos biliares extrahepáticos, Familia de tumores de Ewing (PNET), tumor de células germinales extracraneales, cáncer de ojo, melanoma intraocular, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor de células germinales, extragonadal, tumor trofoblástico gestacional, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de la hipofaringe, carcinoma de células de los islotes, cáncer de riñón (cáncer de células renales), cáncer de la laringe, leucemia (linfoblástica aguda, mieloide aguda, linfocítica crónica, mielógena crónica, de células pilosas, cáncer de labios y la cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (células no pequeñas, células pequeñas, linfoma (relacionado con el SIDA, sistema nervioso central, células T cutáneas, enfermedad de Hodgkin, enfermedad no Hodgkin, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de células de Merkel, cáncer de cuello escamoso metastásico con mieloma múltiple oculto primario y otros neoplasmas de células plasmáticas, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer de la orofaringe, osteosarcoma, cáncer de ovario (epitelial, tumor de células germinales, tumor potencial de baja malignidad), cáncer pancreático (exocrino, carcinoma de células de islotes), cáncer del seno paranasal y cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de feocromocitoma, cáncer de la pituitaria, neoplasma de células plasmáticas, rabdomiosarcoma de cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de células renales (cáncer de riñón), de pelvis renal y útero (células de transición), cáncer de glándulas salivales, síndrome de Sezary, cáncer de piel, cáncer de piel (linfoma cutáneo de células T, sarcoma de Kaposi, melanoma), cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, cáncer de estómago, cáncer de testículo, timoma (maligno), cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cáncer de útero (sarcoma), cáncer inusual de la infancia, cáncer de vagina, cáncer de vulva, tumor de Wilms.
En otra realización específica, los conjugados de unión a la célula-fármaco a través de los enlazadores hidrofílicos de esta invención se usan de acuerdo con las composiciones y métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad autoinmune. Las enfermedades autoinmunes incluyen, pero no se limitan a, hepatitis crónica activa autoinmune aclorhidria, encefalomielitis diseminada aguda, leucoencefalitis hemorrágica aguda, enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, alopecia areata, esclerosis lateral amiotrófica, espondilitis anquilosante, anti-nefritis GMB/TBM, síndrome antifosfolípido, síndrome antisintetasa, artritis, alergia atópica, dermatitis atópica, anemia aplásica autoinmune, cardiomiopatía autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno, síndrome linfoproliferativo autoinmune, neuropatía periférica autoinmune, pancreatitis autoinmune, síndrome poliendocrino autoinmune tipos I, II y III, dermatitis autoinmune de progesterona, púrpura trombocitopénica autoinmune, uveítis autoinmune, enfermedad de Balo/esclerosis concéntrica de Balo, síndrome de Bechets, enfermedad de Berger, encefalitis de Bickerstaff, síndrome de Blau, penfigoide bulloso, enfermedad de Castleman, enfermedad de Chagas, síndrome de disfunción inmune y fatiga crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, osteomielitis multifocal recurrente crónica, enfermedad de Lyme crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatricial, enfermedad celíaca, síndrome de Cogan, enfermedad de aglutininas frías, deficiencia del componente 2 del complemento, arteriopatía craneal, síndrome de CREST, enfermedad de Crohn (un tipo de enfermedad inflamatoria idiopática del intestino), síndrome de Cushing, angeítis leucocitoclástica cutánea, enfermedad de Dego, enfermedad de Dercum, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, esclerosis sistémica cutánea difusa, síndrome de Dressler, lupus eritematoso discoide, eczema, endometriosis, artritis relacionada con entesitis, fasciitis eosinofílica, epidermólisis bullosa adquirida, eritema nodoso, crioglobulinemia mixta esencial, síndrome de Evan, fibrodisplasia osificante progresiva, fibromialgia, fibromiositis, alveolitis fibrosa, gastritis, penfigoide gastrointestinal, arteritis de células gigantes, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica, purpura de Henoch-Schonlein, herpes gestacional, hidradenitis supurativa, síndrome de Hughes (véase síndrome de antifosfolípido), hipogammaglobulinemia, enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopénica idiopática (véase púrpura trombocitopénica autoinmune), nefropatía por IgA (también enfermedad de Berger), miositis por cuerpos de inclusión, polineuropatía desmielinizante inflamatoria, cistitis intersticial, síndrome de intestino irritable, artritis idiopática juvenil, artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Kawasaki, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, vasculitis leucocitoclástica, liquen plano, liquen escleroso, enfermedad de IgA lineal (LAD), enfermedad de Lou Gehrig (también esclerosis lateral amiotrófica), hepatitis lupoidea, lupus eritematoso, síndrome de Majeed, enfermedad de Méniere, poliangiitis microscópica, síndrome de Miller-Fisher, enfermedad mixta de tejido conectivo, morfea, enfermedad de Mucha-Habermann, síndrome de Muckle-Wells, mieloma múltiple, esclerosis múltiple, miastenia grave, miositis, narcolepsia, neuromielitis óptica (enfermedad de Devic), neuromiotonía, penfigoide cicatricial ocular, síndrome de opsoclono-mioclono, tiroiditis de Ord, reumatismo palindrómico, PANDAS (trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes pediátricos asociados con estreptococos), degeneración cerebelar paraneoplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parsonnage-Turner, pars planitis, pénfigo, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, encefalomielitis perivenosa, síndrome de POEMS, poliarteritis venosa, polimialgia reumática, polimiositis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, neuropatía inflamatoria progresiva, psoriasis, artritis psoriásica, pioderma gangrenoso, aplasia eritrocítica pura, encefalitis de Rasmussen, fenómeno de Raynaud, policondritis recidivante, síndrome de Reiter, síndrome de las piernas inquietas, fibrosis retroperitoneal, artritis reumatoide, fiebre reumatoide, sarcoidosis, esquizofrenia, síndrome de Schmidt, síndrome de Schnitzler, escleritis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, espondiloartropatía, síndrome de la sangre pegajosa, enfermedad de Still, síndrome de la persona rígida, endocarditis bacteriana subaguda, síndrome de Susac, síndrome de Sweet, corea de Sydenham, oftalmía simpática, arteritis de Takayasu, arteritis temporal (arteritis de células gigantes), síndrome de Tolosa-Hunt, mielitis transversa, colitis ulcerosa (un tipo de enfermedad idiopática inflamatoria del intestino), enfermedad del tejido conectivo no diferenciado, espondiloartropatía no diferenciada, vasculitis, vitíligo, granulomatosis de Wegener, síndrome de Wilson, síndrome de Wiskott-Aldrich.
En otra realización específica, una molécula de unión utilizada para el conjugado a través de los enlazadores hidrofílicos de esta invención para el tratamiento o la prevención de una enfermedad autoinmune incluye, pero no se limita a, anti-anticuerpo elastina; Abys contra anticuerpos de células epiteliales; anti-anticuerpo de proteína colágeno de tipo IV anticuerpo de membrana basal; anti-anticuerpo nuclear; anti-ADN de cadena doble; anti-ADN de cadena sencilla, anti-anticuerpo de cardiolipina IgM, IgG; anti-anticuerpo celíaco; anti-anticuerpo de fosfolípido IgK, IgG; anti­ anticuerpo SM; anti-anticuerpo mitocondrial; anticuerpo tiroideo; anticuerpo microsomal, anticuerpo de células T; anticuerpo de tiroglobulina, anti SCL-70; anti-Jo; anti-U.sub.lRNP; anti-La/SSB; anti SSA; anti SSB; anti-anticuerpo de células perinatales; anti histonas; Anti RNP; C-ANCA; P-ANCA; anticentrómero; anti-anticuerpo de fibrilarina y anti GBM, anti-anticuerpo gangliósido; anti-anticuerpo de desmogeína 3; anti-anticuerpo p62; anticuerpo anti-splOO; anti­ anticuerpo mitocondrial (M2); anticuerpo del factor reumatoide; anti-anticuerpo MCV; anti-anticuerpo topoisomerasa; anti-anticuerpo anti-citoplasmático neutrófilo (cANCA);
En ciertas realizaciones preferidas, la molécula de unión para el conjugado en la presente invención, puede unirse tanto a un receptor como a un complejo del receptor expresado en un linfocito activado que está asociado con una enfermedad autoinmune. El receptor o complejo receptor puede comprender un miembro de la superfamilia del gen de inmunoglobulina (por ejemplo, CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD22, CD28, CD37, CD38, CD56, CD70, CD79, CD90, CD125, CD152/CTLA- 4, PD-1 o IcOs), un miembro de la superfamilia de receptores de TNF (por ejemplo, CD27, CD40, CD95/Fas, CD134/OX40, CD137/4-1BB, INF-R1, TNFR-2, RANK, TACI, BCMA, osteoprotegerina, Apo2/TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, TRAIL-R4 y ApO-3), una integrina, un receptor de citoquina, un receptor de quimioquina, una proteína de histocompatibilidad, una lectina (tipo C, tipo S, o tipo I), o una proteína de control del complemento.
En otra realización específica, los ligandos de unión útiles que son inmunoespecíficos para un antígeno viral o microbiano son anticuerpos monoclonales humanos o humanizados. Tal como se usa en el presente documento, el término "antígeno viral" incluye, pero no se limita a, cualquier péptido viral, proteína polipeptídica (por ejemplo, gp120 de VIH, nef de VIH, glicoproteína F de RSV, neuraminidasa del virus de la influenza, hemaglutinina del virus de la influenza, tax del HTLV, glicoproteína del virus del herpes simple (por ejemplo, gB, gC, gD y gE) y antígeno de superficie de la hepatitis B) que es capaz de provocar una respuesta inmune. Como se usa en este documento, el término "antígeno microbiano" incluye, pero no se limita a, cualquier péptido, polipéptido, proteína, sacárido, polisacárido o molécula lipídica microbiana (por ejemplo, un polipéptido bacteriano, de hongos, protozoos patógenos o de levadura que incluyen, por ejemplo, LPS y polisacárido capsular 5/8) que es capaz de provocar una respuesta inmune. Los ejemplos de anticuerpos disponibles 1 para la infección viral o microbiana incluyen, pero no se limitan a, Palivizumab, que es un anti-anticuerpo monoclonal del virus sincitial respiratorio humanizado para el tratamiento de la infección por RSV; PRO542, que es un anticuerpo de fusión CD4 para el tratamiento de la infección por VIH; Ostavir, que es un anticuerpo humano para el tratamiento del virus de la hepatitis B; PROTVIR, que es un anticuerpo IgG1.sub.1 humanizado para el tratamiento del citomegalovirus; y anti-anticuerpos LPS.
Los conjugados de moléculas de unión a la célula-fármaco a través de los enlazadores hidrofílicos de esta invención se pueden usar en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Estas enfermedades infecciosas incluyen, pero no se limitan a, infecciones por Acinetobacter, actinomicosis, enfermedad del sueño africana (tripanosomiasis africana), SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), amebiasis, anaplasmosis, ántrax, infección por Arcanobacterium haemolyticum, fiebre hemorrágica argentina, ascariasis, ascarfilosis, aspergilosis, infección por Astrovirus, Babesiosis, infección por Bacillus cereus, neumonía bacteriana, vaginosis bacteriana, infección por bacteroides, balantidiasis, infección por Baylisascaris, infección por el virus BK, piedra negra, infección por Blastocystis hominis, blastomicosis, fiebre hemorrágica boliviana, infección por Borrelia, botulismo (y botulismo infantil), fiebre hemorrágica brasileña, brucelosis, infección por Burkholderia, úlcera de Buruli, infección por Calicivirus (Norovirus y Sapovirus), campilobacteriosis, candidiasis (moniliasis; tordo), enfermedad por arañazo de gato, celulitis, enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana), chancroide, varicela, clamidia, infección por Chlamydophila pneumoniae, cólera, cromoblastomicosis, clonorquiasis, infección por Clostridium difficile, coccidioidomicosis, fiebre de la garrapata de Colorado, resfriado común (rinofaringitis viral aguda; coriza aguda), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, criptococosis, criptosporidiosis, larva migratoria cutánea, ciclosporiasis, cisticercosis, infección por citomegalovirus, fiebre del dengue, dientamoebiasis, difteria, difilobotriasis, dracunculosis, fiebre hemorrágica del Ébola, equinococosis, erliquiosis, enterobiasis (infección por lombriz intestinal), infección por enterococos, infección por enterovirus, tifus epidémico, eritema infeccioso (quinta enfermedad), exantema súbito, fasciolopsiasis, fasciolosis, insomnio familiar fatal, filariasis, intoxicación alimentaria por Clostridium perfringens, infección amebiana de vida libre, infección por Fusobacterium, gangrena gaseosa (mionecrosis clostridial), geotricosis, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, giardiasis, glanders, gnatostomiasis, gonorrea, granuloma inguinal (Donovanosis), Infección estreptocócica del grupo A, infección estreptocócica del grupo B, infección por Haemophilus influenzae, enfermedad de manos, pies y boca (HFMD), síndrome pulmonar por Hantavirus, infección por Helicobacter pylori, síndrome hemolítico-urémico, fiebre hemorrágica con síndrome renal, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, hepatitis E, herpes simple, histoplasmosis, infección por anquilostoma, infección por bocavirus humano, ehrlichiosis ewingii humana, anaplasmosis granulocítica humana, infección por metapneumovirus humano, ehrlichiosis monocítica humana, infección por papilomavirus humano, infección por el virus de la parainfluenza humana, himenolepiasis, mononucleosis infecciosa por el virus de Epstein-Barr (Mono), influenza, isosporiasis, enfermedad de Kawasaki, queratitis, infección por Kingella kingae, Kuru, fiebre de Lassa, legionelosis (enfermedad de los legionarios) legionelosis (fiebre de Pontiac), leishmaniasis, lepra, leptospirosis, listeriosis, enfermedad de Lyme (borreliosis de Lyme), filariasis linfática (elefantiasis), coriomeningitis linfocítica, malaria, fiebre hemorrágica de Marburg, sarampión, melioidosis (enfermedad de Whitmore), meningitis, enfermedad meningocócica, metagonimiasis, microsporidiosis, molusco contagioso, paperas, tifus murino (tifus endémico), neumonía por micoplasma, micetoma, myiasis, conjuntivitis neonatal (oftalmia neonatal), (Nueva) Variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD, nvCJD), nocardiosis, oncocercosis (ceguera del río), paracoccidioidomicosis (blastomicosis sudamericana), paragonimiasis, pasteurelosis, Pediculosis capitis (piojos de la cabeza), Pediculosis corporis (piojos del cuerpo), Pediculosis pubis (piojos púbicos, piojos cangrejo), enfermedad inflamatoria pélvica, tos ferina (coqueluche), plaga, infección neumocócica, neumonía por neumocistis, neumonía, poliomielitis, infección por Prevotella, meningoencefalitis amebiana primaria, leucoencefalitis multifocal progresiva, psitacosis, fiebre Q, rabia, fiebre por mordedura de rata, infección por virus sincitial respiratorio, rinosporidiosis, infección por rinovirus, infección por Rickettsia, fiebre del Valle de Rift, fiebre manchada de las Montañas Rocosas, infección por rotavirus, rubéola, salmonelosis, SARS (síndrome respiratorio agudo severo), sarna, esquistosomiasis, sepsis, shigelosis (disentería bacilar), culebrilla (herpes zóster), viruela, esporotricosis, intoxicación alimentaria por estafilococos, infección por estafilococos, Strongyloidiasis, sífilis, teniasis, tétanos (Lockjaw), Tinea barbae (Picadura de barbero), Tinea capitis (tiña del cuero cabelludo), Tinea corporis (tiña del cuerpo), Tinea cruris (tiña inguinal), Tinea manuum (tiña de la mano), Tinea nigra, Tinea pedis (pie de atleta), Tinea unguium (onicomicosis), Tinea versicolor (pitiriasis versicolor), toxocariasis (Ocular Larva Migrans), Toxocariasis (larva migrans visceral), toxoplasmosis, triquinelosis, tricomoniasis, tricuriasis (infección por gusano látigo), tuberculosis, tularemia, infección por Ureaplasma urealyticum, encefalitis equina venezolana, fiebre hemorrágica venezolana, neumonía viral, fiebre del Nilo Occidental, piedra blanca (Tinea blanca), infección por Yersinia pseudotuberculosis, yersiniosis, fiebre amarilla, cigomicosis.
Las moléculas de unión a la célula, que son más propensas a ser anticuerpos descritos en esta patente que son contra cepas patógenas incluyen, pero sin limitarse a, Acinetobacter baumannii, Actinomyces israelii, Actinomyces gerencseriae y Propionibacterium propionicus, Trypanosoma brucei, VIH (virus de inmunodeficiencia humana), Entamoeba histolytica, género Anaplasma, Bacillus anthracis, Arcanobacterium haemolyficum, Virus Junin, Ascaris lumbricoides, género Aspergillus, familia Astroviridae, género Babesia, Bacillus cereus, bacterias múltiples, género Bacteroides, Balantidium coli, género Baylisascaris, virus BK, Piedraia hortae, Blastocystis hominis, Blastomyces dermatitides, virus Machupo, género Borrelia, Clostridium botulinum, Sabia, género Brucella, usualmente Burkholderia cepacia y otras especies de Burkholderia, Mycobacterium ulcerans, familia Caliciviridae, género Campylobacter, usualmente Candida albicans y otras especies de Candida, Bartonella henselae, estreptococos y estafilococos del grupo A, Trypanosoma cruzi, Haemophilus ducreyi, virus de la varicella zoster (VZV), Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Vibrio cholerae, Fonsecaea pedrosoi, Clonorchis sinensis, Clostridium difficile, Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii, virus de la fiebre de la garrapata de Colorado, rinovirus, coronavirus, prión de la CJD, virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, Cryptococcus neoformans, género Cryptosporidium, Ancylostoma braziliense; parásitos múltiples, Cyclospora cayetanensis, Taenia solium, Cytomegalovirus, virus del dengue (DEN-1, DEN-2, DEN-3 y d EN-4) - Flavivirus, Dientamoeba fragilis, Corynebacterium diphtheriae, Diphyllobothrium, Dracunculus medinensis, virus del Ébola, género Echinococcus, género Ehrlichia, Enterobius vermicularis, género Enterococcus, género Enterovirus, Rickettsia prowazekii, Parvovirus B19, herpesvirus humano 6 y herpesvirus humano 7, Fasciolopsis buski, Fasciola hepática y Fasciola gigantica, prión de FFI, superfamilia Filaroidea, Clostridium perfringens, género Fisobacterium, Clostridium perfringens; otras especies de Clostridium, Geotrichum candidum, prión de GSS, Giardia intestinalis, Burkholderia mallei, Gnathostoma spinigerum y Gnathostoma hispidum, Neisseria gonorrhoeae, Klebsiella granulomatis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Haemophilus influenzae, Enterovirus, principalmente virus Coxsackie A y Enterovirus 71, virus Sin Nombre, Helicobacter pylori, Escherichia coli O157:H7, familia Bunyaviridae, virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis D, virus de la hepatitis E, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, Histoplasma capsulatum, Ancylostoma duodenale y Necator americanus, Hemophilus influenzae, bocavirus humano, Ehrlichia ewingii, Anaplasma phagocytophilum, metapneumovirus humano, Ehrlichia chaffeensis, Virus del papiloma humano, virus de parainfluenza humana, Hymenolepis nana y Hymenolepis diminuta, virus de Epstein-Barr, familia Orthomyxoviridae, Isospora belli, Kingella kingae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenas, Klebsiella rhinoscleromotis, prión de Kuru, virus de Lassa, Legionella pneumophila, Legionella pneumophila, Leishmania genus, Mycobacterium leprae y Mycobacterium lepromatosis, género Leptospira, Listeria monocytogenes, Borrelia burgdorferi y otras especies de Borrelia, Wuchereria bancrofti y Brugia malayi, virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), género Plasmodium, virus de Marburg, virus del sarampión, Burkholderia pseudomallei, Neisseria meningitides, Metagonimus yokagawai, Microsporidia phylum, virus Molluscum contagiosum (MCV), virus de las paperas, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, numerosas especies de bacterias (Actinomycetoma) y hongos (Eumycetoma), larvas de moscas dipteras parásitas, Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae, prión de vCJD, Nocardia asteriodes y otras especies de Nocardia, Onchocerca volvulus, Paracoccidioides brasiliensis, Paragonimus westermani y otras especies de Paragonimus, género Pasteurella, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Phthirus pubis, Bordetella pertussis, Yersinia pestis, Streptococcus pneumoniae, Pneumocystis jirovecii, Poliovirus, género Prevotella, Naegleria fowleri, virus JC, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, virus de la rabia, Streptobacillus moniliformis y Spirillum minus, virus sincitial respiratorio, Rhinosporidium seeberi, Rhinovirus, género Rickettsia, Rickettsia akari, virus de la fiebre del Valle del Rift, Rickettsia rickettsii, Rotavirus, virus de la rubeola, género Salmonella, coronavirus del SARS, Sarcoptes scabiei, género Schistosoma, género Shigella, virus de la varicela zóster, viruela mayor o viruela menor, Sporothrix schenckii, género Staphylococcus, género Staphylococcus, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Strongyloides stercoralis, Treponema pallidum, género Taenia, Clostridium tetani, género Trichophyton, Trichophyton tonsurans, género Trichophyton, Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum, y Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Hortaea werneckii, género Trichophyton, género Malassezia, Toxocara canis o Toxocara cati, Toxoplasma gondii, Trichinella spiralis, Trichomonas vaginalis, Trichuris trichiura, Mycobacterium tuberculosis, Francisella tularensis, Ureaplasma urealyticum, virus de la encefalitis equina venezolana, Vibrio colerae, virus Guanarito, virus del Nilo Occidental, Trichosporon beigelii, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica, virus de la fiebre amarilla, orden Mucorales (Mucormicosis) y orden Entomophthorales (Entomophthoramycosis), Pseudomonas aeruginosa, Campylobacter (Vibrio) fetal, Aeromonas hydrophila, Edwardsiella tarda, Yersinia pestis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Salmonella typhimurium, Treponema pertenue, Treponema carateneum, Borrelia vincentii, Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohemorrhagiae, Pneumocystis carinii, Brucella abortus, Brucella suis, Brucella melitensis, Mycoplasma spp., Rickettsia prowazeki, Rickettsia tsutsugumushi, Clamydia spp.; hongos patógenos (Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Histoplasma capsulatum); protozoos (Entomoeba histolytica, Trichomonas tenas, Trichomonas hominis, Trypanosoma gambiense, Trypanosoma rhodesiense, Leishmania donovani, Leishmania tropica, Leishmania braziliensis, Pneumocystis pneumonia, Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malaria); o helmintos (Schistosoma japonicum, Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium, y anquilostomas).
Otros anticuerpos como ligandos de unión a la célula utilizados en esta invención para el tratamiento de enfermedades virales incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos contra antígenos de virus patógenos, que incluyen como ejemplos y no como limitación: Poxyiridae, Herpesviridae, Adenoviridae, Papovaviridae, Enteroviridae, Picornaviridae, Parvoviridae, Reoviridae, Retroviridae, virus de la influenza, virus de la parainfluenza, paperas, sarampión, virus sincitial respiratorio, rubéola, Arboviridae, Rhabdoviridae, Arenaviridae, virus de la hepatitis no de tipo A/no de tipo B, Rhinoviridae, Coronaviridae, Rotoviridae, Oncovirus [tales como, HBV (carcinoma hepatocelular), HPV (cáncer cervical, cáncer anal), herpesvirus asociado a sarcoma de Kaposi (sarcoma de Kaposi), virus de Epstein-Barr (carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Burkitt, linfoma primario del sistema nervioso central), MCPyV (cáncer de células de Merkel), SV40 (virus de los simios 40), HCV (carcinoma hepatocelular), HTLV-I (leucemia/linfoma de células T en adultos)], trastornos inmunes causados por virus: [tales como virus de inmunodeficiencia humana (SIDA)]; virus del sistema nervioso central: [tales como JCV (leucoencefalopatía multifocal progresiva), MeV (panencefalitis esclerosante subaguda), LCV (coriomeningitis linfocítica), encefalitis por arbovirus, Orthomyxoviridae (probable) (Encephalitis letargica), Rv (Rabia), virus Chandipura, meningitis Herpesviral, síndrome de Ramsay Hunt tipo II; Poliovirus (poliomielitis, síndrome posterior a la polio), HTLV-I (paraparesia espástica tropical)]; Citomegalovirus (retinitis por citomegalovirus, HSV (queratitis herpética)); virus cardiovascular [tales como el CBV (pericarditis, miocarditis)]; sistema respiratorio/nasofaringitis viral aguda/neumonía viral: [virus de Epstein-Barr (infección por EBV/mononucleosis infecciosa), Citomegalovirus; coronavirus del SARS (síndrome respiratorio agudo severo) Orthomyxoviridae: Influenzavirus A/B/C (Influenza/Influenza aviar), Paramyxovirus: virus de parainfluenza humana (Parainfluenza), RSV (virus sincitial respiratorio humano), hMPV]; virus del sistema digestivo [MuV (paperas), citomegalovirus (esofagitis por citomegalovirus); Adenovirus (infección por adenovirus); Rotavirus, Norovirus, Astrovirus, Coronavirus; HBV (virus de la hepatitis B), CBV, HAV (virus de la hepatitis A), HCV (virus de la hepatitis C), HDV (virus de la hepatitis D), HEV (virus de la hepatitis E), HGV (virus de la hepatitis G)]; virus urogenital [tal como, el virus BK, MuV (paperas)].
De acuerdo con un objeto adicional, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el conjugado a través de los enlazadores hidrofílicos de la invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de cáncer y trastornos autoinmunes. El método para el tratamiento del cáncer y los trastornos autoinmunes se puede practicar in vitro, in vivo o ex vivo. Los ejemplos de usos in vitro incluyen tratamientos de cultivos celulares para destruir todas las células, excepto las variantes deseadas que no expresan el antígeno objetivo; o para matar variantes que expresan antígenos no deseados. Los ejemplos de los usos ex vivo incluyen tratamientos de células madre hematopoyéticas (HSC) antes de la realización del trasplante (HSCT) en el mismo paciente para matar células enfermas o malignas. Por ejemplo, tratamiento clínoco ex vivo para eliminar células tumorales o linfoides de la médula ósea antes del trasplante autólogo en el tratamiento del cáncer o en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, o para eliminar las células T y otras células linfoides de la médula ósea o tejido alogénico antes del trasplante para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped, se puede llevar a cabo de la siguiente manera. La médula ósea se extrae del paciente u otro individuo y luego se incuba en medio que contiene suero al que se agrega el conjugado de la invención, las concentraciones varían de aproximadamente 1 pM a 0,1 mM, durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas a aproximadamente 37°C. Las condiciones exactas de concentración y el tiempo de incubación (= dosis) se determinan fácilmente por parte de los médicos expertos. Después de la incubación, las células de la médula ósea se lavan con medio que contiene suero y se devuelven al paciente por infusión i.v. según métodos conocidos. En circunstancias en las que el paciente recibe otro tratamiento, como un ciclo de quimioterapia ablativa o irradiación total del cuerpo entre el momento de la extracción de la médula y la reinfusión de las células tratadas, las células de la médula tratadas se almacenan congeladas en nitrógeno líquido utilizando equipos médicos estándar.
Para uso clínico in vivo, el conjugado a través de los enlazadores de la invención se suministrará como soluciones o como un sólido liofilizado que se puede redisolver en agua estéril para inyección. Ejemplos de protocolos adecuados de administración de conjugados son los siguientes. Los conjugados se administran semanalmente durante 8 semanas como un bolo i.v. Las dosis en bolo se administran en 50 a 500 mL de solución salina normal a la que se puede agregar albúmina de suero humano (por ejemplo, 0,5 a 1 mL de una solución concentrada de albúmina de suero humano, 100 mg/mL). Las dosis serán de aproximadamente 50 pg a 20 mg/kg de peso corporal por semana, i.v. (intervalo de 10 pg a 200 mg/kg por inyección). Ocho semanas después del tratamiento, el paciente puede recibir un segundo tratamiento. Los protocolos clínicos específicos con respecto a la vía de administración, excipientes, diluyentes, dosis, tiempos, etc., pueden ser determinados por los médicos calificados.
Los ejemplos de afecciones médicas que pueden tratarse de acuerdo con los métodos in vivo o ex vivo de la destrucción de poblaciones de células seleccionadas incluyen tumores malignos de cualquier tipo de cáncer, enfermedades autoinmunes, rechazos de injertos e infecciones (virales, bacterianas o parasitarias).
La cantidad de un conjugado que se requiere para lograr el efecto biológico deseado, variará dependiendo de una serie de factores, que incluyen las características químicas, la potencia y la biodisponibilidad de los conjugados, el tipo de enfermedad, la especie a la que pertenece el paciente, el estado de enfermedad del paciente, la vía de administración, todos los factores que dictan las dosis requeridas, el suministro y el régimen a administrar.
En términos generales, los conjugados a través de los enlazadores de esta invención pueden proporcionarse en una solución regulador fisiológica acuosa que contiene de un 0,1 a un 10% p/v de conjugados para administración parenteral. Los intervalos de dosis típicos son de 1 pg/kg a 0,1 g/kg de peso corporal por día; un intervalo de dosis preferido es de 0,01 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal por día o una dosis equivalente en un niño humano. La dosis preferida del fármaco a administrar es probable que dependa de variables tales como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado general de salud del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del compuesto, la vía de administración (intravenosa, intramuscular u otra), las propiedades farmacocinéticas del compuesto por la vía de administración elegida y la velocidad (bolo o infusión continua) y el calendario de administraciones (número de repeticiones en un período de tiempo determinado).
Los conjugados a través de los enlazadores de la presente invención también pueden administrarse en formas de dosis unitarias, en donde el término "dosis unitaria" significa una dosis única que puede administrarse a un paciente, y que se puede manejar fácilmente y envasarse, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende el propio conjugado activo, o como una composición farmacéuticamente aceptable, como se describe a continuación. Como tales, los intervalos de dosis diarias totales típicas son de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal. A modo de guía general, las dosis unitarias para humanos varían de 1 mg a 3.000 mg por día. Preferiblemente, el intervalo de dosis unitaria es de 1 a 500 mg administrados de una a cuatro veces al día, e incluso más preferiblemente de 10 mg a 500 mg, una vez al día. Los conjugados proporcionados en el presente documento pueden formularse en composiciones farmacéuticas por mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones de dosis unitarias pueden prepararse para uso por administración oral, particularmente en forma de comprimidos, cápsulas simples o cápsulas de gel blandas; o intranasalmente, en particular en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; o dérmicamente, por ejemplo, tópicamente en ungüentos, cremas, lociones, geles o aerosoles, o a través de parches transdérmicos.
Agentes farmacológicos/citotoxicos
Los fármacos que pueden conjugarse con una molécula de unión a la célula en la presente invención son fármacos de molécula pequeña que incluyen agentes citotóxicos, que pueden unirse a o después de que se modifiquen para unirse al agente de unión a la célula. Un "fármaco de molécula pequeña" se usa ampliamente en el presente documento para referirse a un compuesto orgánico, inorgánico u organometálico que puede tener un peso molecular de, por ejemplo, 100 a 1.800, más adecuadamente de 120 a 1.400. Los fármacos de molécula pequeña están bien caracterizados en la técnica, tal como en el documento WO05058367A2, y en la patente de Estados Unidos No.
4.956.303, pero no se limitan a, y se incorporan en su totalidad por referencia. Los fármacos incluyen fármacos conocidos y aquellos que pueden llegar a ser fármacos conocidos.
Los fármacos que se conocen incluyen, pero no se limitan a, 1) Agentes quimioterapéuticos: a) Agentes alquilantes: tales como las mostazas nitrogenadas: clorambucil, clornafazina, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, manomustina, mitobronitol, melfalán, mitolactol, pipobromano, novembiquina, fenesterina, predinimustina, tiotepa, trofosfamida, mostaza de uracilo; CC-1065 (incluyendo su adozelesina, carzelesina y análogos sintéticos de bizelesina); duocarmicina (incluidos los análogos sintéticos, KW-2189 y CBI-TMI); dímeros de benzodiazepina (por ejemplo, dimeros de pirrolobenzodiazepina (PBD) o tomaimicina, indolinobenzodiazepinas, imidazobenzotiadiazepinas, u oxazolidinobenzodiazepinas); nitrosoureas: (carmustina, lomustina, clorozotocina, fotemustina, nimustina, ranimustina); alquilsulfonatos: (busulfan, treosulfan, improsulfan y piposulfan); triazenos: (dacarbazina); compuestos que contienen platino: (carboplatino, cisplatino, oxaliplatino); aziridinas, tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminasas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosfoamida y trimetilolmelamina]; b) Alcaloides vegetales: tales como alcaloides de la Vinca: (vincristina, vinblastina, vindesina, vinorrelbina, navelbin); Taxoides: (paclitaxel, docetaxol) y sus análogos, Maitansinoides (DM1, DM2, DM3, DM4, maitansina y ansamitocinas) y sus análogos, criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); epotilonas, eleuterobina, discodermolida, briostatinas, dolostatinas, auristatinas, tubulisinas, cefalostatina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; c) Inhibidores de la ADN topoisomerasa: tales como [Epipodofilinas: (9-aminocamptotecina, camptotecina, crisnatol, daunomicina, etopósido, etopósido fosfato, irinotecano, mitoxantrona, novantrona, ácidos retinoicos (retinoles), tenipósido, topotecano, 9-nitrocamtotecina (RFS 2000)). mitomicinas: (mitomicina C)]; d) Antimetabolitos: tales como {[Antifolato: inhibidores de DHFR: (metotrexato, trimetrexato, denopterina, pteropterina, aminopterina (ácido 4-aminopteroico) o los otros análogos del ácido fólico); inhibidores de la IMP deshidrogenasa: (ácido micofenólico, tiazofurina, ribavirina, EICAR); inhibidores de la ribonucleótido reductasa: (hidroxiurea, deferoxamina)]; [análogos de pirimidina: análogos de uracilo: (ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, capecitabina (Xeloda), carmofur, citarabina, ideoxioxidina, doxifluridina, enocitabina, 5-fluorouracilo, floxuridina, ratitrexed (Tomudex)); análogos de la citosina: (citarabina, arabinósido de citosina, fludarabina); análogos de la purina: (azatioprina, fludarabina, mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina)]; reponedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico}; e) Terapias hormonales: como los antagonistas del receptor: [Antiestrógeno: (megestrol, raloxifeno, tamoxifeno); agonistas de la LHRH: (goscrclina, acetato de leuprolida); antiandrógenos: (bicalutamida, flutamida, calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, goserelina, leuprolida, mepitiostano, nilutamida, testolactona, trilostano y otros inhibidores de andrógenos)]; retinoides/deltoides: [análogos de la vitamina D3: (CB 1093, EB 1089 KH 1060, colecalciferol, ergocalciferol); terapias fotodinámicas: (verteporfina, ftalocianina, Pc4 fotosensibilizador, demetoxihipocrelina A); citoquinas: (interferón alfa, interferón gamma, factor de necrosis tumoral (TNF), proteínas humanas que contienen un dominio de TNF)]}; f) Inhibidores de la quinasa, como BIBW 2992 (anti-EGFR/Erb2), imatinib, gefitinib, pegaptanib, sorafenib, dasatinib, sunitinib, erlotinib, nilotinib, lapatinib, axitinib, pazopanib, vandetanib, E7080 (anti-VEGFR2), mubritinib, ponatinib (AP24534), bafetinib (INNO-406), bosutinib (SKI-606), cabozantinib, Trastuzumab, Ranibizumab, Panitumumab, ispinesib; g) antibióticos, como los antibióticos enediina (por ejemplo, caliqueamicinas, especialmente caliqueamicina y1 ,51, a1 y p1, véase, por ejemplo, J. Med. Chem., 39 (11), 2103-2117 (1996), Angew Chem Int. Ed. Engl. 33: 183-186 (1994); dinemicina, incluyendo la dinemicina A y la desoxidinemicina; esperamicina, kedarcidina, C-1027, maduropeptina, así como cromóforos de neocarzinostatina y cromomóforos relacionados con el antibiótico de cromoproteína enediina, aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina; cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norlecina, doxorrubicina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, nitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; f) Otros: tales como policétidos (acetogeninas), especialmente bullatacina y bullatacinona; gemcitabina, epoxomicinas (por ejemplo, carfilzomib), bortezomib, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, tosedostat, zibrestat, PLX4032, STA-9090, Stimuvax, alovectina 7, Xegeva, Provenge, Yervoy, inhibidores de isoprenilación (tales como Lovastatina), neurotoxinas dopaminérgicas (tales como el ion 1 -metil-4-fenilpiridinio), inhibidores del ciclo celular (como estaurosporina), actinomicinas (como actinomicina D, dactinomicina), bleomicinas (como bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina), antraciclinas (como daunorrubicina, doxorricina) (adriamicina), idarrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona, inhibidores de la MDR (como el verapamilo), inhibidores de la ATPasa de Ca2+ (tales como la tapsigargina), inhibidores de la histona deacetilasa (Vorinostat, Romidepsina, Panobinostat, ácido valproico, Mocetinostat (MGCD0103), Belinostat, PCI-24781, Entinostat, SB939, Resminostat, Givinostat, AR-42, CUDC-101, sulforafano, Tricostatina A); Tapsigargina, Celecoxib, glitazonas, galato de epigalocatequina, Disulfiram, Salinosporamida A; antiadrenales, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina arabinósido, bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; eflornitina (DFMO), elfomitina; acetato de eliptinio, etoglucido; nitrato de galio; gacitosina, hidroxiurea; ibandronato, lentinan; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidracida; procarbazina; PSK®; razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verrucarina A, roridina A y anguidina); uretano, ARNip, fármacos antisentido y una enzima nucleolítica.
2) Un agente de la enfermedad anti-autoinmune incluye, pero no se limita a, ciclosporina, ciclosporina A, ácido aminocaproico, azatioprina, bromocriptina, clorambucilo, cloroquina, ciclofosfamida, corticosteroides (por ejemplo, amcinonida, betametasona, budesonida, hidrocortisona, flunisolida, propionato de fluticasona, fluocortolona danazol, dexametasona, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona), DHEA, enanercept, hidroxicloroquina, infliximab, meloxicam, metotrexato, mofetilo, micofenilato, prednisona, sirolimus, tacrolimus.
3) Un agente contra la enfermedad infecciosa incluye, pero no se limita a, a) Aminoglucósidos: amikacina, astromicina, gentamicina (netilmicina, sisomicina, isicamicina), higromicina B, kanamicina (amikacina, arbekacina, bekanamicina, dibekacina, tobramicina), neomicina, (framicetina, paromomicina, ribostamicina), netilmicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, verdamicina; b) Anfenicoles: azidanfenicol, cloranfenicol, florfenicol, tianfenicol; c) Ansamicinas: geldanamicina, herbimicina; d) Carbapenems: biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem/cilastatina, meropenem, panipenem; e) Cefems: carbacefem (loracarbef), cefacetril, cefaclor, cefradina, cefadroxil, cefalonio, cefaloridina, cefalotin o cefalotina, cefalexina, cefaloglicina, cefamandol, cefapirina, cefatrizina, cefazaflur, cefazedona, cefazolina, cefbuperazona, cefcapene, cefdaloxima, cefepim, cefminox, cefoxitina, cefprozil, cefroxadina, ceftezol, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefepim, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefonicid, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefozopran, cefalexina, cefpimizol, cefpiramida, cefpirom, cefpodoxima, cefprozil, cefquinoma, cefsulodin, ceftazidima, cefteram, ceftibuten, ceftioleno, ceftizoxima, ceftobiprol, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefamicina (cefoxitina, cefotetan, cefmetazol), oxacefem (flomoxef, latamoxef); f) Glicopéptidos: bleomicina, vancomicina (oritavancina, telavancina), teicoplanina (dalbavancina), ramoplanina; g) Glicilciclinas: por ejemplo, tigeciclina; h) Inhibidores de la p-lactamasa: penam (sulbactam, tazobactam), clavam (ácido clavulánico); i). Lincosamidas: clindamicina, lincomicina; j) Lipopéptidos: daptomicina, A54145, antibióticos dependientes de calcio (CDA); k) Macrólidos: azitromicina, cetromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, fluritromicina, josamicina cetólido (telitromicina, cetromicina), midecamicina, miocamicina, oleandomicina, rifamicinas (rifampicina, rifampina, rifabutina, rifapentina), rokitamicina, roxitromicina, espectinomicina, espiramicina, tacrolimus (FK506), troleandomicina, telitromicina; l) Monobactamas: aztreonam, tigemonam; m). Oxazolidinonas: linezolid; n). Penicilinas: amoxicilina, ampicilina (pivampicilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, talampicilina), azidocilina, azlocilina, bencilpenicilina, bencilpenicilina benzatínica, fenoximetilpenicilina benzatina, clometocilina, bencilpenicilina procaína, carbenicilina (carindacilina), cloxacilina, dicloxacilina, epicilina, flucloxacilina, mecilinam (pivmecilinam), mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penamecilina, penicilina, feneticilina, fetoximetilpenicilina, piperacilina, propicilina, sulbenicilina, temocilina, ticarcilina; o). Polipéptidos: bacitracina, colistina, polimixina B; p) Quinolonas: alatrofloxacino, balofloxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, danofloxacina, difloxacina, enoxacina, enrofloxacino, floxina, garenoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, grepafloxacina, kano trovafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, marbofloxacina, moxifloxacina, nadifloxacina, norfloxacina, orbifloxacina, ofloxacina, pefloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, sitafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina; q). Estreptograminas: pristinamicina, quinupristina /dalfopristina); r) Sulfonamidas: mafenida, prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol (co-trimoxazol); s) Antibacterianos esteroides: por ejemplo, ácido fusidico; t) Tetraciclinas: doxiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, rolitetraciclina, tetraciclina, glicilciclciclinas (por ejemplo, tigeciclina); u) Otros tipos de antibióticos: annonacina, arsfenamina, inhibidores de bactoprenol (Bacitracina), inhibidores de DADAL/AR (cicloserina), dictiostatina, discodermolida, eleuterobina, epotilona, etambutol, etopósido, faropenem, ácido fusídico, furazolidiona, isoniazida, laulimalida, metronidazol, mupirocina, micolactona, inhibidores de la síntesis de NAM (por ejemplo, fosfomicina), nitrofurantoína, paclitaxel, platensimicina, pirazinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampicina (rifampicina), tazobactam tinidazol, uvaricina;
4) Fármacos antivirales: a) Inhibidores de entrada/fusión: aplaviroc, maraviroc, vicriviroc, gp41 (enfuvirtide), PRO 140, CD4 (ibalizumab); b) Inhibidores de la integrasa: raltegravir, elvitegravir, globoidnan A; c) Inhibidores de la maduración: bevirimat, vivecon; d) Inhibidores de la neuraminidasa: oseltamivir, zanamivir, peramivir; e) Nucleósidos y nucleótidos: abacavir, aciclovir, adefovir, amdoxovir, apricitabina, brivudina, cidofovir, clevudina, dexelvucitabina, didanosina (ddl), elvucitabina, emtricitabina (FTC), entecavir, famciclovir, fluorouracilo (5-FU), análogos de 2’,3’-didesoxinucleósido 3’-fluoro-sustituido (por ejemplo, 3’-fluoro-2’,3’-didesoxitimidina (FLT) y 3’-fluoro-2’,3’-didesoxiguanosina (FLG), fomivirsen, ganciclovir, idoxuridina, lamivudina (3TC), l-nucleósidos (por ejemplo, p-I-timidina y p-1 -2'-desoxicitidina), penciclovir, racivir, ribavirina, estampidina, estavudina (d4T), taribavirina (viramidina), telbivudina, tenofovir, trifluridina valaciclovir, valganciclovir, zalcitabina (ddC), zidovudina (AZT); f) No nucleósidos: amantadina, ateviridina, capravirina, diarilpirimidinas (etravirina, rilpivirina), delavirdina, docosanol, emivirina, efavirenz, foscarnet (ácido fosfonofórmico), imiquimod, interferón alfa, lovirida, lodenosina, metisazona, nevirapina, NOV-205, peginterferón alfa, podofilotoxina, rifampicina, rimantadina, resiquimod (R-848), tromantadina; g) Inhibidores de proteasa: amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, pleconaril, ritonavir, saquinavir, telaprevir (VX-950), tipranavir; h) Otros tipos de fármacos antivirus: abzima, arbidol, calanolide a, ceragenina, cianovirina-n, diarilpirimidinas, galato de epigalocatequina (EGCG), foscarnet, griffithsin, taribavirina (viramidina), hidroxiurea, KP-1461, miltefosina, pleconaril, inhibidores de portmanteau, ribavirina, seliciclib.
5) Los fármacos utilizados para los conjugados a través de un enlazador hidrofílico de la presente invención también incluyen radioisótopos. Ejemplos de radioisótopos (radionúclidos) son 3H, 11C, 14C, 18F, 32P, 35S, 64Cu, 68Ga, 86Y, 99Tc, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 133Xe, 177Lu, 211At, o 213Bi. Los anticuerpos marcados con radioisótopos son útiles en experimentos de formación de imágenes dirigidos a receptores o pueden ser para tratamientos dirigidos, como los conjugados de anticuerpo-fármaco de la invención (Wu et al. (2005) Nature Biotechnology 23 (9): 1137-1146). Las moléculas de unión a la célula, por ejemplo, un anticuerpo puede marcarse con reactivos de ligando a través de los enlazadores hidrofílicos de la presente patente que se unen, forman quelatos o bien se complejan con un radioisótopo metálico, usando las técnicas descritas en Current Protocols in Immunology, Volúmenes 1 y 2, Coligen et al., Ed. Wiley-Interscience, Nueva York, N.Y., Pubs. (1991). Los ligandos quelantes que pueden formar complejos con un ion metálico incluyen DOTA, DOTP, DOTMA, DTPA y TETA (Macrocyclics, Dallas, Texas).
6) La presente divulgación también se refiere a sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los fármacos anteriores.
Entre los agentes citotóxicos se incluyen tubulisinas, maitansinoides, y, por ejemplo, análogos de CC-1065, compuestos de daunorrubicina y doxorrubicina, dímeros de benzodiazepina (por ejemplo, dímeros de pirrolobenzodiazepina (PBD), tomaimicina, antramicina, indolinobenzodiazepinas, imidazobenzotiadiazepinas u oxazolidinobenzodiazepinas), caliqueamicinas y los antibióticos enediina, actinomicina, azaserinas, bleomicinas, epirubicina, tamoxifeno, idarrubicina, dolastatinas/auristatinas (por ejemplo, monometil auristatina E, MMAE, MMAF, auristatina PYE, auristatin TP, Auristatinas 2-AQ, 6-AQ, EB (AEB) y EFP (AEFP)), duocarmicinas, tiotepa, vincristina, hemiasterlinas y esperamicinas, y sus análogos y derivados.
Las tubulisinas que se prefieren para la conjugación en la presente invención son bien conocidas en la técnica y pueden aislarse de fuentes naturales según métodos conocidos o prepararse sintéticamente según métodos conocidos (por ejemplo, Balasubramanian, R.; et al. J. Med. Chem., 2009, 52, 238-240. Wipf, P.; et al. Org. Lett., 2004, 6, 4057-4060. Pando, O.; et al. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 7692-7695. Reddy, J. A.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2009, 6, 1518-1525.
Raghavan, B.; et al. J. Med. Chem., 2008, 51, 1530-1533. Patterson, A. W.; et al. J. Org. Chem., 2008, 73, 4362-4369. Pando, O.; et al. Org. Lett., 2009, 11 (24), páginas 5567-5569. Wipf, P.; et al. Org. Lett., 2007, 9 (8), 1605-1607. Friestad, G. K.; Org. Lett., 2004, 6, páginas 3249-3252. Hillary M. Peltier, H. M.; et al. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 16018-16019. Chandrasekhar, S.; et al. J. Org. Chem., 2009, 74, 9531-9534. Liu, Y.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2012, 9, 168-175. Friestad, G. K.; et al. Org. Lett., 2009, 11, 1095-1098. Kubicek, K.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2010.
49: páginas 4809-12. Chai, Y.; et al., Chem Biol, 2010, 17: 296-309. Ullrich, A.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2009, 48, 4422-5. Sani, M.; et al. Angew Chem Int Ed Engl, 2007, 46, 3526-9. Domling, A.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2006. 45, 7235-9. Solicitudes de patente: Zanda, M.; et al, solicitud de patente canadiense CA 2710693 (2011). Chai, Y.; et al. solicitud de patente europea 2174947 (2010), Pc T WO 2010034724. Leamon, C.; et al, PCT WO 2010033733, WO 2009002993. Ellman, J.; et al, PCT WO 2009134279; PCT WO 2009012958, solicitud de patente de Estados Unidos 20110263650, 20110021568, Matschiner, G.; et al, PCT WO 2009095447. Vlahov, I.; et al, PCT WO 2009055562, WO 2008112873. Low, P.; et al, PCT WO 2009026177. Richter, W., PCT WO 2008138561. Kjems, J.; et al, PCT WO 2008125116. Davis, M.; et al, PCT WO 2008076333. Diener, J.; et al, solicitud de patente de Estados Unidos 20070041901, WO 2006096754. Matschiner, G.; et al, PCT WO 2006056464. Vaghefi, F.; et al, 5 PCT WO 2006033913. Doemling, A., Ger. Offen. DE 102004030227; PCT WO 2004005327; WO 2004005326; WO2004005269. Stanton, M.; et al, publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos 20040249130. Hoefle, G.; et al, Ger. Offen. DE 10254439; DE 10241152; DE 10008089. Leung, D.; et al, PCT WO 2002077036. Reichenbach, H.; et al, Ger. Offen. DE 19638870; Wolfgang, R.; US 20120129779, Chen, H., solicitud de patente de Estados Unidos 20110027274. La estructura preferida de las tubulisinas para la conjugación de moléculas de unión a la célula se describe en la solicitud de patente PCT/IB2012/053554.
Las caliqueamicinas y sus antibióticos de enediina relacionados se describen en: Nicolaou, K. C. et al., Science 1992, 256, 1172-1178; Proc. Natl Acad Sci USA. 1993, 90, 5881-5888), patentes de Estados Unidos Nos. 4.970.198; 5.053.394; 5,108,912; 5.264.586; 5.384.412; 5.606.040; 5.712.374; 5.714.586; 5.739.116; 5.770.701; 5.770.710; 5.773.001; 5.877.296; 6.015.562; 6.124.310; 8.153.768.
Los maitansinoides y los análogos de maitansinol se describen en las patentes de Estados Unidos Nos. 4,256,746, 4,361,650 and 4,307,016, 4,294,757, 4,294,757, 4,371,533, 4,424,219, 4,331,598, 4,450,254, 4,364,866, 4,313,946, 4,315,929, 4,362,663, 4,322,348, 4,371,533, 4,424,219, 5,208,020, 5,416,064, 5,208,020; 5,416,064; 6,333.410; 6,441,163; 6,716,821,7,276,497, 7,301,019, 7,303,749, 7,368,565, 7,411,063, 7,851,432, 8,163.888.
Los taxanos, que incluyen Paclitaxel (Taxol), un producto natural citotóxico, y docetaxel (Taxoter), un derivado semisintético, y sus análogos se ejemplifican en: K C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 2409-2420, (1995); Ojima et al., J. Med. Chem. 39: 3889 - 3896 (1996); 40: 267-278 (1997); 45, 5620-5623 (2002); Ojima et al., Proc. Natl Acad Sci., 96: 4256-4261 (1999; Kim et al., Bull. Korean Chem. Soc., 20, 1389-1390 (1999); Miller, et al. J. Med. Chem., 47, 4802-4805 (2004); las patentes de Estados Unidos Nos. 5.475.011, 5.728.849, 5.811.452; 6.340.701; 6.372.738; 6.391.913, 6.436.931; 6.589.979; 6.596.757; 6.706.708; 7.008.942; 7.186.851; 7.217.819; 7,276,499; 7,598,290; 7,667,054
Los análogos de CC-1065 y los análogos de doucarmicina, así como su síntesis, se describen en, por ejemplo, Warpehoski et al., J. Med. Chem. 31: 590-603 (1988), D. Boger et al., J. Org. Chem; 66; 6654-6661,2001; las patentes de los Estados Unidos Nos. 4169888, 4391904, 4671958, 4816567, 4912227, 4923990, 4952394, 4975278, 4978757, 4994578, 5037993, 5070092, 5084468, 5101038, 5117006, 5137877, 5138059, 5147786, 5187186, 5223409, 5225539, 5288514, 5324483, 5332740, 5332837, 5334528, 5403484, 5427908, 5475092, 5495009, 5530101, 5545806, 5547667, 5569825, 5571698, 5573922, 5580717, 5585089, 5585499, 5587161, 5595499, 5606017, 5622929, 5625126, 5629430, 5633425, 5641780, 5660829, 5661016, 5686237, 5693762, 5703080, 5712374, 5714586, 5739116, 5739350, 5770429, 5773001, 5773435, 5786377 5786486, 5789650, 5814318, 5846545, 5874299, 5877296, 5877397, 5885793, 5939598, 5962216, 5969108, 5985908, 6060608, 6066742, 6075181, 6103236, 6114598, 6130237, 6132722, 6143901, 6150584, 6162963, 6172197, 6180370, 6194612, 6214345, 6262271, 6281354, 6310209, 6329497, 6342480, 6486326, 6512101, 6521404, 6534660, 6544731, 6548530, 6555313, 6555693, 6566336, 6,586,618, 6593081, 6630579, 6756397, 6759509, 6762179, 6884869, 6897034, 6946455, 7,049,316, 7087600, 7091186, 7115573, 7129261, 7214663, 7223837, 7304032, 7329507, 7329760, 7388026, 7655660, 7655661,7906545,8012978.
Daunorrubicina/Doxorrubicina y su síntesis se ejemplifican en: Hurwitz, E., et al., Cancer Res. 35, 1175-1181 (1975). Yang, H. M., y Reisfeld, R. A., Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 1189-1193 (1988); Pietersz, C. A., E., et al., E., et al.," Cancer Res.48, 926-9311 (1988); Trouet, et al., 79, 626-629 (1982); Z. Brich et al., J. Controlled Release, 19, 245-258 (1992); Chen et al., Syn. Comm., 33, 2377-2390, 2003; King et al., Bioconj. Chem., 10, 279-288, 1999; King et al., J. Med. Chem., 45, 4336-4343, 2002; Kratz et al., J Med Chem. 45, 5523-33. 2002; Kratz et al., Biol Pharm Bull. Jan. 21 ,56­ 61, 1998; Lau et al., Bioorg. Med. Chem. 3, 1305-1312, 1995; Scott et al., Bioorg. Med. l Chem. Lett. 6, 1491-1496; 1996; Watanabe et al., Tokai J. Experimental Clin. Med. 15, 327-334, 1990; Zhou et al., J. Am. Chem. Soc. 126, 15656­ 7, 2004; WO 01/38318; patentes de Estados Unidos Nos. 5.106.951; 5.122.368; 5.146.064; 5.177.016; 5.208.323; 5.824.805; 6.146.658; 6.214.345; 7.569.358; 7.803.903; 8.084.586; 8.053.205.
Las auristatinas (por ejemplo, auristaina E (AE), auristatina EB (AEB), auristatina EFP (AEFP), monometil auristatina E (MMAE), Monometilauristatina (MMAF), Auristatina F fenilen diamina (AFP) y una variante de fenilalanina de MMAE) que son análogos sintéticos de dolastatinas, se describen en Int. J. Oncol. 15:367-72 (1999); Molecular Cancer Therapeutics, vol. 3, No. 8, pp. 921-932 (2004); solicitudes de patente Estadounidenses Nos. 11134826, 20060074008, 2006022925. Patentes de Estados Unidos Nos. 4414205, 4753894, 4764368, 4816444, 4879278, 4943628, 4978744, 5122368, 5165923, 5169774,5286637, 5410024, 5521284, 5530097, 5554725, 5585089, 5599902, 5629197, 5635483, 5654399, 5663149, 5665860, 5708146, 5714586, 5741892, 5767236, 5767237, 5780588, 5821337, 5840699, 5965537, 6004934, 6033876, 6034065, 6048720, 6054297, 6054561, 6124431, 6143721, 6162930, 6214345, 6239104, 6323315, 6342219, 6342221, 6407213, 6569834, 6620911, 6639055, 6884869, 6913748, 7090843, 7091186, 7097840, 7098305, 7098308, 7498298, 7375078, 7462352, 7553816, 7659241, 7662387, 7745394, 7754681, 7829531, 7837980, 7837995, 7902338, 7964566, 7964567, 7851437, 7994135.
Los dímeros de benzodiazepina (por ejemplo, dímeros de pirrolobenzodiazepina (PBD) o tomaimicina), indolino benzodiazepinas, imidazobenzotiadiazepinas u oxazolidinobenzodiacepinas) que son agentes citotóxicos preferidos de acuerdo con la presente invención, son ejemplos de la técnica: patentes de los Estados Unidos Nos. 8.163.736 8.153.627 8.034.808 7.834.005 7.741.319 7.704.924 7.691.848 7.678.787 7.612.062 7.608.615 7.557.099 7.528.128 7.528.126 7.511.032 7.429.658 7.407.951 7.326.700 7.312.210 7.265.105 7.202.239 7.189.710 7.173.026 7.109.193 7.067.511 7.064.120 7.056.913 7.049.311 7.022.699 7.015.215 6.979.684 6.951.853 6.884.799 6.800.622 6.747.144 6.660.856 6.608.192 6.562.806 6.977.254 6.951.853 6.909.006 6.344.451 5.880.122 4.935.362 4.764.616 4.761.412 4.723.007 4.723.003 4.683.230 4.663.453 4.508.647 4.464.467 4.427.587 4.000.304; solicitudes de patente de los Estados Unidos Nos. 20100203007, 20100316656, 20030195196.
Los análogos y derivados de los fármacos/agentes citotóxicos descritos en la presente patente pueden conjugarse a través de un enlazador hidrofílico de la presente patente. Un experto en la técnica de fármacos/agentes citotóxicos entenderá fácilmente que cada uno de los fármacos/agentes citotóxicos descritos en el presente documento puede modificarse de tal manera que el compuesto resultante aún retenga la especificidad y/o actividad del compuesto de partida. El experto en la materia también entenderá que muchos de estos compuestos pueden usarse en lugar de los fármacos/agentes citotóxicos descritos en el presente documento.
Ejemplos
La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar el alcance de la invención. Las líneas celulares descritas en los siguientes ejemplos se mantuvieron en cultivo según las condiciones especificadas por la American Type Culture Collection (ATCC) o Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania (DMSZ), a menos que se especifique lo contrario. Los reactivos de cultivo celular se obtuvieron a través de Invitrogen Corp., a menos que se especifique lo contrario. Todos los disolventes anhidros se obtuvieron comercialmente y se almacenaron en botellas Sure-seal bajo atmósfera de nitrógeno. Todos los demás reactivos y disolventes se adquirieron con el grado más alto disponible y se utilizaron sin purificación adicional. Los espectros de RMN se registraron en el instrumento Varian Mercury 300 MHz. Los cambios químicos (S) se reportan en partes por millón (ppm) referenciados con respecto a tetrametilsilano a 0,00 y las constantes de acoplamiento (J) se reportan en Hz. Los datos del espectro de masas de baja resolución se adquirieron en un espectrómetro de masas Waters Micromass ZMD con el módulo de separaciones de HPLC 2795 de Waters y el detector de matriz de fotodiodos 2996.
Ejemplo 1: Ácido (2-bromoetil)(3-etoxi-3-oxopropil)fosfínico (o 3-[2-bromoetil(hidroxi)fosfinil]propanoato de etilo) (4)
Figure imgf000025_0001
Una mezcla de hipofosfito de amonio (8,00 g, 96 mmol) y hexametildisilazano (20,0 mL, 96 mmol) se calentó a 120°C durante 1 h bajo atmósfera de argón. Después de enfriar la mezcla a 0°C, se añadió cuidadosamente gota a gota acrilato de etilo (10,4 mL, 96 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 2 h. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió dibromoetano (40,0 mL) y la mezcla se agitó durante 5 horas a 120°C. El trimetilbromosilano formado y el exceso de dibromoetano se eliminaron al vacío. Luego se añadieron gota a gota 100 mL de etanol acuoso (1:1) al residuo y se calentaron a reflujo durante 0,5 h. A continuación, el disolvente se eliminó al vacío y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó al vacío para producir el compuesto 4 del título (10,85 g, 41% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CD3OD): S 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,07 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H). RMN 31P (100 MHz, CD3OD): S 49,5; ESI MS m/z-C7H13BrO4P (M-H), calculado 271,98, encontrado 271,97.
Ejemplo 2. 3-[2-Bromoetil(etoxi)fosfinil]propanoato de etilo (5) y 3-[etoxi(vinil)fosfinil]propanoato de etilo (6).
Figure imgf000025_0002
Se trató una cantidad de 10,84 g de 4 (20 mmol) con 100,0 mL de ortoformiato de trietilo y la mezcla se sometió a reflujo con una trampa Dean-Stark para eliminar el etanol y el formiato de etilo. El exceso de ortoformiato de trietilo se eliminó al vacío para producir 5 y 6 ([relación 39,2:60,8 por RMN 31P], 11,83 g). 6: RMN 1H (300 MHz, CD3OD) S 1,27 (m, 6H), 2,19 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 4,11 (m, 4H), 6,36 (m, 3H). RMN 31P (100 MHz, CD3OD): S 44,9; 5: RMN 31P (100 MHz, CD3OD) S 53,3; ESI MS m/z+, 5: 323,01 (M Na), 6: 243,09 (M Na).
Ejemplo 3. Ácido (2-bromoetil)(2-(etoxi(3-etoxi-3-oxopropil)fosforil)etil)fosfínico (8).
Figure imgf000025_0003
Una mezcla de hipofosfito de amonio (8,00 g, 96 mmol) y hexametildisilazano (20,0 mL, 96 mmol) se calentó a 120°C durante 1 h bajo atmósfera de argón. Después de enfriar la mezcla a 0°C, se añadió cuidadosamente gota a gota acrilato de etilo (10,4 mL, 96 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 2 h. Luego, se agregó la mezcla del compuesto 5 y 6 (10,0 g, 38,4 mmol estimada a partir de la relación anterior) y se calentó a 120°C durante 2 h bajo atmósfera de argón, seguido de la adición de 1,2-dibromoetano (40 mL) y la mezcla se agitó durante 5 h a 120°C. Después de eliminar el disolvente al vacío, se agregaron gota a gota 100 mL de etanol acuoso (1:1) al residuo y se calentaron a reflujo durante 0,5 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante una columna cromatográfica de SiO2 (1:20 a 1:10 de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto 8 del título (6,48 g, 43% de rendimiento). ESI MS m/z-391,2 (M - H).
Ejemplo 4. Ácido (2-(etoxi(3-etoxi-3-oxopropil)fosforil)etil)(2-((etoxicarbonotioil)tio)etil)fosfínico (9).
Figure imgf000025_0004
Se añadió al compuesto 8 (6,01 g, 15,30 mmol) en 150 mL de etanol xantogenato etílico de potasio (3,00 g, 18,75 mmol). Después de agitarse bajo atmósfera de Ar durante 3 h, la mezcla se acidificó con H3PO43 M a pH 3,0. La mezcla se concentró y se purificó en una columna de SiO2 eluida con agua/MeCN/HOAc (1:10:0,01), se reunió la fracción, se añadió DMF (~5 mL), se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto 9 del título (5,38 g, rendimiento del 83%). ESI MS, m/z- 433,10 (M-H).
Ejemplo 5. Ácido 3-(hidroxi(2-(hidroxi(2-(piridin-2-ildisulfanil)etil)fosforil)etil)fosforil)propanoico (10)
Figure imgf000026_0001
Al compuesto 9 (5,00 g, 11,51 mmol) en 100 mL de metanol se le añadieron 50 mL de NaOH 3 M. Después de agitarse bajo atmósfera de Ar durante 3 h, la mezcla se neutralizó con H3PO43 M a pH 7,2 bajo atmósfera de Ar. La mezcla se añadió gota a gota a la solución de 1,2-bis(piridin-2-il)disulfano (10,0 g, 45,45 mmol) en 200 mL de metanol. Después de agitarse durante 4 h bajo atmósfera de Ar, la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc/hexano (1:1), se separó y la capa orgánica se lavó con agua pura (3 x 25 mL) mientras que cada capa acuosa generada se lavó con EtOAc/hexano (1:1, 35 mL). Las capas acuosas se combinaron, se acidificaron con HCl/HOAc a pH ~ 2, se concentraron a 10 mL, se diluyeron con MeCN (60 mL), se trataron con ultrasonido (o se agitaron rápidamente) durante 1 h, se filtraron, se lavaron los sedimentos con agua/MeCN (1:10). Luego se concentró la solución y se purificó en una columna de SiO2 eluida con agua/MeCN/HOAc (1:8:0,01), se reunió la fracción, se añadió DMF (~5 mL), se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto 10 del título (3,62 g, rendimiento del 79%). ESI MS, m/z- 398,02 (M-H).
Ejemplo 6. Ácido (3-((2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxi)-3-oxopropil)(2-(hidroxi(2-(piridin-2-ildisulfanil)etil)fosforil)etil)fosfínico (11).
Figure imgf000026_0002
Al compuesto 10 (200 g, 5,01 mmol) en DMA (50 mL) se le añadieron 0,2 mL de HCl (concentrado) y la mezcla se evaporó a sequedad. Luego se añadió el compuesto redisuelto en DMA seco (60 mL), NHS (0,80 g, 6,95 mmol) y EDC (3,00 g, 15,62 mmol). La mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar durante la noche, se evaporó y se purificó en cromatografía C-18 corta eluida con agua/dioxano a 4°C. Las fracciones que contenían el producto se agruparon, se congelaron a -78°C, se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título (1,26 g, rendimiento del 51%). MS m/z-495,2 (M-H).
Ejemplo 7. 3,6-endoxo- -tetrahidroftalhuro
Figure imgf000026_0003
Al compuesto maleimida (10,0 g, 103,0 mmol) en éter etílico (350 mL) se le añadió furano (11,0 mL, 151,2 mmol). La mezcla se calentó en 1 L de bomba autoclave a 100°C durante 8 h. La bomba se enfrió a temperatura ambiente y el sólido de su interior se enjuagó con metanol, se concentró y se cristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar 16,9 g (99%) del compuesto del título. RMN 1H (DMF-d7, 300 MHz): 11,06 (s, 1H) (NH), 6,61 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 2,97 (m, 2H). RMN 13C 178,86, 137,72, 82,05, 49,93. MS m/z 188,4 (M Na).
Ejemplo 8. 3-((2-((2-Bromoetil)(etoxi)fosforil)etil)(etoxi)fosforil)propanoato de etilo (13), 3-(Etoxi(2-(etoxi(vinil)fosforil)etil) fosforil)propanoato de etilo (14).
Figure imgf000026_0004
El compuesto 8 (4,51 g, 11,47 mmol) se trató con 100,0 mL de ortoformiato de trietilo y la mezcla se sometió a reflujo con una trampa Dean-Stark para eliminar el etanol y el formato de etilo. El exceso de ortoformiato de trietilo se eliminó al vacío para producir la mezcla de 13 y 14. ESI m S m/z+, 13: 443,10 (M Na), 14: 363,20 (M Na).
Ejemplo 9. 3-((2-((2-(3,6-Endoxo-A-tetrahidroftalido)etil)(etoxi)fosforil)etil)(etoxi)fosforil)propanoato de etilo, o 3-((2-((2-(( 3aR,4R,7S)-1,3-dioxo-3a,4,7,7a-tetrahidro-1 H-4,7-epoxiisoindol-2(3H)-il)etil)(etoxi)fosforilo)etil)(etoxi)fosforil)propanoato de etilo (24)
Figure imgf000027_0001
Se añadió K2CO3 (4,2 g, 30,39 mmol) y KI (0,40 g, 3,45 mmol) a 6-endoxo- A -tetrahidroftalhido (2,40 g, 14,55 mmol) en DMA (60 mL). Después de agitar bajo atmósfera de Ar durante 1 h, se añadió la mezcla de compuesto 13 y 14 (2,6 g, ~6,80 mmol estimado) en DMA (10 mL). La mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar durante la noche, se evaporó, se volvió a disolver en EtOAc (100 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL) y NaH2PO4 1,0 M (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía de SiO2 eluido con EtOAc/hexano (1:10-1:5) para proporcionar el compuesto del título (2,64 g, rendimiento del 77%). ESI MS m/z+ 528,60 (M Na).
Ejemplo 10. Ácido 3-((2-((2-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il) etil)(hidroxi-fosforil)etil)(hidroxi-fosforil)propanoico (25)
Figure imgf000027_0002
El compuesto 24 (2,60 g, 5,14 mmol), en la mezcla de DMA (20 mL), tolueno (20 mL) y HCl (8 N, 10 mL) se calentó a 120 - 140°C durante 8 h. Durante el tiempo de reacción, se agregaron gradualmente 5 x 10 mL de agua para mantener el volumen de reacción en alrededor de 40 mL. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía C-18 eluída con (1:10:0,01 a 1:3:0,01) agua/CH3CN/HOAc para proporcionar el compuesto del título (1,12 g, rendimiento del 62%). ESI MS m/z- 352,10 (M - H).
Ejemplo 11. Ácido (2-((2-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)etil)(hidroxi-fosforil)etil)(3-((2,5-dioxopirrolidina-1 -il)oxi)-3-oxopropil)fosfínico (26)
Figure imgf000027_0003
Al compuesto 25 (1,10 g, 3,11 mmol) en DMA (50 mL) se le añadió 0,1 mL de HCl (concentrado) y la mezcla se evaporó a sequedad. Luego, al compuesto redisuelto en DMA seco (40 mL) se le añadió NHS (0,41 g, 3,56 mmol) y EDC (2,00 g, 10,42 mmol). La mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar durante la noche, se evaporó y se purificó en cromatografía de SiO2 eluida con 1:1:1% de acetona/DCM/HOAc, se reunieron las fracciones, se evaporaron y se solidificaron con EtOH/Tol/Hexano para proporcionar el compuesto del título (712 mg, rendimiento del 51 %). ESI MS m/z- 449,10 (M-H).
Ejemplo 12. 3-((2-bromoetil)tio)propanoato de metilo (52)
Figure imgf000027_0004
Una mezcla de 3-mercaptopropanoato de metilo (5,20 g, 51,6 mmol) y 1,2-dibromoetano (30 mL, 348,1 mmol) en DIPEA (100 mL) se agitó a 45°C durante 8 h. La mezcla se concentró al vacío y se purificó en SiO2 eluido con EtOAc/hexano (1:12 a 1:5) para producir el compuesto del título 52 (9,09 g, rendimiento del 78%). ESI MS m/z- 249,20 (M Na).
Ejemplo 13. 3-((2-Bromoetil)sulfonil)propanoato de metilo (53).
Figure imgf000027_0005
El 3-((2-bromoetil)tio)propanoato de metilo 52 (4,50 g, 19,91 mmol) en ácido acético (40 mL), H2O2 (30%, 20 mL) y KMnO4 (1,00 g, 6.33 mmol) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc (100 mL) y NaH2PO4 1 M (150 mL), se separó, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de SiO2 eluido con EtOAc/hexano (1:10-1:5) para proporcionar el compuesto del título (4,05 g, rendimiento del 79%). ESI MS m/z+ 281,02 (M Na).
Ejemplo 14. Ácido 3-(vinilsulfonil)propanoico (54)
Figure imgf000028_0001
Al compuesto 53 (4,0 g, 15,50 mmol) en 50 mL de THF se le añadió NaOH 1 M (50 mL). Después de agitar bajo atmósfera de Ar durante 24 h, la mezcla se ajustó a pH = 7 con HCl 1 M a 4°C, se concentró, se diluyó con EtOAc (100 mL) y se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 80 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron y la purificación cromatográfica en SiO2 (1:15 a 1:10 de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto 54 del título (1,80 g, rendimiento del 71%). ESI MS m/z- 163,10 (M-H).
Ejemplo 15. 2,5-dioxopirrolidin-1-il 3-(vinilsulfonil)propanoato (55)
Figure imgf000028_0002
Al compuesto 54 (1,70 g, 10,36 mmol) en DMA (50 mL) se le añadió NHS (1,75 g, 15,21 mmol) y EDC (5,00 g, 26,04 mmol). La mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar durante la noche, se evaporó y se purificó en cromatografía de SiO2 eluida con EtOAc/hexano (1:10-1:4), se reunieron las fracciones y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (2,24 g, rendimiento del 83%). ESI MS m/z+ 284,10 (M Na).
Ejemplo 16. 3-((3-Mercaptopropil)tio)propanoato de metilo (64).
Figure imgf000028_0003
Al compuesto 63 (10,010 g, 60,25 mmol) en DMA (40 mL) se le añadió propano-1,3-ditiol (40,0 g, 370,3 mmol) y DIPEA (100 mL). La mezcla se agitó a 45°C bajo atmósfera de Ar durante 8 h, se evaporó y se purificó en cromatografía de SiO2 eluyendo con 1:10:0,01% de EtOAc/DCM/HOAc, se reunieron las fracciones y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (9,58 g, rendimiento del 82%). ESIMS m/z+ 217,2 (M Na).
Ejemplo 17. 3-((3-((3-Bromopropil)tio)propil)tio)propanoato de metilo (65)
Figure imgf000028_0004
Al compuesto 64 (5,01 g, 25,76 mmol) en DMA (40 mL) se le añadió 1,3-dibromopropano (30,0 g, 150,0 mmol) y DIPEA (100 mL). La mezcla se agitó a 45°C bajo atmósfera de Ar durante 8 h, se evaporó y se purificó en cromatografía de SiO2 eluyendo con EtOAc/hexano (1:10 a 1:5), se reunieron las fracciones, se evaporó para proporcionar el compuesto 65 del título (6,87 g, rendimiento del 85%). ESIMS m/z+ 337,2 (M Na).
Ejemplo 18. 3-((3-((3-Bromopropil)sulfonil)propil)sulfonil)propanoato de metilo (66)
Figure imgf000028_0005
Al compuesto 65 (6,70 g, 21,33 mmol) en ácido acético (40 mL), se le añadió H2O2 (33%, 20 mL) y KMnO4 (1,01 g, 6,33 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc (100 mL) y NaH2PO4 1 M (100 mL), se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron, se purificaron mediante cromatografía de SiO2 eluyendo con EtOAc/hexano (1:10-1:4) para proporcionar el compuesto del título (6,69 g, rendimiento del 83%). ESI MS m/z+ 401,10 (M Na).
Ejemplo 19. 3-((3-((3-(Acetiltio)propil)sulfonil)propil)sulfonil)propanoato de metilo (67)
Figure imgf000029_0001
Al compuesto 66 (6,60 g, 17,46 mmol) en 100 mL de THF se le añadió ácido tioacético (3,0 mL, 41,97 mmol) y DIPEA (20 mL, 115,0 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche, se evaporó, se evaporó junto con ácido acético (5 mL)/tolueno (200 mL) y se purificó con cromatografía de SiÜ2 eluida con EtOAc/hexano (1:10 a 1: 4) para proporcionar el compuesto del título (5,22 g, rendimiento del 80%). ESI MS m/z+ 397,10 (M Na).
Ejemplo 20. Ácido 3-((3-((3-(piridin-2-ildisulfanil)propil)sulfonil)propil)sulfonil)propanoico (68)
Figure imgf000029_0002
Al compuesto 67 (5,20 g, 13,90 mmol) en 100 mL de metanol se le añadieron 50 mL de NaÜH 3 M. Después de agitarse bajo atmósfera de Ar durante 3 h, la mezcla se neutralizó con H3PO43 M a pH 7,2 bajo atmósfera de Ar. La mezcla se añadió gota a gota a la solución de 1,2-bis(5-piridin-2-il)disulfano (15,0 g, 68,18 mmol) en 200 mL de metanol. Después de agitarse durante 24 h bajo atmósfera de Ar, la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc/hexano (1:1), se separó y la capa orgánica se lavó con agua pura (3 x 25 mL) mientras que capa acuosa generada se lavó con EtOAc/hexano (1:1, 35 mL). Las capas acuosas se combinaron, se acidificaron con HCl/HOAc a pH 3~4, se concentraron a 10 mL, se diluyeron con MeCN (60 mL), se trataron con ultrasonido (o se agitaron rápidamente) durante 1 h, se filtraron, se lavaron los sedimentos con agua/MeCN (1:10). Después, la solución se concentró y se purificó en una columna de SiO2 eluida con CH3OH/CH2Cl2/HOAc (1: 10:0,01), se reunió la fracción, se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto 68 del título (5,93 g, rendimiento del 82%). ESI MS, m/z- 426,10 (M-H).
Ejemplo 21. 2,5-dioxopirrolidin-1-il 3-((3-((3-(piridin-2-ildisulfanil)propil)sulfonil)propil)sulfonil)propanoato (69).
Figure imgf000029_0003
Al compuesto 68 (2,50 g, 6,08 mmol) en DMA (50 mL) se le añadió NHS (0,80 g, 6,96 mmol) y EDC (3,00 g, 15,62 mmol). La mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar durante la noche, se evaporó y se purificó en cromatografía de SiO2 eluida con EtOAc/DCM (1:10 a 1:5), se reunieron las fracciones y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (2,74 g, rendimiento del 86%). ESI MS m/z+ 547,10 (M Na).
Ejemplo 22. 3-((3-Mercaptopropil)tio)propanoato de metilo (71).
Figure imgf000029_0004
Se añadió al 3-bromopropanoato de metilo 51 (10,010 g, 60,24 mmol) en DMA (80 mL) etano-1,2-ditiol (40,0 g, 425,4 mmol) y DIPEA (150 mL). La mezcla se agitó a 45°C bajo atmósfera de Ar durante 8 h, se evaporó y se purificó en cromatografía de SiO2 eluyendo con 1:10:0,01% de EtOAc/DCM/HOAc, se reunieron las fracciones y se evaporó para proporcionar el compuesto 71 del título (8,56 g, rendimiento del 79%). ESIMS m/z+ 203,10 (M Na).
Ejemplo 23. 3-((2-((3-Bromobutil)tio)etil)tio)propanoato de metilo (82).
Figure imgf000029_0005
Al compuesto 71 (8,51 g, 47,26 mmol) en DMA (40 mL) se le añadió 1,3-dibromobutano (30,0 g, 140,25 mmol) y DIPEA (100 mL). La mezcla se agitó a 45°C bajo atmósfera de Ar durante 8 h, se evaporó y se purificó en cromatografía de SiO2 eluida con EtOAc/hexano (1:10 a 1:5), se reunieron las fracciones, se evaporó para proporcionar el compuesto 82 del título (12,16 g, rendimiento del 82%). ESI MS m/z+ 337,2 (M Na).
Ejemplo 24. 3-((2-((3-Bromobutil)sulfonil)etil)sulfonil)propanoato de metilo (83).
Figure imgf000030_0001
Al compuesto 82 (6,00 g, 19,10 mmol) que estaba en ácido acético (40 mL), se le añadió H2O2 (33%, 20 mL) y KMnO4 (1,01 g, 6,33 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc (100 mL) y NaH2PO41 M (100 mL), se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron, se evaporaron, se purificaron mediante cromatografía de SiO2 eluyendo con EtOAc/hexano (1:10 a 1:4) para proporcionar el compuesto 83 del título (6,01 g, rendimiento del 83%). ESI MS m/z+ 401,02 (M Na).
Ejemplo 25. 3-((2-((3-(Acetiltio)butil)sulfonil)etil)sulfonil)propanoato de metilo (84).
Figure imgf000030_0002
Al compuesto 83 (6, 0 g, 15,87 mmol) en 100 mL de THF se le añadió ácido tioacético (3,0 mL, 41,97 mmol) y DIPEA (20 mL, 115,0 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche, se evaporó, se evaporó conjuntamente con ácido acético (5 mL)/tolueno (200 mL) y se purificó con cromatografía de SiO2 eluida con EtOAc/hexano (1:10 a 1:4) para proporcionar el compuesto 84 del título (4,27 g, rendimiento del 72%). ESI MS m/z+ 397,20 (M Na).
Ejemplo 26. Ácido 3-((2-((3-(piridin-2-ildisulfanil)butil)sulfonil)etil)sulfonil)propanoico (85).
Figure imgf000030_0003
Al compuesto 84 (2,10 g, 5,61 mmol) en 100 mL de metanol se agregaron 50 mL de NaOH 2 M. Después de agitarse bajo atmósfera de Ar durante 1 h, la mezcla se neutralizó con H3PO43 M a pH 7,2 bajo atmósfera de Ar. La mezcla se añadió gota a gota a la solución de 1,2-bis(5-piridin-2-il)disulfano (6,0 g, 27,27 mmol) en 100 mL de metanol. Después de agitarse durante 15 h bajo atmósfera de Ar, la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc/hexano (1:1), se separó y la capa orgánica se lavó con agua pura (3 x 25 mL) mientras que cada capa acuosa generada se lavó con EtOAc/hexano (1:1, 35 mL). Las capas acuosas se combinaron, se acidificaron con HCl/HOAc a pH 3~4, se concentraron a 10 mL, se diluyeron con MeCN (60 mL), se trataron durante 1 h, se filtraron, se lavaron los sedimentos con agua/MeCN (1:10). Después, la solución se concentró y se purificó en una columna de SiO2 eluida con CH3OH/CH2Cl2/HOAc (1:10:0,01), se reunieron las fracciones, se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto 85 del título (1,98 g, rendimiento del 82%). ESI MS, m/z- 426,10 (M-H).
Ejemplo 27. 3-((2-((3-(Piridin-2-ildisulfanil)butil)sulfonil)etil)sulfonil)propanoato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (86).
Figure imgf000030_0004
Al compuesto 85 (1,00 g, 2,34 mmol) en DMA (50 mL) se le añadió NHS (0,41 g, 3,56 mmol) y EDC (2,00 g, 10,42 mmol). La mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar durante la noche, se evaporó y se purificó en cromatografía de SiO2 eluida con EtOAc/DCM (1:10 a 1:5), se reunieron las fracciones y se evaporó para proporcionar el compuesto del título 86 (993 mg, rendimiento del 81%). ESIMS m/z+ 547,10 (M Na).
Ejemplo 28. Modificación del anticuerpo con enlazador de fosfinato.
El anticuerpo antiHer2 se modifica con un enlazador de fosfinato a razón de 8 mg/mL de anticuerpo, un exceso molar de 10 veces de un enlazador de fosfinato (solución madre de ~30 mM en DMA). La reacción se lleva a cabo en NaH2PO4100 mM, pH 7,4 con DMA (5% v/v) durante 15, 30, 60, 120 y 240 minutos a 25°C. El antiHer2 modificado se purificó mediante una columna G25 con NaH2PO450 mM, NaCl 50 mM y EDTA 2 mM, pH 6,5 para eliminar el exceso de enlazador de fosfinato.
Ejemplo 29: Síntesis del conjugado.
Se disolvió un enlazador hidrofílico que contenía un enlazador de tiopiridina (SPP) en DMA a una concentración de aproximadamente 10 mM. Un anticuerpo se dializó en regulador A (NaH2PO450 mM, NaCl 50 mM, EDTA 2 mM, pH 6,5). Para la reacción del enlazador, el anticuerpo eran 8 mg/mL, y se agregaron 4-6 equivalentes de enlazador mientras se agitaba en presencia de DMA al 5% (v/v). La reacción se dejó proceder a temperatura ambiente durante 90 minutos. El enlazador sin reaccionar se eliminó del anticuerpo mediante filtración en gel Sephadex G25 utilizando una columna Sephadex G25 equilibrada con Regulador A a pH 6,5 o regulador de fosfato de potasio 150 mM que contenía NaCl 100 mM, pH 7,4 como se indica. Para el enlazador que contiene SPP, la extensión de la modificación se evaluó mediante la liberación de piridina-2-tiona utilizando DTT 50 mM y midiendo la absorbancia a 343 nm como se describe a continuación (s343 = 8080 M-1cm-1 para la piridina-2-tiona libre). Para la reacción de conjugación, se disolvió el fármaco que contenía tiol (tal como tubulisina TZ041) en DMA (N,N-dimetilacetamida) a una concentración de aproximadamente 10 mM. El fármaco (1-1,5 veces el exceso molar en relación con el número de moléculas enlazadoras por anticuerpo como se indica) se añadió lentamente con agitación al anticuerpo que estaba a una concentración de 2,5 mg/mL en regulador A (pH 6,5 o pH 7,4) en una concentración final de 3% (v/v) de DMA. La reacción se dejó proceder a temperatura ambiente durante los tiempos indicados. El anticuerpo conjugado con el fármaco se purificó utilizando una columna Sephadex G25 equilibrada con regulador B (PBS (NaH2PO4), pH 6,5). La extensión de la conjugación del fármaco con el anticuerpo se evaluó midiendo A254 y A280 del conjugado.
Ejemplo 30. En la evaluación de la citotoxicidad in vitro de un conjugado de tubulisina (ZT041) de anticuerpos con un enlazador disulfuro que contiene grupos sulfonilo:
Las células seleccionadas (por ejemplo, Células Ramos, 20.000 células) se cultivaron en presencia de diversas concentraciones de anticuerpo no conjugado o del conjugado de anticuerpo durante 96 horas, después de lo cual se midió la viabilidad celular mediante exclusión de yoduro de propidio y se analizó mediante citometría de flujo utilizando un Becton Dickinson FACSort (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Se midió la intensidad de fluorescencia roja (emisión a 617 nm en el canal FL2) de las células excitadas a 488 nm. Las regiones para las células viables también se fijaron utilizando tanto las propiedades de dispersión de luz directa como de dispersión de luz en ángulo recto de las células. La pérdida de viabilidad se determinó por la pérdida de células dentro de la región cerrada que define las células viables. Se calculó el número promedio de células viables para 6 cultivos replicados. La fracción de supervivencia se graficó frente a la concentración de conjugado para determinar el valor de CI50 (concentración de muerte celular del 50%) del conjugado.
Referencias
Patentes de los Estados Unidos Nos. 4.680.338; 5.122.368; 5.141.648; 5.208.020; 5.416.064; 5.475.092; 5.543.390; 5.563.250; 5.585.499; 5.880.270; 6.214.345; 6.436.931; 6.372.738; 6.340.701; 6.989.452; 7.129.261; 7.375.078; 7.498.302; 7.507.420; 7.691.962; 7.910.594; 7.968.586; 7.989.434; 7.994.135; 7.999.083; 8.153.768; 8.236.319. Solicitudes de patente de los Estados Unidos Nos. 20120201809, 20120082617, 20120034295, 20110293513, 20110076722, 20110064753, 20110064752, 20110064666, 20100189727, 20100136652, 20100104589, 20100074840,20100062008, 20090176253,20090088390.
Albrecht, H.; et al. J Immunol Methods 2006, 310, 100.
Alley, S. C.; et al. Curr Opin Chem Biol 2010, 14, 529.
Anderson, D. C.; et al. Bioconjug Chem 1993, 4, 10.
Antczak, C.; et al. Bioconjug Chem 2006,17, 1551.
Aoki, S.; et al. Bioorg Med Chem 2009, 17, 3405.
Austin, C. D.; et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2005, 102, 17987.
Barbour, N. P.; et al. Pharm Res 1995, 12, 215.
Beeson, C.; et al. Bioconjug Chem 2003, 14, 927.
Bickel, U.; et al. Bioconjug Chem 1995, 6, 211.
Chen, J.; et al. Expert Opin Drug Deliv 2005, 2, 873.
DiJoseph, J. F.; et al. Blood 2004, 103, 1807.
Doronina, S. O.; et al. Bioconjugate Chem., 2006, 17, 114. Doronina, S. O.; et al. Bioconjug Chem 2008, 19, 1960. Ebner, A.; et al. Bioconjug Chem 2007, 18, 1176.
Erickson, H. K.; et al. Bioconjug Chem 2010, 21,84.
Garsky, V. M.; et al. J. Med. Chem., 2001,4216.
Greenwald, R. B.; et al. J. Med. Chem., 1999, 42, 3657. Haenseler, E.; et al. Biochemistry, 1992, 31,891.
Hamann, P. R.; et al. Bioconjugate Chem., 2002, 13, 40. Hamann, P. R.; et al. Bioconjugate Chem., 2005, 16, 354. Jeffrey, S. C.; et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 1344.
Johnson, D. A.; et al. Cancer Res 1991,51,5774.
Jones, D. S.; et al. Bioconjug Chem 2001, 12, 1012.
Jones, D. S.; et al. Bioconjug Chem 1999, 10, 480.
Jones, D. S.; et al. Bioconjug Chem 1994, 5, 390.
Kashef, N.; et al. J Med Microbiol 2006, 55, 1441.
Kellogg, B. A.; et al. Bioconjug Chem 2011, 22, 717.
Kelly, R. K.; et al. Eur J Cancer 2011,47, 1736.
King, H. D.; et al. Bioconjug Chem 1999, 10, 279.
King, H. D.; et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 4336.
Klussman, K.; et al. Bioconjug Chem 2004, 15, 765.
Kovár, M.; et al. Bioconjugate Chem., 2002, 13, 206.
Kratz, F., et al. J. Med. Chem., 2002, 45, 5523.
Kumaresan, P. R.; et al. Bioconjug Chem 2008, 19, 1313. Kumaresan, P. R.; et al. Bioconjug Chem 2007, 18, 175. Lee, L. S.; et al. Bioconjug Chem 1999, 10, 973.
Li, L.; et al. Bioconjug Chem 2002, 13, 985.
Lipinski, T.; et al. Glycoconj J 2011,28, 149.
Meyer-Losic, F.; et al. J. Med. Chem., 2006, 49, 6908.
Mikolajczyk, S. D.; et al. Bioconjug Chem 1994, 5, 636. Miller, M. L.; et al. J. Med. Chem., 2004, 47, 4802.
Mitchell, J. S.; et al. Bioconjug Chem 2007, 18, 268.
Moon, S.-J.; et al. J. Med. Chem., 2008, 51,6916.
Ojima, I.; et al. J. Med. Chem., 2002, 45, 5620.
Ruppert, C.; et al. Bioconjug Chem 2002, 13, 804.
Safavy, A.; et al. Bioconjug Chem 2003, 14, 302.
Safavy, A.; et al. Bioconjug Chem 2004, 15, 1264.
Senter, P. et al. Photochem. Photobio., 1985, 42, 231.
Scott, C. F., Jr.; et al. J Natl Cancer Inst 1987, 79, 1163.
Sharkey, R. M.; et al. Mol Cancer Ther 2012, 11,224.
Siiman, O.; et al. Bioconjugate Chem., 2000, 11,549.
Skwarczynski, M.; et al. J. Med. Chem., 2006, 49, 7253.
Srinivasachar, K.; Neville, D. M., Jr. Biochemistry 1989, 28, 2501. Studer, M.; et al. Bioconjug Chem 1992, 3, 424.
Sun, X.; et al. Bioconjug Chem 2011,22, 728.
Suzawa, T.; et al. Bioorg Med Chem 2000, 8, 2175.
Tadayoni, B. M.; et al. Bioconjug Chem 1993, 4, 139.
ten Hoeve, W.; et al. Bioconjug Chem 1997, 8, 257.
Tsai, N. M.; et al. Biotechniques 2001,30, 396.
Walker, M. A.; et al. Bioorg Med Chem Lett 2004, 14, 4323.
Wilbur, D. S.; et al. Bioconjug Chem 2011,22, 1089.
Widdison, W. C.; et al. J. Med. Chem., 2006, 49, 4392.
Zhao, R. Y.; et al. J. Med. Chem., 2011,54, 3606.
Zhao, R. Y.; et al. J. Med. Chem., 2012, 55, 766.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un enlazador hidrofílico de fórmula (I).
    Figure imgf000034_0001
    en la que:
    Y representa un grupo funcional que permite la reacción con un agente de unión a la célula;
    Q y T son -P(=O)(OM)-, o -S(O2)-, o -S(O)-;
    m y n son números enteros de 0 a 5, pero no 0 al mismo tiempo; además, cuando m = 1, n = 0, Q no es -P(=O)(OM)-; o cuando n = 1, m = 0, T no es -P(=O)(OM)-;
    Z representa un grupo funcional que permite el enlace de un fármaco citotóxico a través de un enlace disulfuro, tioéter, tioéster, péptido, hidrazona, éter, éster, carbamato, carbonato, amina (secundaria, terciaria o cuaternaria), imina, cicloheteroalquileno, heteroaromático, alcóxima o amida, seleccionándose dicho grupo funcional Z de tiol, disulfuro, amino, carboxi, aldehídos, maleimido, haloacetilo, hidracinas e hidroxi;
    R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes y son H, alquilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, o 1 -6 átomos de carbono de los ésteres, éter, amida o unidad de polietilenoxi de fórmula (OCH2CH2)p, en donde p es un número entero de 0 a 1.000, o una combinación de los mismos;
    o R1, R2, R3 y R4 son respectivamente una cadena de átomos seleccionados de C, N, O, S, Si y P que conectan covalentemente el ligando de unión a la superficie celular, el grupo fosfinato o sulfonilo, el fármaco conjugado y entre ellos mismos (R1, R2, R3 y R4), en donde dichos átomos se combinan en cualquier forma químicamente relevante, tal como mediante la formación de alquileno, alquenileno y alquinileno, éteres, polioxialquileno, ésteres, aminas, iminas, poliaminas, hidrazinas, hidrazonas, amidas, ureas, semicarbazidas, carbazidas, alcoxiaminas, alcoxilaminas, uretanos, aminoácidos, péptidos, aciloxilaminas, ácidos hidroxámicos, o una combinación de los mismos;
    M es H, o Na, o K, o N+R1R2R3 o una sal farmacéutica, en donde R1, R2 y R3 se describieron anteriormente.
    2. Un conjugado de agente de unión a la célula-fármaco de fórmula (II)
    Figure imgf000034_0002
    en la que:
    Cb representa un agente de unión a la célula/molécula;
    "Fármaco" representa un fármaco unido al agente de unión a la célula a través del enlazador hidrofílico por un enlace disulfuro, tioéter, tioéster, péptido, hidrazona, éter, éster, carbamato, carbonato, cicloheteroalquileno, heteroaromático, alcoxima o amida;
    Q y T son -P(=O)(OM)-, o -S(O2)-, o -S(O)-;
    m y n son números enteros de 0 a 5, pero no 0 al mismo tiempo; además, cuando m = 1, n = 0, Q no es -P(=O)(OM)-; o cuando n = 1, m = 0, T no es o -S(O)-;-P(=O)(OM)-; q es un número entero de 1 to 20;
    R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes y son H, alquilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, o 1 -6 átomos de carbono de los ésteres, éter, amida o unidad de polietilenoxi de fórmula (OCH2CH2)p, en donde p es un número entero de 0 a 1.000, o una combinación de los mismos;
    o Ri, R2, R3 y R4 son respectivamente una cadena de átomos seleccionados de C, N, O, S, Si y P que conectan covalentemente el ligando de unión a la superficie celular, el grupo fosfinato o sulfonilo, el fármaco conjugado y entre ellos mismos (R1, R2, R3 y R4), en donde dichos átomos se combinan en cualquier forma químicamente relevante; M es H, o Na, o K, o N+R1R2R3 o una sal farmacéutica, en donde R1, R2 y R3 se describieron anteriormente.
    3. Un compuesto de fórmula (III):
    Figure imgf000035_0001
    en la que:
    Cb representa un agente de unión a la célula/molécula;
    Z representa un grupo funcional que permite la reacción con un fármaco citotóxico;
    Q y T son -P(=O)(OM)-, o -S(O2)-, o -S(O)-;
    m y n son números enteros de 0 a 5, pero no 0 al mismo tiempo; además, cuando m = 1, n = 0, Q no es -P(=O)(OM)-; o cuando n = 1, m = 0, T no es -P(=O)(OM)-; q es un número entero de 1 a 20;
    Z representa un grupo funcional que permite el enlace de un fármaco citotóxico a través de un enlace disulfuro, tioéter, tioéster, péptido, hidrazona, éter, éster, carbamato, carbonato, amina (secundaria, terciaria o cuaternaria), imina, cicloheteroalquilo, heteroaromático, alcóxima o amida;
    R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes y son H, alquilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, o 1 -6 átomos de carbono de los ésteres, éter, amida o unidad de polietilenoxi de fórmula (OCH2CH2)p, en donde p es un número entero de 0 a 1.000, o una combinación de los mismos;
    o R1, R2, R3 y R4 son respectivamente una cadena de átomos seleccionados de C, N, O, S, Si y P que conectan covalentemente el ligando de unión a la superficie celular, el grupo fosfinato o sulfonilo, el fármaco conjugado y entre ellos mismos (R1, R2, R3 y R4), en donde dichos átomos se combinan en cualquier forma químicamente relevante; M es H, o Na, o K, o N+R1R2R3 o una sal farmacéutica, en donde R1, R2 y R3 se describieron anteriormente.
    4. Un compuesto de fórmula (IV):
    Figure imgf000035_0002
    en la que:
    Y representa un grupo funcional que permite la reacción con un agente de unión a la célula;
    Q y T son -P(=O)(OM)-, o -S(O2)-, o -S(O)-;
    m y n son números enteros de 0 a 5, pero no 0 al mismo tiempo; además, cuando m = 1, n = 0, Q no es -P(=O)(OM)-; o cuando n = 1, m = 0, T no es -P(=O)(OM)-;
    "Fármaco" representa un fármaco unido al agente de unión a la célula a través del enlazador hidrofílico por un enlace disulfuro, tioéter, tioéster, péptido, hidrazona, éter, éster, carbamato, carbonato, cicloheteroalquileno, heteroaromático, alcoxima o amida;
    R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son iguales o diferentes y son H, alquilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, o 1 -6 átomos de carbono de los ásteres, éter, amida o unidad de polietilenoxi de fórmula (OCH2CH2)p, en donde p es un número entero de 0 a 1.000, o una combinación de los mismos;
    o R1, R2, R3 y R4 son respectivamente una cadena de átomos seleccionados de C, N, O, S, Si y P que conectan covalentemente el ligando de unión a la superficie celular, el grupo fosfinato o sulfonilo, el fármaco conjugado y entre ellos mismos (R1, R2, R3 y R4), en donde dichos átomos se combinan en cualquier forma químicamente relevante;
    M es H, o Na, o K, o N+R1R2R3 o una sal farmacéutica, en donde R1, R2 y R3 se describieron anteriormente.
    5. El conjugado de la reivindicación 2 o el compuesto de la reivindicación 4, en el que el "Fármaco" se selecciona de:
    1) Agentes quimioterapéuticos: a) Agentes alquilantes: seleccionados de mostazas nitrogenadas (clorambucil, clornafazina, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, manomustina, mitobronitol, melfalán, mitolactol, pipobromano, novembiquina, fenesterina, predinimustina, tiotepa, trofosfamida, mostaza de uracilo); CC-1065 (incluyendo su adozelesina, carzelesina y análogos sintéticos de bizelesina); duocarmicina (incluidos los análogos sintéticos, KW-2189 y CBI-TMI); dímeros de benzodiazepina (seleccionados de dimeros de pirrolobenzodiazepina (PBD) o tomaimicina, indolinobenzodiazepinas, imidazobenzotiadiazepinas, u oxazolidinobenzodiazepinas); nitrosoureas (carmustina, lomustina, clorozotocina, fotemustina, nimustina, ranimustina); alquilsulfonatos (busulfan, treosulfan, improsulfan y piposulfan); triazenos: (dacarbazina); compuestos que contienen platino: (carboplatino, cisplatino, oxaliplatino); aziridinas (benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa); etileniminas y metilamelaminasas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosfoamida y trimetilolmelamina]; b) Alcaloides vegetales seleccionados de: alcaloides de la Vinca: (vincristina, vinblastina, vindesina, vinorrelbina, navelbin); Taxoides: (paclitaxel, docetaxol) y sus análogos, Maitansinoides (DM1, DM2, DM3, DM4, maitansina y ansamitocinas) y sus análogos sintéticos, criptoficinas (criptoficina 1 y criptoficina 8); epotilonas, eleuterobina, discodermolida, briostatinas, dolostatinas, auristatinas, tubulisinas, cefalostatina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; c) Inhibidores de la ADN topoisomerasa seleccionados de Epipodofilinas (9-aminocamptotecina, camptotecina, crisnatol, daunomicina, etopósido, etopósido fosfato, irinotecano, mitoxantrona, novantrona, ácidos retinoicos (retinoles), tenipósido, topotecano, 9-nitrocamtotecina (RFS 2000)); mitomicinas (mitomicina C); d) Antimetabolitos seleccionados de [Antifolato que se selecciona de: inhibidores de DHFR, metotrexato, trimetrexato, denopterina, pteropterina, aminopterina (ácido 4-aminopteroico); inhibidores de la IMP deshidrogenasa (ácido micofenólico, tiazofurina, ribavirina, EICAR); inhibidores de la ribonucleótido reductasa (hidroxiurea, deferoxamina); análogos de pirimidina seleccionados de análogos de uracilo (ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, capecitabina (Xeloda), carmofur, citarabina, ideoxioxidina, doxifluridina, enocitabina, 5-fluorouracilo, floxuridina, ratitrexed (Tomudex)); análogos de la citosina (citarabina, arabinósido de citosina, fludarabina); análogos de la purina (azatioprina, fludarabina, mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina); reponedor de ácido fólico (ácido frolínico); e) terapias hormonales seleccionadas de antagonistas del receptor que se selecciona de: Antiestrógeno: (megestrol, raloxifeno, tamoxifeno); agonistas de la LHRH (goscrclina, acetato de leuprolida); antiandrógenos (bicalutamida, flutamida, calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, goserelina, leuprolida, mepitiostano, nilutamida, testolactona, trilostano y otros inhibidores de andrógenos); retinoides/deltoides que se seleccionan de: análogos de la vitamina D3: (CB 1093, EB 1089 KH 1060, colecalciferol, ergocalciferol); terapias fotodinámicas (verteporfina, ftalocianina, Pc4 fotosensibilizador, demetoxihipocrelina A); citoquinas (interferón alfa, interferón gamma, factor de necrosis tumoral (TNF), proteínas humanas que contienen un dominio de TNF); f) Inhibidores de la quinasa seleccionados de BIBW 2992 (anti-EGFR/Erb2), imatinib, gefitinib, pegaptanib, sorafenib, dasatinib, sunitinib, erlotinib, nilotinib, lapatinib, axitinib, pazopanib, vandetanib, E7080 (anti-VEGFR2), mubritinib, ponatinib (AP24534), bafetinib (INNO-406), bosutinib (Sk I-606), cabozantinib, Trastuzumab, Ranibizumab, Panitumumab, ispinesib; g) antibióticos seleccionados de los antibióticos enediina (incluyendo caliqueamicinas, especialmente caliqueamicina y1, 51, a1 y p1, dinemicina, incluyendo la dinemicina A y la desoxidinemicina; esperamicina, kedarcidina, C-1027, maduropeptina, cromóforo de neocarzinostatina y cromomóforos relacionados con el antibiótico de cromoproteína enediina), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina; cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norlecina, doxorrubicina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolinodoxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, nitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; f) Otros: seleccionados de policétidos (acetogeninas), bullatacina y bullatacinona; gemcitabina, epoxomicinas (carfilzomib), bortezomib, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, tosedostat, zibrestat, PLX4032, STA-9090, Stimuvax, alovectina 7, Xegeva, Provenge, Yervoy, inhibidores de isoprenilación (incluyendo Lovastatina), neurotoxinas dopaminérgicas (incluyendo el ion 1 -metil-4-fenilpiridinio), inhibidores del ciclo celular (incluyendo estaurosporina), actinomicinas (incluyendo actinomicina D, dactinomicina), bleomicinas (bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina), antraciclinas (daunorrubicina, doxorricina) (adriamicina), idarrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona, inhibidores de la MDR (verapamilo), inhibidores de la ATPasa de Ca2+ (tapsigargina), inhibidores de la histona deacetilasa (Vorinostat, Romidepsina, Panobinostat, ácido valproico, Mocetinostat (MGCD0103), Belinostat, PCI-24781, Entinostat, SB939, Resminostat, Givinostat, AR-42, CUDC-101, sulforafano, Tricostatina A); Tapsigargina, Celecoxib, glitazonas, galato de epigalocatequina, Disulfiram, Salinosporamida A; antiadrenales, seleccionadas de aminoglutetimida, mitotano, trilostano; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina arabinósido, bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; eflornitina (DFMO), elfomitina; acetato de eliptinio, etoglucido; nitrato de galio; gacitosina, hidroxiurea; ibandronato, lentinan; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidracida; procarbazina; PSK®; razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verrucarina A, roridina A y anguidina); uretano, ARNip, fármacos antisentido.
    2) Agentes de la enfermedad antiautoinmune: ciclosporina, ciclosporina A, ácido aminocaproico, azatioprina, bromocriptina, clorambucilo, cloroquina, ciclofosfamida, corticosteroides (amcinonida, betametasona, budesonida, hidrocortisona, flunisolida, propionato de fluticasona, fluocortolona danazol, dexametasona, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona), DHEA, enanercept, hidroxicloroquina, infliximab, meloxicam, metotrexato, mofetilo, micofenilato, prednisona, sirolimus, tacrolimus.
    3) Agentes contra la enfermedad infecciosa, a) Aminoglucósidos: amikacina, astromicina, gentamicina (netilmicina, sisomicina, isicamicina), higromicina B, kanamicina (amikacina, arbekacina, bekanamicina, dibekacina, tobramicina), neomicina, (framicetina, paromomicina, ribostamicina), netilmicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, verdamicina; b) Anfenicoles: azidanfenicol, cloranfenicol, florfenicol, tianfenicol; c) Ansamicinas: geldanamicina, herbimicina; d) Carbapenems: biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem/cilastatina, meropenem, panipenem; e) Cefems: carbacefem (loracarbef), cefacetril, cefaclor, cefradina, cefadroxil, cefalonio, cefaloridina, cefalotin o cefalotina, cefalexina, cefaloglicina, cefamandol, cefapirina, cefatrizina, cefazaflur, cefazedona, cefazolina, cefbuperazona, cefcapene, cefdaloxima, cefepim, cefminox, cefoxitina, cefprozil, cefroxadina, ceftezol, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefepim, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefonicid, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefozopran, cefalexina, cefpimizol, cefpiramida, cefpirom, cefpodoxima, cefprozil, cefquinoma, cefsulodin, ceftazidima, cefteram, ceftibuten, ceftioleno, ceftizoxima, ceftobiprol, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefamicina (cefoxitina, cefotetan, cefmetazol), oxacefem (flomoxef, latamoxef); f) Glicopéptidos: bleomicina, vancomicina (oritavancina, telavancina), teicoplanina (dalbavancina), ramoplanina; g) Glicilciclinas (tigeciclina); h) Inhibidores de la p-lactamasa: penam (sulbactam, tazobactam), clavam (ácido clavulánico); i) Lincosamidas: clindamicina, lincomicina; j) Lipopéptidos: daptomicina, A54145, antibióticos dependientes de calcio (CDA); k) Macrólidos: azitromicina, cetromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, fluritromicina, josamicina cetólido (telitromicina, cetromicina), midecamicina, miocamicina, oleandomicina, rifamicinas (rifampicina, rifampina, rifabutina, rifapentina), rokitamicina, roxitromicina, espectinomicina, espiramicina, tacrolimus (FK506), troleandomicina, telitromicina; l) Monobactamas: aztreonam, tigemonam; m) Oxazolidinonas: linezolid; n) Penicilinas: amoxicilina, ampicilina (pivampicilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, talampicilina), azidocilina, azlocilina, bencilpenicilina, bencilpenicilina benzatínica, fenoximetilpenicilina benzatina, clometocilina, bencilpenicilina procaína, carbenicilina (carindacilina), cloxacilina, dicloxacilina, epicilina, flucloxacilina, mecilinam (pivmecilinam), mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penamecilina, penicilina, feneticilina, fetoximetilpenicilina, piperacilina, propicilina, sulbenicilina, temocilina, ticarcilina; o) Polipéptidos: bacitracina, colistina, polimixina B; p) Quinolonas: alatrofloxacino, balofloxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, danofloxacina, difloxacina, enoxacina, enrofloxacino, floxina, garenoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, grepafloxacina, kano trovafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, marbofloxacina, moxifloxacina, nadifloxacina, norfloxacina, orbifloxacina, ofloxacina, pefloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, sitafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina; q). Estreptograminas: pristinamicina, quinupristina /dalfopristina); r) Sulfonamidas: mafenida, prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol (co-trimoxazol); s) Antibacterianos esteroides: por ejemplo, ácido fusidico; t) Tetraciclinas: doxiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, rolitetraciclina, tetraciclina, glicilciclciclinas (por ejemplo, tigeciclina); u) Otros tipos de antibióticos: annonacina, arsfenamina, inhibidores de bactoprenol (Bacitracina), inhibidores de DADAL/AR (cicloserina), dictiostatina, discodermolida, eleuterobina, epotilona, etambutol, etopósido, faropenem, ácido fusídico, furazolidiona, isoniazida, laulimalida, metronidazol, mupirocina, micolactona, inhibidores de la síntesis de NAM (por ejemplo, fosfomicina), nitrofurantoína, paclitaxel, platensimicina, pirazinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampicina (rifampicina), tazobactam tinidazol, uvaricina;
    4) Fármacos antivirales: a) Inhibidores de entrada/fusión: aplaviroc, maraviroc, vicriviroc, gp41 (enfuvirtide), PRO 140, CD4 (ibalizumab); b) Inhibidores de la integrasa: raltegravir, elvitegravir, globoidnan A; c) Inhibidores de la maduración: bevirimat, vivecon; d) Inhibidores de la neuraminidasa: oseltamivir, zanamivir, peramivir; e) Nucleósidos y nucleótidos: abacavir, aciclovir, adefovir, amdoxovir, apricitabina, brivudina, cidofovir, clevudina, dexelvucitabina, didanosina (ddl), elvucitabina, emtricitabina (FTC), entecavir, famciclovir, fluorouracilo (5-FU), análogos de 2’,3’-didesoxinucleósido 3’-fluoro-sustituido (por ejemplo, 3’-fluoro-2’,3’-didesoxitimidina (FLT) y 3’-fluoro-2’,3’-didesoxiguanosina (FLG), fomivirsen, ganciclovir, idoxuridina, lamivudina (3TC), 1-nucleósidos (p-I-timidina y p-1-2'-desoxicitidina), penciclovir, racivir, ribavirina, estampidina, estavudina (d4T), taribavirina (viramidina), telbivudina, tenofovir, trifluridina valaciclovir, valganciclovir, zalcitabina (ddC), zidovudina (AZT); f) No nucleósidos: amantadina, ateviridina, capravirina, diarilpirimidinas (etravirina, rilpivirina), delavirdina, docosanol, emivirina, efavirenz, foscarnet (ácido fosfonofórmico), imiquimod, interferón alfa, lovirida, lodenosina, metisazona, nevirapina, NOV-205, peginterferón alfa, podofilotoxina, rifampicina, rimantadina, resiquimod (R-848), tromantadina; g) Inhibidores de proteasa: amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, pleconaril, ritonavir, saquinavir, telaprevir (VX-950), tipranavir; h) Otros tipos de fármacos antivirus: abzima, arbidol, calanolide a, ceragenina, cianovirina-n, diarilpirim idinas, galato de epigalocatequina (E G C G ) , foscarnet, griffithsin, taribavirina (viramidina), hidroxiurea, K P -1461, miltefosina, pleconaril, inhibidores de portmanteau, ribavirina, seliciclib.
    5) Los radioisótopos seleccio nados de (radionúclidos) 3H
    Figure imgf000038_0001
    35S, 64C u , 68G a , 86Y , 125I, 131I, 133X e, 177Lu, 211At, o 213Bi.
    6) La s sa le s o ácidos farm acéuticam ente aceptables de cualquiera de los fárm acos anteriores.
    6 . El conjugado de la reivindicación 2 o el com puesto de la reivindicación 4, en el que "Fárm aco" se seleccio na de tubulisinas, caliqueam icinas, auristatinas, m aitansinoides, análogos de C C -1065 , m orfolinos-doxorrubicinas, taxanos, criptoficinas, epotilonas y d ím eros de benzodiazepinas (seleccionados de los d ím eros de pirrolobenzodiazepina (PBD) o tom aym ycin, indolinobenzodiazepines, im idazobenzothiadiazepines, u oxazolidinobenzodiazepines), A R N ip o una com binación de estos, y sa le s o ácidos farm acéuticam ente aceptables de cualquiera de los anteriores.
    7. El conjugado de la reivindicación 2 o el com puesto de la reivindicación 3, en el que el agente de unión a la célu la/m olécula se seleccio na de anticuerpos, proteínas, vitam inas (folatos), péptidos, m icelas polim éricas, liposom as, portadores de fárm acos b asad o s en lipoproteínas, portadores de fárm acos de nano-partículas, dendrím eros, y com binacion de los m ism os.
    8. El conjugado de la reivindicación 2 o el com puesto de la reivindicación 3, en el que el agente de unión a la célula se une a cé lu las objetivo que se seleccio nan de cé lu las tum orales, cé lu las infectadas con virus, cé lu las infectadas con m icroorganism os, cé lu las infectadas con parásitos, cé lu las autoinm unes, cé lu las activadas, cé lu la s m ieloides, célu las
    T activadas, cé lu las B o m elanocitos; cé lu las que expresan C D 19 , C D 20 , C D 22 , C D 30 , C D 33 , C D 37 , C D 38 , CD 40 ,
    C D 51, C D 52 , C D 56 , C D 66 , C D 74 , C D 79 , CD 80 , C D 98 , C D 125 , C D 221 , C D 227 , C D 262 , C D 309 , C D 326 , C E A C A M 3 ,
    C E A C A M 5 (antígeno carcinoem brionario), D LL4 (D-tipo-4), E G F R , C T L A 4 , C X C R 4 (C D 184 ), Endoglina (C D 105 ),
    E P C A M (m olécula de adhesión de cé lu las epiteliales), E R B B 2 (receptor 2 del factor de crecim iento epidérmico),
    F C G R 1, F O L R (receptor de folato), gangliósido G D 2 , G -28 (un antígeno de la superficie celular, glucolípido), idiotipo
    G D 3 , proteínas de choque térmico, H E R 1, H E R 2 , H L A -D R 10 , H L A -D R B , gonadotropina coriónica hum ana, IG F 1 R (receptor del factor 1 de crecim iento sim ilar a insulina), receptor de IL-2 (receptor de interleuquina 2), IL -6 R (receptor de interleuquina 6), integrinas (avp3, a 5 p 1, a6p4, allp3, a5p 5, avp5), M A G E -1 , M A G E -2 , Ma Ge -3, Ma GE 4, receptor de anti-transferrina, p97, M S4A 1 (miembro 1 de la subfam ilia A de 4 dom inios que abarca la m em brana), M U C1 o
    M U C 1-K L H , M U C 16 (C A 125 ), c Ea , g p 100 , M A R T 1, M PG , M S4A 1 (subfam ilia A de 4 dom inios que abarca la m em brana), Nucleolina, producto de Neu oncogene, P 21, parátopo de anti-(ácido N-glicolilneuram ínico), fosfatasa a lca lina testicular sim ilar a P LA P , PSM A, P S A , R O B O 4, T A G 72 (glicoproteína 72 a so cia d a al tumor), proteína transm em brana de las cé lu las T, T ie (C D 202b ), T N F R S F 10 B (miembro 10 B de la superfam ilia del receptor de necrosis tumoral), T N F R S F 13 B (miembro 13 B de la superfam ilia del receptor del factor de necrosis tumoral), T P B G (glicoproteína trofoblástica), T R A IL -R 1 (receptor 1 delligando que induce apoptosis de necrosis tumoral), V C A M -1
    (C D 106 ), V E G F , V E G F -A , V E G F -2 (CD 309), C an A g , C A L L A y cé lu las que expresan el receptor del factor de crecim iento de la insulina o el receptor del factor de crecim iento epidérm ico.
    9. El conjugado de la reivindicación 2 o el com puesto de la reivindicación 3, en el que el agente de unión a la célula e s un anticuerpo, un anticuerpo de ca d e n a sencilla, un fragmento de anticuerpo que se une a la cé lu la objetivo, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo monoclonal de cad en a sencilla o un fragmento de anticuerpo monoclonal que se une a la célu la objetivo, un anticuerpo de dominio, un fragmento de anticuerpo de dominio que se une a la célula objetivo, un anticuerpo de dominio, un fragmento de anticuerpo de dominio que se une a la célu la objetivo, un anticuerpo resuperficializado, un anticuerpo de ca d en a única resuperficializado o un anticuerpo fragmento de anticuerpo resuperficializado que se une a la célu la objetivo, un anticuerpo hum anizado o un anticuerpo resuperficializado, un anticuerpo de cad en a sencilla hum anizado o un fragmento de anticuerpo hum anizado que se une a la cé lu la objetivo, una linfoquina, una hormona, una vitam ina, un factor de crecimiento, un factor estim ulante de colonias, o una m olécula de transporte de nutrientes.
    10. El conjugado o el com puesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que las cé lu las tum orales se seleccionan de cé lu las de linfoma, cé lu las de mieloma, cé lu las renales, cé lu las de cáncer de m am a, cé lu las de cá n ce r de próstata, cé lu las de cá ncer de ovario, cé lu las de cáncer colorrectal, cé lu las de cá n ce r gástrico, cé lu las de cá n ce r esca m o sa s, cé lu las de cáncer de pulmón pequeñas, cé lu las de cá ncer testicular o cualquier célu la que crezca y se divida a un ritmo acelerado y no regulado para c a u s a r cánceres.
    11. Una com posición farm acéutica que com prende una cantidad terapéuticam ente eficaz del inm unoconjugado de la reivindicación 2 y una sal, portador, diluyente o excipiente farm acéuticam ente aceptable de los m ism os, o una com binación de los m ism os para el tratamiento o la prevención de un cá ncer o una enferm edad autoinmune, o una enferm edad infecciosa.
    12. El conjugado de la reivindicación 2 o el compuesto de la reivindicación 4, en el que el fármaco/agente citotóxico se selecciona de una toxina, un agente quimioterapéutico, un resto de fármaco, un antibiótico, un isótopo radioactivo y una enzima nucleolítica.
    13. El conjugado de la reivindicación 2, que es un inmunoconjugado que tiene la fórmula Cb-(-L-Fármaco)n, en la que Cb es un agente de unión a la célula, L es el enlazador hidrofílico, Fármaco es una molécula de fármaco y n es un número entero de 1 a 20.
    14. El conjugado de la reivindicación 13, que es un inmunoconjugado en el que el enlazador hidrofílico L está compuesto por uno o más componentes enlazadores de 6-maleimidocaproilo (MC), maleimidopropanoilo (MP), valinacitrulina (val-cit), alanina-fenilalanina (ala-phe), p-aminobenciloxicarbonilo (PAB), 4-tio-pentanoato (SPP), 4-(N-maleimidometil)ciclohexano-1-carboxilato (MCC), 4-tio-butirato (SPDB), que contiene maleimidoetilo (ME), 4-tio-2-hidroxisulfonil-butirato (2-sulfo-SPDB) y (4-acetil)aminobenzoato (SIAB).
    15. El conjugado de la reivindicación 2 o 13, que es un inmunoconjugado en el que el Fármaco se selecciona de tubulisinas, maitansinoides, taxanoides (taxanos), análogos de CC-1065, daunorrubicina y doxorrubicina, dímeros de benzodiazepinas (incluidos los dímeros de pirrolobenzodiazepina (PBD), tomaimicina, antramicina, indolinobenzodiazepinas, imidazobenzotiadiazepinas u oxazolidinobenzodiazepinas), caliqueamicinas y los antibióticos enediina, actinomicina, azaserinas, bleomicinas, epirubicina, tamoxifeno, idarrubicina, dolastatinas/auristatinas (seleccionadas entre monometil auristatina E, MMAE, MMAF, auristatina PYE, auristatin TP, Auristatinas 2-AQ, 6-AQ, EB (AEB) y EFP (AEFP)), duocarmicinas, tiotepa, vincristina, hemiasterlinas y esperamicinas.
    16. El conjugado de las reivindicaciones 2 o 13, que es un inmunoconjugado que tiene actividad de destrucción celular in vitro, in vivo o ex vivo.
    17. El inmunoconjugado de la reivindicación 13, en el que el enlazador comprende un péptido de 1-20 unidades de aminoácidos naturales o no naturales, o una unidad p-aminobencilo, o una unidad 6-maleimidocaproilo, o una unidad disulfuro, o una unidad tioéter, o una unidad de hidrozona, o una unidad de alcoxima.
    18. El inmunoconjugado de la reivindicación 13, en el que el enlazador es escindible por una proteasa.
    19. Una composición farmacéutica que comprende el conjugado de la reivindicación 2 o 13, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del conjugado de la reivindicación 2 o 13, en la que la composición se puede administrar simultáneamente con otros agentes terapéuticos seleccionados entre un agente quimioterapéutico, radioterapia, agentes de inmunoterapia, agentes de trastornos autoinmunes, agentes antiinfecciosos u otros inmunoconjugados para tratamiento o prevención sinérgicamente eficaz de un cáncer, o una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa.
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Families Citing this family (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101098854B (zh) 2004-07-23 2012-12-05 恩多塞特公司 二价连接体及其轭合物
CN104127878A (zh) 2007-03-14 2014-11-05 恩多塞特公司 结合配体连接的微管溶素递药缀合物
BRPI0812970A2 (pt) 2007-06-25 2019-09-24 Endocyte Inc conjugados contendo espaçadores hidrofílicos
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
US9428845B1 (en) 2010-12-28 2016-08-30 Warp Drive Bio, Inc. Identifying new therapeutic agents
WO2013126797A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Purdue Research Foundation Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
PL2872157T3 (pl) 2012-07-12 2020-07-13 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Koniugaty wiążących komórkę cząsteczek ze środkami cytotoksycznymi
US11873281B2 (en) 2012-07-12 2024-01-16 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Conjugates of cell binding molecules with cytotoxic agents
DK2839860T3 (da) 2012-10-12 2019-06-17 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepiner og konjugater deraf
EA201590622A1 (ru) 2012-10-16 2015-10-30 Эндосайт, Инк. Конъюгаты для доставки лекарственного средства, содержащие не встречающиеся в природе аминокислоты, и способы применения
HK1220626A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 The Centre For Drug Research And Development 具细胞毒性和抗有丝分裂的化合物以及其使用方法
EP3964237B1 (en) 2013-03-15 2026-02-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Biologically active molecules, conjugates thereof, and therapeutic uses
EA201592157A1 (ru) 2013-06-07 2016-05-31 Дзе Калифорния Инститъют Фор Биомедикал Рисёрч Низкомолекулярные ингибиторы фиброза
AU2014293013A1 (en) 2013-07-26 2016-03-17 Race Oncology Ltd. Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene
AU2014311361B2 (en) 2013-08-26 2018-11-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising macrolide diastereomers, methods of their synthesis and therapeutic uses
EP3738594A1 (en) 2013-09-10 2020-11-18 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutics having an hsp90 ligand as binding moiety
WO2015066053A2 (en) 2013-10-28 2015-05-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
MX2016008448A (es) 2013-12-27 2017-01-09 Zymeworks Inc Conjugados de var2csa-farmaco.
KR102384740B1 (ko) 2013-12-27 2022-04-07 자임워크스 인코포레이티드 약물 접합체를 위한 설폰아마이드-함유 연결 시스템
EP3099332A4 (en) 2014-01-29 2017-06-21 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutics
JP6417421B2 (ja) * 2014-02-28 2018-11-07 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 荷電連結体及び共役体のためのその使用
JP6576942B6 (ja) 2014-03-03 2019-11-27 マドリガル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 標的治療薬
WO2015138638A1 (en) 2014-03-11 2015-09-17 Theraly Pharmaceuticals, Inc. Long acting trail receptor agonists for treatment of autoimmune diseases
MA39483A (fr) 2014-03-18 2015-09-24 Synta Pharmaceuticals Corp Agents thérapeutiques cibles
US10973920B2 (en) 2014-06-30 2021-04-13 Glykos Finland Oy Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
ES2905569T3 (es) 2014-09-17 2022-04-11 Zymeworks Inc Compuestos citotóxicos y antimitóticos y métodos para utilizarlos
US10077287B2 (en) 2014-11-10 2018-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Tubulysin analogs and methods of making and use
MX2017007231A (es) * 2014-12-03 2017-11-08 Genentech Inc Conjugados de rifamicina y anticuerpos contra el staphylococcuss aureus y usos de estos.
KR20170086536A (ko) * 2014-12-03 2017-07-26 제넨테크, 인크. 항-스타필로코커스 아우레우스 항체 리파마이신 접합체 및 이의 용도
EP3250036B1 (en) 2014-12-10 2021-05-12 The Scripps Research Institute Small molecule inhibitors of fibrosis
RU2578604C1 (ru) * 2014-12-22 2016-03-27 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" Химерные антибиотики на основе азитромицина и гликопептидных антибиотиков, обладающие антибактериальной активностью, и способ их получения
WO2016112295A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Warp Drive Bio, Inc. Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof
CN107231804B (zh) 2015-01-14 2019-11-26 百时美施贵宝公司 亚杂芳基桥连苯并二氮杂*二聚体、其缀合物及制备和使用方法
TW201632531A (zh) 2015-01-14 2016-09-16 必治妥美雅史谷比公司 苯二氮呯二聚物，其結合物及製造與使用方法
WO2016115218A1 (en) * 2015-01-14 2016-07-21 The California Institute For Biomedical Research Antibody drug conjugates for the treatment of immune conditions
US11596652B2 (en) 2015-02-18 2023-03-07 Enlivex Therapeutics R&D Ltd Early apoptotic cells for use in treating sepsis
US11318163B2 (en) 2015-02-18 2022-05-03 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11000548B2 (en) 2015-02-18 2021-05-11 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11512289B2 (en) 2015-02-18 2022-11-29 Enlivex Therapeutics Rdo Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11304976B2 (en) 2015-02-18 2022-04-19 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11497767B2 (en) 2015-02-18 2022-11-15 Enlivex Therapeutics R&D Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
CN107847609A (zh) * 2015-03-13 2018-03-27 恩多塞特公司 用于治疗疾病的缀合物
PT3271329T (pt) * 2015-03-19 2021-10-25 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Novos ligantes hidrofílicos e conjugados ligando-fármaco dos mesmos
CA2978340C (en) * 2015-03-27 2024-05-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Maytansinoid derivatives, conjugates thereof, and methods of use
CN104784179A (zh) * 2015-04-01 2015-07-22 重庆理工大学 替拉那韦在抗乳腺癌药物中的应用及抗乳腺癌药物
GB201506402D0 (en) * 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
JP6803339B2 (ja) 2015-04-21 2020-12-23 エンリヴェックス セラピューティクス リミテッド 治療用のプールされた血液アポトーシス細胞調製物及びそれらの使用
CN104800858B (zh) * 2015-04-27 2017-11-21 中国医学科学院基础医学研究所 Hsp90抑制肽偶联物及其在肿瘤治疗中的应用
WO2016196591A1 (en) * 2015-06-01 2016-12-08 Indiana University Research & Technology Corporation Protein tyrosine phosphatases or shp2 inhibitors and uses thereof
EP3307749A4 (en) * 2015-06-15 2019-06-19 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd HYDROPHILIC LINKER FOR CONJUGATION
US10975112B2 (en) * 2015-06-16 2021-04-13 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Linkers for conjugation of cell-binding molecules
US11384104B2 (en) 2015-06-19 2022-07-12 Centurion Biopharma Corporation Delivery systems for controlled drug release
CN116726190A (zh) * 2015-06-20 2023-09-12 杭州多禧生物科技有限公司 澳瑞他汀类似物及其与细胞结合分子的共轭偶联物
AU2016284340A1 (en) 2015-06-23 2018-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic benzodiazepine dimers, conjugates thereof, preparation and uses
KR20180053294A (ko) * 2015-06-29 2018-05-21 윌리엄 마쉬 라이스 유니버시티 시시지미신 a 및 이의 유사체의 전체 합성
CN113698335A (zh) * 2015-07-04 2021-11-26 杭州多禧生物科技有限公司 细胞结合分子的特异性偶联
CA2991973C (en) * 2015-07-12 2021-12-07 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule
WO2017023667A1 (en) * 2015-07-31 2017-02-09 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Immunostimulatory nanocarrier
JP6817288B2 (ja) * 2015-08-10 2021-01-20 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 新規な連結体及び生体分子と薬物との特異的共役におけるその使用
JP7330515B2 (ja) * 2015-08-10 2023-08-22 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ． 新規な連結体及び生体分子と薬物との特異的共役におけるその使用
CA3000822A1 (en) * 2015-10-01 2017-04-06 Warp Drive Bio, Inc. Methods and reagents for analyzing protein-protein interfaces
TWI660741B (zh) 2015-11-03 2019-06-01 財團法人工業技術研究院 抗體藥物複合物及其製造方法
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
US11229708B2 (en) 2015-12-04 2022-01-25 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
US11007251B2 (en) 2015-12-17 2021-05-18 The Johns Hopkins University Ameliorating systemic sclerosis with death receptor agonists
US11583593B2 (en) 2016-01-14 2023-02-21 Synthis Therapeutics, Inc. Antibody-ALK5 inhibitor conjugates and their uses
JP6611624B2 (ja) * 2016-01-22 2019-11-27 株式会社Ｉｈｉ 抗癌剤、抗癌剤の制御方法
MX390630B (es) 2016-01-25 2025-03-21 Regeneron Pharma Derivados de maitansinoide, conjugados de los mismos y metodos de uso.
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
CA3012960A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Pfizer Inc. Tubulysin analogs and methods for their preparation
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
JP6884155B2 (ja) 2016-02-18 2021-06-09 エンリヴェックス セラピューティクス リミテッド 癌治療のための併用免疫療法及びサイトカイン制御療法
EP3791897A1 (en) * 2016-02-29 2021-03-17 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Hsp90 inhibitor drug conjugates
MY199595A (en) 2016-03-02 2023-11-08 Eisai R&D Man Co Ltd Eribulin-based antibody-drug conjugates and methods of use
KR102775461B1 (ko) 2016-04-01 2025-02-28 어비디티 바이오사이언시스 인크. 핵산-폴리펩타이드 조성물 및 이의 용도
CN109195620B (zh) 2016-04-07 2022-06-28 约翰霍普金斯大学 用死亡受体激动剂治疗胰腺炎和疼痛的组合物和方法
CA3020594A1 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Warp Drive Bio, Inc. Compositions and methods for the production of compounds
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
RS62040B1 (sr) 2016-06-02 2021-07-30 Abbvie Inc Agonist receptora glukokortikoida i njegovi imunokonjugati
US10517958B2 (en) 2016-10-04 2019-12-31 Zymeworks Inc. Compositions and methods for the treatment of platinum-drug resistant cancer
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
CN110506120A (zh) 2016-10-28 2019-11-26 银杏生物制品公司 用于生产化合物的组合物和方法
KR20220147719A (ko) 2016-11-14 2022-11-03 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
KR20240172236A (ko) 2017-01-06 2024-12-09 어비디티 바이오사이언시스 인크. 핵산-폴리펩티드 조성물 및 엑손 스키핑을 유도하는 방법
US11040027B2 (en) 2017-01-17 2021-06-22 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
RS61795B1 (sr) 2017-02-08 2021-06-30 Adc Therapeutics Sa Konjugati pirolobenzodiazepin antitela
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
SMT202200490T1 (it) 2017-04-18 2023-01-13 Medimmune Ltd Coniugati di pirrolobenzodiazepina
CN111065416B (zh) * 2017-06-21 2024-09-13 芬兰吉利科斯有限公司 亲水性接头及其共轭物
TWI804499B (zh) 2017-06-23 2023-06-11 美商維洛斯生物公司 Ror1抗體免疫接合物
GB201711809D0 (en) 2017-07-21 2017-09-06 Governors Of The Univ Of Alberta Antisense oligonucleotide
SI3668874T1 (sl) 2017-08-18 2022-04-29 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepinski konjugati
CN109106951A (zh) * 2017-08-18 2019-01-01 四川百利药业有限责任公司 一种喜树碱-抗体偶联物
US10646585B2 (en) 2017-09-15 2020-05-12 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and ligand-drug conjugates thereof
SG11202002517RA (en) 2017-09-22 2020-04-29 Avidity Biosciences Inc Nucleic acid-polypeptide compositions and methods of inducing exon skipping
SG11202003126VA (en) 2017-10-04 2020-05-28 Avidity Biosciences Inc Nucleic acid-polypeptide compositions and uses thereof
IL305268A (en) * 2017-11-30 2023-10-01 Centurion Biopharma Corp Maytansinoid-based drug delivery systems
EP3492482A1 (en) 2017-11-30 2019-06-05 Vaxxilon AG Vaccine against klebsiella pneumoniae
EP3492481A1 (en) 2017-11-30 2019-06-05 Vaxxilon AG Vaccine against klebsiella pneumoniae
EP3658192B1 (en) 2017-12-01 2021-04-28 AbbVie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
EP3720842A4 (en) * 2017-12-06 2021-11-03 Ontario Institute For Cancer Research ACYLHYDRAZONE LINKERS, METHODS, AND USES THEREOF
CN118638787A (zh) 2017-12-06 2024-09-13 艾维迪提生物科学公司 治疗肌萎缩和强直性肌营养不良的组合物和方法
WO2019119141A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Heterocyclic acyl hydrazone linkers, methods and uses thereof
JP7262817B2 (ja) * 2017-12-31 2023-04-24 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ． 分岐連結体を備えたチューブリシン類縁体の共役体
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
MX2020010110A (es) 2018-03-28 2020-11-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Conjugados de farmacos de agentes de union monoclonales de cmet, y usos de los mismos.
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2019204799A1 (en) 2018-04-20 2019-10-24 University Of Pittsburgh -Of The Commonwealth System Of Higher Education Cationic amphiphilic polymers for codelivery of hydrophobic agents and nucleic acids
WO2019213046A1 (en) * 2018-05-01 2019-11-07 Cellmosaic Inc. Branched sugar alcohol-based compounds, and compositions and methods thereof
BR112020023136A2 (pt) 2018-05-14 2021-02-09 Nuvation Bio Inc. compostos de alvo de receptor de hormônio nuclear anticâncer
CN112166115A (zh) 2018-05-29 2021-01-01 尹图赛利有限公司 新型苯二氮杂*衍生物及其用途
CN110643034B (zh) * 2018-06-26 2022-05-06 湖南华腾医药有限公司 一种多臂型peg化奥利万星衍生物及其制备
CN108774315A (zh) * 2018-06-27 2018-11-09 湖南华腾制药有限公司 Peg化诺氟沙星及其抑菌应用
MX2020014083A (es) * 2018-07-05 2021-04-12 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Un derivado de dímero de pirrolobenzodiazepina (pbd) reticulado y sus conjugados.
AU2018431586B2 (en) * 2018-07-09 2025-03-20 Synthis Therapeutics, Inc Antibody-ALK5 inhibitor conjugates and their uses
WO2020028832A1 (en) 2018-08-02 2020-02-06 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating dystrophinopathies
EP3830259A4 (en) 2018-08-02 2022-05-04 Dyne Therapeutics, Inc. MUSCLE TARGETED COMPLEXES AND THEIR USES IN THE TREATMENT OF FACIOSCAPULOHUMERAL MUSCULAR DYSTROPHY
US12370264B1 (en) 2018-08-02 2025-07-29 Dyne Therapeutics, Inc. Complexes comprising an anti-transferrin receptor antibody linked to an oligonucleotide and method of delivering oligonucleotide to a subject
US11911484B2 (en) 2018-08-02 2024-02-27 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
US12097263B2 (en) 2018-08-02 2024-09-24 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
US12018087B2 (en) 2018-08-02 2024-06-25 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle-targeting complexes comprising an anti-transferrin receptor antibody linked to an oligonucleotide and methods of delivering oligonucleotide to a subject
US11168141B2 (en) 2018-08-02 2021-11-09 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating dystrophinopathies
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
CN112823000A (zh) 2018-10-12 2021-05-18 联邦高等教育系统匹兹堡大学 用于试剂递送的小聚合物载体
EP3873912B1 (en) 2018-10-31 2026-03-25 Intocell, Inc. Fused heterocyclic benzodiazepine derivatives and uses thereof
MX2021005949A (es) 2018-11-22 2021-07-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Vacuna estable contra clostridium difficile.
IL312067B2 (en) 2018-12-21 2025-08-01 Avidity Biosciences Inc Anti-transferrin receptor antibodies and uses thereof
CN113631560B (zh) 2019-03-15 2025-02-18 麦迪穆有限责任公司 氮杂环丁烷并苯并二氮杂䓬二聚体和用于治疗癌症的包含它们的缀合物
WO2020219820A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Avidity Biosciences, Inc. Nucleic acid compositions and methods of multi-exon skipping
CN113811333B (zh) 2019-05-14 2024-03-12 诺维逊生物股份有限公司 靶向抗癌核激素受体的化合物
CN110256313B (zh) * 2019-05-15 2021-01-29 江苏省原子医学研究所 一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用
WO2020247782A1 (en) 2019-06-06 2020-12-10 Avidity Biosciences, Inc. Nucleic acid-polypeptide compositions and uses thereof
JP7581252B2 (ja) 2019-06-06 2024-11-12 アビディティー バイオサイエンシーズ，インク． Ｕｎａアミダイトおよびその使用
WO2020256721A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Synthis, Llc Antib0dy-alk5 inhibitor conjugates and their uses
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
CN121471132A (zh) 2019-11-04 2026-02-06 锐新医药公司 Ras抑制剂
EP4058464A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
WO2021154477A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Dyne Therapeutics, Inc. Anti-transferrin receptor (tfr) antibody and uses thereof
EP3862023A1 (en) * 2020-02-05 2021-08-11 Hangzhou DAC Biotech Co, Ltd Conjugates of cell-binding molecules with cytotoxic agents
TW202144572A (zh) 2020-03-19 2021-12-01 美商亞維代堤生物科學公司 治療臉肩胛肱骨肌肉失養症之組合物及方法
KR102927945B1 (ko) 2020-03-27 2026-02-23 어비디티 바이오사이언시스 인크. 근이영양증의 치료용 조성물 및 방법
MX2022013000A (es) * 2020-04-15 2022-11-08 Shenzhen Enduring Biotech Ltd Conjugado anticuerpo-farmaco.
US11767353B2 (en) 2020-06-05 2023-09-26 Theraly Fibrosis, Inc. Trail compositions with reduced immunogenicity
US11638761B2 (en) 2021-07-09 2023-05-02 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating Facioscapulohumeral muscular dystrophy
US11633498B2 (en) 2021-07-09 2023-04-25 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
US11672872B2 (en) 2021-07-09 2023-06-13 Dyne Therapeutics, Inc. Anti-transferrin receptor antibody and uses thereof
US11969475B2 (en) 2021-07-09 2024-04-30 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
US11771776B2 (en) 2021-07-09 2023-10-03 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and uses thereof for treating dystrophinopathies
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
CN112316158B (zh) * 2020-11-19 2021-09-21 四川大学 一种利用超分子包合剂关闭胶原溶液中抗菌剂活性的方法
US20240181074A1 (en) * 2021-03-19 2024-06-06 Shenzhen Enduring Biotech, Ltd. Pegylated t cell engager with dual specificities to cd3 and cd19
EP4313991A1 (en) 2021-03-23 2024-02-07 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
WO2022235585A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
EP4337663A4 (en) * 2021-05-14 2026-04-15 Purdue Research Foundation BISPECIFIC SMALL MOLECULE-BASED IMMUNE CELL ATTACHMENTS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF ENVELOPED VIRUS INFECTION
JP2024521316A (ja) * 2021-06-09 2024-05-31 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． 非ペプチド標的治療薬及びその使用
WO2023283623A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Dyne Therapeutics, Inc. Muscle targeting complexes and formulations for treating dystrophinopathies
EP4401792A4 (en) 2021-09-16 2025-12-03 Avidity Biosciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF FACIO-SCAPULO-HUMERAL MUSCULAR DYSTROPHY
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023118961A1 (en) * 2021-12-21 2023-06-29 Intocell, Inc. Antibody drug conjugates comprising toxins with polar groups and uses thereof
KR20240125036A (ko) 2021-12-23 2024-08-19 마이레큘, 인크. 폴리뉴클레오타이드의 전달을 위한 조성물
MX2024008361A (es) 2022-01-14 2024-09-10 Regeneron Pharma Derivados de verrucarina a y conjugados anticuerpo-fármaco de los mismos.
US12071621B2 (en) 2022-04-05 2024-08-27 Avidity Biosciences, Inc. Anti-transferrin receptor antibody-PMO conjugates for inducing DMD exon 44 skipping
KR20230144961A (ko) 2022-04-07 2023-10-17 트윈피그바이오랩(주) Itgb2 매개 약물전달체
IL316143A (en) 2022-04-15 2024-12-01 Dyne Therapeutics Inc Muscle targeting complexes and formulations for the treatment of myotonic dystrophy
CN120659627A (zh) 2022-07-29 2025-09-16 瑞泽恩制药公司 用于转铁蛋白受体（tfr）介导的脑和肌肉递送的组合物和方法
AU2023379457A1 (en) 2022-11-14 2025-05-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for fibroblast growth factor receptor 3-mediated delivery to astrocytes
CN121693350A (zh) * 2023-01-20 2026-03-17 艾德森特克斯治疗股份有限公司 药物偶联物及其制备与使用方法
US12491257B2 (en) 2023-06-27 2025-12-09 Avidity Biosciences, Inc. Compositions and methods of using PRKAG2-targeting antibody-oligonucleotide conjugates
AU2024308906A1 (en) 2023-06-30 2026-02-05 Atrium Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using pln-targeting antibody-oligonucleotide conjugates
CN117298045B (zh) * 2023-09-14 2026-06-30 汉中职业技术学院 基于艾地苯醌生物活性纳米胶束及其制备方法和应用
WO2025076006A2 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Avidity Biosciences, Inc. Antibody-oligonucleotide conjugate compositions and methods of inducing dmd exon 45 skipping
WO2025096716A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Incyte Corporation Anti-mutant calreticulin (calr) antibody-drug conjugates and uses thereof

Family Cites Families (325)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3479408A (en) 1966-10-26 1969-11-18 I C I Organics Inc Beta,beta'-thiodiethyl sulfones
US4000304A (en) 1974-05-06 1976-12-28 Mead Johnson & Company Diuretic antiturombogenic and antiarrhythmic processes using N-substituted indole dimers and pyrrolobenzodia-zepine rearrangement products thereof
DE2657380C3 (de) * 1976-12-17 1981-02-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Halogenäthyl-sulfone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Regulierung des Pflanzenwachstums
US4169888A (en) 1977-10-17 1979-10-02 The Upjohn Company Composition of matter and process
US4307016A (en) 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
US4256746A (en) 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS55102583A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
JPS55162791A (en) 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS5645483A (en) 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
EP0028683A1 (en) 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
JPS5645485A (en) 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
US4491632A (en) 1979-10-22 1985-01-01 The Massachusetts General Hospital Process for producing antibodies to hepatitis virus and cell lines therefor
US4444887A (en) 1979-12-10 1984-04-24 Sloan-Kettering Institute Process for making human antibody producing B-lymphocytes
US4391904A (en) 1979-12-26 1983-07-05 Syva Company Test strip kits in immunoassays and compositions therein
DE3167442D1 (en) 1980-07-07 1985-01-10 Nat Res Dev Improvements in or relating to cell lines
US4341761A (en) 1980-07-25 1982-07-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antibodies to immunogenic peptides and their use to purify human fibroblast interferon
WO1982001188A1 (en) 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4315929A (en) 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
US4313946A (en) 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
US4466917A (en) 1981-02-12 1984-08-21 New York University Malaria vaccine
US4563304A (en) 1981-02-27 1986-01-07 Pharmacia Fine Chemicals Ab Pyridine compounds modifying proteins, polypeptides or polysaccharides
US4493890A (en) 1981-03-23 1985-01-15 Miles Laboratories, Inc. Activated apoglucose oxidase and its use in specific binding assays
US4451570A (en) 1981-03-26 1984-05-29 The Regents Of The University Of California Immunoglobulin-secreting human hybridomas from a cultured human lymphoblastoid cell line
JPS57192389A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US4414205A (en) 1981-08-28 1983-11-08 University Patents, Inc. Cell growth inhibitory substances
US4399121A (en) 1981-11-04 1983-08-16 Miles Laboratories, Inc. Iodothyronine immunogens and antibodies
US4427783A (en) 1981-12-14 1984-01-24 Hoffmann-La Roche Inc. Immunoassay of thymosin α1
US4671958A (en) 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US4464467A (en) 1982-07-26 1984-08-07 Bristol-Myers Company Antitumor antibiotics produced by new streptomyces
US4508647A (en) 1982-07-26 1985-04-02 Bristol-Myers Company Antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B
US4427587A (en) 1982-11-10 1984-01-24 Bristol-Myers Company Total synthesis of antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4723007A (en) 1983-05-18 1988-02-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines
US4764616A (en) 1983-05-18 1988-08-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines
US4723003A (en) 1983-05-18 1988-02-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines
US4663453A (en) 1983-05-18 1987-05-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzo[b]pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepines having dopamine receptor activity
US4761412A (en) 1983-05-18 1988-08-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines useful for the treatment of psychoses
US4493795A (en) 1983-10-17 1985-01-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Synthetic peptide sequences useful in biological and pharmaceutical applications and methods of manufacture
US4753894A (en) 1984-02-08 1988-06-28 Cetus Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US5169774A (en) 1984-02-08 1992-12-08 Cetus Oncology Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US6054561A (en) 1984-02-08 2000-04-25 Chiron Corporation Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens
US4912227A (en) 1984-02-21 1990-03-27 The Upjohn Company 1,2,8,8A-tetrahydrocyclopropa(c)pyrrolo(3,2-e)-indol-4-(5H)-ones and related compounds
US4978757A (en) 1984-02-21 1990-12-18 The Upjohn Company 1,2,8,8a-tetrahydrocyclopropa (C) pyrrolo [3,2-e)]-indol-4(5H)-ones and related compounds
US4764368A (en) 1984-08-29 1988-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acid-cleavable compound
US4970198A (en) 1985-10-17 1990-11-13 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US4935362A (en) 1985-02-25 1990-06-19 Bristol-Myers Company BMY-28121, a new antitumor antibiotic
US4683230A (en) 1985-02-25 1987-07-28 Bristol-Myers Company BMY-28121, a new antitumor antibiotic
US4680338A (en) 1985-10-17 1987-07-14 Immunomedics, Inc. Bifunctional linker
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
WO1987006265A1 (fr) 1986-04-17 1987-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nouveaux composes dc-88a et dc-89a1, et procede pour leur preparation
US4956303A (en) 1986-04-28 1990-09-11 Antibody Technology Limited Secondary antibodies against complexes of small molecules and binding partners therefor, their preparation, and their use in diagnostic methods
US5332837A (en) 1986-12-19 1994-07-26 The Upjohn Company CC-1065 analogs
US5108912A (en) 1987-01-30 1992-04-28 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US4816444A (en) 1987-07-10 1989-03-28 Arizona Board Of Regents, Arizona State University Cell growth inhibitory substance
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5773435A (en) 1987-08-04 1998-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs for β-lactamase and uses thereof
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5053394A (en) 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US4952394A (en) 1987-11-23 1990-08-28 Bristol-Myers Company Drug-monoclonal antibody conjugates
US4994578A (en) 1987-11-27 1991-02-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Certain anti-tumor duocarmycin antibiotics from streptomyces
US5563250A (en) 1987-12-02 1996-10-08 Neorx Corporation Cleavable conjugates for the delivery and release of agents in native form
US5141648A (en) 1987-12-02 1992-08-25 Neorx Corporation Methods for isolating compounds using cleavable linker bound matrices
IL89220A (en) 1988-02-11 1994-02-27 Bristol Myers Squibb Co Anthracycline immunoconjugates, their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0329184A3 (en) 1988-02-19 1990-05-23 Neorx Corporation Antimers and antimeric conjugation
US5147786A (en) 1988-04-22 1992-09-15 Monsanto Company Immunoassay for the detection of α-haloacetamides
US4943628A (en) 1988-06-13 1990-07-24 Ortho Pharmaceutical Corporation HIV peptide-inducted T cell stimulation
JP2642165B2 (ja) 1988-07-22 1997-08-20 協和醗酵工業株式会社 新規ｄｃ−８９化合物およびその製造法
US5084468A (en) 1988-08-11 1992-01-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dc-88a derivatives
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
JP2598116B2 (ja) 1988-12-28 1997-04-09 協和醗酵工業株式会社 新規物質ｄｃ１１３
US4978744A (en) 1989-01-27 1990-12-18 Arizona Board Of Regents Synthesis of dolastatin 10
US4879278A (en) 1989-05-16 1989-11-07 Arizona Board Of Regents Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15
US5094848A (en) 1989-06-30 1992-03-10 Neorx Corporation Cleavable diphosphate and amidated diphosphate linkers
JP2510335B2 (ja) 1989-07-03 1996-06-26 協和醗酵工業株式会社 Ｄｃ―８８ａ誘導体
US5187186A (en) 1989-07-03 1993-02-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pyrroloindole derivatives
US5286637A (en) 1989-08-07 1994-02-15 Debiopharm, S.A. Biologically active drug polymer derivatives and method for preparing same
US5208323A (en) 1989-08-10 1993-05-04 Universite Laval Coupling of an anti-tumor to an antibody using glutaraldehyde preactivated anti-tumor agent
US5495009A (en) 1989-10-24 1996-02-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs containing thioformacetal linkages
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5334528A (en) 1989-10-30 1994-08-02 The Regents Of The University Of California Monoclonal antibodies to cyclodiene insecticides and method for detecting the same
US5165923A (en) 1989-11-20 1992-11-24 Imperial Cancer Research Technology Methods and compositions for the treatment of hodgkin's disease
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
FR2656555B1 (fr) 1989-12-29 1994-10-28 Serimer Systeme mecanique de guidage automatique d'une ou plusieurs torches d'une unite de soudage a l'arc.
EP1690935A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
IT1238675B (it) 1990-01-26 1993-09-01 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Anticorpo monoclonale in grado di riconoscere uno specifico epitopo di glicosidi antraciclinici e ibridoma secernente tale anticorpo
AU648313B2 (en) 1990-04-25 1994-04-21 Pharmacia & Upjohn Company Novel CC-1065 analogs
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
JPH05507080A (ja) 1990-05-03 1993-10-14 スクリップス　クリニック　アンド　リサーチ　ファウンデーション カリキアマイシン及びエスペラマイシンオリゴサッカライドの形成用中間体
US5767236A (en) 1990-05-09 1998-06-16 Biomeasure, Inc. Linear therapeutic peptides
US5137877B1 (en) 1990-05-14 1996-01-30 Bristol Myers Squibb Co Bifunctional linking compounds conjugates and methods for their production
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
DE69121334T2 (de) 1990-07-26 1997-03-20 Kyowa Hakko Kogyo Kk DC-89-Derivate als Antitumor-Wirkstoffe
GB9017024D0 (en) 1990-08-03 1990-09-19 Erba Carlo Spa New linker for bioactive agents
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ES2246502T3 (es) 1990-08-29 2006-02-16 Genpharm International, Inc. Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US6797492B2 (en) 1991-05-17 2004-09-28 Merck & Co., Inc. Method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
EP0590058B1 (en) 1991-06-14 2003-11-26 Genentech, Inc. HUMANIZED Heregulin ANTIBODy
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5264586A (en) 1991-07-17 1993-11-23 The Scripps Research Institute Analogs of calicheamicin gamma1I, method of making and using the same
DK0934950T3 (da) 1991-08-09 2002-07-29 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Tetrapeptidderivat
PT1024191E (pt) 1991-12-02 2008-12-22 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
US5622929A (en) 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
EP0563475B1 (en) 1992-03-25 2000-05-31 Immunogen Inc Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065
GB9314960D0 (en) 1992-07-23 1993-09-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP3514490B2 (ja) 1992-08-21 2004-03-31 杏林製薬株式会社 トリフルオロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法
US5288514A (en) 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
US6015562A (en) 1992-09-22 2000-01-18 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5324483B1 (en) 1992-10-08 1996-09-24 Warner Lambert Co Apparatus for multiple simultaneous synthesis
DE4236237A1 (de) 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US6034065A (en) 1992-12-03 2000-03-07 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide phenethylamides of dolastatin 10
US6569834B1 (en) 1992-12-03 2003-05-27 George R. Pettit Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide w-aminoalkyl-amides
US5410024A (en) 1993-01-21 1995-04-25 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
US5436149A (en) 1993-02-19 1995-07-25 Barnes; Wayne M. Thermostable DNA polymerase with enhanced thermostability and enhanced length and efficiency of primer extension
US5475011A (en) 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
DE4314091A1 (de) 1993-04-29 1994-11-03 Boehringer Mannheim Gmbh Immunologisches Nachweisverfahren für Triazine
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
DE4325824A1 (de) 1993-07-31 1995-02-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Homopolymerisaten des Ethylens oder Copolymerisaten des Ethylens
EP0731106B1 (en) 1993-10-01 2004-11-17 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Dolastatin derivatives
GB9320575D0 (en) 1993-10-06 1993-11-24 Amp Gmbh Coaxial connector having improved locking mechanism
US5922545A (en) 1993-10-29 1999-07-13 Affymax Technologies N.V. In vitro peptide and antibody display libraries
US5786377A (en) 1993-11-19 1998-07-28 Universidad De Santiago De Compostela Pyrrolo 3,2-E!indol derivatives, process for the preparation thereof and applications
DE69533277T2 (de) 1994-04-22 2005-07-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dc-89 derivat
JPH07309761A (ja) 1994-05-20 1995-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd デュオカルマイシン誘導体の安定化法
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5530097A (en) 1994-08-01 1996-06-25 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory peptide amides
US5521284A (en) 1994-08-01 1996-05-28 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide amides and esters
DE69535665T2 (de) 1994-08-19 2009-04-02 La Region Wallonne Konjugate enthaltend ein antitumorales mittel und deren verwendung
US5554725A (en) 1994-09-14 1996-09-10 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Synthesis of dolastatin 15
US6111166A (en) 1994-09-19 2000-08-29 Medarex, Incorporated Transgenic mice expressing human Fcα and β receptors
US5599902A (en) 1994-11-10 1997-02-04 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Cancer inhibitory peptides
ATE266663T1 (de) 1994-11-29 2004-05-15 Kyorin Seiyaku Kk Acrylamid-derivate und verfahren zu deren herstellung
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
ATE186745T1 (de) 1995-01-18 1999-12-15 Roche Diagnostics Gmbh Antikörper gegen cd30, die proteolytische spaltung und abgabe des membrangebundenen cd30 antigens verhindern
EP0831100B1 (en) 1995-04-21 2000-10-11 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Novel peptide derivatives
CA2220339C (en) 1995-05-10 2009-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Toxin conjugates having a spacer comprising polyalkylene glycol and peptide
US5686237A (en) 1995-06-05 1997-11-11 Al-Bayati; Mohammed A. S. Use of biomarkers in saliva to evaluate the toxicity of agents and the function of tissues in both biomedical and environmental applications
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
WO1996040662A2 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Cellpro, Incorporated Aminooxy-containing linker compounds and their application in conjugates
GB9517001D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Denny William Enediyne compounds
SE9503380D0 (sv) 1995-09-29 1995-09-29 Pharmacia Ab Protein derivatives
JPH11513391A (ja) 1995-10-03 1999-11-16 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート Ｃｃ−１０６５ 及びズオカーマイシンのｃｂｉ 類縁体
CA2187969C (en) 1995-10-17 2006-05-30 Dale L. Boger A template for solution phase synthesis of combinatorial libraries
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0871490B1 (en) 1995-12-22 2003-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Branched hydrazone linkers
US6143901A (en) 1996-07-31 2000-11-07 Genesoft, Inc. Complex formation between dsDNA and pyrrole imidazole polyamides
US5985908A (en) 1996-03-08 1999-11-16 The Scripps Research Institute MCBI analogs of CC-1065 and the duocarmycins
US6309646B1 (en) * 1996-05-09 2001-10-30 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Protein-polysaccharide conjugate vaccines and other immunological reagents prepared using homobifunctional and heterobifunctional vinylsulfones, and processes for preparing the conjugates
CA2255703A1 (en) 1996-05-31 1997-12-04 Dale L. Boger Analogs of cc-1065 and the duocarmycins
US5741892A (en) 1996-07-30 1998-04-21 Basf Aktiengesellschaft Pentapeptides as antitumor agents
US6130237A (en) 1996-09-12 2000-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Condensed N-aclyindoles as antitumor agents
JPH1087666A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd デュオカルマイシンｓａ及びその誘導体の製造中間体と製造方法
DE19638870B4 (de) 1996-09-23 2009-05-14 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Tubulysine, Verfahren zu ihrer Gewinnung und sie enthaltende Mittel
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
US5880122A (en) 1996-11-01 1999-03-09 American Home Products Corporation 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines
US6759509B1 (en) 1996-11-05 2004-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
US5811452A (en) 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
CA2282504A1 (en) 1997-02-25 1998-08-27 Jun-Ping Xu Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear and cyclo-depsipeptides dolastatin 16, dolastatin 17, and dolastatin 18
US5965537A (en) 1997-03-10 1999-10-12 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus
US6306393B1 (en) 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
EP0996458A4 (en) 1997-03-28 2001-05-02 Scripps Research Inst SANDRAMYCIN ANALOG
WO1998050432A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Recombinant antibody-enzyme fusion proteins
WO1998052925A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 The Scripps Research Institute Analogs of duocarmycin and cc-1065
US6143721A (en) 1997-07-18 2000-11-07 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives
JP2001519412A (ja) 1997-10-14 2001-10-23 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのイソ−ｃｂｉおよびイソ−ｃｉ類似体
IL136489A0 (en) 1997-12-08 2001-06-14 Scripps Research Inst Synthesis of cc-1065/duocarmycin analogs
ATE284412T1 (de) 1998-01-09 2004-12-15 Univ Arizona State Anti-kryptokokkus peptide
US6162930A (en) 1998-03-06 2000-12-19 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
US5981564A (en) 1998-07-01 1999-11-09 Universite Laval Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof
ES2260570T3 (es) 1998-08-27 2006-11-01 Spirogen Limited Pirrolobenziodiazepinas dimericas.
GB9818732D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
JP3045706B1 (ja) 1998-09-14 2000-05-29 科学技術振興事業団 Ｄｎａの特定塩基配列をアルキル化する化合物及びその合成法
US6344451B1 (en) 1999-02-04 2002-02-05 American Home Products Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists
EP1179541B1 (en) 1999-04-28 2004-06-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
US6323315B1 (en) 1999-09-10 2001-11-27 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin peptides
US7303749B1 (en) 1999-10-01 2007-12-04 Immunogen Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
HK1049997B (en) 1999-11-24 2007-02-23 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use
AU767394C (en) 1999-12-29 2005-04-21 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
IT1317731B1 (it) 2000-01-18 2003-07-15 Indena Spa Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica.
DE10008089A1 (de) 2000-02-22 2001-10-31 Biotechnolog Forschung Gmbh Syntheseverfahren zur Herstellung von Tubulysinen
ATE362940T1 (de) 2000-03-16 2007-06-15 Genesoft Inc Geladene verbindungen mit einer nukleinsäure- bindenden einheit sowie deren verwendungen
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
JP4061819B2 (ja) 2000-05-12 2008-03-19 独立行政法人科学技術振興機構 インターストランドクロスリンク剤の合成方法
AU2001275525B2 (en) 2000-06-14 2007-04-26 Medarex, Inc. Tripeptide prodrug compounds
AU2001266853B2 (en) 2000-06-14 2005-02-17 Medarex, Inc. Prodrug compounds with an oligopeptide having an isoleucine residue
US6333410B1 (en) 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
US7897404B2 (en) 2000-09-29 2011-03-01 Roche Diagnostics Operations, Inc. Conjugates of defined stoichiometry
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US7090843B1 (en) 2000-11-28 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
US20020169125A1 (en) 2001-03-21 2002-11-14 Cell Therapeutics, Inc. Recombinant production of polyanionic polymers and uses thereof
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
US7064120B2 (en) 2001-04-12 2006-06-20 Wyeth Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7109193B2 (en) 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
US6977254B2 (en) 2001-04-12 2005-12-20 Wyeth Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7202239B2 (en) 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7326700B2 (en) 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
WO2002087497A2 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Therapeutic agent/ligand conjugate compositions, their methods of synthesis and use
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
KR20030033007A (ko) 2001-05-31 2003-04-26 코울터 파머수티컬, 인코포레이티드 세포독소, 약물전구체, 링커 및 이에 유용한 안정화제
MXPA03010961A (es) 2001-05-31 2004-02-27 Vertex Pharma Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
ES2364452T3 (es) 2001-06-11 2011-09-02 Medarex, Inc. Método para diseñar compuestos profármacos activados por cd10.
US7098305B2 (en) 2001-09-06 2006-08-29 Ardana Bioscience Limited Sustained release of microcrystalline peptide suspensions
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
US6716821B2 (en) 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
US8361464B2 (en) 2002-03-01 2013-01-29 Immunomedics, Inc. Anthracycline-Antibody Conjugates for Cancer Therapy
US6660856B2 (en) 2002-03-08 2003-12-09 Kaohsiung Medical University Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
US6534660B1 (en) 2002-04-05 2003-03-18 Immunogen, Inc. CC-1065 analog synthesis
US6756397B2 (en) 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
BR122019027966B8 (pt) 2002-05-02 2021-07-27 Wyeth Corp conjugado monomérico de derivado de caliqueamicina/anti-corpo anti-cd22 e uso dos mesmos
US6596757B1 (en) 2002-05-14 2003-07-22 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use
KR20040106547A (ko) 2002-05-15 2004-12-17 엔도사이트, 인코포레이티드 비타민-마이토마이신 공액체
US7767803B2 (en) 2002-06-18 2010-08-03 Archemix Corp. Stabilized aptamers to PSMA and their use as prostate cancer therapeutics
US20040249130A1 (en) 2002-06-18 2004-12-09 Martin Stanton Aptamer-toxin molecules and methods for using same
DE10230872A1 (de) 2002-07-09 2004-01-22 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiazol-2-ylmethylestern
US7816377B2 (en) 2002-07-09 2010-10-19 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Tubulysin analogues
EP1521769B1 (de) 2002-07-09 2015-09-09 Dömling, Alexander Tubulysinkonjugate
ES2369542T3 (es) 2002-07-31 2011-12-01 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de auristatina y su uso para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa.
EP1542723B1 (en) 2002-08-16 2011-02-23 ImmunoGen, Inc. Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs
DE10241152A1 (de) 2002-09-05 2004-03-18 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Tubulysin-Biosynthese-Gene
GB0226593D0 (en) 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
DE10254439A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Tubulysine, Herstellungsverfahren und Tubulysin-Mittel
US7662387B2 (en) 2003-02-20 2010-02-16 Seattle Genetics Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
DE10310082A1 (de) 2003-03-07 2004-09-16 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Protein-bindende Doxorubicin-Peptid-Derivate
US6800622B1 (en) 2003-03-25 2004-10-05 Council Of Scientific And Industrial Research Pyrene-linked pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids useful as anti-cancer agents
US7015215B2 (en) 2003-03-31 2006-03-21 Council Of Scientific And Industrial Research Pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepines compounds and process thereof
ATE421967T1 (de) 2003-03-31 2009-02-15 Council Scient Ind Res Nichtvernetzende pyrroloä2,1-cüä1, 4übenzodiazepine als potentielle antitumor- agentien und ihre herstellung
AU2004226032B2 (en) 2003-03-31 2010-06-17 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Polypeptide
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
JP4733635B2 (ja) 2003-07-31 2011-07-27 イミューノメディクス、インコーポレイテッド 抗ｃｄ１９抗体
US7902338B2 (en) 2003-07-31 2011-03-08 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
AU2004284075A1 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
ES2605443T3 (es) 2003-11-06 2017-03-14 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de auristatina con anticuerpos anti-HER2 o anti-CD22 y su uso en terapia
CN1925875A (zh) 2003-12-16 2007-03-07 尼克塔治疗亚拉巴马公司 化学改性的小分子
CA2556752C (en) 2004-02-23 2016-02-02 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
GB0404577D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
ES2398975T3 (es) 2004-03-01 2013-03-25 Spirogen Sàrl Derivados de 11-hidroxi-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona como intermedios clave para la preparación de pirrolobenzodiazepinas sustituidas en C2
US7837980B2 (en) 2004-03-02 2010-11-23 Seattle Genetics, Inc. Partially loaded antibodies and methods of their conjugation
EP1723152B1 (en) 2004-03-09 2015-02-11 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines
US7189710B2 (en) 2004-03-30 2007-03-13 Council Of Scientific And Industrial Research C2-fluoro pyrrolo [2,1−c][1,4]benzodiazepine dimers
US6951853B1 (en) 2004-03-30 2005-10-04 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparing pyrrolo[2, 1-c] [1,4] benzodiazepine hybrids
US7056913B2 (en) 2004-03-30 2006-06-06 Council Of Scientific And Industrial Research C8—linked pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-acridone/acridine hybrids
FR2869231B1 (fr) 2004-04-27 2008-03-14 Sod Conseils Rech Applic Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine
WO2005113528A1 (en) 2004-05-14 2005-12-01 Immunogen, Inc. A facile method for synthesizing baccatin iii compounds
US7691962B2 (en) 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
DE102004030227A1 (de) 2004-06-23 2006-01-26 Dömling, Alexander, Dr. Wirkstoffe mit antiangiogenetischen Eigenschaften
US6979684B1 (en) 2004-06-30 2005-12-27 Council Of Scientific And Industrial Research Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-napthalimide conjugates linked through piperazine moiety and process for preparation thereof
JP4193771B2 (ja) 2004-07-27 2008-12-10 セイコーエプソン株式会社 階調電圧発生回路及び駆動回路
WO2006033913A2 (en) 2004-09-16 2006-03-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis (thio-hydrazide amides) for treament of hyperplasia
US7892827B2 (en) 2004-11-26 2011-02-22 Pieris Ag Compound with affinity for the cytotoxic T lymphocyte-associated antigen (CTLA-4)
EP1669358A1 (en) 2004-12-07 2006-06-14 Aventis Pharma S.A. Cytotoxic agents comprising new taxanes
EP1688415A1 (en) 2004-12-07 2006-08-09 Aventis Pharma S.A. Cytotoxic agents comprising new C-2 modified taxanes
US7173026B2 (en) 2004-12-27 2007-02-06 Council Of Scientific And Industrial Research Pyrrolo [2,1-c][1,4]benzodiazepine-anthraquinone conjugates useful as antitumour agents
US7301019B2 (en) 2005-01-21 2007-11-27 Immunogen, Inc. Method for the preparation of maytansinoid esters
US7691848B2 (en) 2005-03-02 2010-04-06 Wyeth Pyrrolobenzodiazepine arylcarboxamides and derivatives thereof as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
AU2006220621A1 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Archemix Corp. Stabilized aptamers to PSMA and their use as prostate cancer therapeutics
JP4896959B2 (ja) 2005-03-30 2012-03-14 サラダックス バイオメディカル インク． ドキソルビシン免疫測定法
ES2338696T3 (es) 2005-04-21 2010-05-11 Spirogen Limited Pirrolobenzodiazepinas.
US20060246523A1 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Christopher Bieniarz Antibody conjugates
CN101208342A (zh) 2005-06-09 2008-06-25 惠氏公司 作为促卵泡激素受体拮抗剂的吡咯并苯并二氮杂䓬吡啶羧酰胺和衍生物
WO2007056550A2 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Immunogen, Inc. Processes for preparation of maytansinol
WO2007059404A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
DE112005003752T5 (de) 2005-11-10 2008-11-13 Council Of Scientific & Industrial Research Neues Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiapezinhybrid und ein Verfahren zu dessen Herstellung
CN104090095B (zh) 2005-11-23 2016-06-01 文塔纳医疗系统公司 分子缀合物
DK1813614T3 (da) 2006-01-25 2012-01-23 Sanofi Sa Cytotoksiske midler, der omfatter nye tomaymycinderivater
EP1832577A1 (en) 2006-03-07 2007-09-12 Sanofi-Aventis Improved prodrugs of CC-1065 analogs
US7949572B2 (en) 2006-06-27 2011-05-24 Google Inc. Distributed electronic commerce system with independent third party virtual shopping carts
GB0615211D0 (en) 2006-07-31 2006-09-06 Ge Healthcare Uk Ltd Asymmetric flouro-substituted polymethine dyes
WO2008020455A2 (en) 2006-08-14 2008-02-21 Council Of Scientific & Industrial Research Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids and a process for the preparation thereof
GB2454629B (en) 2006-08-14 2011-10-26 Council Scient Ind Res Pyrrolo[2, 1-c][1, 4]benzodiazepine hybrids and a process for the preparation thereof
EP2102144A4 (en) 2006-09-13 2011-03-23 Univ Rutgers ACTIVE SUBSTANCES AND THEIR OLIGOMERS AND POLYMERS
EP2094311A4 (en) * 2006-10-24 2013-04-10 Kereos Inc IMPROVED BINDER FOR ANCHORING CELLULAR EQUIPMENT
TW201509433A (zh) 2006-12-13 2015-03-16 斯茹林製藥公司 用於醫物傳遞之以環糊精為基之聚合物
CN104127878A (zh) 2007-03-14 2014-11-05 恩多塞特公司 结合配体连接的微管溶素递药缀合物
WO2008125116A2 (en) 2007-03-31 2008-10-23 Aarhus Universitet Upar inhibition
EP2148886B1 (en) 2007-05-10 2014-02-19 R & D Biopharmaceuticals Gmbh Tubulysine derivatives
BRPI0812970A2 (pt) * 2007-06-25 2019-09-24 Endocyte Inc conjugados contendo espaçadores hidrofílicos
PT2019104E (pt) 2007-07-19 2013-12-03 Sanofi Sa Agentes citotóxicos compreendendo novos derivados de tomaimicina e sua utilização terapêutica
US8476451B2 (en) 2007-07-20 2013-07-02 The Regents Of The University Of California Tubulysin D analogues
EP2181101A2 (en) 2007-07-20 2010-05-05 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Tubulysin d analogues
DK2187965T3 (da) 2007-08-17 2020-01-20 Purdue Research Foundation Psma-bindingsligand-linker-konjugater og fremgangsmåder til anvendelse
EP2209374B1 (en) 2007-10-25 2014-12-03 Endocyte, Inc. Tubulysins and processes for preparing
EP2245054B1 (en) 2008-01-30 2018-11-28 Pieris Pharmaceuticals GmbH Muteins of tear lipocalin having affinity to human c-met receptor tyrosine kinase and methods for obtaining the same
EP2265613B1 (en) 2008-03-05 2013-07-24 Council Of Scientific & Industrial Research Quinazoline linked pyrrolo[2,1-c][1, 4]benzodiazepine hybrids as potential anticancer agents and process for the preparation thereof
EP2281845B1 (en) 2008-04-25 2020-09-02 Kyowa Kirin Co., Ltd. Stable polyvalent antibody
UA108598C2 (xx) 2008-04-30 2015-05-25 Високоефективні кон'югати та гідрофільні зшиваючі агенти (лінкери)
NZ588884A (en) 2008-04-30 2013-05-31 Immunogen Inc Cross-linkers and their uses
US8852630B2 (en) 2008-05-13 2014-10-07 Yale University Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells
JP5675619B2 (ja) 2008-09-17 2015-02-25 エンドサイト, インク.Endocyte, Inc. 葉酸拮抗薬の葉酸受容体結合性コンジュゲート
EP2174947A1 (en) 2008-09-25 2010-04-14 Universität des Saarlandes Bioactive pre-tubulysins and use thereof
US20100189727A1 (en) 2008-12-08 2010-07-29 Tegopharm Corporation Masking Ligands For Reversible Inhibition Of Multivalent Compounds
CA3014224C (en) 2009-02-05 2022-05-24 Immunogen, Inc. Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives
PL3912643T3 (pl) 2009-02-13 2023-01-23 Immunomedics Inc. Immunokoniugaty z połączeniem rozszczepialnym wewnątrzkomórkowo
JP2011026294A (ja) 2009-06-26 2011-02-10 Canon Inc 化合物
IT1394860B1 (it) 2009-07-22 2012-07-20 Kemotech S R L Composti farmaceutici
US8394922B2 (en) 2009-08-03 2013-03-12 Medarex, Inc. Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof
AU2010292172A1 (en) 2009-09-09 2012-05-03 Centrose, Llc Extracellular targeted drug conjugates
SG186451A1 (en) 2010-07-12 2013-01-30 Covx Technologies Ireland Ltd Multifunctional antibody conjugates
US20120282282A1 (en) * 2011-04-04 2012-11-08 Immunogen, Inc. Methods for Decreasing Ocular Toxicity of Antibody Drug Conjugates
WO2012145112A2 (en) * 2011-04-18 2012-10-26 Immunogen, Inc. Novel maytansinoid derivatives with sulfoxide linker
PL2872157T3 (pl) 2012-07-12 2020-07-13 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Koniugaty wiążących komórkę cząsteczek ze środkami cytotoksycznymi

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WO2014080251A1 (en) 2014-05-30
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EP2922818B1 (en) 2018-09-05

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