ES2912035T3 - Compuestos - Google Patents
Compuestos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2912035T3 ES2912035T3 ES17807519T ES17807519T ES2912035T3 ES 2912035 T3 ES2912035 T3 ES 2912035T3 ES 17807519 T ES17807519 T ES 17807519T ES 17807519 T ES17807519 T ES 17807519T ES 2912035 T3 ES2912035 T3 ES 2912035T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- substituted
- group
- alkyl
- heteroaryl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 172
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 130
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 129
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 54
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 5
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims abstract description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 5
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims abstract description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims abstract description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 11
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010011891 Deafness neurosensory Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009966 Sensorineural Hearing Loss Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023573 sensorineural hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 5
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 66
- -1 t -butyl Chemical group 0.000 description 56
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 52
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 51
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 49
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 33
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 32
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N VR nerve agent Chemical compound CCN(CC)CCSP(C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 14
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 14
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 14
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 12
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 description 7
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000005338 substituted cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-DYCDLGHISA-N deuterium hydrogen oxide Chemical compound [2H]O XLYOFNOQVPJJNP-DYCDLGHISA-N 0.000 description 3
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 3
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- LYUXBTAUKJETMS-KRWDZBQOSA-N (4-nitrophenyl) (2s)-2,6-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LYUXBTAUKJETMS-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- ALJZEMRUAOJSPP-ZDUSSCGKSA-N (4-nitrophenyl) (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ALJZEMRUAOJSPP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- WZQZDFZOYVCSMO-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2-morpholin-4-ylacetate Chemical compound O1CCN(CC1)CC(=O)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] WZQZDFZOYVCSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BITNRTZDRDPFBK-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2-pyrrolidin-1-ylacetate hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)c1ccc(OC(=O)CN2CCCC2)cc1 BITNRTZDRDPFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- LIAWQASKBFCRNR-UHFFFAOYSA-N Bucetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(=O)CC(C)O)C=C1 LIAWQASKBFCRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005470 bucetin Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 2
- NHTGHBARYWONDQ-UHFFFAOYSA-N (+-)-α-methyl-tyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- KFUSMUNGVKVABM-VKHMYHEASA-N (2s)-2-amino-3-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=C(F)C(F)=C(O)C(F)=C1F KFUSMUNGVKVABM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LVKGBSFEYFVENX-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-(2,3,6-trifluoro-4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=C(F)C=C(O)C(F)=C1F LVKGBSFEYFVENX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LSNDLIKCFHLFKO-JTQLQIEISA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)propanoate Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1C[C@H](N)C(O)=O LSNDLIKCFHLFKO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- PWUAOMOCADDDFI-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromocyclopentane Chemical compound BrC1(Br)CCCC1 PWUAOMOCADDDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMRLXXCRQWODL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+]1CCNCC1 QUMRLXXCRQWODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- JCXZKUZXVQKENT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-ium-1-yl)acetate Chemical compound CN1CCN(CC(O)=O)CC1 JCXZKUZXVQKENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZJPHKIECMDPG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(oxan-4-yl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1CCOCC1 XLZJPHKIECMDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HIGULTVOVROJID-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CN1CCCC1 HIGULTVOVROJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKDCOKSXCTDAA-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene Chemical compound C1CCCC2=C1C=CS2 CBKDCOKSXCTDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZRWUUMKVVUPT-UHFFFAOYSA-N 4-azaleucine Chemical compound CN(C)CC(N)C(O)=O KEZRWUUMKVVUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102000018658 Myotonin-Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N N-(2-Carboxymethyl)-morpholine Chemical compound OC(=O)CN1CCOCC1 VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGQXGPQOGUGIX-VIFPVBQESA-N O-BENZYL-l-SERINE Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COCC1=CC=CC=C1 IDGQXGPQOGUGIX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVGPECAOVDZTLZ-UHFFFAOYSA-N [N]NC(N)=N Chemical group [N]NC(N)=N VVGPECAOVDZTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005025 alkynylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- NSBNXCZCLRBQTA-UHFFFAOYSA-N dibenzyl bis(phenylmethoxy)phosphoryl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(OP(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSBNXCZCLRBQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- QWLICVXJMVMDDQ-UHFFFAOYSA-N fluoro acetate Chemical compound CC(=O)OF QWLICVXJMVMDDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 101150022753 galc gene Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000002639 hyperbaric oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012006 liquid chromatography with tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GFMUAWWLXMJVRV-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CCN GFMUAWWLXMJVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003018 neuroregenerative effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000879 sensorineural hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0217—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -C(=O)-C-N-C(=O)-N-C-C(=O)-
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula II: **(Ver fórmula)** en donde: n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9; m es 0, 1, 2, 3 o 4; R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12 y alquinilo C1-C12 sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, PO(OY)2, PO(OH)2, -C(=O)-Y y -CO-U; Y es -Z-(CH2)q-W-Rb, o alternativamente -C(=O)-Y forma un enlace amida a través de un átomo de nitrógeno en Y, en cuyo caso Y se selecciona del grupo que consiste en: glicina, sarcosina, N,N- dimetilglicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, lisina, ornitina, arginina, serina y treonina; q es 0-4; Z y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: CH2, O, S, NRc y Rb, en donde opcionalmente Z y W se toman juntos para formar un heterocicloalquilo C3-C8 o heteroarilo C4-C10 o un sistema de anillo bicíclico en el que uno de los anillos es un heteroarilo C4-C10; Rc se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6; Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 sustituido; U se selecciona del grupo que consiste en: piridina, 1,4-dihidropiridina, N-alquil-1,4-dihidropiridina y C- imidazol, o U se selecciona de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; R3 y R4 juntos se unen para formar un sistema de anillo espirocíclico; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, deuterio, CH3, F, 19F, y 18F; y en donde cada anillo heterocíclico y heteroarilo contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S; con la condición de que cuando tanto Z como W sean heteroátomos, el valor de q no puede ser 1; o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos
1. Antecedentes
Se ha demostrado o predicho que el compuesto peptídico de molécula pequeña, N-hexanoico-L-tirosina-L-isoleucina-(6 )-aminohexanoico amida ("Estructura Base"), tiene potencial como agente neuroprotector/neurorregenerativo, para proteger o revertir la enfermedad neurodegenerativa, para prevenir o revertir los síntomas de la demencia, para facilitar la reparación de lesiones traumáticas en el sistema nervioso y para mejorar la función cognitiva. El documento US2013165392A1 describe imitadores peptídicos de factores de crecimiento de hepatocitos de molécula pequeña, que actúan como miméticos y antagonistas. Dado el potencial terapéutico de la Estructura Base para tratar la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, otras demencias y enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática y pérdida neurosensorial de audición y visión, existe la necesidad en la técnica de compuestos que conserven las actividades terapéuticas de la Estructura Base al mismo tiempo que posee propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas optimizadas.
2. Resumen
Se han sintetizado compuestos que demuestran una mayor estabilidad en fluido intestinal simulado y fluido gástrico simulado, pero que pueden hidrolizarse en el plasma para producir la Estructura Base o compuestos similares a la Estructura Base que conservan las propiedades beneficiosas de la Estructura Base.
En consecuencia, en un primer aspecto, se proporcionan compuestos, como se define en las reivindicaciones adjuntas 1 a 4.
En modalidades típicas, los compuestos poseen una estructura central de diaminoácido y se sustituyen por uno o más grupos funcionales orgánicos en el extremo C, el extremo N y/o la cadena lateral del centro.
La invención, tal como se establece en el lenguaje de las reivindicaciones adjuntas 1 o 4, proporciona un compuesto de la fórmula II:
en donde:
n es 1,2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 o 9;
m es 0, 1,2, 3 o 4;
R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Ci-Ci2, alquilo Ci-Ci2 sustituido, alquenilo Ci-Ci2, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12 y alquinilo C1-C12 sustituido;
1- { - - í -_ . . _ . PO(OY)2, PO(OH)2 ,-C(=0)-Y y-CO-U;
Y es -Z-(CH2)q-W-Rb, o alternativamente -C(=O)-Y forma un enlace amida a través de un átomo de nitrógeno en Y, en cuyo caso Y se selecciona del grupo que consiste en: glicina, sarcosina, N, N-dimetilglicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, lisina, ornitina, arginina, serina y treonina;
q es 0-4;
Z y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: CH2, O, S, NRc y Rb, en donde opcionalmente Z y W se toman juntos para formar un heterocicloalquilo C3-C8 o heteroarilo C4-C10 o un sistema de anillo bicíclico en el que uno de los anillos es un heteroarilo C4-C10;
Rc se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6;
Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 sustituido;
U se selecciona del grupo que consiste en: piridina, 1,4-dihidropiridina, N-alquil-1,4-dihidropiridina y C-imidazol, o U se selecciona de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R3 y R4 juntos se unen para formar un sistema de anillo espirocíclico;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, deuterio, CH3, F, 19F y 18F; y en donde cada anillo heterocíclico y heteroarilo contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S;
con la condición de que cuando tanto Z como W sean heteroátomos, el valor de q no puede ser 1;
o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este;
mpuesto seleccionado de las siguientes estructuras:
o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En varias modalidades, el compuesto se selecciona entre determinados compuestos específicos descritos en la presente descripción.
En otro aspecto, se proporcionan composiciones que comprenden al menos uno de los compuestos descritos en la presente descripción, como se define en el lenguaje de la reivindicación 5 adjunta.
En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos descritos en la presente descripción, como se define en el lenguaje de la reivindicación 6 adjunta.
Aún en otro aspecto, se proporciona un compuesto para usar en los métodos de tratamiento, como se define en el lenguaje de las reivindicaciones 8 y 9 adjuntas. Los métodos comprenden administrar al menos un compuesto como se describe en la presente descripción a un sujeto en una cantidad eficaz para tratar, proteger o revertir una enfermedad neurodegenerativa, para prevenir o revertir los síntomas de la demencia, para facilitar la reparación de una lesión traumática en el sistema nervioso, o para mejorar la función cognitiva. En varias modalidades, el sujeto tiene una enfermedad seleccionada de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, otras demencias y enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática y/o pérdida neurosensorial auditiva. En modalidades típicas, el método comprende administrar una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos descritos en la presente descripción, como se describe en la presente descripción.
En varias modalidades, el compuesto se administra como el único tratamiento médico. En varias modalidades, el compuesto se administra en combinación con otras intervenciones médicas y/o quirúrgicas de acuerdo con los estándares de atención prevalecientes.
Estas y otras modalidades se describen con mayor detalle en la presente descripción.
3. Breve descripción de los dibujos
Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención se entenderán mejor con respecto a la siguiente descripción y los dibujos adjuntos, donde:
La Figura 1 son gráficos que contienen datos de experimentos que evalúan la estabilidad de varios compuestos sintetizados como profármacos potenciales de Estructura Base en presencia de líquido intestinal simulado (SIP), pH 6,8 (+/- Pancreatina) o líquido gástrico simulado (SGF), pH 1,2 (+/-Pepsina). Los resultados demuestran una mayor estabilidad de algunos profármacos incluso en presencia de enzimas naturales de los líquidos gástricos o intestinales durante 240 minutos.
La Figura 2 son gráficos que muestran datos que miden la formación de la Estructura Base a partir de varios profármacos en plasma humano y de rata durante 240 minutos, medidos ambos como porcentaje restante del compuesto profármaco (eje y izquierdo).
4. Descripción detallada
4.1. Definiciones
Varios términos usados en la descripción y en las reivindicaciones de la presente descripción se definen como se establece más abajo, a menos que se defina específicamente de cualquier otra manera en esta descripción. Todos los términos técnicos y científicos no definidos en la presente descripción tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención.
"Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y, preferentemente, de 1 a 6 átomos de carbono. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados tales como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), nbutilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butilo ((CH3)3C-), n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-) y neopentilo ((CH3)3CCH2-). Alquilo Cx se refiere a un grupo alquilo que tiene un número x de átomos de carbono.
"Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y, preferentemente, de 2 a 4 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y, preferentemente, de 1 a 2 sitios de instauración (>C=C<). Tales grupos se ejemplifican, por ejemplo, mediante vinilo, alilo y but-3-en-1-ilo. Se incluyen dentro de este término los isómeros cis y trans o las mezclas de estos isómeros. Alquenilo Cx se refiere a un grupo alquenilo que tiene un número x de átomos de carbono.
"Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y, preferentemente, de 2 a 3 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y, preferentemente, de 1 a 2 sitios de insaturación acetilénica (-CEC-). Los ejemplos de tales grupos alquinilo incluyen acetilenilo (-CECH) y propargilo ((-CH2CECH). Alquinilo Cx se refiere a un grupo alquinilo que tiene un número x de átomos de carbono.
"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 5, preferentemente, de 1 a 3, o con mayor preferencia de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción.
En algunas modalidades, los grupos alquilo sustituidos incluyen grupos alquilo halogenados y particularmente grupos metilo halogenados tales como trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.
"Alquilarilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 8, preferentemente, de 1 a 5, o con mayor preferencia de 1 a 3 átomos de carbono de longitud y se sustituye específicamente en cualquiera de los carbonos a lo largo de la cadena con un grupo arilo. "Alquenil arilo" se refiere a un grupo alquenilo o alqueno que tiene de 1 a 8, preferentemente, de 1 a 5, o con mayor preferencia de 1 a 3 átomos de carbono de longitud y se sustituye específicamente en cualquiera de los carbonos a lo largo de la cadena con un grupo arilo. El grupo arilo puede incluir heteroátomos o no. Alquinil arilo" se refiere a un grupo alquinilo o alquino que tiene de 1 a 8, preferentemente de 1 a 5, o con mayor preferencia de 1 a 3 átomos de carbono de longitud y se sustituye específicamente en cualquiera de los carbonos a lo largo de la cadena con un grupo arilo. El grupo arilo puede incluir heteroátomos o no.
"Cicloalquilo" o "Ciclil alquilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente saturado, pero no aromático, que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo y no tiene heteroátomos. Cicloalquilo abarca sistemas de un solo anillo. "Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente, de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción y con la condición de que cualquier sustitución de hidroxi o tiol no esté unida a un átomo de carbono (insaturado) de vinilo. "Alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes y, preferentemente, de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción y con la condición de que cualquier sustitución de hidroxilo o tiol no esté unida a un átomo de carbono acetilénico.
"Ar" y/o "arilo" se refiere a cualquier grupo que sea aromático. Este grupo debe ser cíclico; y no contiene heteroátomos.
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo en donde alquilo se define en la presente descripción. Alcoxi incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, f-butoxi, sec-butoxi y n-pentoxi.
"Alcoxi sustituido" se refiere al grupo -O-(alquilo sustituido) en donde alquilo sustituido se define en la presente descripción. Los grupos alquilo sustituidos preferidos en -O-(alquilo sustituido) incluyen grupos alquilo halogenados y particularmente grupos metilo halogenados tales como trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.
"Acilo" se refiere a los grupos HC(O)-, alquilo-C(O)-, alquilo-C(O)- sustituido, alquenilo-C(O)-, alquenilo-C(O)-sustituido, alquinilo-C(O)-, alquinil-C(O)- sustituido, cicloalquil-C(O)-, cicloalquilo-C(O)- sustituido, aril-C(O)-, aril-C(O)- sustituido-, heteroarilo-C(O)-, heteroarilo-C(O)- sustituido, heterocíclico-C(O)- y heterocíclico-C(O)- sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción. Acilo incluye el grupo "acetilo" CH3C(O)-. "Acilamino" se refiere a los grupos NR30C(O)alquilo, -NR30C(O)alquilo sustituido, -NR30C(O)cicloalquilo, -NR30C(O)cicloalquilo sustituido, -N R30C(O)alquenilo, -NR30C(O)alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido-NR30C(O)alquinilo, -NR30C(O)alquinilo sustituido, -NR30C(O)arilo, -NR30C(O)arilo sustituido, -NR30C(O)heteroarilo, -NR30C(O)heteroarilo sustituido, -NR30C(O)heterocíclico, y -NR30C(O)heterocíclico sustituido en donde R30 es hidrógeno o alquilo y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminoacilo" se refiere a los grupos H-C(N)-, alquilo-C(N)-, alquilo-C(N)- sustituido, alquenilo-C(N)-, alquenilo-C(N)-sustituido, alquinilo-C(N)-, alquinilo-C(N)- sustituido, cicloalquilo-C(N)-, cicloalquilo-C(N)- sustituido, arilo-C(N)-, arilo-C(N)- sustituido, heteroarilo-C(N)-, heteroarilo-C(N)- sustituido, heterocíclico-C(N)- y heterocíclico-C(N)- sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aciloxi" se refiere a los grupos alquilo-C(O)O-, alquilo-C(O)O- sustituido, alquenilo-C(O)O-, alquenilo-C(O)O-sustituido, alquinilo-C(O)O-, alquinilo-C(O)O- sustituido, arilo-C(O)O-, arilo-C(O)O- sustituido, cicloalquilo-C(O)O-, cicloalquilo-C(O)O- sustituido, heteroarilo-C(O)O-, heteroarilo-C(O)O- sustituido, heterocíclico-C(O)O- y heterocíclico-C(O)O- sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Amino" se refiere al grupo -NH2.
"Amino sustituido" se refiere al grupo -NR31R32 donde R31 y R32 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y sulfonilo sustituido y en donde R31 y R32 se unen opcionalmente, junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, siempre que R31 y R32 no sean hidrógeno y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción. Cuando R31 es hidrógeno y R32 es alquilo, el grupo amino sustituido a veces se denomina en la presente descripción alquilamino. Cuando R31 y R32 son alquilo, el grupo amino sustituido a veces se denomina en la presente descripción dialquilamino. Cuando se hace referencia a un amino monosustituido, se refiere a que R31 o R32 son hidrógeno pero no ambos. Cuando se hace referencia a un amino disustituido se refiere a que ni R31 ni R32 son hidrógeno.
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NR33R34 donde R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminoacilcarboniloxi" se refiere al grupo -C(NR33)OR34 donde R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminotiocarbonilo" se refiere al grupo -C(S)NR33R34 donde R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NR30C(O)NR33R34 donde R30 es hidrógeno o alquilo y R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminotiocarbonilamino" se refiere al grupo NR30C(S)NR33R34 donde R30 es hidrógeno o alquilo y R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminocarboniloxi" se refiere al grupo -O-C(O)NR33R34 donde R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminosulfonilo" se refiere al grupo -SO2NR33R34 donde R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminosulfoniloxi" se refiere al grupo -O-SO2NR33R34 donde R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminosulfonilamino" se refiere al grupo -NR30-SO2NR33R34 donde R30 es hidrógeno o alquilo y R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Amidino" se refiere al grupo -C(=NR35)NR33R34 donde R33, R34 y R35 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que se sustituyen con 1 a 5, preferentemente, 1 a 3, o con mayor preferencia 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, arilooxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, un monosacarido (que puede unirse covalentemente al grupo arilo a través de cualquier átomo de oxígeno en el sacárido) y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción.
"Ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo, donde arilo es como se define en la presente descripción, que incluye, a modo de ejemplo, fenoxi y naftoxi.
"Ariloxi sustituido" se refiere al grupo -O-(arilo sustituido) donde el arilo sustituido es como se define en la presente descripción.
"Ariltio" se refiere al grupo -S-arilo, donde arilo es como se define en la presente descripción.
"Ariltio sustituido" se refiere al grupo -S-(arilo sustituido), donde arilo sustituido es como se define en la presente descripción.
"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)- que es equivalente a -C(=O)-.
"Carboxi" o "carboxilo" se refiere a -COOH o sales de estos.
"Éster carboxílico" o "carboxi éster" se refiere a los grupos C(O)O-alquilo, -C(O)O-alquilo sustituido, -C(O)O-alquenilo, -C(O)O-alquenilo sustituido, -C(O)O-alquinilo, -C(O)O-alquinilo sustituido, -C(O)O-arilo, -C(O)O-arilo sustituido, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-cicloalquilo sustituido, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)O-heteroarilo sustituido, -C(O)O-heterocíclico, y -C(O)O-heterocíclico sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"(Éster carboxílico)amino" se refiere al grupo -NR30-C(O)O-alquilo, -NR30-C(O)O-alquilo sustituido, -NR30-C(O)O-alquenilo, -NR30-C(O)O-alquenilo sustituido, -NR30-C(O)O-alquinilo, -NR30-C(O)O-alquinilo sustituido, -NR30-c (o )o -arilo, -NR30-C(O)O-arilo sustituido, -NR30-C(O)O-cicloalquilo, -NR30-C(O)O-cicloalquilo sustituido, -NR30-C(O)O-heteroarilo, -NR30-C(O)O-heteroarilo sustituido, -NR30-C(O)O-heterocíclico, y -NR30-C(O)O-heterocíclico sustituido en donde R30 es alquilo o hidrógeno, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido o son como se definen en la presente descripción.
"(Éster carboxílico)oxi" se refiere al grupo -O-C(O)O-alquilo, -O-C(O)O-alquilo sustituido, -O-C(O)O-alquenilo, -O-C(O)O-alquenilo sustituido, -O-C(O)O-alquinilo, -O-C(O)O-alquinilo sustituido, -O-C(O)O-arilo, -O-C(O)O-arilo sustituido, -O-C(O)O-cicloalquilo, -O-C(O)O-cicloalquilo sustituido, -O-C(O)O-heteroarilo, -O-C(O)O-heteroarilo sustituido, -O-C(O)O-heterocíclico, y -O-C(O)O-heterocíclico sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Ciano" se refiere al grupo -C=N.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos saturados o insaturados pero no aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos simples o múltiples que incluyen sistemas de anillos condensados, puenteados y espiro. Cicloalquilo Cx se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene un número x de átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclooctilo. Uno o más de los anillos pueden ser arilo, heteroarilo o heterocíclico siempre que el punto de unión sea a través del anillo carbocíclico saturado no aromático, no heterocíclico. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 1 a 5 o, preferentemente, de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en, oxo, tiona, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se defienen en la presente descripción.
"Cicloalquiloxi" se refiere a -O-cicloalquilo.
"Cicloalquiloxi sustituido" se refiere a -O-(cicloalquilo sustituido).
"Cicloalquiltio" se refiere a -S-cicloalquilo.
"Cicloalquiltio sustituido" se refiere a -S-(cicloalquilo sustituido).
"Etilenglicol" se refiere al grupo -O-CH2CH2-OE, en donde E es H o CH3.
"Guanidino" se refiere al grupo -NHC(=NH)NH2.
"Guanidino sustituido" se refiere a -NR36C(=NR36)N(R36)2 donde cada R36 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y dos grupos R36 unidos a un átomo de nitrógeno de guanidino común se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, siempre que al menos un R36 no sea hidrógeno, y en donde dichos sustituyentes son como se definen en la presente descripción.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo y, preferentemente, es flúor o cloro.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
"HeteroarNo" se refiere a un grupo aromático de 4 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridinilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) en donde los anillos condensados pueden o no ser aromáticos y/o contener un heteroátomo siempre que el punto de unión sea a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. En una modalidad, los átomos del anillo de nitrógeno y/o azufre del grupo heteroarilo se oxidan opcionalmente para proporcionar las porciones N-óxido (N^O), sulfinilo o sulfonilo. Los heteroarilos preferidos incluyen heteroarilos de 5 o 6 miembros tales como piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo y furanilo.
"Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que se sustituyen con de 1 a 5, preferentemente, de 1 a 3, o con mayor preferencia de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en el mismo grupo de sustituyentes definido para arilo sustituido.
"Heteroariloxi" se refiere a -O-heteroarilo.
"Heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo -O-(heteroarilo sustituido).
"Heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo.
"Heteroariltio sustituido" se refiere al grupo -S-(heteroarilo sustituido).
"Heterociclo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente saturado, pero no aromático, que tiene de 2 a 10 átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre u oxígeno. Cicloalquilo Cx o heterocicloalquilo se refiere a un grupo que tiene x número de átomos de carbono en el anillo que excluye los heteroátomos en el anillo. El heterociclo abarca un solo anillo o varios anillos condensados, que incluye los sistemas de anillos condensados, puenteados y espiro. En los sistemas de anillos condensados, uno o más anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo siempre que el punto de unión sea a través del anillo no aromático. En una modalidad, los átomos de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxidan opcionalmente para proporcionar las porciones N-óxido, sulfinilo y sulfonilo.
"Heterocíclico sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" se refiere a grupos heterociclilo que se sustituyen con de 1 a 5 o, preferentemente, de 1 a 3 de los mismos sustituyentes definidos para cicloalquilo sustituido.
"Heterocicliloxi" se refiere al grupo -O-heterociclilo.
"Heterocicliloxi sustituido" se refiere al grupo -O-(heterociclilo sustituido).
"Heterocicliltio" se refiere al grupo -S-heterociclilo.
"Heterocicliltio sustituido" se refiere al grupo -S-(heterociclilo sustituido).
Los ejemplos de heterociclo y heteroarilo incluyen azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, dexahidroindol, dihidropiridina, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxacina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, imidazolinona, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también conocido como tiamorfolinilo), 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidina y tetrahidrofuranilo.
"Nitro" se refiere al grupo -NO2.
"Oxo" se refiere al átomo (=O) o (-O').
"Ftalimido" se refiere al grupo
Los grupos funcionales de ftalimida se conocen bien en la técnica y pueden generarse mediante la unión covalente de un átomo de nitrógeno a un grupo C6H4(CO)2.
Polietilenglicol se refiere al grupo -O-(CH2CH2-O)n-E, en donde E es H o CH3 , donde n está entre 2-20000.
"Sistema de anillos espirocíclicos" se refiere a un sistema de anillos con dos anillos que tiene un único átomo de carbono en el anillo en común para ambos anillos. En la presente descripción, el término bicíclico usado puede incorporar hasta cuatro heteroátomos en cualquier anillo.
"Anillo bicíclico" o "Sistema de anillos bicíclicos" se refiere a un sistema de anillos con dos anillos que tienen dos átomos de carbono en el anillo en común y que pueden ubicarse en cualquier posición a lo largo de cualquiera de los anillos. En la presente descripción, el término sistema de anillo bicíclico puede incorporar hasta cuatro heteroátomos en cualquier anillo.
"Sulfinilo" se refiere al grupo divalente -SO-.
"Sulfonilo" se refiere al grupo divalente -S(O)2-.
"Sulfonilo sustituido" se refiere al grupo -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-OH, -SO2-alquenilo, -SO2-alquenilo sustituido, -SO2-cicloalquilo, -SO2-cicloalquilo sustituido, -SO2-arilo, -SO2-arilo sustituido, -SO2-heteroarilo, -SO2-heteroarilo sustituido, -SO2-heterocíclico, -SO2-heterocíclico sustituido, en donde alquilo, sustituido alquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción. El sulfonilo sustituido incluye grupos tales como metil-SO2-, fenil-SO2-, y 4-metilfenil-SO2-. Los grupos alquilo sustituidos preferidos en el alquilo-SO2-sustituido incluyen grupos alquilo halogenados y particularmente grupos metilo halogenados tales como trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.
"Sulfinilo sustituido" se refiere al grupo -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-alquenilo, -SO-alquenilo sustituido, -SO-cicloalquilo, -SO-cicloalquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-arilo sustituido, -SO-heteroarilo, -SO-heteroarilo sustituido, -SO-heterocíclico, -SO-heterocíclico sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción. El sulfinilo sustituido incluye grupos tales como metil-SO-, fenil-SO- y 4-metilfenil-SO-. Los grupos alquilo sustituidos preferidos en el alquil-SO sustituido incluyen grupos alquilo halogenados y particularmente grupos metilo halogenados tales como trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.
"Sulfoniloxi" o "sulfoniloxi sustituido" se refiere al grupo -OSO2-alquilo, -OSO2-alquilo sustituido, -OSO2-OH, -OSO2-alquenilo, -OSO2-alquenilo sustituido, -OSO2-cicloalquilo, -OSO2-cilcoalquilo sustituido, -OSO2-arilo, -OSO2-arilo sustituido, -OSO2-heteroarilo, -OSO2-heteroarilo sustituido, -OSO2-heterocíclico, -OSO2-heterocíclico sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Sustitución" o "sustitución" o "sustituido" generalmente se refieren a grupos que se unen covalentemente a un átomo para reemplazar un átomo de hidrógeno. El átomo en este contexto general puede ser un átomo de carbono o un heteroátomo, por ejemplo, un átomo de nitrógeno.
"Tioacilo" se refiere a los grupos HC(S)-, alquilo-C(S)-, alquilo-C(S)- sustituido, alquenilo-C(S)-, alquenilo-C(S)-sustituido, alquinilo-C(S)-, alquinilo-C(S)- sustituido, cicloalquilo-C(S)-, cicloalquilo-C(S)- sustituido, arilo-C(S)-, arilo-C(S)- sustituido, heteroarilo-C(S)-, heteroarilo-C(S)- sustituido, heterocíclico-C(S)- y heterocíclico-C(S)- sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Mercapto" o "tiol" se refiere al grupo -SH.
Formilo se refiere al grupo -C(O)H.
"Tautómero" se refiere a formas alternativas de un compuesto que difieren en la posición de un protón, tal como los tautómeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautoméricas de los grupos heteroarilo que contienen un átomo del anillo unido tanto a una porción NH del anillo como a una porción =N del anillo tal como pirazoles, imidazoles, benzimidazoles, triazoles y tetrazoles.
"Tiocarbonilo" se refiere al grupo divalente -C(S)- que es equivalente a -C(=S)-.
"Tiona" se refiere al átomo (=S).
"Alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo en donde alquilo es como se define en la presente descripción.
"Alquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-(alquilo sustituido) en donde alquilo sustituido es como se define en la presente descripción. Los grupos alquilo sustituidos preferidos en -S-(alquilo sustituido) incluyen grupos alquilo halogenados y particularmente grupos metilo halogenados tales como trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo. El término "mejorar" se refiere a cualquier resultado terapéuticamente beneficioso en el tratamiento de un estado de enfermedad, por ejemplo, un estado de enfermedad inflamatoria, que incluye la disminución de la gravedad o progresión, remisión o curación de esta. En algunas modalidades, "mejorar" incluye la profilaxis de un estado de enfermedad.
El término "mamífero", como se usa en la presente descripción, incluye humanos y no humanos e incluye humanos, primates no humanos, caninos, felinos, murinos, bovinos, equinos y porcinos.
El término "cantidad suficiente" significa una cantidad suficiente para producir un efecto conveniente, por ejemplo, una cantidad suficiente para modular la agregación de proteínas en una célula.
El término "cantidad con eficacia terapéutica" es una cantidad que es eficaz para mejorar un síntoma de una enfermedad. Una cantidad con eficacia terapéutica puede, en algunas modalidades, ser una "cantidad con eficacia profiláctica" ya que la profilaxis puede considerarse terapia.
"Sujeto" se refiere a un organismo mamífero tratado mediante el uso de un compuesto de la presente invención. El "sujeto" puede ser un organismo mamífero humano o no humano.
"Tratamiento" o "tratamiento" de una enfermedad o trastorno en un sujeto se refiere a 1) prevenir que la enfermedad o trastorno ocurra en un sujeto que está predispuesto o aún no presenta síntomas de la enfermedad o trastorno; 2) vincular la enfermedad o trastorno o detener su desarrollo; o 3) mejorar o aliviar la causa de la regresión de la enfermedad o trastorno.
Como se usa en la presente descripción, se dice que un agente es "específico" si reacciona o se asocia más frecuentemente, más rápido, con mayor duración y/o con mayor afinidad con una diana específica que con sustancias alternativas, especialmente en comparación con sustancias que se relacionan estructuralmente con la diana, por ejemplo, una isoforma de la diana. En algunas modalidades, un agente es "específico" para una diana si una concentración del agente que produce un efecto máximo en un ensayo objetivo in vitro o in vivo (por ejemplo, un ensayo de unión o un ensayo de actividad enzimática) no produce un efecto medible en un ensayo comparable realizado mediante el uso de otra sustancia, especialmente una o más sustancias que se relacionan estructuralmente con la diana.
Como se usa en la presente descripción, el término " poner en contacto ", como se usa en la presente descripción, incluye tanto el contacto directo con las células, por ejemplo, in vivo, in vitro o ex vivo, como el contacto indirecto con las células, tal como, por ejemplo, mediante la administración de un agente a un sujeto. Además, "poner en contacto" una célula con un agente incluye administrar o aplicar una versión del profármaco del agente.
Como se usa en la presente descripción, los términos "previene", "prevenir", "prevención" y "tratamiento profiláctico" se refieren a reducir la probabilidad de desarrollar una enfermedad, trastorno o afección en un sujeto que no tiene, pero está en riesgo de o susceptible de desarrollar una enfermedad, trastorno o afección. Por tanto, en algunas modalidades, un agente puede administrarse profilácticamente para prevenir la aparición de una enfermedad, trastorno o afección, o para prevenir la recurrencia de una enfermedad, trastorno o afección.
4.2. Convenciones de interpretación adicionales
En general, la referencia o la representación de un determinado elemento, tal como el hidrógeno o e1H, debe incluir todos los isótopos de ese elemento. Por ejemplo, si se define que un grupo R incluye hidrógeno o H, también incluye deuterio y tritio. Los compuestos que comprenden radioisótopos tales como tritio, 14C, 32P y 35S están, por tanto, dentro del alcance de la presente tecnología. Los procedimientos para insertar tales etiquetas en los compuestos de la presente tecnología serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica en base a la descripción de la presente descripción.
A menos que se indique expresamente la estereoquímica específica, todas las formas quirales, diastereoisómeras y racémicas de un compuesto están previstas. Por tanto, los compuestos descritos en la presente descripción incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos asimétricos, como se desprende de las representaciones. Las mezclas racémicas y las mezclas estereoisómeras enriquecidas en d o 1, así como también los isómeros ópticos individuales pueden aislarse o sintetizarse para estar sustancialmente libres de sus parejas enantioméricas o diastereoisoméricas, y estos estereoisómeros están todos dentro del alcance de la presente tecnología.
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden existir como solvatos, especialmente hidratos y, a menos que se especifique de cualquier otra manera, todos estos solvatos e hidratos están previstos. Pueden
formarse hidratos durante la fabricación de los compuestos o composiciones que comprenden los compuestos, o pueden formarse hidratos con el tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los compuestos. Los compuestos de la presente tecnología también pueden existir como solvatos orgánicos, que incluyen solvatos de DMF, éter y alcohol, entre otros. La identificación y preparación de cualquier solvato en particular está dentro de la habilidad del experto en química orgánica sintética o medicinal.
En la presente descripción, cualquier grupo funcional sustituido se sustituye en de una a tres posiciones diferentes, y esos uno a tres grupos sustituyentes pueden sustituirse cada uno independientemente en una a tres posiciones, en donde cualquiera y cada grupo sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C8 , alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C1-C8 , alquenilo C1-C8 sustituido, alquinilo C1-C8, alquinilo C1-C8 sustituido, acilo, acilamino, aminocarbonilamino, aminoacilo, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminoacil carboniloxi, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, alcoxi C1-C8 , alcoxi C1-C8 sustituido, arilo C3-C7, arilo C3-C7 sustituido, ariloxi C3-C7, ariloxi C3-C7 sustituido, ariltio C3-C7 , ariltio C3-C7 sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo C3-C10 sustituido, heterocicloalquilo C3-C7, guanidino, guanidino sustituido, heteroariloxi C3-C7 , heteroariloxi C3-C7 sustituido, heteroariltio C3-C7 , heteroariltio C3-C7 sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfinilo, sulfinilo sustituido, sulfoniloxi, sulfoniloxi sustituido, tioacilo, alquiltio, alquiltio sustituido, heteroarilo C3-C7 y heteroarilo C3-C7 sustituido.
En la presente descripción, todos y cada uno de los sustituyentes heteroarilo y heterocicloalquilo pueden contener hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S, pero no pueden contener un enlace heteroátomo-heteroátomo tales como: los enlaces O-O, O-S, N-S, N-O y S-S que no son cubiertos. Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llega mediante la definición de los sustituyentes con otros sustituyentes en sí mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que a su vez se sustituye con un grupo arilo sustituido, etcétera) no son previsto para su inclusión en la presente descripción. En tales casos, el número máximo de tales sustituyentes es tres. Es decir, cada una de las definiciones anteriores está restringida por la limitación de que cada grupo funcional se sustituye (de una a tres posiciones) y que cualquiera y todos esos grupos sustituyentes pueden sustituirse una vez más (de una a tres posiciones).
Se entiende que las definiciones presentadas en la presente descripción no pretenden incluir patrones de sustitución inadmisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos flúor). Tales patrones de sustitución inadmisibles se conocen bien por el experto en la técnica.
A lo largo de esta solicitud, el texto se refiere a varias modalidades de los presentes compuestos, composiciones y métodos. Las diversas modalidades descritas pretenden proporcionar una variedad de ejemplos ilustrativos y no deben interpretarse como descripciones de especies alternativas. Más bien, debe señalarse que las descripciones de varias modalidades proporcionadas en la presente descripción pueden tener un alcance superpuesto. Las modalidades discutidas en la presente descripción son meramente ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la presente tecnología. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.
A los efectos de esta descripción y reivindicaciones adjuntas, a menos que se indique de cualquier otra manera, todos los números que expresen cantidades, tamaños, dimensiones, proporciones, formas, formulaciones, parámetros, porcentajes, parámetros, cantidades, características y otros valores numéricos usados en la descripción y reivindicaciones, se entenderán modificados en todo caso por el término "aproximadamente" aunque no aparezca expresamente el término "aproximadamente" con el valor, cantidad o intervalo. En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas no son ni necesitan ser exactos, pero pueden ser aproximados y/o mayores o menores según sea conveniente, reflejando tolerancias, factores de conversión, redondeo, error de medición, y otros factores conocidos por los expertos en la técnica en dependencia de las propiedades convenientes que se pretenden obtener mediante el objeto de la presente descripción. Por ejemplo, el término "aproximadamente", cuando se refiere a un valor puede significar que abarca variaciones de, en algunos aspectos, ± 100 %, en algunos aspectos ± 50 %, en algunos aspectos ± 20 %, en algunos aspectos ± 10 %, en algunos aspectos ± 5 %, en algunos aspectos ± 1 %, en algunos aspectos ± 0,5 % y en algunos aspectos ± 0,1 % de la cantidad especificada, ya que dichas variaciones son apropiadas para realizar los métodos descritos o emplear las composiciones descritas.
Como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos singulares tales como "una", "un" y "el" y referentes similares en el contexto de la descripción de los elementos (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) deben interpretarse para cubrir tanto en singular como en plural, a menos que se indique de cualquier otra manera en la presente descripción o que el contexto lo contradiga claramente. La enumeración de intervalos de valores en la presente descripción tiene la intención de servir simplemente como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentra dentro del intervalo, que incluye los límites superior e inferior del intervalo, a menos que se indique de cualquier otra manera en la presente descripción, y cada valor separado se incorpora en la descripción como si se mencionara individualmente en la presente descripción. Todos los métodos descritos en la presente descripción pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique de cualquier otra manera en la presente descripción o que el contexto lo
contradiga claramente. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente descripción, pretende simplemente ilustrar mejor las modalidades y no supone una limitación en el alcance de las reivindicaciones a menos que se indique de cualquier otra manera. Ningún lenguaje en la descripción debe interpretarse como una indicación de cualquier elemento no reivindicado como esencial. A menos que se indique de cualquier otra manera, se llega a la nomenclatura de los sustituyentes que no se definen explícitamente en la presente descripción nombrando la parte terminal de la funcionalidad seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente "alcoxicarbonilalquilo" se refiere al grupo (alcoxi)-C(O)-(alquilo)-.
4.3. Compuestos
En un primer aspecto, se proporcionan compuestos que demuestran características de fármaco mejoradas y propiedades de solubilidad mejoradas, propiedades de DMPK mejoradas demostradas por una mayor estabilidad en el fluido intestinal simulado y fluido gástrico simulado, pero que pueden hidrolizarse en plasma para producir la Estructura Base, o se proporcionan para producir compuestos similares a la Estructura Base que retienen la actividad terapéutica de la Estructura Base.
En modalidades típicas, los compuestos poseen una estructura central de diaminoácido y se sustituyen por uno o más grupos funcionales orgánicos en el extremo C, el extremo N y/o la cadena lateral del centro.
En algunas modalidades que no están de acuerdo con la invención como se define en el lenguaje de las reivindicaciones adjuntas 1 o 4, el compuesto es un compuesto de la fórmula I:
en donde:
n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9;
m es 0, 1,2, 3 o 4;
R1 se selecciona del grupo que consiste en: amino, amino sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilo Ci-Ci2 , alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12, alquinilo C1-C12 sustituido, alquil C1-C6 arilo, alquil C1-C6 arilo sustituido, alquenil C1-C6 arilo, alquenil C1-C6 arilo sustituido, alquinil C1-C6 arilo, alquinil C1-C6 arilo sustituido, norleucina, tirosina, fenilalanina, ácido aspártico, arginina, isoleucina, serina, treonina, histidina, glicina, cisteína, metionina, triptófano, lisina norvalina, norleucina, ornitina, S-bencilcisteína, O-bencilserina, O-benciltreonina, ciclohexilalanina, 4-tetrahidropiranil-glicina y azaleucina;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, CH(Ra)OPO(OH)2, -CO-Y, PO(OY)2 , PO(OH)2 , -C(=O)-Y, -CO-U, -C(=O)-(CH2)rU, y -CH2-V, donde Ra es hidrógeno o CH3, donde Y es -Z-(CH2)q-W-Rb, q es 0-4, donde Z y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: CH2, O, S, NRc y Rb, donde Rc se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C4 , y cicloalquilo C3-C6, Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12, alquinilo C1-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C8 , cicloalquilo C3-C8 sustituido, arilo C6-C10, arilo C6-C10 sustituido, heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 sustituido, heteroarilo C4-C10, y heteroarilo C4-C10 sustituido, donde r es 0-5, U se selecciona de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde V es O-C(=O)-Q-(CH2)r-Rd, donde Q se selecciona del grupo que consiste en: un enlace, O, y N(Rc), donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: arilo C6-C10, heteroarilo C4-C10, heterocicloalquilo C3-C8, una hexosa, una pentosa, y -(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil), o alternativamente -C(=O)-Y forma un enlace amida a través de un átomo de nitrógeno en Y en cuyo caso Y se selecciona del grupo que consiste en: glicina, sarcosina, N,N-dimetil glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, lisina, ornitina, ariginina, serina, y treonina;
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12, alquinilo C1-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 sustituido, arilo C6-Ci0, arilo C6-Ci0 sustituido, heterocicloalquilo C3-C8,
■ h heterocicloalquilo C3-C8 sustituido, heteroarilo C4-C10, y heteroarilo C4-C10 sustituido, CH(Ra)OPO(OY)2,
a y CH(Ra)OPC>3H2, u opcionalmente R3 y R4 juntos se unen para formar un sistema de anillo bicíclico condensado o un sistema de anillo espirocíclico;
R5 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, CH2-O-CO-Y, y CH(Ra)-0-PC>3H2;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, deuterio, CH3, F, 19F, y 18F; en donde opcionalmente Z y W se toman juntos para formar un heterocicloalquilo C3-C8 o heteroarilo C4-C10 o un sistema de anillo bicíclico condensado en el que uno de los anillos es un heteroarilo C4-C10;
y en donde el aminoácido de R1, si está presente, se une covalentemente a través del átomo de nitrógeno del extremo N del aminoácido al átomo de carbono del C(=O) en
o un átomo de carbono del aminoácido de R1 se une al C(=O) de manera que
en conjunto representa el aminoácido donde el C(=O) de
es el extremo carboxi del aminoácido;
y en donde cualquiera y todos los anillos heterocíclicos y heteroarilo contienen hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S;
con la condición de que cuando tanto Z como W sean heteroátomos, el valor de q no puede ser 1;
y con la condición de que cuando tanto R2 como R5 sean hidrógeno y n sea 5, al menos uno de los grupos R3 o R4 no sea hidrógeno;
o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la fórmula II:
en donde:
n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12 y alquinilo C1-C12 sustituido;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, PO(OY)2, PO(OH)2, -C(=O)-Y y -CO-U, donde Y es -Z-(CH2)q-W-Rb, q es 0-4, donde Z y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: CH2, O, S, NRc y Rb, donde Rc se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C4, y cicloalquilo C3-C6, Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 sustituido, o alternativamente -C(=O)-Y forma un enlace amida a través de un átomo de nitrógeno en Y, en cuyo caso Y se selecciona del que consiste en: glicina, sarcosina, N,N-dimetilglicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, lisina, ornitina, arginina, serina y treonina y donde U se selecciona del grupo que consiste en: piridina, 1,4dihidropiridina, N-alquil-1,4-dihidropiridina y C-imidazol o U se selecciona de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R3 y R4 juntos se unen para formar un sistema de anillo bicíclico condensado o un sistema de anillo espirocíclico;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, deuterio, CH3, F, 19F, y 18F; en donde opcionalmente Z y W se toman juntos para formar un heterocicloalquilo C3-C8 o heteroarilo C4-C10 o un sistema de anillo bicíclico en el que uno de los anillos debe ser un heteroarilo C4-C10;
y en donde cualquiera y todos los anillos heterocíclicos y heteroarilo contienen hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S;
con la condición de que cuando tanto Z como W sean heteroátomos, el valor de q no puede ser 1;
o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la fórmula III:
en donde:
R1 es un alquilo C1-C12 o alquilo C1-C12 sustituido;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, PO(OY)2 , PO(OH)2 , y - C(=O)-Y, donde Y es -Z-(CH2)q-W-Rb, q es 0-4, donde Z y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: CH2 , O, S, NRc y Rb, donde Rc se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C4, y cicloalquilo C3-C6, Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C8 , cicloalquilo C3-C8 sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 sustituido;
R3 y R4 juntos se unen para formar un sistema de anillo bicíclico condensado o un sistema de anillo espirocíclico, donde el anillo condensado es un heterocicloalquilo C3-C8 o arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10; en donde opcionalmente Z y W se toman juntos para formar un heterocicloalquilo C3-C8 o heteroarilo C4-C10 o un sistema de anillo bicíclico en el que uno de los anillos debe ser un heteroarilo C4-C10;
y en donde cualquiera y todos los anillos heterocíclicos y heteroarilo contienen hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S;
con la condición de que cuando tanto Z como W sean heteroátomos, el valor de q no puede ser 1;
o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula II, donde R1 es alquinilo C1-C12.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula II, donde R2 es un -C(=O)-Y, donde Z es CH2, q es 0, W es N, y R3 y R4 juntos forman un sistema de anillo espirocíclico donde un anillo es un heterociclo C4 y el otro es un cicloalquilo C5.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula II, donde m es 0, R1 es un alquilo C1-C12 y R3 y R4 juntos forman un sistema de anillo espirocíclico.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula II, donde m es 1 o 2, R1 es un alquilo C1-C12, R3 y R4 juntos forman un sistema de anillo espirocíclico, y R6 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, deuterio, F, 19F y 18F.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula III, donde R1 es un alquilo C5.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto seleccionado de las siguientes estructuras:
En algunas modalidades que no están de acuerdo con la invención como se define en el lenguaje de las reivindicaciones adjuntas 1 o 4, el compuesto es un compuesto seleccionado de las siguientes estructuras:
Síntesis
4.3.1. Métodos generales de síntesis
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles mediante el uso de los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etcétera), también pueden usarse otras condiciones de proceso a menos que se indique de cualquier otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con el reactivo o solvente particular usado, pero tales condiciones pueden determinarse por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.
Además, como será evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales sufran reacciones no convenientes. Los grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales, así como también las condiciones adecuadas para proteger y desproteger un grupo funcional particular se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores se describen en [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999, y las referencias citadas en el mismo.
Si los compuestos descritos en la presente descripción contienen uno o más centros quirales, tales compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros individuales o estereoisómeros d(l), o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen dentro del alcance de la presente tecnología, a menos que se indique de cualquier otra manera. Pueden prepararse estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) mediante el uso de, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos pueden separarse mediante el uso de, por ejemplo, cromatografía en columna quiral o agentes de resolución quirales.
Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos generalmente conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de estos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles a través de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE. UU.), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE. UU.), CombiChem (SAN DIEGO, CA). Otros pueden prepararse mediante procedimientos, o modificaciones obvias de estos, descritas en textos de referencia estándar tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5ta Edición, 2001), y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
4.3.2. Rutas de síntesis de los compuestos descritos.
Los siguientes ejemplos específicos no limitantes son ilustrativos de la invención.
En una modalidad general, el método comprende hacer reaccionar un compuesto protegido en N apropiadamente con un compañero de acoplamiento nucleofílico y HATU para dar la amida conveniente. Se aprecia que pueden usarse otras condiciones de acoplamiento y reactivos adecuados, tales como HOBt y/o DMAP, para formar una amida requerida. El experto en la técnica apreciará que existen muchas condiciones o métodos sintéticos mediante los cuales puede producirse un grupo funcional amida, por ejemplo, haciendo reaccionar el carboxilato de partida para sintetizar un derivado reactivo, tal como el cloruro de ácido correspondiente y después haciendo reaccionar ese intermediario directamente con la amina nucleófila para producir la amida conveniente. Estos métodos de síntesis también están dentro del alcance de la presente tecnología descrita.
Por otra parte, generalmente se conoce que el extremo N de los derivados dipeptídicos puede producirse primero mediante la protección o el bloqueo (es decir, colocando en el grupo amida conveniente en el extremo C si los grupos funcionales son compatibles para no interfieren con las etapas posteriores en la síntesis general del compuesto y, por tanto, son "ortogonales") del extremo C y haciendo reaccionar la amina dipeptídica libre con un electrófilo activado tal como un anhídrido ácido, cloruro de ácido, oxicloruro de fósforo o cloruro de fosfonilo.
Por supuesto, se reconoce que pueden usarse reacciones de esterificación para generar grupos no triviales en la porción de tirosina. Tales reacciones pueden acelerarse mediante el uso de anhídridos u otros catalizadores ácidos, cuando se hace reaccionar el alcohol libre con un compuesto carboxilo reactivo. Los grupos funcionales que son apropiados para el compuesto carboxilo activo incluyen anhídridos, cloruros de ácido, condiciones de Mitsunobu o condiciones de tipo Steglich o condiciones de ácido anhidro con el ácido carboxílico.
En una modalidad general, la síntesis puede incluir la funcionalización de los átomos de nitrógeno de las amidas en el derivado de dipéptido. Tales reacciones comúnmente se logran mediante la protección de los grupos funcionales
sensibles en el resto de la molécula mientras se genera un anión en uno o ambos de los nitrógenos mediante la adición de una base fuerte tal como amida de sodio, LDA, un reactivo de Grignard o LiN(i-Pr)2. Por supuesto, esta lista de bases no es exhaustiva. La siguiente etapa sería la adición del electrófilo apropiado. En el caso de que el técnico quisiera hacer un sistema de anillo espirocíclico con los dos átomos de nitrógeno del derivado de dipéptido, podría añadirse un electrófilo bifuncionalizado tal como 1,1 di-bromo-ciclopentano, o incluso funcionará el compuesto carbonilo requerido bajo fuertes condiciones ácidas de Lewis.
En la presente descripción se entiende que amino, ceto, tio, hidroxilo y cualquier otro grupo protector necesario y sus métodos de desprotección son conocidos en la técnica, tales como los descritos en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999.
Alternativamente, el experto en la técnica reconocerá que existen modificaciones de grupos funcionales sintéticos adicionales que pueden usarse para preparar compuestos espirocíclicos y otros compuestos bicíclicos o tricíclicos a partir de productos intermediarios derivados de dipéptidos.
4.4. Composiciones
En otro aspecto, se proporcionan composiciones que comprenden al menos un compuesto como se describe en la presente descripción.
En varias modalidades, las composiciones comprenden un compuesto como se describe en la presente descripción. En otras modalidades, las composiciones comprenden una pluralidad de compuestos como se describe en la presente descripción. En algunas de estas últimas modalidades, las composiciones comprenden 2, 3, 4 o 5 o más de los compuestos descritos en la presente descripción. En modalidades típicas que comprenden una pluralidad de compuestos, los compuestos se seleccionan para que tengan propiedades farmacocinéticas diferentes entre sí. En determinadas modalidades, la composición comprende al menos un compuesto como se describe en la presente descripción y la Estructura Base. En varias modalidades, la composición comprende 1, 2, 3, 4 o 5 compuestos como se describe en la presente descripción y la Estructura Base. En modalidades típicas, los compuestos se seleccionan para que tengan propiedades farmacocinéticas diferentes de la Estructura Base. En determinadas modalidades en las que se incluyen una pluralidad de compuestos como se describe en la presente descripción, los compuestos se seleccionan para que tengan propiedades farmacocinéticas diferentes entre sí.
En varias modalidades, la composición comprende al menos un compuesto de la Fórmula II, o tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de este.
En determinadas modalidades, la composición comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9 y Compuesto 10, como se describe anteriormente, o tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de estos.
En determinadas modalidades, la composición comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos 1-10, A2-A17, A17a-17m y A18-A34f, y opcionalmente B1-B5 como se describe anteriormente en la presente descripción, tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de estos.
En varias modalidades, la composición es un sólido.
En varias otras modalidades, la composición es un líquido.
En varias modalidades fluidas, al menos uno de al menos un compuesto en la composición está presente en una concentración de al menos 10 ng/ml, 50 ng/ml, 100 ng/ml, 500 ng/ml, 1 ug/ml, 10 ug/ml, 50 ug/ml, 75 ug/ml, 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, incluso al menos 0,5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de al menos un compuesto en la composición está presente en una concentración de al menos 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml o 5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de al menos un compuesto en la composición está presente en una concentración de al menos 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml o 50 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de los compuestos en la composición está presente en una concentración de al menos 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml, 175 mg/ml o 200 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de el al menos un compuesto en la composición está presente en una concentración de al menos 250 mg/ml.
En determinadas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto de la composición está presente en una concentración de al menos 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, incluso al menos 0,5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la composición está presente en una concentración de al menos 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml o 5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la composición está presente en una concentración de al menos 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml o 50 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la
composición está presente en una concentración de al menos 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml, 175 mg/ml o 200 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la composición está presente en una concentración de al menos 250 mg/ml.
4.5. Composiciones Farmacéuticas
En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos descritos en la presente descripción y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En varias modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto como se describe en la presente descripción. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden una pluralidad de compuestos como se describe en la presente descripción. En algunas de estas últimas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden 2, 3, 4 o 5 o más de los compuestos descritos en la presente descripción. En modalidades típicas que comprenden una pluralidad de compuestos, los compuestos se seleccionan para que tengan propiedades farmacocinéticas diferentes entre sí.
En determinadas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos un compuesto como se describe en la presente descripción y la Estructura Base. En varias modalidades, la composición farmacéutica comprende 1, 2, 3, 4 o 5 compuestos como se describe en la presente descripción y la Estructura Base. En modalidades típicas, los compuestos se seleccionan para que tengan propiedades farmacocinéticas diferentes de la Estructura Base. En determinadas modalidades en las que se incluyen una pluralidad de compuestos como se describe en la presente descripción, los compuestos se seleccionan para que tengan propiedades farmacocinéticas diferentes entre sí. En varias modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos un compuesto de la Fórmula I, o tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de este.
En varias modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos un compuesto de la Fórmula II, o tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de este.
En determinadas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9, y Compuesto 10, como se describe anteriormente en la presente descripción, o tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de estos.
En determinadas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los Compuestos 1-10, A2-A17, A17a-17m y A18-A34f, y opcionalmente B1-B5, como se describe anteriormente en la presente descripción, tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de estos. En varias modalidades, la composición farmacéutica se formula para la vía de administración enteral.
Las composiciones farmacéuticas para la vía de administración enteral pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvo o líquido. Un comprimido puede incluir un portador sólido tal como gelatina o un adyuvante. Las composiciones farmacéuticas líquidas generalmente incluyen un portador líquido tal como agua, petróleo, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintético. Pueden incluirse solución salina fisiológica, dextrosa u otra solución de sacárido o glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Una composición farmacéutica puede incluir una ciclodextrina. Una composición farmacéutica puede contener poloxámero y/o vitamina E TPGS. En las modalidades en las que la composición farmacéutica se formula para la vía de administración enteral en una forma de dosificación sólida, la composición contendrá, sobre la base de un porcentaje en peso (% en peso), de aproximadamente 0,01 - 99,99 % en peso del compuesto de la presente tecnología basado en la formulación total, con el balance de uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferentemente, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1 - 80 % en peso.
En otras modalidades, la composición farmacéutica se formula para inhalación suspendida en soluciones o mezclas de excipientes (por ejemplo, conservantes, modificadores de la viscosidad, emulsionantes, agentes tamponantes) en dispensadores no presurizados o presurizados que suministran un aerosol que contiene una dosis medida de al menos un compuesto como se describe en la presente descripción. En determinadas modalidades de inhalación, la composición farmacéutica se formula para administración nasal u oral.
En otras modalidades, la composición farmacéutica se formula para administración tópica. En determinadas modalidades tópicas, la composición farmacéutica se formula para la vía enepidérmica, la vía epidérmica, la administración por instilación o la pintura/limpieza.
En otras modalidades, la composición farmacéutica se formula para administración parenteral. En determinadas modalidades parenterales, la composición farmacéutica se formula para administración intravenosa, subcutánea o
intradérmica. En otras modalidades, la composición farmacéutica se formula para administración intratecal o intracerebroventricular.
En modalidades parenterales típicas, la composición estará en forma de una solución acuosa aceptable por vía parenteral que está libre de pirógenos y tiene un pH, isotonicidad y estabilidad adecuados. Los expertos en la técnica son capaces de preparar soluciones adecuadas mediante el uso de, por ejemplo, vehículos isotónicos tales como inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de lactato de Ringer. Pueden incluirse conservantes, estabilizadores, tampones, antioxidantes y/u otros aditivos, según se requiera.
En varias modalidades fluidas, al menos uno de los compuestos en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, incluso al menos 0,5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml o 5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de el al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml o 50 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de el al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml, 175 mg/ml o 200 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de el al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 250 mg/ml.
En determinadas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, incluso al menos 0,5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml o 5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml o 50 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml, 175 mg/ml o 200 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de los al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 250 mg/ml.
4.6. Métodos de uso
En otro aspecto, se proporcionan compuestos para usar en métodos de tratamiento.
Los compuestos pueden usarse en métodos que comprenden la administración de al menos un compuesto como se describe en la presente descripción a un sujeto en una cantidad eficaz para tratar, proteger o revertir una enfermedad neurodegenerativa, para prevenir o revertir los síntomas de la demencia, para facilitar la reparación de una lesión traumática al sistema nervioso, o para mejorar la función cognitiva. En varias modalidades, el sujeto tiene una enfermedad seleccionada de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, otras demencias y enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática y/o pérdida neurosensorial de audición y visión. En modalidades típicas, el método comprende administrar una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos descritos en la presente descripción, como se describió anteriormente.
En algunos aspectos, se describe un método para tratar un estado de enfermedad o afección, el método comprende la administración de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de las fórmulas como se describe en la presente descripción o una composición farmacéutica como se describe en la presente descripción a un sujeto que lo necesita.
En algunos aspectos, se proporciona un compuesto para usar en un método para tratar un estado de enfermedad o afección, donde la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa.
En algunos aspectos, se proporciona un compuesto para usar en un método para tratar un estado de enfermedad o afección, donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, otras demencias y enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, pérdida neurosensorial de audición y visión.
En algunos aspectos, la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.
En algunos aspectos, la enfermedad es la enfermedad de Parkinson.
En algunos aspectos, la vía de administración se selecciona del grupo que consiste en: enteral, parenteral, inhalación y tópica, que incluye la administración oral, intravenosa, subcutánea, intratecal e intracerebroventricular. En algunos aspectos, la administración es intravenosa.
En algunos aspectos, el sujeto es un mamífero. En algunos aspectos, el sujeto es un ser humano.
En algunos aspectos, se proporciona el uso de uno o más compuestos descritos en la presente descripción para la fabricación de un medicamento con el propósito de tratar un estado de enfermedad o afección descrita en la presente descripción.
En varias modalidades, el compuesto se administra como único tratamiento médico. En varias modalidades, el compuesto se administra en combinación con otras intervenciones médicas y/o quirúrgicas de acuerdo con los estándares de atención prevalecientes.
En varias modalidades, la dosis se determina sin tener en cuenta el peso del paciente. En determinadas modalidades, la dosis está entre 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg, entre 1 mg y aproximadamente 500 mg, entre 1 mg y aproximadamente 300 mg o entre 1 mg y aproximadamente 100 mg por día. Tales dosis pueden administrarse una vez al día o más de una vez al día, por ejemplo 2, 3, 4, 5 o 6 veces al día, pero preferentemente, 1 o 2 veces al día. Además, puede administrarse una dosis diariamente o, alternativamente, algunas veces a la semana, donde la dosis posterior se administra después de un intervalo de 1, 2 o 3 días.
En algunas modalidades, la dosis se determina en base al peso del paciente. En determinadas modalidades, la dosis está entre 0,001 mg/kg de peso del paciente y aproximadamente 15 mg/kg por kg de peso del paciente por administración, o entre 0,01 mg/kg a aproximadamente 1,5 mg/kg.
La cantidad de compuesto administrado variará en dependencia de la enfermedad que va a tratarse, la vía de administración y el programa de dosificación.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier sujeto en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del individuo que está siendo tratado; el tiempo y vía de administración; la tasa de excreción; otros fármacos que se hayan administrado previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia, como es bien entendido por los expertos en el área.
La terapia puede extenderse por varios días, varias semanas o meses y, en algunos casos, años.
Una composición puede administrarse sola o en combinación con otros tratamientos, ya sea simultánea o secuencialmente en dependencia de la afección a tratar.
La cantidad de la dosificación y el programa de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de la porción activa que sean suficientes para lograr los efectos convenientes; es decir, la concentración mínima eficaz (MEC). La m Ec variará para cada compuesto, pero puede estimarse, por ejemplo, a partir de datos de experimentos in vitro y con animales. Las dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependerán de las características individuales y de la vía de administración. En los casos de administración local o captación selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estar relacionada con la concentración plasmática.
La cantidad de agente o composición administrada puede depender de una variedad de factores, que incluye el sexo, la edad y el peso del sujeto que se trata, la gravedad de la afección, la forma de administración y el criterio del médico que prescribe.
5. Ejemplos
Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos se ofrecen para ilustrar la presente tecnología y no deben interpretarse de ningún modo como limitantes del alcance de la presente tecnología. A menos que se indique de cualquier otra manera, todas las temperaturas están en grados Celsius.
Los ejemplos se ofrecen únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etcétera), pero, por supuesto, deben permitirse algunos errores y desviaciones experimentales.
La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de cualquier otra manera, métodos convencionales de química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología, dentro de la experiencia en la técnica. Tales técnicas se explican completamente en la literatura. Véase, por ejemplo, T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993); A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Sambrook, y otros, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2da Edición, 1989); Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va Edición (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990); Carey and
Sundberg Advanced Organic Chemistry 3ra Ed. (Plenum Press) Vols A and B(1992), y Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991).
La presente tecnología se entiende mejor como referencia a los siguientes ejemplos, que pretenden ser puramente ilustrativos de la presente tecnología. Las modalidades ejemplificadas pretenden ser ilustraciones de aspectos únicos de la presente tecnología solamente. Varias modificaciones de la presente tecnología además de las descritas en la presente descripción resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y de las figuras adjuntas.
En los ejemplos más abajo, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si una abreviatura no está definida, tiene su significado generalmente aceptado.
ac. = acuoso
LC-MS = cromatografía líquida-espectrometría de masas
MS = espectrometría de masas
THF = tetrahidrofurano
NaHCOa = bicarbonato de sodio
DIEA = diisopropiletilamina
MS = espectrometría de masas
NaH = hidruro de sodio
o/n = toda la noche
HATU = 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-trI zolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato r.t. = temperatura ambiente
LAH = hidruro de litio y aluminio
DCM = diclorometano
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
equiv. = equivalente
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
g = gramo
h = horas
HCl = ácido clorhídrico
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
HOAc = ácido acético
M = molar
MeOH = metanol
mg = miligramos
ml = mililitros
mmol = milimoles
mp = punto de fusión
m/z = relación masa a carga
NaCl = cloruro de sodio
Na2CO3 = carbonato de sodio
RMN = resonancia magnética nuclear
NaOH = hidróxido de sodio
Na2SO4 = sulfato de sodio
TLC = cromatografía en capa fina
UV = ultravioleta
% en peso = por ciento en peso
|jM = micromolar
5.1. Ejemplo 1: Síntesis
Detalles experimentales generales:
Los compuestos finales se confirmaron mediante análisis por HPLC/MS y se determinó que eran > 90 %. Los espectros de RMN de 1H y 13C se registraron en CDCW (estándar interno residual CHcW = 8 7,26), DMSO-cfe (estándar interno residual CD3SOCD2H = 8 2,50), metanolC (estándar interno residual CD2HOD = 8 3,20), o acetona-cfe (patrón interno residual CD3COCD2H = 82,05). Los cambios químicos (8) informados se dan en partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) están en hercios (Hz). Las multiplicidades de espín se informan como s = singlete, bs = singlete ancho, bm = multiplete ancho, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, p = pentuplete, dd = doblete de doblete, ddd = doblete de doblete de doblete, dt = doblete de triplete, td = triplete de doblete, tt = triplete de triplete, y m = multiplete.
El análisis por HPLC-MS se realizó con elución en gradiente. La cromatografía líquida de media presión (MPLC) se realizó con columnas de gel de sílice tanto en fase normal como en fase inversa.
En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se ilustra en los esquemas de reacción generales que se describen más abajo, o mediante modificaciones de estos, mediante el uso de materiales de partida, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles, o podría deducirse por un experto en la técnica. Generalmente, los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse mediante síntesis en fase de solución estándar o en fase sólida a partir de insumos disponibles comercialmente mediante procedimientos bien establecidos en la técnica. Por ejemplo, la acilación del amino terminal proporcionaría un intermediario A2 común. El grupo tirosil hidroxilo de A2 puede acilarse con un derivado de ácido carboxílico (A3), que puede ser un aminoácido protegido con N-BOC (tal como un aminoácido a, p, y o w, o un derivado de di-aminoácido tal como como Lys u Orn) seguido de la eliminación del grupo protector de amina en condiciones ácidas para proporcionar A4 (Esquema 1 más abajo).
ya que varios de estos análogos están disponibles comercialmente, y el producto final puede convertirse después en la sal de amina correspondiente, A4, como se muestra en el Esquema-I.
Alternativamente, el tirosil hidroxilo de A2 puede derivatizarse para proporcionar un derivado de carbonato mixto, A6, que después podría reaccionar con un alcohol o un derivado de amina, A7, para proporcionar los correspondientes derivados de carbonato o carbamato, tales como A8 y A10, respectivamente (Esquema-II). Una amplia gama de materiales de partida, derivados de alcohol o amina, representados por A7, están disponibles comercialmente o podrían prepararse mediante secuencias sintéticas cortas informadas en la literatura publicada. Los derivados de carbamato, A10, también podrían prepararse directamente a partir de A2 mediante reacción con cloruros de carbamoilo, A9. Algunos cloruros de carbamoilo están disponibles comercialmente y otros podrían prepararse justo antes de usar a partir de la correspondiente amina secundaria y difosgeno.
El tirosil hidroxilo podría convertirse en los derivados de fosfato A12, A13, A15, como se muestra en el Esquema III. La reacción con 2 equiv. de alcoholes apropiados con POCl3 o fosforodicloruro de 4-nitrofenilo proporciona el intermediario A14, que después se usa para derivatizar el hidroxilo fenólico de A2 para proporcionar un producto conveniente, A15.
Otra variante de los derivados de R2 donde la porción de profármaco representa derivados basados en alcoxicarbonilo puede prepararse mediante la ruta y las químicas que se muestran en el Esquema IV. Para la alquilación de A2, los reactivos de alcoxicarbonilo, A16, donde la amina está protegida con un grupo BOC lábil en medio ácido, pueden prepararse utilizando las químicas, como se describe en el Esquema V, o mediante reactivos disponibles comercialmente. La Tabla 1 más abajo representa algunos ejemplos no limitantes de estos derivados como un sustituyente R2, donde A17g representa un ejemplo de porción potenciadora de la solubilidad de polihidroxilo no basado en amina.
Reactivos: (a) Cl-CH2-OSO2Cl, ac. NaHCO3, CH2Cl2 (b) Nal/acetona (si se requiere), (c) Cl-CH2-OCOCl, base,
Las químicas para la incorporación de derivados bicíclicos R3-R4 se muestran en los Esquemas más abajo. Cuando se usan cetonas acíclicas o cíclicas simétricas para la formación de anillos, no se producirá un nuevo centro quiral. Sin embargo, la ciclación asimétrica derivada de cetonas o aldehídos generará un nuevo centro quiral. Se espera que la ciclación proceda a través de la intermediación de una base de Schiff, y dado que se usará un derivado peptídico quiralmente puro, se esperaría obtener un producto cíclico-aminal (imidazolidinona) termodinámicamente estable. Un informe de la literatura por Lydie, H. y otros, Tett. Letters (2015) 6240-6243, proporciona un ejemplo de reacción de ciclación mediante el uso 2 -piridina carboxaldehído con un dipéptido, que proporciona dos diastereómeros con un rendimiento del 46 % y del 11 %]. Los aminales monocíclicos y/o espirocíclicos puenteados R3-R4 pueden prepararse en condiciones ácidas o catalizadas por bases tales como condiciones similares o variaciones de las informadas en la literatura, tales como, por, Gomes, P. y otros Tetrahedron, 2004, 5551-62, DeMong. D. y otros, J. Med. Chem. 2014, 57, 2601-10, y la referencia citada en el mismo. La N-acilación posterior de A23A, seguida de hidrogenación y eliminación del grupo protector lábil en medio ácido, cuando corresponda, proporcionará los derivados de imidazolidinona diana A24A, Esquema VI.
Reactivos: (a) Cat. ácida (pTSA o HOAc), en ROH (MeOH, EtOH, IPA) rt o calor suave, (b) R1COCl o (R1-CO)2O, EtaN, THF o DMF, (c) H2-Pd/C EtOH/IPA o galc. HOAc, RT,
Alternativamente, podría usarse la reacción del dipéptido (A25A) con un compuesto de carbonilo para preparar los aminales cíclicos, A26A (Esquema VII). La N-acilación posterior, seguida de la reacción de acoplamiento que se muestra, debería proporcionar el intermediario clave deseado (A23A), que después se elaboraría más como se muestra en el Esquema VI.
Reactivos: (a) Cat. ácida (pTSA o HOAc), en ROH (MeOH, EtOH, IPA) rt o calor suave, (b) RiCOCl o (RrCO)2O, EtaN, THF o DMF, (c) H2-Pd/C EtOH/IPA o galc. HOAc, RT, (d) Ra = TBDMS, 0,5-1 M ac HCl (e) EDCl, HOBt, NH2" (CH2)n-CONH2
El alcoxi-carbonilo que porta un grupo amino también puede introducirse en la amida del extremo C, que después de la bioconversión mediada por esterasa debería regenerar A2. La química para preparar los reactivos [A16] es similar
a la descrita anteriormente en el Esquema V, excepto que los reactivos generadores de profármacos [A16] contienen una amina protegida con CBZ. En el recuadro (inserto) del Esquema VIII se muestran algunos ejemplos de los reactivos usados. Después de la síntesis del penúltimo intermediario protegido, la etapa final de hidrogenación en presencia de un ácido proporcionaría el derivado de profármaco conveniente A33A.
Reactivos: (a) Cs2COa, DMF, (b) 4M HCl/p-dioxano, (C) H2/Pd/c, (d) HATU, HBOT, DMF o EDCl, HOBt, DMF, (e) H2/Pd-C glac HOAc/ac. HCl (1-1,5 equiv.)
También pueden prepararse derivados que incorporen porciones de profármacos duales, uno en la Tyr y otro en la amida del extremo C, o en el puente R3/R4 y en R2, o alguna combinación de las químicas descritas anteriormente. Como ejemplo, los análogos de profármacos duales de uno de estos enfoques, y la ruta de síntesis propuesta correspondiente, se muestran en el Esquema IX, más abajo.
(a) (BnO)2PO-O-PO(OBn)2/ (non-ac) Base/ DMF, (b) H/Pd-C, glac HOAc, (c) formación de sal, (por ejemplo, resina de intercambio iónico)
Algunos Ejemplos de Fragmentos de Imidazolidinona (aminal cíclico): CH(Ra)O
Además, los análogos de tirosina con variantes de R6 tales como F, 2H y CH3 se informan en la literatura primaria publicada y/o en las patentes y referencias citadas allí. [Para (R6)m como 2 H: 2,6-didetutero tirosina, Nishiyama, B. y otros, J. Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1994, 34(9), 831-37; 2,3,4,6-tetradeutero tirosina: Walker, T.E. y otros, J. Org Chem. 1986, 51(8), 1775-79; para (R6)m como CH3: 2-metil tirosina, Schmidt, E.W. Tett. Letters, 2004, 3921-24; para 2,3-dimetil tirosina o 2,5-dimetil tirosina, Santagada, V. J. Med. Chem. 2006, 49(6), 1882-90, para 2,6-dimetil tirosina EP1481965A1 (2004) y EP2959918A1 (2015); y para (Re)m como F: 2,6- o 2,3- o 2,4-difluoro y/o 2,3,5- o 2,3,6-trifluoro tirosina, Seyedsayamdost, H. y otros, J. Am. Chem. Soc 2006, 49(6), 1882-90; y 2,3,5,6-tetrafluoro tirosina está disponible comercialmente.] Además, el derivado de A2 donde R6 es 2-fluoro, tales derivados deben ser accesibles a través de la fluoración electrofílica regioespecífica del péptido que contiene tirosina o péptidos miméticos que se utilizan en CH3COOF generado in situ, como se describe en Hebel, D., Tett. Letters, 1990, 31(5), 619-622. Otros de tales derivados R6 deberían ser accesibles a partir de la extensión de estas químicas.
Los siguientes ejemplos específicos no limitantes son ilustrativos de la invención.
Ejemplo-1A,
A una mezcla de fosforodicloruro de 4-nitrofenilo (504 mg, 1,98 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C se le añadió 2-(dimetilamino)etanol (397 pl, 3,97 mmol) y se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. Se evaporó el THF y el producto crudo se disolvió en DMF (20 ml) seguido de la adición de la Estructura Base (500 mg, 0,992 mmol) y LiOH.H2O (208 mg, 4,96 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivó con HCl 4 Molar, se concentró, se lavó (DCM/CH3CN) y se purificó mediante HPLC preparativa mediante el uso de MeOH isocrático al 40 % frente a una solución acuosa de ácido fórmico al 60 % (0,1 %), se combinaron las fracciones puras (la sal de HCl se formó mediante adición de HCl 4 Molar) para dar el compuesto del título, como un sólido blanco, después de la liofilización. [(obs) MH+= 727,5]
Ejemplo-1B:
Etapa 1: una mezcla de la Estructura Base (500 mg, 0,992 mmol) en DMF, difosfato de tetrabencilo (587 mg, 1,09 mmol) y LiOH.H2O (46 mg, 1,09 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró, se lavó (DCM) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 4-((S)-3-((2S,3S)-1-(6-amino-6-oxohexilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-hexanamido-3-oxopropil) fenildibencilo fosfato se disolvió en ácido acético (15 ml) y se añadió Pd/C 0,5 eq 10 % (p/p) y se agitó durante dos
horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró, se lavó (DCM) y se purificó mediante HPLC preparativa (tampón de MeOH isocrático al 30 % frente acetato de amonio al 30 % (pH 8 ) para dar el compuesto conveniente después de la liofilización como un sólido blanco (sal de NH4+). [(obs) MH+= 684,5]
Ejemplo-1C:
Se disolvió la Estructura Base (564,9 mg, 1,119 mmol) en DMF anhidro (12 ml), después se añadieron LiOH^H2O (46,9 mg, 1,119 mmol) y bis(4-nitrofenil)carbonato (374,6 mg, 1,231 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 17 h. Se añadió clorhidrato de N-metilpiperazina (198,8 mg, 1,455 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 6 h, después se inactivó con HCl y se concentró hasta sequedad. El sólido se lavó (DCM, EtOAc) y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa Biotage C-18 (30 %-100 % MeOH frente a ácido fórmico acuoso al 0,1 %) para dar el compuesto del título de la Estructura Base-C-PIPM (227,6 mg, 30 %) después del tratamiento con HCl y liofilización. [(obs) MH+= 631,4 y M+Na+ = 653,4]
Ejemplo-ID:
Se disolvió la Estructura Base (508,1 mg, 1,007 mmol) en DMF anhidro ( 8 ml) y después se añadieron LiOH^H2O (42,2 mg, 1,007 mmol) y bis(4-nitrofenil)carbonato (336,9 mg, 1,107 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se añadió clorhidrato de N,N-dimetiletano-1,2-diamina (163,1 mg, 1,309 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 4 h, después se inactivó con HCl y se concentró hasta sequedad. El sólido se lavó (DCM, EtOAc) y después se purificó mediante HPLC preparativa (MeOH 50 %-70 % frente a ácido fórmico acuoso al 0,1 %) para dar el compuesto del título (154,8 mg, 12 %) después del tratamiento con HCl y liofilización. [(obs) MH+= 619,5 y M+Na+ = 641,6]
Ejemplo-IE:
A una solución de la Estructura Base (200 mg; 0,39 mmol) y ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acético (175,6 mg; 1,1 mmol) en DMF anhidro (15 ml), se añadieron a 0 °C EDC HCl (247,3 mg; 1,3 mmol) y HOBt (61 mg; 039 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,5 ml). El solvente se evaporó al vacío y el material sólido se disolvió en metanol (2 ml). El producto se precipitó mediante la adición de éter dietílico a la solución anterior y se separó mediante filtración. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa mediante el uso de metanol (B): ácido fórmico al 0,1 % en agua (D), [gradiente de elución; 10 a 100 % de B vs D en 20 min]. Las fracciones combinadas se acidificaron con HCl y se liofilizaron para dar el compuesto (206 mg, 82 %) como un sólido blanco. [(obs) MH+= 645,4]
Ejemplo-IF:
Etapa 1: una mezcla de ácido 2-morfolinoacético (975 mg, 6,73 mmol), 4-nitrofenol (850 mg, 6,12 mmol), DCC (1386 mg, 6,73 mmol) y DMAP (40 mg, 0,306 mmol) en DCM (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se lavó con DCM dando 2-morfolinoacetato de 4-nitrofenilo como un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: una mezcla de 2-morfolinoacetato de 4-nitrofenilo (288 mg, 0,95 mmol), Estructura Base (400 mg, 0,79 mmol) y LiOH^H2O (74 mg, 1,75 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivó con HCl 4 molar, se concentró y se lavó (dCm /THF/CH3CN) para dar los compuestos convenientes como un sólido blanco (sal de HCl). [(obs) MH+= 632,5, M+Li+ = 638,5]
Ejemplo-1G:
Etapa 1: una mezcla de clorhidrato de ácido 2-(pirrolidin-1-il)acético (1000 mg, 6,06 mmol), 4-nitrofenol (842 mg, 6 , 0 6 mmol), DCC (1500 mg, 7,27 mmol) y DMAP (39 mg, 0,30 mmol) en CH3CN (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se lavó con DCM dando clorhidrato de 2-(pirrolidin-1-il)acetato de 4-nitrofenilo como un aceite viscoso amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: una mezcla de clorhidrato de 2-(pirrolidin-1-il)acetato de 4-nitrofenilo (187 mg, 0,66 mmol), Estructura Base (300 mg, 0,59 mmol) y LiOH^H2O (55 mg, 1,31 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivó con HCl 4 molar, se concentró, se lavó (DCM/CH3CN) y se purificó mediante HPLC preparativa mediante el uso de MeOH isocrático al 40 % y 60 % de una solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % para dar los compuestos convenientes como un sólido blanco. Se añadió HCl 4 molar para hacer la Sal de HCl del producto final) después de la liofilización. [(obs) MH+= 616,5 y M+Na+ = 638,4]
Ejemplo-1H:
A una solución de la Estructura Base (200 mg; 0,39 mmol) y ácido 2-(dimetilamino) acético (124,4 mg; 1,1 mmol) en DMF anhidro (15 ml), se añadió a 0 °C EDC HCl (191,7 mg; 1 mmol) y HOBt (61,2 mg; 0,39 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,5 ml). El solvente se evaporó al vacío y el material sólido se disolvió en metanol (2 ml). El producto se precipitó mediante la adición de éter dietílico a la solución anterior y se separó mediante filtración. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa mediante el uso de metanol (B): ácido fórmico al 0,1 % en agua (D), [gradiente de elución; 10 a 100 % de B vs D en 20 min]. Las fracciones combinadas se acidificaron con HCl y se
liofilizaron para ofrecer un sólido blanco (94 mg, 40 %). Además, también se recuperaron 63 mg de la Estructura Base de esta reacción. [(obs) MH+= 590,4 y M+Na+ = 612,4]
Ejemplo-1I:
Etapa 1: una mezcla de Boc-(S)-Lys(Boc)-OH (741 mg, 2,14 mmol), 4-nitrofenol (282,7 mg, 2,03 mmol), DCC (441,3 mg, 2,14 mmol) y DMAP (26,1 mg, 0,214 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc) para proporcionar (S)-4-nitrofenil 2,6-bis(terc-butoxicarbonilamino) hexanoato (548,7 mg, 55 %).
Etapa 2: Se añadió (S)-4-nitrofenil 2,6-bis(terc-butoxicarbonilamino)hexanoato (5 ml) en solución en DMF anhidro (5 ml) a una solución de la Estructura Base (460,6 mg, 0,9127 mmol) y LiOH^H2O (40,2 mg, 0,958 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La concentración y el lavado (DCM, acetonitrilo) dieron bis(protegido con Boc)-(578,2 mg, 76 %).
Etapa 3: Bis (protegido con Boc)-(307,1 mg, 0,369 mmol) se agitó en una mezcla de DMF (1,5 ml)/HCl 4 N en dioxano ( 8 ml) a temperatura ambiente durante 3,5 h, después se concentró y se lavó (DCM) y se purificó mediante HPLC preparativa (40 %-100 % de MeOH frente a ácido fórmico acuoso al 0,1 %), después del tratamiento con HCl y la liofilización proporcionó el compuesto del título (204,1 mg, 6 8 %). [(obs) MH+ = 633,5 y M+Na+ = 655,6]
Ejemplo-1J:
Etapa 1: a una solución de 4-nitrofenol (1 g, 7,2 mmol) y ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (1,8 g, 8 , 6 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml), se añadió DCC (1,8 g, 8 , 6 mmol) y DMAP (44 mg, 0,36 mmol). La mezcla se agitó durante la noche en atmósfera de nitrógeno. El solvente se evaporó al vacío y la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de fase normal mediante el uso de DCM (100 %) como eluyente para obtener (S)-4-nitrofenil-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoato (0,7 g, 29 %).
Se disolvieron (S)-4-nitrofenil-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoato y la Estructura Base (300 mg; 0,59 mmol) en DMF anhidro (25 ml). A la solución se añadió LiOH H2O (24,9 mg, 0,59 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. El solvente se evaporó al vacío, el material sólido se lavó con DCM (100 %) y después con acetonitrilo (100 %) para ofrecer un producto puro protegido con BOC (300 mg), que se disolvió en una mezcla de DMF (3 ml) y 1,4-dioxano (1 ml). A la solución anterior se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se evaporó al vacío y el producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa mediante el uso de metanol (B): ácido fórmico al 0,1 % en agua (D), [gradiente de elución; 40 a 100 % de B vs D en 20 min]. Las fracciones combinadas se acidificaron con HCl y se liofilizaron para dar el compuesto (180 mg, 50 %) como un sólido blanco. [(obs) MH+ = 604,4, M+Na+ = 626,5]
5.2. Ejemplo 2: Estabilidad en fluido intestinal simulado, fluido gástrico simulado y plasma | Permeabilidad
Se realizaron experimentos para evaluar la estabilidad metabólica de los compuestos de prueba en el fluido intestinal simulado (SIF), fluido gástrico simulado (SGF) y plasma.
Estudio de Estabilidad en Plasma
Condiciones de Ensayo
[Compuesto] = 1 pM
Tiempo = 0, 60, 120 y 240 min
Temperatura = 37 °C
Protocolo Experimental
El plasma humano y de rata (K2 EDTA) se obtuvo de Bioreclamation.
Los compuestos se disolvieron como soluciones madre en DMSO 0,3 mM. Los compuestos se transfirieron al plasma a 1 pM en una placa de 96 pocillos profundos. Después de mezclar, las muestras se transfirieron a numerosas placas de 96 pocillos (25 pl/pocillo) y se incubaron a 37 °C. La magnitud del metabolismo se calculó como la desaparición del compuesto de prueba, en comparación con las incubaciones de la reacción de control de 0 min. Se incluyó propantelina como control positivo para verificar el rendimiento del ensayo.
En cada uno de los puntos de tiempo, se transfirieron a cada pocillo 150 pL de solución de inactivación (acetonitrilo al 50 %, metanol al 50 % con ácido fórmico al 0,05 %) con patrón interno (bucetina para el modo ESI positivo y warfarina para el modo ESI negativo). Las placas se sellaron y se centrifugaron a 4 °C durante 15 minutos a 4000 rpm. El sobrenadante se transfirió a placas nuevas para el análisis mediante LC/MS/MS.
Todas las muestras se analizaron en LC/MS/MS mediante el uso de un instrumento AB Sciex API 4000, acoplado a un sistema de bomba Shimadzu LC-20AD LC. Las muestras analíticas se separaron mediante el uso de una columna de HPLC de fase inversa Waters Atlantis T3 dC18 (20 mm x 2,1 mm) a un caudal de 0,5 ml/min. La fase móvil consistió en ácido fórmico al 0,1 % en agua (solvente A) y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo al 100 % (solvente B). Las condiciones de elución se detallan en la tabla más abajo.
Tabla 1: Condiciones de Gradiente
Las tasas iniciales de eliminación de los compuestos de prueba se calcularon mediante el uso de una regresión lineal de un gráfico semilogarítmico del % restante de los compuestos frente al tiempo. Después, se usó la constante de velocidad de eliminación (igual a -pendiente) de la regresión lineal para determinar los valores de t1/2.
Estabilidad Metabólica en SIF y SGF (Fluido Intestinal y Gástrico Simulado)
Condiciones de Ensayo
[Fármaco] = 5 pM
Tampón 1 = SGF sin enzima
Tampón 2 = SGF con pepsina al 0,32 %
Tampón 3 = SIF sin enzima
Tampón 4 = SIF con pancreatina al 1 %
Tiempo = 0, 60, 120 y 240 min
Temperatura = 37 °C
Protocolo Experimental
El SIF se preparó recientemente con NaOH 8,7 mM, NaH2PO428,65 mM, NaCl 105,85 mM, con un pH final de 6,8. El SGF se preparó recientemente con NaCl 34,2 mM, con un pH final de 1,2. Se agregaron enzimas tales como pepsina o pancreatina a algunos tampones. Se adquirió plasma humano y de rata (K2 EDTA) de BioreclamationIVT. Los compuestos se disolvieron como soluciones madre en DMSO 1,5 mM. Los compuestos se transfirieron al SIF, SGF o plasma a 5 pM en una placa de 96 pocillos profundos. Después de mezclar, las muestras se transfirieron a
numerosas placas de 96 pocilios (25 pl/pocillo) y se incubaron a 37 °C. La magnitud del metabolismo se calculó como la desaparición del compuesto de prueba, en comparación con las incubaciones de la reacción de control de 0 min. Se incluyeron candesartan cilexetil y omeprazol como controles positivos para SIF y SGF, respectivamente, para verificar el rendimiento del ensayo.
En cada uno de los puntos temporales, se transfirieron a cada pocillo 150 pl de solución de inactivación (acetonitrilo al 100 % con ácido fórmico al 0,1 %) con patrón interno (bucetina para el modo ESI positivo y warfarina para el modo ESI negativo). Las placas se sellaron y se centrifugaron a 4 °C durante 15 minutos a 4000 rpm. El sobrenadante se transfirió a placas nuevas para el análisis LC/MS/MS.
Todas las muestras se analizaron en LC/MS/MS mediante el uso de un instrumento AB Sciex API 4000, acoplado a un sistema de bomba Shimadzu LC-20AD LC. Las muestras analíticas se separaron mediante el uso de una columna de HPLC de fase inversa Waters Atlantis T3 dC18 (20 mm x 2,1 mm) a un caudal de 0,5 ml/min. La fase móvil consistió en ácido fórmico al 0,1 % en agua (solvente A) y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo al 100 % (solvente B). Las condiciones de elución se detallan en la tabla más abajo.
Tabla 1: Condiciones de Gradiente
Las tasas iniciales de eliminación de los compuestos de prueba se calcularon mediante el uso de una regresión lineal de un gráfico semilogarítmico del % restante de los compuestos frente al tiempo. Después, se usó la constante de velocidad de eliminación (igual a -pendiente) de la regresión lineal para determinar los valores de t1/2.
Estudio de Permeabilidad
Métodos del Experimento en Caco
Condiciones de Ensayo
[Compuesto] = 10 pM
[GF120918] = 0 o 10 pM
Tampón = HBSS, pH 7,4 con HEPES 5 mM
Tiempo = 1 hora
Controles = Digoxina
Protocolo Experimental
Las placas de células Caco-2 se obtuvieron comercialmente y se mantuvieron durante 21 días a 37 °C con 5 % de CO2. Las células se lavaron con solución salina equilibrada de Hank (HBSS) 30 min antes de comenzar el experimento. Las soluciones de los compuestos de prueba se prepararon mediante dilución a partir de solución madre en DMSO en tampón HBSS en presencia o ausencia de 10 pM de inhibidor de P-gp GF120918. La concentración final de DMSO es del 0,2 %. Antes de cada experimento, se verificó la integridad de la monocapa celular mediante resistencia eléctrica transendotelial (TEER). El experimento de transporte se inició mediante la adición de compuestos de prueba al lado apical (75 pL). Las placas de transporte se incubaron a 37 °C en una incubadora humidificada con CO2 al 5 %. Se tomaron muestras de los compartimentos donante y aceptor después de 1 h y se analizaron mediante cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem (LC/MS/MS).
Los valores de permeabilidad aparente (Pap) se calcularon mediante el uso de la siguiente ecuación:
Pap = (dQ/dt)/A/Cü
donde dQ/dt es la tasa inicial de la cantidad de compuesto de prueba transportada a través de la monocapa celular, A es el área superficial de la membrana del filtro y Co es la concentración inicial del compuesto de prueba. Co se calcula para cada condición mediante el uso de una curva de calibración de 4 puntos. Para calcular Pap, cada profármaco y MM-201 se monitorearon simultáneamente y las concentraciones se sumaron para determinar la concentración final del compuesto en el sistema.
El cociente de absorción entre las dos condiciones de ensayo se calculó mediante la siguiente ecuación:
Cociente de absorción (AQ)=(Pap, A-B con inhibidor - Pap, A-B sin inhibidor)/Pap, A-B con inhibidor donde Pap, A-B con inhibidor y Pap, A-B sin inhibidor representan la permeabilidad aparente del compuesto de prueba desde el lado
apical al basal de la monocapa celular en presencia y ausencia de inhibidor de P-gp GF120918 10 ^M, respectivamente.
Todas las muestras se analizaron en LC/MS/MS mediante el uso de un instrumento AB Sciex API 4000, acoplado a un sistema de bomba Shimadzu LC-20AD LC. Las muestras analíticas se separaron mediante el uso de una columna de HPLC de fase inversa Waters Atlantis T3 dC18 (10 mm x 2,1 mm) a un caudal de 0,5 ml/min. La fase móvil consistió en ácido fórmico al 0,1 % en agua (solvente A) y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo (solvente B). Tabla 1: Condiciones de Gradiente
5.3. Ejemplo 3: Farmacocinética In Vivo
Métodos y Materiales:
1.Ocho (8) ratas macho JVC SD (compradas en Charles River Lab) se monitoreadas diariamente para determinar la afección corporal y el estado de salud durante el período de aclimatación de 3 a 5 días. Las ratas se asignaron aleatoriamente a un grupo (n=4).
2. El Día 1,
Las ratas se pesaron y se dosificaron PO con
-- Grupo 1: 13,2 mg/kg de A20 (10 ml/kg de 1,32 mg/ml)
-- Grupo 2: 14,2 mg/kg de A22 (10 ml/kg de 1,42 mg/ml).
3. Las ratas dosificadas se colocaron individualmente en una jaula metabólica y tuvieron acceso a alimentos y agua en todo momento. La orina de cada rata se recogió diariamente de las jaulas metabólicas y se mantuvo en hielo seco.
4. Antes de la dosis (0 min), 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 8 h y 24 h después de la dosificación, se recogieron aproximadamente 200 ul de muestras de sangre de cada rata y se transfirieron a tubos con EDTA.
5. Las muestras de sangre en viales de EDTA se centrifugaron a 4 °C y 6000 rpm durante 10 minutos para generar ~100 ^l de plasma por muestra. Las muestras de sangre se procesaron lo más rápido posible y permanecieron no más de 2 minutos a temperatura ambiente y no más de 15 minutos a 4 °C antes del procesamiento.
Todas las muestras se transfirieron para un ensayo bioanalítico mediante el uso de LCMS
Los datos de cada estudio se muestran más abajo:
Si bien se han ilustrado y descrito algunas modalidades, una persona con conocimientos ordinarios en la técnica, después de leer la descripción anterior, puede efectuar cambios, sustituciones de equivalentes y otros tipos de alteraciones a los compuestos de la presente tecnología o sales, composiciones farmacéuticas, derivados, profármacos, metabolitos, tautómeros o mezclas racémicas de estos como se establece en la presente descripción. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.
Las modalidades, descritas ilustrativamente en la presente descripción, pueden practicarse adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, no descritos específicamente en la presente descripción. Por tanto, por ejemplo, los términos "que comprende", "que incluye", "que contiene", etcétera, se interpretarán de forma amplia y sin limitación. Adicionalmente, los términos y expresiones empleados en la presente descripción se han usado como términos de descripción y no de limitación, y el uso de tales términos y expresiones no tiene la intención de excluir ningún equivalente de las características mostradas y descritas o partes de estas, pero se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la tecnología reivindicada. Adicionalmente, se entenderá que la frase “que consiste esencialmente en” incluye aquellos elementos específicamente enumerados y aquellos elementos adicionales que no afecten materialmente las características básicas y novedosas de la tecnología reivindicada. La frase "que consiste en" excluye cualquier elemento no especificado.
Además, cuando las características o aspectos de la descripción se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la descripción también se describe en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush. Cada una de las especies más estrechas y agrupaciones subgenéricas que caen dentro de la descripción genérica también forman parte de la presente tecnología. Esto incluye la descripción genérica de la presente tecnología con una condición o limitación negativa que elimina cualquier tema del género, independientemente de si el material eliminado se cita específicamente o no en la presente descripción.
Las definiciones contenidas en publicaciones, solicitudes de patentes, patentes emitidas y otros documentos (por ejemplo, revistas, artículos y/o libros de texto) a los que se hace referencia en esta descripción se excluyen en la medida en que contradigan las definiciones en esta descripción.
Claims (9)
- REIVINDICACIONESUn compuesto de la fórmula II:
en donde:n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9;m es 0, 1, - 2,
- 3 o 4;R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12 y alquinilo C1-C12 sustituido;R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, PO(OY)2 , PO(OH)2 , -C(=0)-Y y -CO-U; Y es -Z-(CH2)q-W-Rb, o alternativamente -C(=O)-Y forma un enlace amida a través de un átomo de nitrógeno en Y, en cuyo caso Y se selecciona del grupo que consiste en: glicina, sarcosina, N,N-dimetilglicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, lisina, ornitina, arginina, serina y treonina;q es 0-4;Z y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: CH2, O, S, NRc y Rb, en donde opcionalmente Z y W se toman juntos para formar un heterocicloalquilo C3-C8 o heteroarilo C4-C10 o un sistema de anillo bicíclico en el que uno de los anillos es un heteroarilo C4-C10;Rc se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6;Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 sustituido;U se selecciona del grupo que consiste en: piridina, 1,4-dihidropiridina, N-alquil-1,
- 4-dihidropiridina y C-imidazol, o U se selecciona de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;R3 y R4 juntos se unen para formar un sistema de anillo espirocíclico;cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, deuterio, CH3, F, 19F, y 18F;y en donde cada anillo heterocíclico y heteroarilo contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S;con la condición de que cuando tanto Z como W sean heteroátomos, el valor de q no puede ser 1; o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este.El compuesto de la reivindicación 1, donde m es 0, R1 es un alquilo C1-C12 y R3 y R4 juntos forman un sistema de anillo espirocíclico.El compuesto de la reivindicación 1, donde m es 1 o 2, R1 es un alquilo C1-C12, R3 y R4 juntos forman un sistema de anillo espirocíclico, y R6 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, deuterio, F, 19F y 18F.Un compuesto seleccionado de las siguientes estructuras:
o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este. - 5. Una composición que comprende al menos un compuesto como se establece en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, o tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de estos.
- 6. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se establece en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, o tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de estos, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 , que comprende, además, N-hexanoico-L-tirosina-L-isoleucina-(6 )-aminohexanoico amida.
- 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o la composición farmacéutica de la reivindicación 6 o 7, para usar en un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa.
- 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o la composición farmacéutica de la reivindicación 6 o 7, para el uso de la reivindicación 8 , en donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, otras demencias y enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, pérdida neurosensorial de audición y visión, preferentemente enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662344305P | 2016-06-01 | 2016-06-01 | |
| PCT/US2017/035547 WO2017210489A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-06-01 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2912035T3 true ES2912035T3 (es) | 2022-05-24 |
Family
ID=60478958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17807519T Active ES2912035T3 (es) | 2016-06-01 | 2017-06-01 | Compuestos |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11021514B2 (es) |
| EP (2) | EP4067368A1 (es) |
| JP (4) | JP2019525947A (es) |
| CN (3) | CN116731101A (es) |
| AU (3) | AU2017273857B2 (es) |
| CA (1) | CA3026074A1 (es) |
| CY (1) | CY1125184T1 (es) |
| DK (1) | DK3464336T3 (es) |
| ES (1) | ES2912035T3 (es) |
| HR (1) | HRP20220479T1 (es) |
| LT (1) | LT3464336T (es) |
| PL (1) | PL3464336T3 (es) |
| RS (1) | RS63143B1 (es) |
| SI (1) | SI3464336T1 (es) |
| SM (1) | SMT202200173T1 (es) |
| WO (1) | WO2017210489A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4067368A1 (en) | 2016-06-01 | 2022-10-05 | Athira Pharma, Inc. | Compounds |
| AU2019351494B2 (en) * | 2018-09-29 | 2025-03-13 | Jiangsu Yahong Meditech Co., Ltd. | Nitroxoline prodrug and use thereof |
| EP4370131A4 (en) * | 2021-07-16 | 2025-04-30 | Athira Pharma, Inc. | METHODS FOR TREATING ALZHEIMER'S DISEASE |
| AU2022314068A1 (en) | 2021-07-23 | 2024-01-18 | LeonaBio, Inc. | Methods of treating parkinson's disease and/or lewy body disease or disorder(s) |
| IL316281A (en) | 2022-05-04 | 2024-12-01 | Athira Pharma Inc | Methods for treating neuroinflammatory conditions |
| AU2023265053A1 (en) | 2022-05-04 | 2024-10-24 | LeonaBio, Inc. | Methods of treating neuropathies. |
| TW202408503A (zh) | 2022-05-04 | 2024-03-01 | 美商雅斯娜製藥公司 | 治療纖維化之方法 |
| CN114907288B (zh) * | 2022-05-13 | 2023-12-08 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 硝基苯类化合物在制备铜绿假单胞菌群体感应抑制剂中的应用 |
| WO2024108090A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Athira Pharma, Inc. | Methods of treating inflammatory conditions |
| WO2024218682A1 (en) | 2023-04-18 | 2024-10-24 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of fosgonimeton and salts thereof |
Family Cites Families (243)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4639456A (en) | 1980-06-10 | 1987-01-27 | Omnichem S.A. | Vinblastin-23-oyl amino acid derivatives |
| GB8311286D0 (en) | 1983-04-26 | 1983-06-02 | Searle & Co | Carboxyalkyl peptide derivatives |
| DE3320175A1 (de) | 1983-06-03 | 1984-12-06 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aminosaeure- bzw. peptidderivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
| US4477440A (en) | 1983-09-14 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing an n-terminal disulfide cycle |
| EP0163237A3 (en) | 1984-05-29 | 1988-04-27 | Merck & Co. Inc. | Di- and tri-peptidal renin inhibitors |
| EP0258289A4 (en) | 1986-01-16 | 1991-01-02 | Joseph Dellaria | Peptide analogs |
| US5378691A (en) | 1988-04-14 | 1995-01-03 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Amino acid derivatives |
| AU4035189A (en) | 1988-08-19 | 1990-03-23 | Upjohn Company, The | Renin inhibitory peptides containing suleptanic acid or derivatives thereof |
| US5180816A (en) | 1988-08-24 | 1993-01-19 | Centocor | One vial method for labeling protein/linker conjugates with technetium-99M |
| CA2003382A1 (en) | 1988-11-21 | 1990-05-21 | Hollis D. Kleinert | Method for treating vascular diseases |
| DE3912829A1 (de) | 1989-04-19 | 1990-10-25 | Bayer Ag | Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren |
| DE4004820A1 (de) | 1989-08-05 | 1991-04-25 | Bayer Ag | Renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3915361A1 (de) | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptide |
| US5240913A (en) | 1989-08-18 | 1993-08-31 | Biogen, Inc. | Inhibitors of thrombin |
| AU641215B2 (en) | 1990-02-13 | 1993-09-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Stabilized sulfonate, sulfate, phosphonate and phosphate derivatives of hirudin |
| US5284828A (en) | 1990-05-14 | 1994-02-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. | Peptide compound and its preparation |
| AU648140B2 (en) | 1991-02-01 | 1994-04-14 | Virtual Drug Development, Inc. | Reverse antimicrobial peptides and antimicrobial compositions |
| US5190924A (en) | 1991-02-13 | 1993-03-02 | Boc Health Care, Inc. | Peptide amides and amide dimers useful as muscle relaxants |
| ES2151888T3 (es) | 1991-05-16 | 2001-01-16 | Warner Lambert Co | Antagonistas de la endotelina. |
| US5382569A (en) | 1991-05-16 | 1995-01-17 | Warner-Lambert Company | Endotherlin antagonists |
| US5190922A (en) | 1991-06-04 | 1993-03-02 | Abbott Laboratories | Terminally modified tri-, tetra- and pentapeptide anaphylatoxin receptor ligands |
| DE69226820T2 (de) | 1991-06-21 | 1999-05-12 | Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. | Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen |
| DE4122885A1 (de) | 1991-07-11 | 1993-01-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven pinakol-kupplung von homochiralen (alpha)-aminoaldehyden |
| US6348570B1 (en) | 1991-08-16 | 2002-02-19 | Merck & Co., Inc. | Chromophore containing compounds and their use in determining interleukin-1β convertase activity |
| EP0533226A3 (en) | 1991-08-16 | 1993-08-18 | Merck & Co. Inc. | Novel chromophore containing compounds |
| US5223535A (en) | 1991-10-29 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Propargyl glycine amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension |
| JPH05117169A (ja) | 1991-10-29 | 1993-05-14 | Mitsubishi Kasei Corp | クロロメチルケトンの製法 |
| US5227401A (en) | 1991-10-29 | 1993-07-13 | G. D. Searle & Co. | Ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
| WO1993012076A1 (en) | 1991-12-13 | 1993-06-24 | Corvas International Inc. | Reagents for automated synthesis of peptide analogs |
| EP0547699A1 (en) | 1991-12-19 | 1993-06-23 | Merck & Co. Inc. | Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme |
| JPH05178890A (ja) | 1991-12-26 | 1993-07-20 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | エンドセリン拮抗性化合物 |
| AU3479593A (en) | 1992-01-31 | 1993-09-01 | Merck & Co., Inc. | Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme |
| EP0627926B1 (en) | 1992-02-21 | 1998-08-05 | Merck & Co., Inc. (a New Jersey corp.) | PEPTIDYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1$g(b) CONVERTING ENZYME |
| US5430062A (en) | 1992-05-21 | 1995-07-04 | Research Corporation Technologies, Inc. | Stilbene derivatives as anticancer agents |
| EP0641301A1 (en) | 1992-05-21 | 1995-03-08 | Research Corporation Technologies, Inc. | Stilbene derivatives as anticancer agents |
| WO1994000492A1 (en) | 1992-06-24 | 1994-01-06 | Washington State University Research Foundation | Angiotensin iv peptides and receptor |
| EP1258492A1 (en) | 1992-09-24 | 2002-11-20 | Chiron Corporation | N-substituted oligomers and methods for their synthesis, e.g. polyglycine bearing nucleic acid bases |
| EP0600832A1 (de) | 1992-11-27 | 1994-06-08 | Ciba-Geigy Ag | Diaminobenzoe- und Diaminophthalsäurederivate und ihre Verfahren als Proteinkinase-Inhibitoren |
| IL107719A0 (en) | 1992-12-21 | 1994-02-27 | Du Pont | Imidazolones their manufacture and their use as herbicides |
| JPH06192199A (ja) | 1992-12-25 | 1994-07-12 | Mitsubishi Kasei Corp | ケトン誘導体 |
| WO1994022906A1 (en) | 1993-03-26 | 1994-10-13 | Warner-Lambert Company | Inhibitors of endothelin converting enzyme |
| DE4311021A1 (de) | 1993-03-31 | 1994-10-27 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle Chelatbildner, deren Technetium- und Rhenium-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende radiopharmazeutische Mittel |
| WO1994028012A1 (en) | 1993-05-28 | 1994-12-08 | Warner-Lambert Company | Hydroxamate inhibitors of endothelin converting enzyme |
| US5854388A (en) | 1993-06-24 | 1998-12-29 | Washington State University Research Foundation | Angiotensin IV peptides and receptor |
| DE4321306A1 (de) | 1993-06-26 | 1995-01-05 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Disulfide |
| GB9323165D0 (en) | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Chiros Ltd | Compounds |
| DE4345062A1 (de) | 1993-12-31 | 1995-07-13 | Hoechst Ag | Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Viruserkrankungen |
| US5686419A (en) | 1994-01-21 | 1997-11-11 | Georgia Tech Research Corp. | Basic α-aminoalkylphosphonate derivatives |
| GB2292149A (en) | 1994-08-09 | 1996-02-14 | Ferring Res Ltd | Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme |
| US20010046668A1 (en) | 1994-10-21 | 2001-11-29 | G.D. Searle & Co. | Fluorescence polarization method for determining protease activity |
| US5831004A (en) | 1994-10-27 | 1998-11-03 | Affymax Technologies N.V. | Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
| US5840698A (en) | 1994-10-27 | 1998-11-24 | Affymax Technologies N.V. | Inhibitors of collagenase-1 and stormelysin-I metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
| AU3935895A (en) | 1994-11-24 | 1996-06-17 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Alpha-ketoamide derivatives as cathepsin l inhibitor |
| EP0731107A1 (en) | 1995-02-13 | 1996-09-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of aldehyde derivatives |
| JPH08262673A (ja) | 1995-03-22 | 1996-10-11 | Fuji Photo Film Co Ltd | 銀塩拡散転写法による画像形成方法 |
| US5798442A (en) | 1995-04-21 | 1998-08-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Peptidyl derivatives as inhibitors of pro-apoptotic cysteine proteinases |
| JPH11504209A (ja) | 1995-04-21 | 1999-04-20 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アポパイン |
| CN1192746A (zh) | 1995-07-07 | 1998-09-09 | 财团法人相模中央化学研究所 | 肽衍生物和血管紧张素iv受体激动剂 |
| GB9517060D0 (en) * | 1995-08-17 | 1995-10-25 | Ciba Geigy Ag | Acylated oligopeptide derivatives |
| US5763576A (en) | 1995-10-06 | 1998-06-09 | Georgia Tech Research Corp. | Tetrapeptide α-ketoamides |
| AU7525796A (en) | 1995-10-30 | 1997-05-22 | Merck & Co., Inc. | Novel inhibitors of peptide binding to mhc class ii proteins |
| US5817757A (en) | 1995-10-30 | 1998-10-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of peptide binding to MHO class II proteins |
| US6121489A (en) | 1996-03-05 | 2000-09-19 | Trega Biosciences, Inc. | Selectively N-alkylated peptidomimetic combinatorial libraries and compounds therein |
| JP2000510453A (ja) | 1996-04-19 | 2000-08-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 成長ホルモン遊離特性を有する化合物 |
| SE9603461D0 (sv) | 1996-09-23 | 1996-09-23 | Astra Ab | New compounds |
| SE9603468D0 (sv) | 1996-09-23 | 1996-09-23 | Astra Ab | New compounds |
| GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| SI9600371B (sl) | 1996-12-18 | 2005-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov |
| DE69728164D1 (de) | 1996-12-27 | 2004-04-22 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Peptidomimetische inhibitoren von der protease des menschlichen cytomegalovirus |
| GB2324529A (en) | 1997-02-21 | 1998-10-28 | Merck & Co Inc | A combinatorial library based on a tetrapeptide substituted with aminomethylcoumarin for characterizing proteases |
| BR9813554A (pt) | 1997-12-12 | 2001-07-24 | Fuji Yakuhin Kogyo Kk | Composto, uso do mesmo, processo para produzi-lo, composição farmacêutica ou veterinária, e, inibidor de metaloproteinase |
| CA2225325A1 (en) | 1997-12-19 | 1999-06-19 | The University Of British Columbia | Hemiasterlin analogs |
| US6468977B1 (en) | 1998-03-02 | 2002-10-22 | Apotex Inc. | Thiadiazole compounds useful as inhibitors of cysteine activity dependent enzymes |
| GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| US6022696A (en) | 1998-04-02 | 2000-02-08 | Washington State University Research Foundation | Methods of identifying agonists or antagonists of angiotensin IV |
| GB9809664D0 (en) | 1998-05-06 | 1998-07-01 | Hoffmann La Roche | a-Ketoamide derivatives |
| HUP0104934A3 (en) | 1998-07-20 | 2002-05-28 | Sod Conseils Rech Applic | Peptide analogues of pacap, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use |
| US6242563B1 (en) | 1998-07-20 | 2001-06-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Peptide analogues |
| US6140342A (en) | 1998-09-17 | 2000-10-31 | Pfizer Inc. | Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| GB9828074D0 (en) * | 1998-12-18 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Therapeutically useful compounds |
| JP2000250182A (ja) | 1999-03-04 | 2000-09-14 | Fuji Photo Film Co Ltd | カラー拡散転写写真画像形成方法 |
| EP1059302A1 (en) | 1999-06-08 | 2000-12-13 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Factor VIIa inhibitors |
| DE19947154A1 (de) | 1999-10-01 | 2001-10-04 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
| US20070160574A1 (en) | 2000-04-12 | 2007-07-12 | Ahmed Merzouk | Design of CXC chemokine analogs for the treatment of human diseases |
| US20070116669A1 (en) | 2002-09-13 | 2007-05-24 | Chemokine Therapeutics Corporation | Interferon-inducible protein-10 (IP-10 or CXCL10) chemokine analogs for the treatment of human diseases |
| US20060233748A1 (en) | 2002-09-13 | 2006-10-19 | Ahmed Merzouk | Mimetics of interleukin-8 and methods of using them in the prevention, treatment, diagnosis, and ameliorization of symptoms of a disease |
| US7163921B1 (en) | 2000-04-14 | 2007-01-16 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Peptide derivatives and medicinal compositions |
| JP2002145898A (ja) | 2000-11-09 | 2002-05-22 | Ajinomoto Co Inc | 新規グリチルレチン酸誘導体及び甘味剤 |
| FR2816509B1 (fr) | 2000-11-15 | 2004-02-06 | Sod Conseils Rech Applic | Association d'inhibiteurs de calpaine et de piegeurs des formes reactives de l'oxygene |
| JP2003040784A (ja) | 2001-01-31 | 2003-02-13 | Japan Science & Technology Corp | 血糖降下剤 |
| IL156942A0 (en) | 2001-01-16 | 2004-02-08 | Univ Ramot | Compounds, pharmaceutical compositions and methods for treatment of bacteremia and/or septicemia |
| KR20040004642A (ko) | 2001-05-23 | 2004-01-13 | 덴드레온 샌 디에고 엘엘씨 | 세포 표면 프로테아제에 의해 활성화되는 접합체 및 이의치료학적 용도 |
| AR037938A1 (es) | 2001-12-21 | 2004-12-22 | Syngenta Participations Ag | Derivados de avermectina b1 que tienen un substituyente de aminosulfoniloxilo en la posicion 4'' |
| US7345068B2 (en) | 2002-02-07 | 2008-03-18 | Hitoshi Endou | Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions |
| US20040001801A1 (en) | 2002-05-23 | 2004-01-01 | Corvas International, Inc. | Conjugates activated by cell surface proteases and therapeutic uses thereof |
| US7056947B2 (en) | 2002-07-05 | 2006-06-06 | Georgia Tech Research Corp. | Aza-peptide epoxides |
| US8013014B2 (en) | 2002-07-05 | 2011-09-06 | Georgia Tech Research Corporation | Aza-peptide epoxides |
| WO2004005324A2 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Palatin Technologies, Inc. | Peptide composition for treatment of sexual dysfunction |
| WO2004018644A2 (en) | 2002-08-26 | 2004-03-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | HETEROGENEOUS FOLDAMERS CONTAINING α, β, AND/OR Ϝ-AMINO ACIDS |
| PT2949658T (pt) | 2003-03-03 | 2018-10-18 | Bracco Suisse Sa | Péptidos que ligam especificamente o recetor de hgf (cmet) e utilizações dos mesmos |
| DE10320453A1 (de) | 2003-05-08 | 2004-11-25 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Bioisostere von Actinonin |
| KR101254371B1 (ko) * | 2003-07-18 | 2013-05-02 | 암젠 프레몬트 인코포레이티드 | 간세포 성장인자에 결합하는 분리된 항체 |
| BRPI0413373A (pt) | 2003-08-07 | 2006-10-17 | Enkam Pharmaceuticals As | compostos compreendendo lpa |
| US7118747B2 (en) | 2003-09-30 | 2006-10-10 | Pacific Northwest Biotechnology Inc. | AT4 receptor ligands as angiogenic, anti-angiogenic, and anti-tumor agents |
| SE0302853D0 (sv) | 2003-10-29 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2005080353A1 (en) | 2004-02-18 | 2005-09-01 | Georgia Tech Research Corporation | Propenoyl hydrazides |
| JP4502115B2 (ja) | 2004-04-23 | 2010-07-14 | 信越化学工業株式会社 | 含窒素有機化合物、化学増幅型レジスト材料及びパターン形成方法 |
| US8173600B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-05-08 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Caspase-2 inhibitors and their biological applications |
| WO2005113580A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Pfizer Inc. | Anticoronviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis |
| US20060063803A1 (en) | 2004-09-23 | 2006-03-23 | Pfizer Inc | 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds |
| US7521427B2 (en) | 2004-11-09 | 2009-04-21 | Georgia Tech Research Corporation | Peptidyl allyl sulfones |
| WO2006061714A2 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Pfizer Inc. | Anticoronaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis |
| DE102005044319A1 (de) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Curacyte Chemistry Gmbh | 2-(Aminomethyl)-5-Chlor-Benzylamid-Derivate und ihre Verwendung als Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa |
| US7790745B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators |
| GB0522061D0 (en) | 2005-10-28 | 2005-12-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| US7705009B2 (en) | 2005-11-22 | 2010-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives |
| US20080090760A2 (en) | 2005-12-09 | 2008-04-17 | Todd Hembrough | Compositions and Methods for Inhibiting Cellular Proliferation |
| JP5079265B2 (ja) | 2006-06-13 | 2012-11-21 | ポリプラスチックス株式会社 | 安定化ポリアセタール樹脂の製造方法 |
| EA019757B1 (ru) | 2006-06-15 | 2014-06-30 | ЮСиБи ФАРМА ГМБХ | Фармацевтическая композиция с синергетическим противосудорожным эффектом |
| EP1873527A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Schwarz Pharma Ag | Method for identifying CRMP modulators |
| CN101466390B (zh) | 2006-06-15 | 2014-03-12 | 优时比制药有限公司 | 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物 |
| JP2009541358A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | バイオサーフェス エンジニアリング テクノロジーズ，インク． | 骨形成を強化するためにｂｍｐ−２増幅因子／共活性化因子を送達するための組成物および方法 |
| US8236761B2 (en) | 2006-07-07 | 2012-08-07 | Washington State University Research Foundation | C-Met receptor regulation by angiotensin IV (AT4) receptor ligands |
| WO2008005531A2 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Washington State University Research Foundation | C-met receptor regulation by angiotensin iv (at4) receptor ligands |
| US9066901B2 (en) | 2006-07-07 | 2015-06-30 | Washington State University | C-Met receptor regulation by angiotensin IV (AT4) receptor ligands |
| EP1961765A1 (en) | 2006-12-08 | 2008-08-27 | Zealand Pharma A/S | Truncated PTH peptides with a cyclic conformation |
| EP1932852B1 (en) | 2006-12-15 | 2010-02-24 | Giuseppe Campiani | Novel taxane related peptides and uses thereof |
| EP1977765A1 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-08 | Diatos | Peptide prodrugs |
| JP2010531364A (ja) | 2007-06-25 | 2010-09-24 | ニューロジェン・コーポレーション | ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体 |
| CN101687844B (zh) | 2007-07-02 | 2013-11-13 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作ccr2受体拮抗剂的咪唑衍生物 |
| CN101801952A (zh) | 2007-10-01 | 2010-08-11 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作ccr受体拮抗剂的n-杂环联芳基甲酰胺类化合物 |
| WO2009059002A2 (en) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | The Regents Of The University Of Michigan Office Of Technology Transfer | Macrocyclization of compounds from solid support using thioesterases |
| EP2083009A1 (de) | 2008-01-22 | 2009-07-29 | Grünenthal GmbH | Substituierte Tethrahydroimidazopyridin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln |
| US9096649B2 (en) | 2008-02-08 | 2015-08-04 | Northern Antibiotics Ltd. | Polymyxin derivatives and uses thereof |
| KR20100126361A (ko) | 2008-02-08 | 2010-12-01 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 치료용 펩티드유사 거대고리 |
| CA2716514A1 (en) | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Hiv protease inhibitor and cytochrome p450 inhibitor combinations |
| MX2010008700A (es) | 2008-02-22 | 2010-08-30 | Hoffmann La Roche | Moduladores de beta-amiloide. |
| CA2718959A1 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | Chlorion Pharma, Inc. | Substituted pyrrolidine and piperidine compounds, derivatives thereof, and methods for treating pain |
| US8367680B2 (en) | 2008-03-28 | 2013-02-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Antibacterial small molecules and methods for their synthesis |
| US8440827B2 (en) | 2008-07-31 | 2013-05-14 | Duke University | Photolabile caged transition metal complexes and methods of using the same |
| WO2010022171A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Ferring International Center S.A. | Peptidic pth receptor agonists |
| US8772229B2 (en) | 2008-10-03 | 2014-07-08 | The Johns Hopkins University | Methods for synthesis and uses of inhibitors of ghrelin O-acyltransferase as potential therapeutic agents for obesity and diabetes |
| WO2010042212A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Dara Biosciences, Inc. | Methods for treating or preventing pain using spicamycin derivatives |
| CN102300580A (zh) | 2008-12-19 | 2011-12-28 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 二肽连接的药剂 |
| WO2010080609A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-07-15 | Indiana University Research And Technology Corporation | Amide-based insulin prodrugs |
| EP2398340A2 (en) | 2009-02-20 | 2011-12-28 | DSM IP Assets B.V. | Oregano extract for alertness |
| US8835602B2 (en) | 2009-03-06 | 2014-09-16 | Indian Institute Of Science | Templates for nucleation and propagation of peptide secondary structure |
| WO2010138685A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating prostate conditions |
| MX373926B (es) | 2009-05-27 | 2020-07-10 | Ptc Therapeutics Inc | Metodos para tratar cancer y estados no neoplasicos. |
| US20120157401A1 (en) | 2009-05-27 | 2012-06-21 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating neurofibromatosis |
| US20120157402A1 (en) | 2009-05-27 | 2012-06-21 | Liangxian Cao | Methods for treating brain tumors |
| US20120202801A1 (en) | 2009-05-27 | 2012-08-09 | Liangxian Cao | Methods for treating breast cancer |
| US8697662B2 (en) | 2009-05-27 | 2014-04-15 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating Kaposi sarcoma |
| US8658600B2 (en) | 2009-06-26 | 2014-02-25 | Brandeis University | Antineoplastic hydrogels, and enzyme-instructed preparations thereof |
| WO2011011303A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of flaviviridae viruses |
| US8431538B2 (en) | 2009-07-22 | 2013-04-30 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | HDAC inhibitors and therapeutic methods of using same |
| US8551938B2 (en) | 2009-09-25 | 2013-10-08 | Alcon Research, Ltd. | NPR-B agonists |
| EP2480247B1 (en) | 2009-09-25 | 2020-02-12 | Shire Orphan Therapies GmbH | Novel npr-b agonists |
| WO2011075471A2 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Alcon Research, Ltd. | Novel npr-b agonists and methods of use for the treatment of c-type natriuretic peptide-mediated disorders |
| AP3576A (en) | 2010-01-15 | 2016-02-08 | Gilead Sciences Inc | Inhibitors of flaviviridae viruses |
| GB201013513D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Formulations |
| US9102712B2 (en) | 2010-08-27 | 2015-08-11 | New York University | Dendrimeric peptides, pharmaceutical compositions and methods of using the same |
| EP2428503B1 (de) | 2010-09-10 | 2014-12-10 | Justus-Liebig-Universität Gießen | Synthese von tripodalen Catecholderivaten mit einem flexiblen Grundgerüst zur Funktionalisierung von Oberflächen |
| WO2012122420A2 (en) | 2011-03-09 | 2012-09-13 | Pharmacofore, Inc. | Opioid prodrugs with heterocyclic linkers |
| AU2012225337B2 (en) | 2011-03-09 | 2016-04-28 | Signature Therapeutics, Inc. | Active agent prodrugs with heterocyclic linkers |
| JP6173298B2 (ja) * | 2011-04-02 | 2017-08-02 | ワシントン ステート ユニバーシティ | 治療薬としての肝細胞増殖因子模倣体 |
| US9051351B2 (en) * | 2011-04-02 | 2015-06-09 | Washington State University | Hepatocyte growth factor mimics as therapeutic agents |
| CN102838523A (zh) | 2011-06-23 | 2012-12-26 | 南开大学 | 抗肠病毒71(ev71)戊内酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
| GB201110938D0 (en) | 2011-06-27 | 2011-08-10 | Iti Scotland Ltd | Compounds |
| CN103998458B (zh) | 2011-08-30 | 2018-10-09 | 医学研究理事会 | 具有中央疏水域的细胞穿透肽 |
| KR102451116B1 (ko) | 2011-10-27 | 2022-10-06 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 약물 캡슐화 마이크로스피어를 형성할 수 있는, ｎ-말단 상에 관능화된 아미노산 유도체 |
| US8999922B2 (en) | 2012-02-16 | 2015-04-07 | Rqx Pharmaceuticals, Inc. | Linear peptide antibiotics |
| EP2820150A1 (en) | 2012-03-01 | 2015-01-07 | Novo Nordisk A/S | N-terminally modified oligopeptides and uses thereof |
| US20140094413A1 (en) * | 2012-04-02 | 2014-04-03 | Washington State University | Hepatocyte growth factor (hgf) mimics as therapeutic agents |
| CA2869309C (en) | 2012-04-05 | 2021-02-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof |
| JO3109B1 (ar) | 2012-05-10 | 2017-09-20 | Ferring Bv | منبهات لمستقبلات v1a |
| CA2873075A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-07-14 | Abbvie Inc. | Nampt inhibitors |
| US8975398B2 (en) | 2012-05-11 | 2015-03-10 | Abbvie Inc. | NAMPT inhibitors |
| WO2013190520A2 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | The General Hospital Corporation | Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions |
| AR092873A1 (es) | 2012-09-26 | 2015-05-06 | Cadila Healthcare Ltd | Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon |
| DE112013005259T5 (de) | 2012-11-01 | 2015-09-24 | Evonik Degussa Gmbh | Verfahren zur enzymatischen Bildung von Amidbindungen |
| US20150306232A1 (en) | 2012-11-08 | 2015-10-29 | Brandeis University | Hydrogelators comprising d-amino acids |
| UA111925C2 (uk) | 2012-12-11 | 2016-06-24 | Федора Фармасьютікалз Інк. | БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ |
| EP2746262A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-25 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds for combating phytopathogenic fungi |
| CA2905237A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Adaerata, Limited Partnership | Small molecule modulators of pcsk9 and methods of use thereof |
| MX379256B (es) | 2013-03-15 | 2025-03-10 | Regeneron Pharma | Moleculas biologicamente activas, conjugados de las mismas, y usos terapeuticos. |
| EP2970289A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| US9765099B2 (en) | 2013-05-08 | 2017-09-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | STAT6 inhibitors |
| EP3013351B1 (en) | 2013-06-24 | 2019-10-30 | CanBas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination uses and treatments for cancer patient subpopulations |
| EP3033352A4 (en) | 2013-08-14 | 2017-04-19 | RQX Pharmaceuticals, Inc. | Linear peptide antibiotics |
| US10123960B2 (en) | 2013-11-15 | 2018-11-13 | Pcr Technology Holdings, Lc | Methods for treating of skin conditions with retinoid double conjugate compounds |
| RU2016126431A (ru) | 2013-12-20 | 2018-01-25 | Лабораториос Дель Др. Эстеве С.А. | Конденсированные имидазолильные производные, их получение и применение в качестве лекарственных препаратов |
| JP6295702B2 (ja) | 2014-02-14 | 2018-03-20 | 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 | 反応性単量体、およびそれを用いた重合性組成物 |
| EP2910236B1 (de) | 2014-02-24 | 2020-02-12 | Ivoclar Vivadent AG | Dentalmaterialien auf der Basis von geruchsarmen Thiolen |
| EP3137597A1 (en) | 2014-04-30 | 2017-03-08 | University Of Oslo | Systems and methods for stem cell differentiation |
| JP6402393B2 (ja) | 2014-05-15 | 2018-10-10 | ジェイファーマ株式会社 | 抗悪性腫瘍剤組成物 |
| US9475854B2 (en) * | 2014-05-23 | 2016-10-25 | Washington State University | Lead compound for otoprotection: targeting HGF signaling with dihexa |
| JP6158754B2 (ja) | 2014-06-04 | 2017-07-05 | 信越化学工業株式会社 | レジスト下層膜形成用組成物、及びパターン形成方法 |
| WO2016001319A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Novozymes A/S | Improved stabilization of non-protease enzyme |
| TWI515225B (zh) | 2014-07-10 | 2016-01-01 | 國立交通大學 | 胜肽分子材料 |
| EP2975046A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-20 | The Provost, Fellows, Foundation Scholars, and The Other Members of Board, of The College of The Holy and Undivided Trinity of Queen Elizabeth | Novel compounds |
| HUE054672T2 (hu) | 2014-08-15 | 2021-09-28 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | TLR7 agonistaként alkalmazott pirrolopirimidin vegyületek |
| WO2016049174A1 (en) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Indiana University Research And Technology Corporation | Lipidated amide-based insulin prodrugs |
| US9388214B2 (en) | 2014-11-05 | 2016-07-12 | Ferring B.V. | V1A receptor agonists |
| EP3234093B1 (en) | 2014-12-19 | 2020-05-27 | Novozymes A/S | Protease variants and polynucleotides encoding same |
| WO2016123576A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Lieber Institute For Brain Development | Comt inhibiting methods and compositions |
| US9969719B2 (en) | 2015-03-11 | 2018-05-15 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Substituted 2-hydrogen-pyrazole derivative serving as anticancer drug |
| EP3274361A1 (en) | 2015-03-23 | 2018-01-31 | Polyphor Ag | Beta-hairpin peptidomimetics |
| CN104788537B (zh) | 2015-03-31 | 2018-03-13 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种四肽化合物及其制备方法和应用 |
| ES2947591T3 (es) | 2015-05-01 | 2023-08-11 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Composiciones para la limpieza del colon y el tratamiento de trastornos gastrointestinales |
| WO2016182898A1 (en) | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Xenoport, Inc. | Methods of use for monomethyl fumarate and prodrugs thereof |
| JP6801835B2 (ja) | 2015-07-09 | 2020-12-16 | ミメトゲン ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッドＭｉｍｅｔｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | β−ターンペプチド模倣環状塩の液相合成及び結晶化 |
| US20170022149A1 (en) | 2015-07-25 | 2017-01-26 | Mark Quang Nguyen | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
| US11135304B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-10-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | C-terminal lysine conjugated immunoglobulins |
| CN108697807B (zh) | 2016-01-11 | 2021-11-26 | 辛德弗雷克斯公司 | 代谢功能障碍引起的肿瘤的治疗 |
| WO2017129331A1 (en) | 2016-01-28 | 2017-08-03 | Novozymes A/S | Method for cleaning a medical or dental instrument |
| EP3423468A4 (en) | 2016-02-29 | 2019-10-23 | Ohio State Innovation Foundation | AZA PEPTIDE ALDEHYDE AND KETONE |
| WO2017151886A1 (en) | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Stealth Biotherapeutics Corp | Methods and compositions for the treatment and prevention of pulmonary arterial hypertension |
| US20190083574A1 (en) | 2016-03-29 | 2019-03-21 | Ohio State Innovation Foundation | Thermogenic compositions and methods |
| WO2017181004A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Selective d3 dopamine receptor agonists and methods of their use |
| WO2017201433A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Stealth Biotherapeutics Corp | Compositions and methods for the prevention and treatment of mitochondrial myopathies |
| WO2017210188A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Novozymes A/S | Stabilized liquid peroxide compositions |
| EP4067368A1 (en) | 2016-06-01 | 2022-10-05 | Athira Pharma, Inc. | Compounds |
| US20190255141A1 (en) | 2016-06-17 | 2019-08-22 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Geminoid lipopeptide compounds and their uses |
| US10398760B2 (en) | 2016-06-30 | 2019-09-03 | Gabriel Rusanescu | Method of treating pain using agents that promote neuronal differentiation |
| US10526320B2 (en) | 2016-07-12 | 2020-01-07 | Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. | Pyrrolidine derivatives as PPAR agonists |
| ES2877686T3 (es) | 2016-07-22 | 2021-11-17 | Shijiazhuang Sagacity New Drug Dev Co Ltd | Agonista S1P1 y aplicación del mismo |
| US9611297B1 (en) | 2016-08-26 | 2017-04-04 | Thrasos Therapeutics Inc. | Compositions and methods for the treatment of cast nephropathy and related conditions |
| WO2018035617A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Thrasos Therapeutics Inc. | Antibiotic carrier conjugates for the treatment of kidney infections |
| WO2018035615A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Thrasos Therapeutics Inc. | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| NZ750416A (en) | 2016-09-15 | 2022-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Heteroaryl carboxamide compounds as inhibitors of ripk2 |
| US20200140786A1 (en) | 2016-09-29 | 2020-05-07 | Novozymes A/S | Use of enzyme for washing, method for washing and warewashing composition |
| EP3342779A1 (en) | 2016-12-27 | 2018-07-04 | Zedira GmbH | Inhibitors of transglutaminases |
| EP3345917B1 (en) | 2017-01-05 | 2021-11-17 | Bacoba AG | Antiprotozoal compounds |
| WO2018136646A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
| WO2018152633A1 (en) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Université de Montréal | Novel minor histocompatibility antigens and uses thereof |
| SG11201908856PA (en) | 2017-03-24 | 2019-10-30 | Agency Science Tech & Res | Stapled peptides |
| US20200054622A1 (en) | 2017-04-05 | 2020-02-20 | Alkahest, Inc. | Methods and Compositions for Treating Aging-Associated Impairments Using CCR3-Inhibitors |
| US10738082B2 (en) | 2017-04-07 | 2020-08-11 | University Of South Florida | One-bead-two-compound macrocyclic library and methods of preparation and use |
| US20180340008A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Bioxiness Pharmaceuticals, Inc. | Antibiotic oligopeptide mimetics |
| CN108117582A (zh) | 2017-12-30 | 2018-06-05 | 浙江大学 | 大环环氧酮肽类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CA3091135A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | The Scripps Research Institute | Methods related to parkinson's disease and synucleinopathies |
| AU2022314068A1 (en) | 2021-07-23 | 2024-01-18 | LeonaBio, Inc. | Methods of treating parkinson's disease and/or lewy body disease or disorder(s) |
-
2017
- 2017-06-01 EP EP22161834.1A patent/EP4067368A1/en not_active Withdrawn
- 2017-06-01 LT LTEPPCT/US2017/035547T patent/LT3464336T/lt unknown
- 2017-06-01 JP JP2019515778A patent/JP2019525947A/ja active Pending
- 2017-06-01 PL PL17807519T patent/PL3464336T3/pl unknown
- 2017-06-01 US US16/306,277 patent/US11021514B2/en active Active
- 2017-06-01 AU AU2017273857A patent/AU2017273857B2/en active Active
- 2017-06-01 CA CA3026074A patent/CA3026074A1/en active Pending
- 2017-06-01 CN CN202310310636.5A patent/CN116731101A/zh active Pending
- 2017-06-01 SM SM20220173T patent/SMT202200173T1/it unknown
- 2017-06-01 CN CN201780046512.3A patent/CN109563144B/zh active Active
- 2017-06-01 DK DK17807519.8T patent/DK3464336T3/da active
- 2017-06-01 WO PCT/US2017/035547 patent/WO2017210489A1/en not_active Ceased
- 2017-06-01 SI SI201731129T patent/SI3464336T1/sl unknown
- 2017-06-01 RS RS20220383A patent/RS63143B1/sr unknown
- 2017-06-01 ES ES17807519T patent/ES2912035T3/es active Active
- 2017-06-01 HR HRP20220479TT patent/HRP20220479T1/hr unknown
- 2017-06-01 CN CN202310097199.3A patent/CN116655730A/zh active Pending
- 2017-06-01 EP EP17807519.8A patent/EP3464336B1/en active Active
-
2021
- 2021-04-12 US US17/228,481 patent/US12421276B2/en active Active
- 2021-11-09 AU AU2021266222A patent/AU2021266222B2/en active Active
- 2021-12-27 JP JP2021211913A patent/JP7203943B2/ja active Active
-
2022
- 2022-04-20 CY CY20221100295T patent/CY1125184T1/el unknown
- 2022-12-27 JP JP2022209881A patent/JP2023036883A/ja active Pending
-
2023
- 2023-12-22 AU AU2023285937A patent/AU2023285937A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-11-01 JP JP2024192891A patent/JP2025020295A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017210489A1 (en) | 2017-12-07 |
| SI3464336T1 (sl) | 2022-06-30 |
| EP4067368A1 (en) | 2022-10-05 |
| CN109563144B (zh) | 2023-03-28 |
| JP2023036883A (ja) | 2023-03-14 |
| JP2025020295A (ja) | 2025-02-12 |
| HRP20220479T1 (hr) | 2022-05-27 |
| US20210340176A1 (en) | 2021-11-04 |
| US11021514B2 (en) | 2021-06-01 |
| CY1125184T1 (el) | 2024-12-13 |
| CN109563144A (zh) | 2019-04-02 |
| CN116731101A (zh) | 2023-09-12 |
| AU2021266222B2 (en) | 2023-10-05 |
| PL3464336T3 (pl) | 2022-05-16 |
| AU2023285937A1 (en) | 2024-01-25 |
| EP3464336A1 (en) | 2019-04-10 |
| SMT202200173T1 (it) | 2022-05-12 |
| LT3464336T (lt) | 2022-05-10 |
| RS63143B1 (sr) | 2022-05-31 |
| EP3464336B1 (en) | 2022-03-16 |
| US20200010504A1 (en) | 2020-01-09 |
| JP7203943B2 (ja) | 2023-01-13 |
| DK3464336T3 (da) | 2022-05-09 |
| JP2022051738A (ja) | 2022-04-01 |
| CA3026074A1 (en) | 2017-12-07 |
| CN116655730A (zh) | 2023-08-29 |
| EP3464336A4 (en) | 2020-01-15 |
| AU2017273857A1 (en) | 2018-12-20 |
| JP2019525947A (ja) | 2019-09-12 |
| AU2021266222A1 (en) | 2021-12-02 |
| AU2017273857B2 (en) | 2021-08-19 |
| US12421276B2 (en) | 2025-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2912035T3 (es) | Compuestos | |
| ES2981114T3 (es) | 8-ciano-5-piperidino-quinolinas como antagonistas de TLR7/8 y sus usos para el tratamiento de trastornos inmunitarios | |
| ES2973331T3 (es) | Compuesto de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina como inhibidor de JAK y aplicación del mismo | |
| ES2851335T3 (es) | Inhibidores de Syk | |
| ES2290538T3 (es) | Nuevas imidazopiridinas y su uso. | |
| ES2648143T3 (es) | Derivados de 5,6-dihidro-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamina útiles como inhibidores de la beta-secretasa (BACE) | |
| ES2682043T3 (es) | Ibrutinib deuterado | |
| ES2955206T3 (es) | Derivados de espiroquinoxalina como inhibidores de la muerte celular regulada no apoptótica | |
| ES2934432T3 (es) | Compuestos de imidazopirazina, métodos de preparación y usos de los mismos | |
| BRPI0718120A2 (pt) | Derivados de pteridina como inibidores de cinase do tipo pólo úteis no tratamento de câncer | |
| BRPI0806811A2 (pt) | derivados de purina | |
| ES2821102T3 (es) | Derivados de azaquinazolincarboxamida | |
| ES2909438T3 (es) | Enantiómero (S) de mepacina como inhibidor de paracaspasa (MALT1) para tratar cáncer | |
| ES2775433T3 (es) | Análogos de fumarato y sus usos en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria | |
| ES3053012T3 (en) | Condensed pyridine derivatives substitued by amide functions as acss2 inhibitors | |
| HK40081277A (en) | Compounds | |
| ES2881960T3 (es) | Inhibidores de proteina quinasa | |
| HK40007080B (en) | Compounds | |
| HK40007080A (en) | Compounds | |
| HK40097441A (zh) | 用於治疗多种疾病的n-己酸-l-酪氨酸-l-异亮氨酸-(6)-氨基己酰胺的衍生物 | |
| BR112019020309A2 (pt) | derivados de quinoxalina e piridopirazina como inibidores de pi3k-beta | |
| BR112019021703A2 (pt) | Compostos heteroaromáticos e composição farmacêutica como inibidores de vanina |