RS63143B1 - Jedinjenja - Google Patents

Description

Opis pronalaska

1. POZNATO STANJE TEHNIKE

[0001] Za peptidno jedinjenje tipa malog molekula, N-heksanoični-L-tirozinski-L-izoleucinski-(6)-aminoheksanoični amid („Osnovna struktura“), pokazano je, ili se predviđa da je sa potencijalom da bude neuroprotektivno/neuroregenerativno sredstvo, da štiti od ili da ublaži neurodegenerativnu bolest, da spreči ili ublaži simptome demencije, da olakša regeneraciju nakon traumatske povrede nervnog sistema i da poboljša kognitivnu funkciju. US2013165392A1 opisuje male molekule, mimetike peptidnog faktora rasta hepatocita, koji deluju i kao mimetici i kao antagonisti. S obzirom na terapijski potencijal Osnovne strukuture u lečenju Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, drugih demencija i neurodegenerativnih bolesti, povrede kičmene moždine, traumatske povrede mozga i senzorineuralnog gubitka sluha i vida, u oblasti tehnike postoji potreba za jedinjenjima koja zadržavaju terapijske aktivnosti Osnovne strukture uz posedovanje optimizovanih farmakokinetičkih i farmakodinamičkih osobina.

2. KRATKO IZLAGANJE SUŠTINO PRONALASKA

[0002] Sintetisana su jedinjenja koja karakteriše povećana stabilnost u simuliranoj crevnoj tečnosti i simuliranoj želudačnoj tečnosti, ali koja se mogu hidrolizovati u plazmi tako da se proizvedu jedinjenja sa Osnovnom strukturom ili strukturom sličnoj Osnovnoj, a koja zadržavaju korisne osobine Osnovne strukture.

[0003] U skladu sa navedenim, prema prvom aspektu, obezbeđena su jedinjenja, kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima 1 do 4.

[0004] U karakterističnim primerima izvođenja, jedinjenja poseduju strukturu jezgra di-amino kiseline i supstituisana su sa jednom ili sa više organskih funkcionalnih grupa na C-kraju, N-kraju i/ili bočnom lancu jezgra.

[0005] Pronalazak određen tekstom priloženih patentnih zahteva 1 ili 4, obezbeđuje jedinjenje formule II:

gde:

n je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9;

m je 0, 1, 2, 3 ili 4;

R<1>je izabran iz grupe koju čine: C1-C12alkil, C1-C12supstituisani alkil, C1-C12alkenil, C1-C12supstituisani alkenil, C1-C12alkinil i C1-C12supstituisani alkinil;

R<2>je izabran iz grupe koju čine: vodonik, PO(OY)2, PO(OH)2, -C(=O)-Y i -CO-U;

Y je -Z-(CH2)q-W-R<b>ili -C(=O)-Y alternativno obrazuje amidnu vezu preko atoma azota na Y, u kom slučaju je Y izabran iz grupe koja se sastoji od: glicina, sarkozina, N,N-dimetil glicina, alanina, valina, leucina, izoleucina, lizina, ornitina, arginina, serina i treonina;

q je 0-4;

Z i W su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: CH2, O, S, NR<c>i R<b>, pri čemu su Z i W po izboru uzeti zajedno da bi obrazovali C3-C8heterocikloalkil ili C4-C10heteroaril ili bicikličan sistem prstenova u kome je jedan od prstenova C4-C10heteroaril;

R<c>je izabran iz grupe koju čine: vodonik, C1-C4alkil i C3-C6cikloalkil;

R<b>je izabran iz grupe koju čine: vodonik, C1-C12alkil, C1-C12supstituisani alkil, C3-C8cikloalkil, C3-C8supstituisani cikloalkil, C3-C8heterocikloalkil i C3-C8supstituisani heterocikloalkil;

U je izabran iz grupe koju čine: piridin, 1,4-dihidropiridin, N-alkil-1,4-dihidropiridin i C-imidazol, ili je U izabran od arila, heteroarila ili heterocikloalkila;

R<3>i R<4>su zajedno vezani tako da se obrazuje spirocikličan sistem prstenova;

svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika, deuterijuma, CH3, F,<19>F i<18>F; a pri čemu svaki heterocikličan i heteroarilni prsten sadrži do četiri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od: O, N i S;

pod uslovom da kada su i Z i W heteroatomi, vrednost q ne može biti 1;

ili njegov tautomer i/ili farmaceutski prihvatljiva so;

ili jedinjenje izabrano od sledećih struktura:

ili njegovih tautomera i/ili farmaceutski prihvatljivih soli.

[0006] U raznim primerima izvođenja, jedinjenje je izabrano među određenim specifičnim jedinjenjima koja su ovde opisana.

[0007] Prema drugom aspektu, obezbeđene su kompozicije koje sadrže najmanje jedno od jedinjenja koja su ovde opisana, kao što je definisano tekstom priloženog patentnog zahteva 5.

[0008] Prema daljem aspektu, obezbeđene su farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno od jedinjenja koja su ovde opisana, kao što je definisano tekstom priloženog patentnog zahteva 6.

[0009] Prema još daljem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje za upotrebu u postupcima lečenja, kao što je definisano tekstom priloženih patentnih zahteva 8 i 9. Postupci obuhvataju primenu subjektu najmanje jednog jedinjenja koje je kao što je to ovde opisano, u količini koja je efektivna u lečenju, zaštiti od ili ublažavanju neurodegenerativne bolesti, u prevenciju ili ublažavanju simptome demencije, u olakšavanju regeneracije nakon traumatske povrede nervnog sistema ili u poboljšanju kognitivne funkcije. U raznim primerima izvođenja, subjekt boluje od bolesti izabrane od Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, drugih demencija i neurodegenerativnih bolesti, povrede kičmene moždine, traumatske povrede mozga i/ili senzorineuralnog gubitka sluha. U karakterističnim primerima izvođenja, postupak obuhvata primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja koja su ovde opisana, kao što je ovde opisano.

[0010] U raznim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje kao jedini medicinski tretman. U raznim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje u kombinaciji sa drugim medicinskim i/ili hirurškim intervencijama shodno preovladavajućim standardima nege.

[0011] Ovi i drugi primeri izvođenja su ovde dalje detaljnije opisani.

3. KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0012] Ove i druge karakteristike, aspekti i prednosti predmetnog pronalaska će postati jasnije nakon opisa koji sledi, kao i pregleda pratećih slika, gde:

SL.1 su grafici koji sadrže podatke iz eksperimenata koji ispituju stabilnost raznih jedinjenja koja su sintetisana kao potencijalni prolekovi Osnovne strukture, u prisustvu simulirane crevne tečnosti (SIP), pH 6,8 (+/- Pankreatin) ili simulirane želudačne tečnosti (SGF), pH 1,2 (+/-Pepsin). Rezultati pokazuju povećanu stabilnost pojedinih prolekova, čak i u prisustvu enzima koji se izvorno nalaze u crevnim ili želučanim tečnostima, tokom 240 minuta.

SL.2 su grafici koji pokazuju podatke koji mere obrazovanje Osnovne strukture iz raznih prolekova u plazmi i čoveka i pacova, tokom 240 minuta, pri čemu oba merenja predstavljaju procenat preostalog jedinjenja proleka (leva y-osa).

4. DETALJAN OPIS PRONALASKA

4.1. Definicije

[0013] Razni termini upotrebljeni ovde u specifikaciji i patentnih zahtevima definisani su kao što je navedeno u tekstu koji sledi, osim ukoliko u ovom opisu nije posebno definisano drugačije. Svi tehnički i naučni termini koji ovde nisu definisani, sa značenjem su koje se uobičejno podrazumeva od strane stručnjaka iz oblasti tehnike kojoj ovaj pronalazak pripada.

[0014] "Alkil" se odnosi na monovalentne zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje sadrže od 1 do 10 atoma ugljenika i poželjno od 1 do 6 atoma ugljenika. Ovaj termin uključuje, u vidu primera, linearne i razgranate ugljovodonične grupe kao što su metil (CH3-), etil (CH3CH2-), n-propil (CH3CH2CH2-), izopropil ((CH3)2CH-), n-butil (CH3CH2CH2CH2-), izobutil ((CH3)2CHCH2-), sek-butil ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butil ((CH3)3C-), n-pentil (CH3CH2CH2CH2CH2-) i neopentil ((CH3)3CCH2-). Cxalkil se odnosi na alkil grupu koja sadrži x broj atoma ugljenika.

[0015] "Alkenil" se odnosi na prave ili razgranate ugljovodonične grupe koje sadrže od 1 do 6 atoma ugljenika i poželjno 2 do 4 atoma ugljenika, kao i najmanje 1, a poželjno od 1 do 2 mesta nezasićenosti (>C=C<). Primeri takvih grupa su, na primer, vinil, alil i but-3-en-1-il. U okviru ovog termina su uključeni cis i trans izomeri ili smeše ovih izomera. Cxalkenil se odnosi na alkenil grupu koja sadrži x broj atoma ugljenika.

[0016] "Alkinil" se odnosi na prave ili razgranate monovalentne ugljovodonične grupe koje sadrže od 2 do 6 atoma ugljenika i poželjno 2 do 3 atoma ugljenika, kao i najmanje 1, a poželjno od 1 do 2 mesta acetilenske (-C≡ C-) nezasićenosti. Primeri takvih alkinil grupa uključuju acetilenil (-C≡CH) i propargil (-CH2C≡CH). Cxalkinil se odnosi na alkinil grupu koja sadrži x broj atoma ugljenika.

[0017] "Supstituisani alkil" se odnosi na alkil grupu koja sadrži od 1 do 5, poželjno 1 do 3, ili poželjnije 1 do 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od alkoksi, supstituisane alkoksi, acil, acilamino, aminokarbonilamino, aciloksi, amino, supstituisane amino, aminokarbonil, aminotiokarbonil, aminokarbonilamino, aminotiokarbonilamino, aminokarboniloksi, aminosulfonil, aminosulfoniloksi, aminosulfonilamino, amidino, aril, supstituisane aril, ariloksi, supstituisane ariloksi, ariltio, supstituisane ariltio, karboksilne, karboksi estarske, (karboksi estar)amino, (karboksi estar)oksi, cijano, cikloalkil, supstituisane cikloalkil, cikloalkiloksi, supstituisane cikloalkiloksi, cikloalkiltio, supstituisane cikloalkiltio, guanidino, supstituisane guanidino, halo, hidroksi, heteroaril, supstituisane heteroaril, heteroariloksi, supstituisane heteroariloksi, heteroariltio, supstituisane heteroariltio, heterociklične, supstituisane heterociklične, heterocikliloksi, supstituisane heterocikliloksi, heterocikliltio, supstituisane heterocikliltio, nitro, SO3H, supstituisane sulfonil, sulfoniloksi, tioacil, tiol, alkiltio i supstituisane alkiltio grupe, pri čemu su navedeni supstituenti ovde definisani.

[0018] U pojedinim primerima izvođenja, supstituisane alkil grupe uključuju halogenovane alkil grupe, a posebno halogenovane metil grupe kao što su trifluorometil, difluorometil i fluorometil.

[0019] "Alkil aril" se odnosi na alkil grupu koja sadrži od 1 do 8, poželjno 1 do 5, ili poželjnije 1 do 3 atoma ugljenika u dužini, a specifično je supstituisana na bilo kom od ugljenika duž lanca sa aril grupom. "Alkenil aril" se odnosi na alkenil ili alkensku grupu koja je dužine od 1 do 8, poželjno 1 do 5, ili poželjnije 1 do 3 atoma ugljenika u dužini i specifično je supstituisana sa aril grupom na bilo kom od ugljenika duž lanca. Aril grupa može uključivati heteroatome ili ne. Alkinil aril" se odnosi na alkinil ili alkin grupu koja je dužine od 1 do 8, poželjno 1 do 5, ili poželjnije 1 do 3 atoma ugljenika i specifično je supstituisana na bilo kom od ugljenika duž lanca sa aril grupom. Aril grupa može uključivati heteroatome ili ne.

[0020] "Cikloalkil" ili "ciklil alkil" se odnosi na zasićenu ili delimično zasićenu, ali ne aromatičnu, grupu koja sadrži od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu i bez heteroatoma je. Cikloalkil obuhvata sisteme sa jednim prstenom.

[0021] "Supstituisani alkenil" se odnosi na alkenil grupe koje sadrže od 1 do 3 supstituenta, a poželjno 1 do 2 supstituenta, izabrane iz grupe koja se sastoji od alkoksi, supstituisane alkoksi, acil, acilamino, aminokarbonilamino, aciloksi, amino, supstituisane amino, aminokarbonil, aminotiokarbonil, aminokarbonilamino, aminotiokarbonilamino, aminokarboniloksi, aminosulfonil, aminosulfoniloksi, aminosulfonilamino, amidino, aril, supstituisane aril, ariloksi, supstituisane ariloksi, ariltio, supstituisane ariltio, karboksilne, karboksi estarske, (karboksi estar)amino, (karboksi estar)oksi, cijano, cikloalkil, supstituisane cikloalkil, cikloalkiloksi, supstituisane cikloalkiloksi, cikloalkiltio, supstituisane cikloalkiltio, guanidino, supstituisane guanidino, halo, hidroksilne, heteroaril, supstituisane heteroaril, heteroariloksi, supstituisane heteroaril, heteroariloksi, supstituisane heteroariloksi, heteroariltio, supstituisane heteroariltio, heterociklične, supstituisane heterociklične, heterocikliloksi, suptstuisane heterocikliloksi, heterocikliltio, supstituisani heterocikliltio, nitro, SO3H, supstituisane sulfonil, sulfoniloksi, tioacil, tiol, alkiltio i supstituisane alkiltio grupe, pri čemu su navedeni supstituenti ovde definisani, kao i pod uslovom da nijedna hidroksilna ili tiolna supstitucija nije vezana za vinilni (nezasićeni) atom ugljenika.

[0022] "Supstituisani alkinil" se odnosi na alkinil grupe koje sadrže od 1 do 3 supstituenta, a poželjno 1 do 2 supstituenta, izabrana iz grupe koja se sastoji od alkoksi, supstituisane alkoksi, acil, acilamino, aminokarbonilamino, aciloksi, amino, supstituisane amino, aminokarbonil, aminotiokarbonil, aminokarbonilamino, aminotiokarbonilamino aminokarboniloksi, aminosulfonil, aminosulfoniloksi, aminosulfonilamino, amidino, aril, supstituisane aril, ariloksi, supstituisane ariloksi, ariltio, supstituisane ariltio, karboksilne, karboksi estarske, (karboksi estar)amino, (karboksi estar)oksi, cijano, cikloalkil, supstituisane cikloalkil, cikloalkiloksi, supstituisane cikloalkiloksi, cikloalkiltio, supstituisane cikloalkiltio, guanidino, supstituisane guanidino, halo, hidroksi, heteroaril, supstituisane heteroaril, heteroariloksi, supstituisane heteroariloksi, heteroariltio, supstituisane heteroariltio, heterociklične, supstituisane heterociklične, heterocikliloksi, supstituisane heterocikliloksi, heterocikliltio, supstituisane heterocikliltio, nitro, SO3H, supstituisane sulfonil, sulfoniloksi, tioacil, tiol, alkiltio i supstituisane alkiltio, pri čemu su navedeni supstituenti ovde definisani, a pod uslovom da nijedna hidroksilna ili tiolna supstitucija nije vezana za acetilenski atom ugljenika.

[0023] "Ar" i/ili "aril" se odnosi na bilo koju grupu koja je aromatična. Ova grupa mora biti ciklična; i ne sadrži heteroatome.

[0024] "Alkoksi" se odnosi na -O-alkil grupu, u kojoj je alkil kao što je to ovde definisano. Alkoksi uključuje, u vidu primera, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, t-butoksi, sek-butoksi i n-pentoksi.

[0025] "Supstituisani alkoksi" se odnosi na grupu -O-(supstituisani alkil), gde je supstituisani alkil kao što je ovde definisano. Poželjne supstituisane alkil grupe u -O-(supstituisanom alkilu) uključuju halogenovane alkil grupe i posebno halogenovane metil grupe kao što su trifluorometil, difluorometil i fluorometil.

[0026] "Acil" se odnosi na sledeće grupe: H-C(O)-, alkil-C(O)-, supstituisanu alkil-C(O)-, alkenil-C(O)-, supstituisanu alkenil-C(O)-, alkinil-C(O)-, supstituisanu alkinil-C(O)-, cikloalkil-C(O)-, supstituisanu cikloalkil-C(O)-, aril-C(O)-, supstituisanu aril-C(O)-, heteroaril-C(O)-, supstituisanu heteroaril-C(O)-, heterocikličnu-C(O)- i supstituisanu heterocikličnu-C(O)-, pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkoksi, supstituisana alkoksi, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisani heterociklična grupa kao što je ovde definisano. Acil uključuje "acetil" grupu CH3C(O)-.

[0027] "Acilamino" se odnosi na sledeće grupe: -NR<30>C(O)alkil, -NR<30>C(O)supstituisanu alkil, -NR<30>C(O)cikloalkil, -NR<30>C(O)supstituisanu cikloalkil, -N R<30>C(O)alkenil, -NR<30>C(O)supstituisanu alkenil, alkoksi, supstituisanu alkoksi-NR<30>C(O)alkinil, -NR<30>C(O)supstituisanu alkinil, -NR<30>C(O)aril, -NR<30>C(O)supstituisanu aril, -NR<30>C(O)heteroaril, -NR<30>C(O)supstituisanu heteroaril, -NR<30>C(O)heterocikličnu i -NR<30>C(O)supstituisanu heterocikličnu grupu, gde je R<30>vodonik ili alkil i pri čemu su alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisana heterociklična grupa kao što je ovde definisano.

[0028] "Aminoacil" se odnosi na sledeće grupe: H-C(N)-, alkil-C(N)-, supstituisanu alkil-C(N)-, alkenil-C(N)-, supstituisanu alkenil-C(N)-, alkinil-C(N)-, supstituisanu alkinil-C(N)-, cikloalkil-C(N)-, supstituisanu cikloalkil-C(N)-, aril-C(N)-, supstituisanu aril-C(N)-, heteroaril-C(N)-, supstituisanu heteroaril-C(N)-, heterocikličnu-C(N)- i supstituisanu heterocikličnu-C(N)-, pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkoksi, supstituisana alkoksi, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisana heterociklična grupa kao što je ovde definisano.

[0029] “Aciloksi" se odnosi na sledeće grupe: alkil-C(O)O-, supstituisanu alkil-C(O)O-, alkenil-C(O)O-, supstituisanu alkenil-C(O)O-, alkinil-C(O)O-, supstituisanu alkinil-C(O)O-, aril-C(O)O-, supstituisanu aril-C(O)O-, cikloalkil-C(O)O-, supstituisanu cikloalkil-C(O)O-, heteroaril-C(O)O-, supstituisanu heteroaril-C(O)O-, heterocikličnu-C(O)O- i supstituisanu heterocikličnu-C(O)O-, pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisana heterociklična grupa kao što je ovde definisano.

[0030] "Amino" se odnosi na grupu -NH2.

[0031] "Supstituisana amino" se odnosi na grupu -NR<31>R<32>, gde su R<31>i R<32>nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, supstituisane alkil, alkenil, supstituisane alkenil, alkoksi, supstituisane alkoksi, alkinil, supstituisane alkinil, aril, supstituisane aril, cikloalkil, supstituisane cikloalkil, heteroaril, supstituisane heteroaril, heterociklične, supstituisane heterociklične i supstituisane sulfonil grupe i gde su R<31>i R<32>po izboru spojeni, zajedno sa azotom koji je za njih vezan, da bi se obrazovala heterociklična ili supstituisana heterociklična grupa, pod uslovom da oba od R<31>i R<32>nisu vodonik, a pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkoksi, supstituisana alkoksi, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstiuisana heterociklična grupa kao što je ovde definisano. Kada je R<31>vodonik i R<32>je alkil, supstituisana amino grupa se ovde ponekad označava kao alkilamino. Kada su R<31>i R<32>alkil, supstituisana amino grupa se ovde ponekad označava kao dialkilamino. Kada se odnosi na monosupstituisanu amino grupu, to označava da je bilo koji od R<31>ili R<32>vodonik, ali i da nisu oba. Kada se odnosi na disupstituisanu amino grupu, to označava da ni R<31>ni R<32>nisu vodonik.

[0032] “Aminokarbonil" se odnosi na grupu -C(O)NR<33>R<34>gde su R<33>i R<34>nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, supstituisane alkil, alkenil, supstituisane alkenil, alkoksi, supstituisane alkoksi, alkinil, supstituisane alkinil, aril, supstituisane aril, cikloalkil, supstituisane cikloalkil heteroaril, supstituisane heteroaril, heterociklične i supstituisane heterociklične grupe i gde su R<33>i R<34>po izboru spojeni, zajedno sa azotom koji je za njih vezan, da bi se obrazovala heterociklična ili supstituisana heterociklična grupa, a pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkoksi, supstituisana alkoksi, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterocikličnai i supstituisana heterociklična grupa kao što je ovde definisano.

[0033] "Aminoacil karboniloksi" se odnosi na grupu -C(NR<33>)OR<34>, gde su R<33>i R<34>nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, supstituisane alkil, alkenil, supstituisane alkenil, alkoksi, supstituisane alkoksi, alkinil, supstituisane alkinil, aril, supstituisane aril, cikloalkil, supstituisane cikloalkil heteroaril, supstituisane heteroaril, heterociklične i supstituisane heterociklične grupe i gde su R<33>i R<34>po izboru spojeni, zajedno sa azotom koji je za njih vezan, tako da se obrazuje heterociklična ili supstituisana heterociklična grupa, a pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkoksi, supstituisana alkoksi, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisana heterociklična grupa kao što je ovde definisano.

[0034] “Aminotiokarbonil" se odnosi na grupu -C(S)NR<33>R<34>, gde su R<33>i R<34>nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, supstituisane alkil, alkenil, supstituisane alkenil, alkoksi, supstituisane alkoksi, alkinil, supstituisane alkinil, aril, supstituisane aril, cikloalkil, supstituisane cikloalkil, heteroaril, supstituisane heteroaril, heterociklične i supstituisane heterociklične grupe i gde su R<33>i R<34>po izboru spojeni, zajedno sa azotom koji je za njih vezan, tako da se obrazuje heterociklična ili supstituisana heterociklična grupa, a pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkoksi, supstituisana alkoksi, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisana heterociklična grupa kao što je ovde definisano.

[0035] “Aminokarbonilamino" se odnosi na grupu -NR<30>C(O)NR<33>R<34>, gde je R<30>vodonik ili alkil i R<33>i R<34>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, supstituisane alkil, alkenil, supstituisane alkenil, alkoksi, supstituisane alkoksi, alkinil, supstituisane alkinil, aril, supstituisane aril, cikloalkil, supstituisane cikloalkil, heteroaril, supstituisane heteroaril, heterociklične i supstituisane heterociklične grupe i gde su R<33>i R<34>po izboru spojeni, zajedno sa azotom koji je za njih vezan, tako da se obrazuje heterociklična ili supstituisana heterociklična grupa, a pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkoksi, supstituisana alkoksi, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisana heterociklična grupa kao što je ovde definisano.

[0036] "Aminotiokarbonilamino" se odnosi na grupu -NR<30>C(S)NR<33>R<34>, gde je R<30>vodonik ili alkil i R<33>i R<34>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, supstituisane alkil, alkenil, supstituisane alkenil, alkoksi, supstituisane alkoksi, alkinil, supstituisane alkinil, aril, supstituisane aril, cikloalkil, supstituisane cikloalkil, heteroaril, supstituisane heteroaril, heterociklične i supstituisane heterociklične grupe i gde su R<33>i R<34>po izboru spojeni, zajedno sa azotom koji je za njih vezan, tako da se obrazuje heterociklična ili supstituisana heterociklična grupa, a pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkoksi, supstituisana alkoksi, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisana heterociklična grupa kao što je ovde definisano.

[0037] “Aminokarboniloksi" se odnosi na grupu -O-C(O)NR<33>R<34>, gde su R<33>i R<34>nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, supstituisane alkil, alkenil, supstituisane alkenil, alkoksi, supstituisane alkoksi, alkinil, supstituisane alkinil, aril, supstituisane aril, cikloalkil, supstituisane cikloalkil, heteroaril, supstituisane heteroaril, heterociklične i supstituisane heterociklične grupe i gde su R<33>i R<34>po izboru spojeni, zajedno sa azotom koji je za njih vezan, tako da se obrazuje heterociklična ili supstituisana heterociklična grupa, a pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkoksi, supstituisana alkoksi, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisana heterociklična grupa kao što je ovde definisano.

[0038] "Aminosulfonil" se odnosi na grupu -SO2NR<33>R<34>, gde su R<33>i R<34>nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, supstituisane alkil, alkenil, supstituisane alkenil, alkoksi, supstituisane alkoksi, alkinil, supstituisane alkinil, aril, supstituisane aril, cikloalkil, supstituisane cikloalkil, heteroaril, supstituisane heteroaril, heterociklične i supstituisane heterociklične grupe i gde su R<33>i R<34>po izboru spojeni, zajedno sa azotom koji je za njih vezan, tako da se obrazuje heterociklična ili supstituisana heterociklična grupa, a pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkoksi, supstituisana alkoksi, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisana heterociklična grupa kao što je ovde definisano.

[0039] “Aminosulfoniloksi" se odnosi na grupu -O-SO2NR<33>R<34>, gde su R<33>i R<34>nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, supstituisane alkil, alkenil, supstituisane alkenil, alkoksi, supstituisane alkoksi, alkinil, supstituisane alkinil, aril, supstituisane aril, cikloalkil, supstituisane cikloalkil, heteroaril, supstituisane heteroaril, heterociklične i supstituisane heterociklične grupe i gde su R<33>i R<34>po izboru spojeni, zajedno sa azotom koji je za njih vezan, tako da se obrazuje heterociklična ili supstituisana heterociklična grupa, a pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkoksi, supstituisana alkoksi, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisana heterociklična grupa kao što je ovde definisano.

[0040] "Aminosulfonilamino" se odnosi na grupu -NR<30>-SO2NR<33>R<34>, gde je R<30>vodonik ili alkil i R<33>i R<34>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, supstituisane alkil, alkenil, supstituisane alkenil, alkoksi, supstituisane alkoksi, alkinil, supstituisane alkinil, aril, supstituisane aril, cikloalkil, supstituisane cikloalkil, heteroaril, supstituisane heteroaril, heterociklične i supstituisane heterociklične grupe i gde su R<33>i R<34>po izboru spojeni, zajedno sa azotom koji je za njih vezan, tako da se obrazuje heterociklična ili supstituisana heterociklična grupa, a pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkoksi, supstituisana alkoksi, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisana heterociklična grupa kao što je ovde definisano.

[0041] “Amidino" se odnosi na grupu -C(=NR<35>)NR<33>R<34>, gde su R<33>, R<34>i R<35>nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, supstituisane alkil, alkenil, supstituisane alkenil, alkoksi, supstituisane alkoksi, alkinil, supstituisane alkinil, aril, supstituisane aril, cikloalkil, supstituisane cikloalkil, heteroaril, supstituisane heteroaril, heterociklične i supstituisane heterociklične grupe i gde su R<33>i R<34>po izboru spojeni, zajedno sa azotom koji je za njih vezan, tako da se obrazuje heterociklična ili supstituisana heterociklična grupa, a pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkoksi, supstituisana alkoksi, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisana heterociklična grupa kao što je ovde definisano.

[0042] "Supstituisani aril" se odnosi na aril grupe koje su supstituisane sa 1 do 5, poželjno 1 do 3, ili poželjnije 1 do 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od alkil, supstituisane alkil, alkenil, supstituisane alkenil, alkinil, supstituisane alkinil, alkoksi, supstituisane alkoksi, acil, acilamino, aminokarbonilamino, aciloksi, amino, supstituisane amino, aminokarbonil, aminotiokarbonil, aminokarbonilamino, aminotiokarbonilamino, aminokarboniloksi, aminosulfonil, aminosulfoniloksi, aminosulfonilamino, amidino, aril, supstituisane aril, ariloksi, supstituisane ariloksi, ariltio, supstituisane ariltio, karboksilne, karboksi estarske, (karboksi estar)amino, (karboksi estar)oksi, cijano, cikloalkil, supstituisane cikloalkil, cikloalkiloksi, supstituisane cikloalkiloksi, cikloalkiltio, supstituisane cikloalkiltio, guanidino, supstituisane guanidino, halo, hidroksi, heteroaril, supstituisane heteroaril, heteroariloksi, supstituisane heteroariloksi, heteroariltio, supstituisane heteroariltio, heterociklične, supstituisane heterociklične, heterocikliloksi, supstituisane heterocikliloksi, heterocikliltio, supstituisane heterocikliltio, nitro, SO3H, supstituisane sulfonil, sulfoniloksi, tioacil, tiol, alkiltio, monosaharidne (koja može biti kovalentno vezana za aril grupu preko bilo kog atoma kiseonika na saharidu) i supstituisane alkiltio grupe, pri čemu su navedeni supstituenti ovde definisani.

[0043] “Ariloksi" se odnosi na grupu -O-aril, gde je aril kao što je ovde definisano, što uključuje, u vidu primera, fenoksi i naftoksi.

[0044] "Supstituisani ariloksi" se odnosi na grupu -O-(supstituisani aril), gde je supstituisani aril kao što je ovde definisano.

[0045] "Ariltio" se odnosi na grupu -S-aril, gde je aril kao što je ovde definisano.

[0046] "Supstituisani ariltio" se odnosi na grupu -S-(supstituisani aril), gde je supstituisani aril kao što je ovde definisano.

[0047] "Karbonil" se odnosi na dvovalentnu grupu -C(O)- koja je ekvivalentna -C(=O)-.

[0048] "Karboksi" ili "karboksilno" se odnosi na -COOH ili njene soli.

[0049] "Karboksilni estar" ili "karboksi estar" se odnosi na sledeće grupe: -C(O)O-alkil, -C(O)O-supstituisanu alkil, -C(O)O-alkenil, -C(O)O-supstituisanu alkenil, -C(O)O-alkinil, -C(O)O-supstituisanu alkinil, -C(O)O-aril, -C(O)O-supstituisanu aril, -C(O)O-cikloalkil, -C(O)O-supstituisanu cikloalkil, -C(O)O-heteroaril, -C(O)O-supstituisanu heteroaril, -C(O)O-heterocikličnu i -C(O)O-supstituisanu heterocikličnu grupu, pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisani heterociklična grupe kao što je ovde definisano.

[0050] "(Karboksil estar)amino" se odnosi na grupu -NR<30>-C(O)O-alkil, -NR<30>-C(O)O-supstituisanu alkil, -NR<30>-C(O)O-alkenil, -NR<30>-C(O)O-supstituisanu alkenil, -NR<30>-C(O)O-alkinil, -NR<30>-C(O)O-supstituisanu alkinil, -NR<30>-C(O)O-aril, -NR<30>-C(O)O-supstituisanu aril, -NR<30>-C(O)O-cikloalkil, -NR<30>-C(O)O-supstituisanu cikloalkil, -NR<30>-C(O)O-heteroaril, -NR<30>-C(O)O-supstituisanu heteroaril, -NR<30>-C(O)O-heterocikličnu i -NR<30>-C(O)O-supstituisanu heterocikličnu grupu, pri čemu je R<30>alkil ili vodonik i pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisani heterociklična grupa kao što je ovde definisano.

[0051] "(Karboksil estar)oksi" se odnosi na grupu -OC(O)O-alkil, -OC(O)O-supstituisanu alkil, -OC(O)O-alkenil, -OC(O)O-supstituisanu alkenil, -OC(O)O-alkinil, -OC(O)O-supstituisanu alkinil, -OC(O)O-aril, -OC(O)O-supstituisanu aril, -OC(O)O-cikloalkil, -OC(O)O-supstituisanu cikloalkil, -OC(O)O-heteroaril, -OC(O)O-supstituisanu heteroaril, -OC(O)O-heterocikličnu i -OC(O)O-supstituisanu heterocikličnu grupu, pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisani heterociklična grupe kao što je ovde definisano.

[0052] "Cijano" se odnosi na grupu -C=N.

[0053] "Cikloalkil" se odnosi na zasićene ili nezasićene, ali nearomatične, ciklične alkil grupe sa od 3 do 10 atoma ugljenika, koje sadrže jedan ili više cikličnih prstenova uključujući kondenzovane, premošćene i spiro sisteme prstenova. Cxcikloalkil se odnosi na cikloalkil grupu koja sadrži x broj atoma ugljenika u prstenu. Primeri pogodnih cikloalkil grupa uključuju, na primer, adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i ciklooktil. Jedan ili više prstenova mogu biti arilni, heteroarilni ili heterociklični prsten, pod uslovom da je tačka vezivanja preko nearomatičnog, neheterocikličnog prstena zasićenog karbocikličnog prstena. "Supstituisani cikloalkil" se odnosi na cikloalkil grupu koja sadrži od 1 do 5 ili poželjno 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od okso, tionske, alkil, supstituisane alkil, alkenil, supstituisane alkenil, alkinil, supstituisane alkinil, alkoksi, supstituisane alkoksi, acil, acilamino, aminokarbonilamino, aciloksi, amino, supstituisane amino, aminokarbonil, aminotiokarbonil, aminokarbonilamino, aminotiokarbonilamino, aminokarboniloksi, aminosulfonil, aminosulfoniloksi, aminosulfonilamino, amidino, aril, supstituisane aril, ariloksi, supstituisane ariloksi, ariltio, supstituisane ariltio, karboksilne, karboksi estarske, (karboksi estar)amino, (karboksi estar)oksi, cijano, cikloalkil, supstituisane cikloalkil, cikloalkiloksi, supstituisane cikloalkiloksi, cikloalkiltio, supstituisane cikloalkiltio, guanidino, supstituisane guanidino, halo, hidroksi, heteroaril, supstituisane heteroaril, heteroariloksi, supstituisane heteroariloksi, heteroariltio, supstituisane heteroariltio, heterociklične, supstituisane heterociklične, heterocikliloksi, supstituisane heterocikliloksi, heterocikliltio, supstituisane heterocikliltio, nitro, SO3H, supstituisane sulfonil, sulfoniloksi, tioacil, tiol, alkiltio i supstituisane alkiltio, pri čemu su navedeni supstituenti ovde definisani.

[0054] "Cikloalkiloksi" se odnosi na -O-cikloalkil.

[0055] "Supstituisani cikloalkiloksi" se odnosi na -O-(supstituisani cikloalkil).

[0056] "Cikloalkiltio" se odnosi na -S-cikloalkil.

[0057] "Supstituisani cikloalkiltio" se odnosi na -S-(supstituisani cikloalkil).

[0058] "Etilen glikol" se odnosi na grupu -O-CH2CH2-O-E, gde je E bilo H ili CH3.

[0059] "Guanidino" se odnosi na grupu -NHC(=NH)NH2.

[0060] " Supstituisani guanidino" se odnosi na -NR<36>C(=NR<36>)N(R<36>)2, gde je svaki R<36>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, supstituisane alkil, aril, supstituisane aril, heteroaril, supstituisane heteroaril, heterociklične i supstituisane heterociklične grupe i dve R<36>grupe vezane za zajednički atom azota guanidino grupe su po izboru spojene, zajedno sa azotom za koji su vezane, da bi se obrazovala heterociklična ili supstituisana heterociklična grupa, pod uslovom da najmanje jedan od R<36>nije vodonik, a pri čemu su navedeni supstituenti kao što je ovde definisano.

[0061] "Halo" ili "halogen" se odnosi na fluoro, hloro, bromo i jodo, a poželjno je fluoro ili hloro grupa.

[0062] "Hidroksi" ili "hidroksilna" se odnosi na grupu -OH.

[0063] "Heteroaril" se odnosi na aromatičnu grupu sa od 4 do 10 atoma ugljenika i 1 do 4 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od kiseonika, azota i sumpora unutar prstena. Takve heteroaril grupe mogu imati jedan prsten (npr. piridinil ili furil) ili višestruke kondenzovane prstenove (npr. indolizinil ili benzotienil), pri čemu kondenzovani prstenovi mogu ili ne moraju biti aromatični i/ili sadržavati heteroatom, pod uslovom da je tačka vezivanja preko atoma aromatične heteroarilne grupe. U jednom primeru izvođenja, atom(i) azota i/ili sumpora u prstenu heteroaril grupe su po izboru oksidovani da bi se obezbedili N-oksid (N→O), sulfinil ili sulfonil ostaci. Poželjni heteroarili uključuju 5 ili 6-člane heteroarile kao što su piridinil, pirolil, indolil, tiofenil i furanil.

[0064] "Supstituisani heteroaril" se odnosi na heteroarilne grupe koje su supstituisane sa 1 do 5, poželjno 1 do 3, ili poželjnije 1 do 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od iste grupe supstituenata koji su definisani za supstituisani aril.

[0065] "Heteroariloksi" se odnosi na -O-heteroaril.

[0066] "Supstituisani heteroariloksi" se odnosi na grupu -O-(supstituisani heteroaril).

[0067] "Heteroariltio" se odnosi na grupu -S-heteroaril.

[0068] "Supstituisani heteroariltio" se odnosi na grupu -S-(supstituisani heteroaril).

[0069] "Heterociklin" ili "heterociklični" ili "heterocikloalkil" ili "heterociklil" se odnose na zasićenu ili delimično zasićenu, ali ne aromatičnu, grupu koja sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika u prstenu i od 1 do 4 heteroatoma u prstenu, a koji izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora ili kiseonika. Cxcikloalkil ili heterocikloalkil se odnosi na grupu koja sadrži x broj atoma ugljenika u prstenu, isključujući heteroatome u prstenu. Heterociklin obuhvata jedan prsten ili višestruke kondenzovane prestenove, uključujući kondenzovane, premoštene i spiro sisteme prstenova. U kondenzovanim sistemima prstenova, jedan ili više prstenova može biti cikloalkilni, arilni ili heteroarilni, pod uslovom da je tačka vezivanja preko nearomatičnog prstena. U jednom primeru izvođenja, atom(i) azota i/ili sumpora iz heterociklične grupe su po izboru oksidovani da bi se obezbedili N-oksidni, sulfinilni, sulfonilni ostaci.

[0070] "Supstituisani heterociklični" ili "supstituisani heterocikloalkil" ili "supstituisani heterociklil" se odnosi na heterociklilne grupe koje su supstituisane sa 1 do 5 ili poželjno 1 do 3 istih supstituenata kao što su oni definisani za supstituisani cikloalkil.

[0071] "Heterocikliloksi" se odnosi na grupu -O-heterociklin.

[0072] "Supstituisani heterocikliloksi" se odnosi na grupu -O-(supstituisani heterociklin).

[0073] "Heterocikliltio" se odnosi na grupu -S-heterociklin.

[0074] "Supstituisani heterocikliltio" se odnosi na grupu -S-(supstituisani heterociklin).

[0075] Primeri heterociklina i heteroarila obuhvataju azetidin, pirol, imidazol, pirazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, indol, dihidroindol, deksahidroindol, dihidropiridin, indazol, purin, hinolizin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftilpiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, izotiazol, fenazin, izoksazol, fenoksazin, fenotiazin, imidazolidin, imidazolin, imidazolinon, piperidin, piperazin, indolin, ftalimid, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen, tiazol, tiazolidin, tiofen, benzo[b]tiofen, morfolinil, tiomorfolinil (takođe označen kao tiamorfolinil), 1,1-dioksotiomorfolinil, piperidinil, pirolidin i tetrahidrofuranil.

[0076] "Nitro" se odnosi na grupu -NO2.

[0077] "Okso" se odnosi na atom (=O) ili (-O-).

[0078] "Ftalimido" se odnosi na grupu

[0079] Ftalimidne funkcionalne grupe su dobro poznate u oblasti tehnike i mogu biti generisane kovalentnim vezivanjem atoma azota za C6H4(CO)2grupu.

[0080] "Polietilen glikol" se odnosi na grupu -O-(CH2CH2-O)n-E, gde je E bilo H ili CH3, pri čemu je n između 2-20.000.

[0081] "Spirocikličan sistem prstenova" se odnosi na sistem prstenova sa dva prstena, a koji sadrži jedan atom ugljenika u prstenu koji je zajednički za oba prstena. Termin bicikličan koji se ovde upotrebljava može uključivati do četiri heteroatoma u bilo kom prstenu.

[0082] "Bicikličan prsten" ili "Bicikličan sistem prstenova" se odnosi na sistem prstenova sa dva prstena koji imaju dva zajednička atoma ugljenika u prstenu, a koji se mogu nalaziti na bilo kojoj poziciji duž bilo kog prstena. Termin bicikličan sistem prstenova koji se ovde upotrebljava može uključivati do četiri heteroatoma u bilo kom prstenu.

[0083] "Sulfinil" se odnosi na dvovalentnu grupu -SO-.

[0084] "Sulfonil" se odnosi na dvovalentnu grupu -S(O)2-.

[0085] "Supstituisani sulfonil" se odnosi na grupu -SO2-alkil, -SO2-supstituisanu alkil, -SO2-OH SO2-alkenil, -SO2-supstituisanu alkenil, -SO2-cikloalkil, -SO2-supstituisanu cikloalkil, -SO2-aril, -SO2-supstituisanu aril, -SO2-heteroaril, -SO2-supstituisanu heteroaril, -SO2-heterocikličnu, -SO2-supstituisanu heterocikličnu, pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisani heterociklična grupa kao što je ovde definisano. Supstituisani sulfonil uključuje grupe kao što su metil-SO2-, fenil-SO2- i 4-metilfenil-SO2-. Poželjne supstituisane alkil grupe na supstituisanom alkil-SO2- uključuju halogenovane alkil grupe i posebno halogenovane metil grupe kao što su trifluorometil, difluorometil i fluorometil.

[0086] "Supstituisani sulfinil" se odnosi na grupu -SO-alkil, -SO-supstituisanu alkil, -SO-alkenil, -SO-supstituisanu alkenil, -SO-cikloalkil, -SO-supstituisanu cikloalkil, -SO-aril, -SO-supstituisanu aril, -SO -heteroaril, -SO-supstituisanu heteroaril, -SO-heterocikličnu, -SO-supstituisanu heterocikličnu grupu, pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana arih, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisana heterociklična grupa kao što je ovde definisano. Supstituisani sulfinil uključuje grupe kao što su metil-SO-, fenil-SO- i 4-metilfenil-SO-. Poželjne supstituisane alkil grupe na supstituisanom alkil-SO- uključuju halogenovane alkil grupe i posebno halogenovane metil grupe kao što su trifluorometil, difluorometil i fluorometil.

[0087] "Sulfoniloksi" ili "supstituisani sulfoniloksi" se odnosi na grupu -OSO2-alkil, -OSO2-supstituisanu alkil, -OSO2-OH, -OSO2-alkenil, -OSO2-supstituisanu alkenil, -OSO2-cikloalkil, -OSO2-supstituisanu cikloalkil, -OSO2-aril, -OSO2-supstituisanu aril, -OSO2-heteroaril, -OSO2-supstituisanu heteroaril, -OSO2-heterocikličnu, -OSO2-supstituisanu heterocikličnu grupu, pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisani heterociklična grupa kao što je ovde definisano.

[0088] "Supstitucija" ili "zamena" ili "supstituisano" generalno se odnosi na sledeće grupe: one koje su kovalentno vezane za atom tako da se zamenjuje atom vodonika. Atom u ovom opštem kontekstu može biti atom ugljenika ili heteroatom, na primer atom azota.

[0089] "Tioacil" se odnosi na sledeće grupe: H-C(S)-, alkil-C(S)-, supstituisanu alkil-C(S)-, alkenil-C(S)-, supstituisanu alkenil-C(S)-, alkinil-C(S)-, supstituisanu alkinil-C(S)-, cikloalkil-C(S)-, supstituisanu cikloalkil-C(S)-, aril-C(S)-, supstituisanu aril-C(S)-, heteroaril-C(S)-, supstituisanu heteroaril-C(S)-, heterocikličnu-C(S)- i supstituisanu heterocikličnu-C(S)-, pri čemu su alkil, supstituisana alkil, alkenil, supstituisana alkenil, alkinil, supstituisana alkinil, cikloalkil, supstituisana cikloalkil, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterociklična i supstituisana heterociklična grupe kao što je ovde definisano.

[0090] "Merkapto" ili "tiol" se odnosi na grupu -SH.

[0091] "Formil" se odnosi na grupu -C(O)H.

[0092] "Tautomer" se odnosi na alternativne oblike jedinjenja koji se razlikuju po položaju protona, kao što su enol-keto i imin-enamin tautomeri, ili tautomerni oblici heteroarilnih grupa koje sadrže atom prstena vezan i za NH ostatak prstena i za =N ostatak prstena kao što su pirazoli, imidazoli, benzimidazoli, triazoli i tetrazoli.

[0093] "Tiokarbonil" se odnosi na dvovalentnu grupu -C(S)- koja je ekvivalentna -C(=S)-.

[0094] "Tione" se odnosi na atom (=S).

[0095] "Alkiltio" se odnosi na grupu -S-alkil, u kojoj je alkil kao što je ovde definisano.

[0096] "Supstituisani alkiltio" se odnosi na grupu -S-(supstituisani alkil), gde je supstituisani alkil kao što je ovde definisano. Poželjne supstituisane alkil grupe na -S-(supstituisanom alkilu) uključuju halogenovane alkil grupe i posebno halogenovane metil grupe kao što su trifluorometil, difluorometil i fluorometil.

[0097] Termin "ublažavanje" se odnosi na bilo koji terapijski koristan rezultat u lečenju bolesnog stanja, npr. inflamatornog bolesnog stanja, uključujući smanjenje njegove ozbiljnosti ili progresije, remisiju ili izlečenje. U pojedinim primerima izvođenja, "ublažavanje" uključuje profilaksu bolesnog stanja.

[0098] Termin "sisar", kako se ovde upotrebljava, uključuje i ljude i sisare različite od čoveka, odnosno uključuje ljude, primate različite od čoveka, pse, mačke, miševe, goveda, konje i svinje.

[0099] Termin "dovoljna količina" označava količinu koja je dovoljna da se proizvede željeni efekat, npr. količinu dovoljnu da se moduliše agregacija proteina u ćeliji.

[0100] Termin "terapijski efektivna količina" je količina koja je efektivna u ublažavanju simptoma bolesti. Terapijski efektivna količina može, u pojedinim primerima izvođenja, biti "profilaktički efektivna količina", pošto se profilaksa može smatrati terapijom.

[0101] "Subjekat" se odnosi na sisarski organizam tretiran upotrebom jedinjenja predmetnog pronalaska. „Subjekat“ može biti humani ili sisarski organizam različit od čoveka.

[0102] "Lečenje" ili "tretman" bolesti ili poremećaja kod subjekta se odnosi na 1) prevenciju pojave bolesti ili poremećaja kod subjekta koji je sa predispozicijom ili kod koga još nije došlo do ispoljavanja simptoma bolesti ili poremećaja; 2) vezivanje bolesti ili poremećaja ili zaustavljanje njihovog razvoja; ili 3) poboljšanje ili ublažavanje uzroka regresije bolesti ili poremećaja.

[0103] Kako se ovde upotrebljava, za sredstvo se navodi da je "specifično" ukoliko reaguje ili se češće, brže, sa dužim trajanjem i/ili sa većim afinitetom, udružuje sa specifičnim ciljnim molekulom u odnosu na situaciju kada to čini sa alternativnim supstancama, posebno u poređenju sa supstancama koje su strukturno srodne ciljnom molekulu, npr. sa izofomama ciljnog molekula. U pojedinim primerima izvođenja, sredstvo je "specifično" za ciljni molekul ukoliko koncentracija sredstva koja proizvodi maksimalni efekat u in vitro ili in vivo ciljnim analizama (npr. u analizama vezivanja ili analizama enzimske aktivnosti) ne proizvodi nikakav merljiv efekat u odnosu na uporedivu analizu koja se sprovodi upotrebom druge supstance, posebno jedne ili više supstanci koje su strukturno srodne ciljnom molekulu.

[0104] Kako se ovde upotrebljava, termin "stupanje u kontakt", kao što se ovde upotrebljava, uključuje i direktan kontakt sa ćelijama, npr. in vivo, in vitro ili ex vivo, ili indirektan kontakt sa ćelijama, kao što je, na primer, primenom sredstva subjektu. Dodatno, "stupanje ćelije u kontakt" sa agensom uključuje primenu ili nanošenje verzije sredstva koja je prolek.

[0105] Kako se ovde upotrebljava, termini „sprečiti“, „sprečavanje“, „prevencija“ i "profilaktički tretman" odnose se na smanjenje verovatnoće razvoja bolesti, poremećaja ili stanja kod subjekta koji nema, ali je pod rizikom ili je podložan razvoju bolesti, poremećaja ili stanja. Prema tome, u pojedinim primerima izvođenja, sredstvo može biti primenjeno profilaktički da bi se sprečio početak bolesti, poremećaja ili stanja, ili da bi se sprečila ponovna pojava bolesti, poremećaja ili stanja.

4.2. Dodatne konvencije tumačenja

[0106] U principu, pozivanje na ili prikaz određenog elementa kao što je vodonik ili H, podrazumeva sve izotope tog elementa. Na primer, ukoliko je R grupa definisana tako da uključuje vodonik ili H, ona takođe uključuje deuterijum i tricijum. Jedinjenja koja sadrže radioizotope kao što su tricijum,<14>C,<32>P and<35>S su stoga unutar obima predmetne tehnologije. Procedure za umetanje takvih oznaka u jedinjenja predmetne tehnologije biće očigledna stručnjacima iz oblasti tehnike na osnovu opisa koji je ovde prikazan.

[0107] Ukoliko specifična stereohemija nije izričito naznačena, podrazumevaju se svi hiralni, dijastereomerni i racemski oblici jedinjenja. Prema tome, jedinjenja koja su ovde opisana uključuju obogaćene ili razdvojene optičke izomere na bilo kom ili svim asimetričnim atomima koji su očigledni iz prikaza. Racemske smeše i d ili 1 obogaćene stereomerne smeše, kao i pojedinačni optički izomeri mogu biti izolovani ili sintetisani tako da budu suštinski oslobođeni od svojih enantiomernih ili dijastereomernih partnera, a svi ovi stereoizomeri su unutar obima predmetne tehnologije.

[0108] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu postojati kao solvati, posebno hidrati, odnosno, ukoliko nije drugačije naznačeno, svi takvi solvati i hidrati se podrazumevaju. Hidrati se mogu obrazovati tokom proizvodnje jedinjenja ili kompozicija koje sadrže jedinjenja, ili se hidrati mogu obrazovati tokom vremena, usled higroskopne prirode jedinjenja. Jedinjenja predmetne tehnologije mogu postojati i kao organski solvati, uključujući solvate DMF-a, etra i alkoholne solvate, između ostalog. Identifikacija i priprema bilo kog određenog solvata je u okviru veštine prosečno iskusnog stučnjaka iz oblasti sintetske organske ili medicinske hemije.

[0109] Ovde je bilo koja supstituisana funkcionalna grupa supstituisana na od jednoj do tri različite pozicije, a te jedna do tri supstituisane grupe su u stanju da svaka nezavisno bude supstituisana na jednoj do tri pozicije, pri čemu je bilo koja i svaka supstituciona grupa nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od: halogene, hidroksi, C1-C8alkil, supstituisane C1-C8alkil, C1-C8alkenil, supstituisane C1-C8alkenil, C1-C8alkinil, supstituisane C1-C8alkinil, acil, acilamino, aminokarbonilamino, aminoacil, aciloksi, amino, supstituisane amino, aminokarbonil, aminotiokarbonil, aminoacil karboniloksi, aminokarbonilamino, aminotiokarbonilamino, aminokarboniloksi, aminosulfoniloksi, aminosulfonilamino, amidino, C1-C8alkoksi, supstituisane C1-C8alkoksi, C3-C7aril, supstituisane C3-C7aril, C3-C7ariloksi, supstituisane C3-C7ariloksi, C3-C7ariltio, supstituisane C3-C7ariltio, karboksilne, karboksi estarske, (karboksi estar)amino, (karboksi estar)oksi, C3-C10cikloalkil, supstituisane C3-C10cikloalkil, C3-C7heterocikloalkil, guanidino, supstituisane guanidino, C3-C7heteroariloksi, C3-C7supstituisane heteroariloksi, C3-C7heteroariltio, C3-C7supstituisane heteroariltio, sulfonil, supstituisane sulfonil, sulfinil, supstituisane sulfinil, sulfoniloksi, supstituisane sulfoniloksi, tioacil, alkiltio, supstituisane alkiltio, C3-C7heteroaril i supstituisane C3-C7heteroaril grupe.

[0110] Ovde, bilo koji i svi heteroarilni i heterocikloalkilni supstituenti mogu sadržavati do četiri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od: O, N i S, ali ne mora sadržavati heteroatomheteroatom vezu kao što je: O-O, O-S, N-S, N-O i S-S veze koje nisu pokrivene. Podrazumeva se nije predviđeno da u svim prethodno definisanim supstituisanim grupama budu uključeni polimeri koji nastaju definisanjem supstituenata koji se i sami podvrgavaju daljim supstituentima (npr. supstituisani aril sa supstituisanom aril grupom postaje supstituent koji je i sam supstituisan sa supstituisanom aril grupom, itd.). U takvim slučajevima, maksimalan broj takvih supstituenata je tri. To znači da je svaka od prethodnih definicija ograničena činjenicom da je svaka funkcionalna grupa supstituisana (na od jedne do tri pozicije) i da bilo koja i sve te supstituentske grupe mogu biti supstituisane još jedan put (na od jedne do tri pozicije).

[0111] Podrazumeva se i da nije predviđeno da definicije koje su ovde predstavljene uključuju nedozvoljene obrasce supstitucije (npr. metil supstituisan sa 5 fluoro grupa). Takvi nedozvoljeni obrasci supstitucije su dobro poznati iskusnim stručnjacima.

[0112] U celoj ovoj prijavi, tekst se odnosi na razne primere izvođenja predmetnih jedinjenja, kompozicija i postupaka. Predviđeno je da razni opisani primeri izvođenja obezbede niz ilustrativnih primera, kao i da ih ne treba tumačiti kao opise alternativnih vrsta. Umesto toga, potrebno je napomenuti da opisi raznih primera izvođenja koji su ovde opisani mogu biti sa obimima koji se preklapaju. Primeri izvođenja koji su ovde razmotreni su stoga samo ilustrativni i nije predviđeno da ograničavaju obim premetne tehnologije. Obim pronalaska je definisan priloženim patentnim zahtevima.

[0113] Za potrebe ove specifikacije i priloženih patentnih zahteva, ukoliko nije drugačije naznačeno, sve brojeve kojima se izražavaju količine, veličine, dimenzije, proporcije, oblici, formulacije, parametri, procenti, parametri, kvantiteti, karakteristike i druge brojčane vrednosti koje su upotrebljavane u specifikaciji i patentnim zahtevima, u svim slučajevima treba smatrati kao modifikovanima terminom „oko“, iako se termin „oko“ možda ne pojavljuje izričito uz vrednost, količinu ili opseg. Shodno tome, ukoliko nije navedeno suprotno, brojčani parametri navedeni u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima koji slede, nisu i ne moraju biti tačni, već mogu biti približni i/ili veći ili manji, ukoliko je to poželjno, što odražava tolerancije, faktore konverzije, zaokruživanje, grešku merenja i druge faktore koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike u zavisnosti od željenih osobina koje je potrebno postići predmetom pronalaska koji je ovde opisan. Na primer, termin „oko“, kada se odnosi na vrednost, može podrazumevati da su obuhvaćene i varijacije od, prema pojedinim aspektima, ± 100%, prema pojedinim aspektima ± 50%, prema pojedinim aspektima ± 20%, prema pojedinim aspektima ± 10%, prema pojedinim aspektima ± 5%, prema pojedinim aspektima ± 1%, prema pojedinim aspektima ± 0,5%, a prema pojedinim aspektima ± 0,1% u odnosu na specifićno navedene količine, pošto su takve varijacije odgovarajuće za izvođenje opisanih postupaka ili korišćenje opisanih kompozicija.

[0114] Kako se ovde upotrebljava, pa i u priloženim patentnim zahtevima, potrebno je obike u jednini i slične određujuće reči u kontekstu opisa elemenata (posebno u kontekstu patentnih zahteva koji slede) tumačiti tako da obuhvataju i jedninu i množinu, ukoliko drugačije nije ovde naznačeno ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom. Previđeno je i da navođenje opsega vrednosti posluži samo kao skraćeni prikaz onoga na šta se pojedinačno poziva u okviru vrednosti koje čine dati opseg, uključujući gornju i donju granicu opsega, osim ukoliko ovde nije naznačeno drugačije. Svaka zasebna vrednost je uključena u specifikaciju kao da je ovde i pojedinačno navedena. Svi postupci koji su ovde opisani, mogu takođe biti izvedeni po bilo kom pogodnom redosledu, ukoliko ovde nije drugačije naznačeno ili je na drugi način jasno u suprotnosti sa kontekstom. Predviđeno je i da upotreba bilo kog i svih primera, ili teksta koji služi za prikaz primera (npr. "kao što je"), a koji su ovde obezbeđeni, samo da se bolje osvetle primeri izvođenja, da ne bi predstavljali ograničenje obima patentnih zahteva osim ukoliko nije drugačije navedeno. Nijedan tekst u specifikaciji ne treba smatrati onim koji ukazuje na bilo koji suštinski element na koji se ne polaže pravo.

[0115] Ukoliko nije drugačije naznačeno, do nomenklature supstituenata koji ovde nisu eksplicitno definisani dolazi se imenovanjem terminalnog dela funkcionalnosti, nakon čega sledi susedna fukcionalnost u pracu tačke vezivanja. Na primer, supstituent “alkoksikarbonilalkil" se odnosi na grupu (alkoksi)-C(O)-(alkil)-.

4.3. Jedinjenja

[0116] Prema prvom aspektu, obezbeđena su jedinjenja koja ispoljavaju poboljšane karakteristike leka i pojačane osobine rastvorljivosti, poboljšane DMPK osobine koje su pokazane povećanom stabilnošću u simuliranoj crevnoj tečnosti i simuliranoj želudačnoj tečnosti, ali koja mogu biti hidrolizovana u plazmi tako da se proizvede Osnovna struktura, ili da se proizvede struktura slična Osnovnoj, a koja zadržavaju terapijsku aktivnost Osnovne strukture.

[0117] U karakterističnim primerima izvođenja, jedinjenja poseduju strukturu jezgra di-amino kiseline i supstituisana su sa jednom ili sa više organskih funkcionalnih grupa na C-kraju, N-kraju i/ili u bočnom lancu jezgra.

[0118] U pojedinim primerima izvođenja koje nisu u skladu sa pronalaskom definisanim tekstom priloženih patentnih zahteva 1 ili 4, jedinjenje je jedinjenje formule I

gde:

n je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9;

m je 0, 1, 2, 3 ili 4;

R<1>je izabran iz grupe koju čine: amino, supstituisana amino, alkoksi, supstituisana alkoksi, C1-C12alkil, C1-C12supstituisana alkil, C1-C12alkenil, C1-C12supstituisana alkenil, C1-C12alkinil, C1-C12supstituisana alkinil, C1-C6alkil aril, C1-C6supstituisana alkil aril, C1-C6alkenil aril, C1-C6supstituisana alkenil aril, C1-C6alkinil aril, C1-C6supstituisana alkinil aril, norleucin, tirozin, fenilalanin, asparaginska kiselina, arginin, izoleucin, serin, treonin, histidin, glicin, cistein, metionin, triptofan, lizin norvalin, norleucin, S-benzil cistein, O-benzil serin, O-benizl treonin, cikloheksilalanin, 4-tetrahidropiranil-glicin i azaleucin;

R<2>je izabran iz grupe koju čine: vodonik, -CH(R<a>)OPO(OH)2, -CO-Y, PO(OY)2, PO(OH)2, -C(=O)-Y, -CO-U, -C(=O)-(CH2)rU i -CH2-V, gde je R<a>vodonik ili CH3, gde je Y -Z-(CH2)q-W-R<b>, q je 0-4, gde su Z i W nezavisno izabrani iz grupe koju čine: CH2, O, S, NR<c>i R<b>, gde je R<c>izabran iz grupe koju čine: vodonik, C1-C4alkil i C3-C6cikloalkil, R<b>je izabran iz grupe koju čine: vodonik, C1-C12alkil, C1-C12supstituisani alkil, C1-C12alkenil, C1-C12supstituisani alkenil, C1-C12alkinil, C1-C12supstituisani alkinil, C3-C8cikloalkil, C3-C8supstituisani cikloalkil, C6-C10aril, C6-C10supstituisani aril, C3-C8heterocikloalkil, C3-C8supstituisani heterocikloalkil, C4-C10heteroaril i C4-C10supstituisani heteroaril, gde je r 0-5, U je izabran od arila, heteroarila ili heterocikloalkila, gde je W -O-C(=O)-Q-(CH2)r-R<d>, gde je Q izabran iz grupe koju čine: veza, O i N(R<c>), gde je R<d>izabran iz grupe koju čine: C6-C10aril, C4-C10heteroaril, C3-C8heterocikloalkil, heksoza, pentoza i - (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil), ili, alternativno, -C(=O)-Y obrazuje amidnu vezu preko atoma azota na Y, u kom slučaju je Y izabran iz grupe koju čine: glicin, sarkozin, N,N-dimetil glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, lizin, ornitin, ariginin, serin i treonin;

R<3>i R<4>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine: vodonik, C1-C12alkil, C1-C12supstituisani alkil, C1-C12alkenil, C1-C12supstituisani alkenil, C1-C12alkinil, C1-C12supstituisani alkinil, C3-C8cikloalkil, C3-C8supstituisani cikloalkil, C6-C10aril, C6-C10supstituisani aril, C3-C8heterocikloalkil, C3-C8

supstituisani heterocikloalkil, C4-C10heteroaril, C4-C10supstituisani heteroaril, CH(R<a>)OPO(OY)2,

CH(R<a>)OPO(OY)(OH) i CH(R<a>)OPO3H2, ili su po izboru R<3>i R<4>zajedno povezani da bi se obrazovao kondenzovan bicikličan sistem prstenova ili spirocikličan sistem prstenova;

R<5>je izabran iz grupe koju čine: vodonik, CH2-O-CO-Y i CH(R<a>)-O-PO3H2;

svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: vodonik, deuterijum, CH3, F,<19>F i<18>F;

pri čemu su Z i W po izboru uzeti zajedno, da bi se obrazovao C3-C8heterocikloalkil ili C4-C10heteroaril ili kondenzovan bicikličan sistem prstenova u kome je jedan od prstenova C4-C10heteroaril;

a pri čemu je amino kiselina R<1>, ukoliko je prisutna, kovalentno vezana bilo preko atoma azota na N-kraju aminokiseline za atom ugljenika iz C(=O) u

ili je atom ugljenika aminokiseline R<1>vezan za C(=O) tako da

uzet zajedno, predstavlja aminokiselinu gde je C(=O) iz

karboksi-kraj amino kiseline;

a gde bilo koji ili svi heterociklični i heteroarilni prstenovi sadrže do četiri heteroatoma izabrana iz grupe koju čine: O, N i S;

pod uslovom da kada su i Z i W heteroatomi, vrednost q ne može biti 1;

i pod uslovom da kada su oba R<2>i R<5>vodonik i n je 5, najmanje jedna od R<3>ili R<4>grupe nije vodonik;

ili njegov tautomer i/ili farmaceutski prihvatljiva so.

[0119] U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule II:

gde:

n je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9;

m je 0, 1, 2, 3 ili 4;

R<1>je izabran iz grupe koju čine: C1-C12alkil, C1-C12supstituisani alkil, C1-C12alkenil, C1-C12supstituisani alkenil, C1-C12alkinil i C1-C12supstituisani alkinil;

R<2>je izabran iz grupe koju čine: vodonik, PO(OY)2, PO(OH)2, -C(=O)-Y i -CO-U, gde je Y -Z-(CH2)q-W-R<b>, q je 0-4, gde su Z i W nezavisno izabrani iz grupe koju čine: CH2, O, S, NR<c>i R<b>, gde je R<c>izabran iz grupe koju čine: vodonik, C1-C4alkil i C3-C6cikloalkil, R<b>je izabran iz grupe koju čine: vodonik, C1-C12alkil, C1-C12supstituisani alkil, C3-C8cikloalkil, C3-C8supstituisani cikloalkil, C3-C8heterocikloalkil i C3-C8supstituisani heterocikloalkil, ili, alternativno, -C(=O)-Y obrazuje amidnu vezu preko atoma azota na Y, u kom slučaju je Y izabran iz grupe koju čine: glicin, sarkozin, N,N-dimetil glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, lizin, ornitin, ariginin, serin i treonin i gde je U izabran iz grupe koju čine: piridin, 1,4-dihidropiridin, N-alkil-1,4-dihidropiridin i C-imidazol ili je U izabran do arila, heteroarila ili heterocikloalkila;

R<3>i R<4>su zajedno povezani tako da se obrazuje kondenzovan bicikličan sistem prstenova ili spirocikličan sistem prstenova;

svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: vodonik, deuterijum, CH3, F,<19>F i<18>F;

pri čemu su Z i W po izboru uzeti zajedno da bi se obrazovao C3-C8heterocikloalkil ili C4-C10heteroaril ili bicikličan sistem prstenova u kome jedan od prstenova mora biti C4-C10heteroaril; i pri čemu bilo koji ili svi heterociklični i heteroarilni prstenovi sadrže do četiri heteroatoma izabrana iz grupe koju čine: O, N i S;

pod uslovom da kada su i Z i W heteroatomi, vrednost q ne može biti 1;

ili njegov tautomer i/ili farmaceutski prihvatljiva so.

[0120] U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule III:

gde:

R<1>je C1-C12alkil ili C1-C12supstituisani alkil;

R<2>je izabran iz grupe koju čine: vodonik, PO(OY)2, PO(OH)2i - C(=O)-Y, gde je Y -Z-(CH2)q-W-R<b>, q je 0-4, gde su Z i W nezavisno izabrani iz grupe koju čine: CH2, O, S, NR<c>i R<b>, gde je R<c>izabran iz grupe koju čine: vodonik, C1-C4alkil i C3-C6cikloalkil, R<b>je izabran iz grupe koju čine: vodonik, C1-C12alkil, C1-C12supstituisani alkil, C3-C8cikloalkil, C3-C8supstituisani cikloalkil, C3-C8heterocikloalkil i C3-C8supstituisani heterocikloalkil;

R<3>i R<4>su zajedno povezani, tako da se obrazuje kondenzovan bicikličan sistem prstenova ili spirocikličan sistem prstenova, gde je kondenzovan prsten C3-C8heterocikloalkil ili C6-C10aril ili C4-C10heteroaril;

pri čemu su Z i W po izboru uzeti zajedno, da bi se obrazovao C3-C8heterocikloalkil ili C4-C10heteroaril ili bicikličan sistem prstenova u kome jedan od prstenova mora biti C4-C10heteroaril; i pri čemu bilo koji ili svi heterociklični i heteroarilni prstenovi sadrže do četiri heteroatoma izabrana iz grupe koju čine: O, N i S;

pod uslovom da kada su i Z i W heteroatomi, vrednost q ne može biti 1;

ili njegov tautomer i/ili farmaceutski prihvatljiva so.

[0121] U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje Formule II, gde je R<1>C1-C12alkinil.

[0122] U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje Formule II, gde je R<2>-C(=O)-Y, gde je Z CH2, q je 0, W je N, a R<3>i R<4>zajedno obrazuju spirocikličan sistem prstenova, gde je jedan prsten C4heterocikličan, a drugi je C5cikloalkil.

[0123] U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje Formule II, gde je m 0, R<1>je C1-C12alkil, a R<3>i R<4>zajedno obrazuju spirocikličan sistem prstenova.

[0124] U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje Formule II, gde je m 1 ili 2, R<1>je C1-C12alkil, R<3>i R<4>zajedno obrazuju spirocikličan sistem prstenova, a R<6>je izabran iz grupe koju čine: vodonik, deuterijum, F,<19>F i<18>F.

[0125] U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje Formule III, gde je R<1>C5alkil.

[0126] U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje je jedinjenje izabrano od sledećih struktura:

[0127] U pojedinim primerima izvođenja koje nisu u skladu sa pronalaskom definisanim tekstom priloženih patentnih zahteva 1 ili 4, jedinjenje je jedinjenje izabrano od sledećih struktura:

Sinteza

4.3.1. Opšti postupci sinteze

[0128] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti pripremana od lako dostupnih polaznih materijala, upotrebom sledećih opštih postupaka i procedura. Potrebno je napomenuti da kada su dati uobičajeni ili poželjni uslovi procesa (tj. temperature reakcije, vremena, molski odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), mogu takođe biti upotrebljeni drugi uslovi procesa, osim ukoliko nije drugačije navedeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu varirati u zavisnosti od određenog reaktanta ili rastvarača koji se upotrebljava, ali takve uslove može utvrditi i stručnjak iz oblasti tehnike, rutinskim procedurama optimizacije.

[0129] Dodatno, kao što će biti očigledno stručnjacima iz oblasti tehnike, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne da bi se sprečilo da se određene funkcionalne grupe podvrgnu neželjenim reakcijama. Pogodne zaštitne grupe za različite funkcionalne grupe, kao i pogodni uslovi za zaštitu i uklanjanje zaštite određene funkcionalne grupe su dobro poznati u oblasti tehnike. Na primer, brojne zaštitne grupe su opisane u T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, treće izdanje, Wiley, New York, 1999 i referencama koje su citirane u ovoj publikaciji.

[0130] Ukoliko jedinjenja koja su ovde opisana sadrže jedan ili više hiralnih centara, takva jedinjenja mogu biti pripremana ili izolovana kao čisti stereoizomeri, tj. kao pojedinačni enantiomeri ili d(l) stereoizomeri, ili u vidu smeše obogaćene stereoizomerima. Svi takvi stereoizomeri (i obogaćene smeše) su uključeni u obim predmetne tehnologije, ukoliko nije drugačije naznačeno. Čisti stereoizomeri (ili obogaćene smeše) mogu biti pripremani upotrebom, na primer, optički aktivnih početnih materijala ili stereoselektivnih reagenasa koji su dobro poznati u oblasti tehnike. Alternativno, racemske smeše takvih jedinjenja mogu biti razdvojene upotrebom, na primer, hiralne hromatografije na koloni ili hiralnih sredstava za razdvajanje.

[0131] Početni materijali za sledeće reakcije su opšte poznata jedinjenja ili ista mogu biti pripremljena poznatim postupcima ili njihovim očiglednim modifikacijama. Na primer, mnogi od početnih materijala su dostupni od komercijalnih dobavljača kao što su Aldrich Chemical Co. (Milwoki, Viskonsin, SAD), Bachem (Torrance, Kalifornija, SAD), Emka-Chemce ili Sigma (St. Louis, Misuri, USA), CombiChem (SAN DIEGO, CA). Drugi mogu biti pripremani postupcima, ili njihovim očiglednim modifikacijama, koji su opisani u standardnim referentnim tekstovima kao što su: Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, tomovi 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd’s Chemistry of Carbon Jedinjenjas, tomovi 1-5, i Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, tomovi 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 5. izdanje, 2001) i Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).

4.3.2. Putevi sinteze do opisanih jedinjenja

[0132] Specifični, neograničavajući primeri koji slede su ilustrativni za pronalazak.

[0133] U jednom opštem primeru izvođenja, postupak obuhvata reagovanje odgovarajućeg N-zaštićenog jedinjenja sa nukleofilnim partnerom za kuplovanje i HATU, da bi se dobio željeni amid. Potrebno je naglasiti da se drugi pogodni uslovi kuplovanja i reagensi, kao što su HOBt i/ili DMAP, mogu upotrebljavati za obrazovanje potrebnog amida. Stručanjaku iz oblasti tehnike će biti očigledno da postoje mnogi sintetički uslovi ili postupci kojima se može napraviti amidna funkcionalna grupa, na primer, reakcijom početnog karboksilata tako da se sintetiše reaktivan derivat kao što je odgovarajući kiseli hlorid, a zatim direktnim reagovanjem ovog međuproizvoda sa aminskim nukleofilom, da bi se proizveo željeni amid. Ovakvi postupci sinteze u potpunosti pripadaju obimu opisane predmetne tehnologije.

[0134] S druge strane, opšte je poznato da se N-kraj di-peptidnog derivata može proizvesti najpre zaštitom ili blokiranjem (tj. stavljanjem željene amidne grupu na C-kraj ukoliko su funkcionalne grupe kompatibilne, tako da se ometaju naredni koraci u celokupnoj sintezi jedinjenja, tako da su grupe stoga "ortogonalne") C-kraja i reagovanjem slobodnog dipeptidnog amina sa aktiviranim elektrofilom kao što je anhidrid kiseline, kiseli hlorid, fosfor oksihlorid ili fosfonil hlorid .

[0135] Naravno, prepoznato je da se reakcije esterifikacije mogu upotrebljavati za stvaranje netrivijalnih grupa na tirozinskom ostatku. Takve reakcije mogu biti ubrzane upotrebom anhidrida ili drugih kiselih katalizatora, prilikom reagovanja slobodnog alkohola sa rekativnim karboksilnim jedinjenjem. Funkcionalne grupe koje su pogodne za aktivno karboksilno jedinjenje uključuju anhidride, kisele hloride, uslove Mitsunobu reakticje ili uslove po Steglich-u, ili uslove sa anhidrovanom kiselinom i sa karboksilnom kiselinom.

[0136] U jednom opštem primeru izvođenja, sinteza može uključivati funkcionalizaciju atoma azota amida na dipeptidnom derivatu. Takve reakcije se obično ostvaruju zaštitom osetljivih funkcionalnih grupa na ostatku molekula prilikom nastanka anjona na jednom ili na oba azota, dodavanjem jake baze kao što je natrijum amid, LDA, Grignardov reagens ili LiN(i-Pr)2. Naravno, ova lista baza nije sveobuhvatna. Sledeći korak bi bio dodavanje odgovarajućeg elektrofila. U slučaju kada bi stručnjak želeo da napravi spirocikličan sistem prstenova sa dva atoma azota iz dipeptidnog derivata, mogao bi se dodati difunkcionalizovan elektrofil kao što je 1,1 di-bromo-ciklopentan, ili će čak biti potrebno karbonilno jedinjenje u strogim Luisovim kiselim uslovima.

[0137] Ovde se podrazumeva da su amino, keto, tio, hidroksi i bilo koje druge neophodne zaštitne grupe i njihovi postupci uklanjanja poznati u oblasti tehnike, kao što su oni opisani u T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, treće izdanje, Wiley, New York, 1999.

[0138] Alternativno, iskusnom stručnjaku iz oblasti tehnike će biti prepoznatljivo da postoje dodatne sintetičke modifikacije funkcionalnih grupa koje se mogu upotrebljavati za pripremu spirocikličnih i drugih bicikličnih ili tricikličnih jedinjenja iz međuproizvoda dipeptidnih derivata.

4.4. Kompozicije

[0139] Prema drugom aspektu, obezbeđene su kompozicije koje sadrže najmanje jedno od jedinjenja koja su ovde opisana.

[0140] U raznim primerima izvođenja, kompozicije sadrže jedno jedinjenje kao što je ovde opisano. U drugim primerima izvođenja, kompozicije sadrže mnoštvo jedinjenja koja su kao što je ovde opisano. U određenim od ovih poslednjenavedenih primera izvođenja, kompozije sadrže 2, 3, 4 ili 5 ili više jedinjenja koja su ovde opisana. U uobičajenim primerima izvođenja koji sadrže mnoštvo jedinjenja, jedinjenja su izabrana tako da imaju farmakokinetičke osobine po kojima se razlikuju jedna od drugih.

[0141] U određenim primerima izvođenja, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje kao što je ovde opisano i Osnovnu strukturu. U raznim primerima izvođenja, kompozicija sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 jedinjenja kao što je ovde opisano i Osnovnu strukturu. U karakterističnim primerima izvođenja, jedinjenja su izabrana tako da su sa farmakokinetičkim osobinama koje se razlikuju od onih za Osnovnu strukturu. U određenim primerima izvođenja u kojima je uključeno mnoštvo jedinjenja koja su ovde opisana, jedinjenja su izabrana tako da su sa farmakokinetičkim osobinama po kojima se međusobno razlikuju.

[0142] U raznim primerima izvođenja, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje Formule II, ili njegove tautomere, stereoizomere, soli, solvate ili hidrate.

[0143] U određenim primerima izvođenja, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, Jedinjenja 6, Jedinjenja 7, Jedinjenja 8, Jedinjenja 9 i Jedinjenja 10, kao što je prethodno opisano, ili njihovih tautomera, stereoizomera, soli, solvata ili hidrata.

[0144] U određenim primerima izvođenja, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenje 1-10, A2-A17, A17a-17m i A18-A34f i po izboru B1-B5, kao što je ovde prethodno opisano, kao i njihovih tautomera, stereoizomera, soli, solvata ili hidrata.

[0145] U raznim primerima izvođenja, kompozicija je čvrsta.

[0146] U raznim drugim primerima izvođenja, kompozicija je tečnost.

[0147] U različitim primerima izvođenja za tečnosti, najmanje jedno od najmanje jednog jedinjenja u kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 10 ng/mL, 50 ng/mL, 100 ng/mL, 500 ng/mL, 1 ug/mL, 10 ug/ mL, 50 ug/ mL, 75 ug/ mL, 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, čak i najmanje 0,5 mg/ml. U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, najmanje jedno od najmanje jednog jedinjenja u kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml ili 5 mg/ml. U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, najmanje jedno od najmanje jednog jedinjenja u kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml ili 50 mg/ml. U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, najmanje jedno od jedinjenja u kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml, 175 mg/ml ili 200 mg/ml. U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, najmanje jedno od najmanje jednog jedinjenja u kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 250 mg/ml.

[0148] U određenim primerima izvođenja za tečnosti, svako od najmanje jednog jedinjenja u kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, čak i od najmanje 0,5 mg/ml . U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, svako od najmanje jednog jedinjenja u kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml ili 5 mg/ml. U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, svako od najmanje jednog jedinjenja u kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml ili 50 mg/ml. U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, svako od najmanje jednog jedinjenja u kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml, 175 mg/ml ili 200 mg/ml. U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, svako od najmanje jednog jedinjenja u kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 250 mg/ml.

4.5. Farmaceutske kompozicije

[0149] Prema daljem aspektu, obezbeđene su farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno od jedinjenja koja su ovde opisana i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.

[0150] U raznim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije sadrže jedno jedinjenje kao što je ovde opisano. U drugim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije sadrže mnoštvo jedinjenja koja su ovde opisana. U pojedinim od poslednjenavedenih primera izvođenja, farmaceutske kompozicije sadrže 2, 3, 4 ili 5 ili više jedinjenja koja su ovde opisana. U karakterističnim primerima izvođenja koji sadrže mnoštvo jedinjenja, jedinjenja su izabrana tako da su sa farmakokinetičkim osobinama po kojima se razlikuju jedna od drugih.

[0151] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje, koje je kao što je ovde opisano, i Osnovnu strukturu. U raznim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 jedinjenja koja su kao što je ovde opisano i Osnovnu strukturu. U karakterističnim primerima izvođenja, jedinjenja su izabrana tako da su sa farmakokinetičkim osobinama koje su različite od onih za Osnovnu strukturu. U određenim primerima izvođenja u koja je uključeno mnoštvo jedinjenja koja su kao što je ovde opisano, jedinjenja su izabrana tako da su sa farmakokinetičkim osobinama po kojima se međusobno razlikuju.

[0152] U raznim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje Formule I, ili njegove tautomere, stereoizomere, soli, solvate ili hidrate.

[0153] U raznim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje Formule II, ili njegove tautomere, stereoizomere, soli, solvate ili hidrate.

[0154] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 1, Jedinjenja 2, Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, Jedinjenja 6, Jedinjenja 7, Jedinjenja 8, Jedinjenja 9 i Jedinjenja 10, kao što je prethodno opisano, ili njihovih tautomera, stereoizomera, soli, solvata ili hidrata.

[0155] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenje 1-10, A2-A17, A17a-17m i A18-A34f i po izboru B1-B5, kao što je prethodno opisano, njihovih tautomera, stereoizomera, soli, solvata ili hidrata.

[0156] U raznim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za enteralni put primene.

[0157] Farmaceutske kompozicije za enteralni način primene mogu biti u obliku tableta, kapsula, praha ili tečnosti. Tableta može uključivati čvrst nosač kao što je želatin ili pomoćno sredstvo. Tečne farmaceutske kompozicije generalno uključuju tečni nosač kao što su to voda, petrolej, životinjska ili biljna ulja, mineralno ulje ili sintetičko ulje. Mogu biti uključeni i fiziološki rastvor soli, dekstroza ili drugi rastvor saharida, ili glikoli kao što su etilen glikol, propilen glikol ili polietilen glikol. Farmaceutska kompozicija može uključivati ciklodekstrin. Farmaceutska kompozicija može sadržavati poloksamer i/ili vitamin E TPGS.

[0158] U primerima izvođenja u kojima je farmaceutska kompozicija formulisana za enteralni način primene u čvrstom doznom obliku, kompozicija će sadržavati, na osnovu težinskih procenata (tež.%), od oko 0,01 - 99,99 tež.% jedinjenja predmetne tehnologije u odnosu na celokupnu formulaciju, sa preostalom količinom koju čini jedan ili više odgovarajućih farmaceutskih ekscipijenasa. Poželjno je i da je jedinjenje prisutno na nivou od oko 1 - 80 tež.%.

[0159] U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija se formuliše za inhalaciju, resuspendovanjem u rastvorima ili smešama ekscipijenasa (npr. konzervanasa, modifikatora viskoziteta, emulgatora, puferskih sredstava) u dozatorima bez pritiska ili pod pritiskom, a koji isporučuju sprej koji sadrži odmerenu dozu najmanje jednog jedinjenje koje je kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja za inhalaciju, farmaceutska kompozicija je formulisana za nazalnu ili oralnu primenu.

[0160] U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za topikalnu primenu. U određenim primerima izvođenja za topikalnu primenu, farmaceutska kompozicija je formulisana za enepidermni put, epidermni put, instilacionu primenu ili mazanje/brisanje.

[0161] U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za parenteralnu primenu. U određenim primerima izvođenja za parenteralnu primenu, farmaceutska kompozicija je formulisana za intravensku, subkutanu ili intradermalnu primenu. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za intratekalnu ili intracerebroventrikularnu primenu.

[0162] U karakterističnim primerima izvođenja za parenteralnu primenu, kompozicija će biti u obliku vodenog rastvora koji je prihvatljiv za parenteralnu primenu, što je rastvor koji je oslobođen od piraogena i sa pogodnim je pH, izotoničnošću i stabilnošću. Stručnjaci sa relevantnim iskustvom će biti u stanju da pripreme pogodne rastvore upotrebom, na primer, izotoničnih nosača kao što su rastvor za injeciranje sa natrijum hloridom, Ringerovim rastvorom ili laktatni Ringerov rastvor. Po potrebi mogu biti uključeni konzervansi, stabilizatori, puferi, antioksidansi i/ili drugi aditivi.

[0163] U različitim primerima izvođenja za tečnosti, najmanje jedno od jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, čak i od najmanje 0,5 mg/ml . U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, najmanje jedno od najmanje jednog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml ili 5 mg/ml. U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, najmanje jedno od najmanje jednog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml ili 50 mg/ml . U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, najmanje jedno od najmanje jednog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml, 175 mg/ml ili 200 mg/ ml. U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, najmanje jedno od najmanje jednog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 250 mg/ml.

[0164] U određenim primerima izvođenja za tečnosti, svako od najmanje jednog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, čak i najmanje 0,5 mg/ml. ml.

[0165] U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, svako od najmanje jednog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml ili 5 mg/ml. U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, svako od najmanje jednog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml ili 50 mg/ml. U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, svako od najmanje jednog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml, 175 mg/ml ili 200 mg/ml. U pojedinim primerima izvođenja za tečnosti, svako od najmanje jednog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji je prisutno u koncentraciji od najmanje 250 mg/ml.

4.6. Postupci upotrebe

[0166] Prema sledećem aspektu, obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja.

[0167] Jedinjenja mogu biti za upotrebu u postupcima koji obuhvataju primenu subjektu najmanje jednog jedinjenja koje je kao što je ovde opisano, u količini koja je efektivna za lečenje, zaštitu od ili ublažavanje neurodegenerativnih bolesti, kao i za prevenciju ili umanjenje simptoma demecije, olašavanje oporavka ili traumatske povrede nervnog sistema, ili za poboljšanje kognitivnih funkcija. U raznim primerima izvođenja, subjekt boluje od bolesti izabrane od Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, drugih demencija i neurodegenerativnih bolesti, povrede kičmene moždine, traumatske povrede mozga i/ili senzorineuralnog gubitka sluha i vida. U karakterističnim primerima izvođenja, postupak obuhvata primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja koja su ovde opisana, kao što je prethodno opisano.

[0168] Prema pojedinim aspektima, opisan je postupak za lečenje bolesnog statusa ili stanja, pri čemu postupak obuhvata primenu efektivne količine jednog ili više jedinjenja formula koje su kao što je ovde opisano, ili farmaceutske kompozicije koja je kao što je ovde opisano, subjektu kome je to potrebno.

[0169] Prema pojedinim aspektima, obezbeđeno je jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje bolesnog statusa ili stanja, pri čemu je bolest neurodegenerativna bolest.

[0170] Prema pojedinim aspektima, obezbeđeno je jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje bolesnog statusa ili stanja, pri čemu je bolest izabrana iz grupe koju čine: Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, druge demencije i neurodegenerativne bolesti, povreda kičmene moždine, traumatska povreda mozga, senzorineuralni gubitak sluha i vida.

[0171] Prema pojedinim aspektima, bolest je Alchajmerova bolest.

[0172] Prema pojedinim aspektima, bolest je Parkinsonova bolest.

[0173] Prema pojedinim aspektima, put primene je izabran iz grupe koja se sastoji od: enteralne, parenteralne, primene inhalacijom i topikalne primene, uključujući oralnu, intravensku, subkutanu, intratekalnu i intracerebroventrikularnu primenu.

[0174] Prema pojedinim aspektima, primena je intravenska.

[0175] Prema pojedinim aspektima, subjekat je sisar. Prema pojedinim aspektima, subjekat je čovek.

[0176] Prema pojedinim aspektima, predviđena je upotreba jednog ili više jedinjenja koja su ovde obezbeđena, u proizvodnji leka za lečenje bolesnog statusa ili stanja koje je ovde opisano.

[0177] U raznim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje kao jedini medicinski tretman. U raznim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje u kombinaciji sa drugim medicinskim i/ili hirurškim intervencijama shodno preovladavajućim standardima nege.

[0178] U raznim primerima izvođenja, doza se određuje bez obzira na težinu pacijenta. U određenim primerima izvođenja, doza je između 0,1 mg do oko 1000 mg, između 1 mg do oko 500 mg, između 1 mg do oko 300 mg, ili između 1 mg do oko 100 mg dnevno. Takve doze mogu biti primenjivane jednom dnevno ili više od jednom dnevno, na primer 2, 3, 4, 5 ili 6 puta dnevno, ali je poželjno 1 ili 2 puta dnevno. Dodatno, doza može biti primenjivana dnevno ili, alternativno, nekoliko puta nedeljno, pri čemu se naredna doza primenjuje nakon intervala od 1, 2 ili 3 dana.

[0179] U pojedinim primerima izvođenja, doza se određuje na osnovu težine pacijenta. U određenim primerima izvođenja, doza je između 0,001 mg/kg težine pacijenta do oko 15 mg/kg po kg težine pacijenta po primeni, ili je od 0,01 mg/kg do oko 1,5 mg/kg.

[0180] Količina primenjenog jedinjenja će varirati u zavisnosti od bolesti koja se leči, načina primene i rasporeda primena doza.

[0181] Podrazumeva se, međutim, da će nivo specifične doze za bilo kog određenog subjekta zavisiti od niza faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi; starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu pojedinca koji se leči; vreme i put primene; stopu izlučivanja; druge lekove koji su prethodno primenjivani; i ozbiljnost određene bolesti koja se podvrgava terapiji, što je dobro poznato stručanjcima iz ove oblasti.

[0182] Terapija može biti produžena na nekoliko dana, nekoliko nedelja ili meseci, a u pojedinim slučajevima i na godine.

[0183] Kompozicija se može primenjivati samostalno ili u kombinaciji sa drugim tretmanima, bilo istovremeno ili sekvencijalno, u zavisnosti od stanja koje se leči.

[0184] Količina po dozi i raspored primene doza mogu biti prilagođeni svakom pojedincu, a tako da se obezbede nivoi aktivnog ostatka u plazmi koji su dovoljni za postizanje željenih efekata; tj. tako da budu sa minimalnom efektivnom koncentracijom (MEC). MEC će varirati za svako jedinjenje, ali se može proceniti iz, na primer, in vitro podataka i eksperimenata na životinjama. Doze neophodne za postizanje MEC će zavisiti od individualnih karakteristika i načina primene. U slučajevima lokalne primene ili selektivnog preuzimanja, efektivna lokalna koncentracija leka ne mora biti povezana sa koncentracijom u plazmi.

[0185] Količina primenjenog agensa ili kompozicije može zavisiti od raznih faktora, uključujući pol, starost i težinu subjekta koji se leči, kao i ozbiljnost bolesti, način primene i procenu lekara koji je prepisao lek.

5. PRIMERI

[0186] Primeri sinteze i bioloških efekata koji slede, navedeni su da bi ilustrovali ovu predmetnu tehnologiju i nije predviđeno da ograničavaju obim ovog predmetnog pronalaska na bilo koji način. Ukoliko nije drugačije navedeno, sve temperature su u stepenima Celzijusa.

[0187] Primeri su ponuđeni samo u ilustrativne svrhe i nije predviđeno da ograničavaju obim predmentog pronalaska na bilo koji način. Uloženi su napori da bi se obezbedila tačnost u pogledu brojeva koji su upotrebljavani (npr. za količine, temperature itd.), ali je naravno potrebno uzeti u obzir i pojedine neminovne eksperimentalne greške i odstupanja.

[0188] Praksa predmetnog pronalaska će koristiti, osim ukoliko nije drugačije naznačeno,

konvencionalne postupke hemije proteina, biohemije, tehnika rekombinantne DNK i farmakologije, u

okviru poznatog stanja stehnike. Takve tehnike su u potpunosti objašnjene u literaturi. Pogledati npr.

T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993);

A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., trenutni dodatak); Sambrook i saradnici,

Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2. izdanje, 1989); Methods In Enzymology (S. Colowick i N.

Kaplan, ur., Academic Press, Inc.); Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje (Easton,

Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990); Carey i Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 3.

izdanje (Plenum Press) tomovi A i B(1992) i Organic Reactions, tomovi 1-40 (John Wiley, and Sons,

1991).

[0189] Predmetna tehnologija se može dodatno bolje razumeti pozivanjem na primere koji slede, a

za koje je predviđeno da budu isklučivo primeri predmetne tehnologije. Predviđeno je naime da

navedeni primeri izvođenja budu za primer i isključivo ilustracije pojedinačnih aspekata predmetne

tehnologije. Razne modifikacije predmetne tehnologije, pored onih koje su ovde opisane, postaće

očigledne stručnjacima iz oblasti tehnike nakon pregleda opisa koji je prethodno naveden i

pridruženih slika.

[0190] U primerima koji su navedeni u tekstu koji sledi, sledeće skraćenice imaju sledeća značenja.

Ukoliko skraćenica nije definisana, ona je sa svojim opšteprihvaćenim značenjem.

aq. = vodeni

LC-MS = tečna hromatografija-masena spektrometrija

MS = masena spektrometrija

THF = tetrahidrofuran

NaHCO3= natrijum bikarbonat

DIEA = diizopropiletilamin

MS = masena spektrometrija

NaH = natrijum hidrid

o/n = preko noći

HATU = 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-trIzolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat

s.t. = sobna temperatura

LAH = litijum aluminijum hidrid

DCM = dihlorometan

DMF = dimetilformamid

DMSO = dimetil sulfoksid

ekv. = ekvivalent

EtOAc = etil acetat

EtOH = etanol

g = gram

h = sati

HCl = hlorovodonična kiselina

HPLC = tečna hromatografija visokih performansi

HOAc = sirćetna kiselina

M = molarni

MeOH = metanol

mg = miligram

Ml = mililitar

mmol = milimol

tt = tačka topljenja

m/z = odnos mase i naelektrisanja

NaCl = natrijum hlorid

Na2CO3= natrijum karbonat

NMR = nuklearna magnetna rezonanca

NaOH = natrijum hidroksid

Na2SO4= natrijum sulfat

TLC = tankoslojna hromatografija

UV = ultraljubičasto

wt % = maseni procenat

µM = mikromolarni

5.1. PRIMER 1: Sinteze

Opšti eksperimentalni detalji:

[0191] Konačna jedinjenja su potvrđena HPLC/MS analizom i utvrđeno je da su ≥ 90%.<1>H i<13>C NMR

spektri su snimljeni u CDCW (rezidualni interni standard CHCW = δ 7,26), DMSO-d6(rezidualni interni

standardni CD3SOCD2H = δ 2,50), metanol-d4(rezidualni interni standardni CD2HOD = δ 3,20) ili

aceton-d6(rezidualni interni standardni CD3COCD2H = δ 2,05). Prikazani hemijski pomeraji (δ) su dati

u delovima po milionu (ppm), dok su konstante kuplovanja (J) u hercima (Hz). Multipliciteti spina su

prikazani kao s = singlet, bs = široki singlet, bm = široki multiplitet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet,

p = pentaplet, dd = dublet dubleta, ddd = dublet dubleta dubleta, dt = dublet tripleta, td = triplet

dubleta, tt = triplet tripleta i m = multiplitet.

[0192] HPLC-MS analiza je izvođena uz postepeno eluiranje. Tečna hromatografija srednjeg pritiska

(MPLC) je izvođena na kolonama sa silika gelom bilo kao normalno-fazna i reverzno-fazna.

[0193] U principu, jedinjenja ovog predmetnog pronalaska mogu biti pripremana kao što je

ilustrovano u opštim reakcionim šemama koje su navedene u nastavku teksta, ili njihovim

modifikacijama, upotrebom lako dostupnih početnih materijala, reagensa i konvencionalnih

postupaka sinteze, ili shodno odluci stručanjaka iz oblasti tehnike. U principu, jedinjenja Formule I mogu biti pripremana standardnom sintezom u fazi rastvora ili u čvrstoj fazi, polazeći od komercijalno dostupnih početnih materijala, upotrebom procedura koje su dobro uspostavljene u oblasti tehnike. Na primer, acilacija amino kraja bi tada mogla da obezbedi uobičajeni međuproizvod A2. Tirozil hidroksilna grupa A2 može dalje biti acilovana sa derivatom karboksilne kiseline (A3), koji može biti N-BOC zaštićena amino kiselina (kao što su to α, β, γ ili ω amino kiselina, ili je derivat diamino kiseline kao što su to Lys ili Orn) nakon čega sledi ukljanjanje zaštitne grupe za amin u kiselim uslovima, da bi se obezbedio A4 (Šema 1 u nastavku teksta).

Šema-I

[0194] Alternativno, karboksilna kiselina A3 može predstavljati N-mono ili N,N-dialkilovane derivate amino kiselina, pošto je nekoliko takvih analoga komercijalno dostupno, a konačni proizvod se zatim može prevesti u odgovarajuću so amina, A4, kao što je prikazano na Šemi-I.

[0195] Alternativno, tirozil hidroksilna grupa A2 može biti derivatizovana da bi se dobio mešani karbonatni derivat, A6, koji dalje može reagovati sa alkoholom ili derivatom amina, A7, da bi se dobili odgovarajući karbonatni ili karbamatni derivati poput A8 i A10, tim redom (Šema-II). Širok spektar početnih materijala, derivata alkohola ili amina, predstavljenih sa A7, komercijalno je dostupan ili može biti pripremljen kratkim sintetičkim nizom koji je prikazan u objavljenoj literaturi. Karbamatni derivati, A10, takođe mogu biti direktno pripremani iz A2 reakcijom sa karbamoil hloridima, A9.

Pojedini karbamoil hloridi su komercijalno dostupni, dok drugi mogu biti pripremljeni neposredno pre upotrebe, iz odgovarajućeg sekundarnog amina i difosgena.

[0196] Tirozil hidroksilna grupa može biti prevedena u fosfatne derivate A12, A13, A15, kao što je prikazano na Šemi-III. Reakcija 2-ekv. odgovarajućih alkohola, bilo sa POCl3 ili 4-nitrofenil fosforodihloridatom, obezbeđuje međuproizvod A14, koji se zatim upotrebljava za derivatizaciju fenolnog hidroksila A2, a da bi se dobio željeni proizvod, A15.

Šema-III

[0197] Druga varijanta derivata R2, čiji ostatak proleka predstavlja derivate zasnovane na alkoksikarbonilu, može biti pripreman putevima i hemikalijama prikazanim na Šemi IV. Za alkilaciju A2, mogu biti pripremljeni alkoksi-karbonilni reagensi, A16, koji sadrže amin zaštićen sa kiselo labilnom BOC grupom, korišćenjem hemijskih reakcija koje su u kratkim crtama prikazane na Šemi V, ili putem komercija Šema-IV h reagenasa. Tabela 1 u nastavku, prikazuje pojedine neograničavajuće primere ovih derivata kao R2 supstituenta, gde A17g predstavlja primer grupe koja nije zasnovana na aminu i koja predstavlja ostatak koji poboljšava rastvorljivost polihidroksila.

Šema V: Priprema strukture Proleka (A16)

[0198] Reagensi: (a) Cl-CH2-OSO2Cl, aq. NaHCO3, CH2Cl2(b) NaJ/aceton (ukoliko je potrebno), (c) Cl-CH2-OCOCl, baza,

[0199] Hemijske reakcije za ugradnju R3-R4 bicikličnih derivata su prikazane na Šemama u nastavku teksta. Kada se za obrazovanje prstena upotrebljavaju simetrični aciklični ili ciklični ketoni, neće nastati novi hiralni centar. Ipak, nesimetričnom ciklizacijom izvedenom iz ketona ili aldehida će biti obrazovan novi hiralni centar. Očekuje se da će se ciklizacija nastaviti posredstvom Šifove baze, a pošto će biti upotrebljen hiralno čist derivat peptida, trebalo bi očekivati da se dobije termodinamički stabilan ciklično-aminalni (imidazolidinonski) proizvod. Publikacija Lidie H. i sradnika, Tett. Letters (2015) 6240-6243, obezbeđuje primer reakcije ciklizacije upotrebom 2-piridin karboksaldehida sa dipeptidom, čime nastaju dva dijastereomera uz prinos od 46% i 11%]. R3-R4 premošćeni mono-i/ili spirociklični aminali mogu biti pripremani bilo pod kiselim ili bazno katalizovanim uslovima koji su slični ili su varijacija uslova prijavljenih u literaturi, kao što su uslovi prijavljeni u Gomes P. i saradnic, Tetrahedron, 2004, 5551-62, DeMong D. i saradnici, J. Med. Chem.

2014, 57, 2601-10 i referencama koje su u njima citirane. Naknadna N-acilacija A23A, praćena hidrogenizacijom i uklanjanjem kiselo labilne zaštitne grupe, kada su primenljive, obezbediće željene derivate imidazolidinona A24A, Šema VI.

Reagensi: (a) Kat. kiselina (pTSA ili HOAc), u ROH (MeOH, EtOH, IPA), st ili uz blago zagrevanje, (b) R<1>COCl ili (R<1>-CO)2O, Et3N, THF ili DMF, (c) H2-Pd/C EtOH/IPA ili glac. HOAc, ST,

[0200] Alternativno, za pripremu cikličnih aminala, A26A, može biti upotrebljena reakcija dipeptida (A25A) sa karbonilnim jedinjenjem (Šema VII). Naknadna N-acilacija, praćena prikazanom reakcijom kuplovanja, bi trebala da obezbedi željeni ključni međuproizvod (A23A), koji bi se zatim dalje obradio kao što je prikazano na Šemi VI.

Šema VII

Reagensi: (a) Kat. kiselina (pTSA ili HOAc), u ROH (MeOH, EtOH, IPA) st ili uz blago zagrevanje, (b) R1COCl ili (RrCO)2O, Et3N, THF ili DMF, (c) H2-Pd/C EtOH/IPA ili glac. HOAc, ST, (d) R3= TBDMS, 0,5-1 M aq HCl (e) EDCl, HOBt, NH2-(CH2)n-CONH2

[0201] Na amid sa C-kraja može biti uveden i alkoksi-karbonil koji nosi amino grupu, a koji bi nakon biokonverzije posredovane esterazom trebao da regeneriše A2. Hemijska reakcija za pripremu reagenasa [A16] je slična onoj koja je prethodno opisana na Šemi V, osim što reagensi koji stvaraju prolekove [A16] sadrže amin zaštićen sa CBZ. Pojedini primeri upotrebljenih reagenasa su prikazani u uokvirenom delu (insertu) Šeme VIII. Nakon sinteze zaštićenog pretposlednjeg intermedijera, konačni korak hidrogenizacije u prisustvu kiseline bi trebao da proizvede željeni derivat proleka A33A.

Šema VIII, C-terminalni Amidni Prolekovi

Reagensi: (a) Cs2CO3, DMF, (b) 4M HCl/p-dioksan, (C) H2/Pd/c, (d) HATU,HBOT, DMF ili EDCl, HOBt, DMF, (e) H2/Pd-C gla.c HOAc/aq. HCl (1-1,5 ekv.)

[0202] Mogu takođe biti pripremljeni derivati koji sadrže dva ostatka proleka, jedan na Tyr i drugi na amidu C-kraja, ili na R3/R4 mostu i na R2, ili derivati koji predstavljaju neku od kombinacija sa hemikalijama koje su prethodno opisane. Primer mogu biti dualni analozi prolekova iz jednog od ovih pristupa i odgovarajući predloženi put sinteze koji su prikazani ispod, na Šemi IX.

Šema IX

(a) (BnO)2PO-O-PO(OBn)2/ (ne-aq.) baza/ DMF, (b) H2/Pd-C, glac HOAc, (c) obrazovanje soli, (npr. jonoizmenjivačka smola)

[0203] Pojedini Primeri (Cikličnih Aminalnih) Imidazolidinon Fragmenata: CH(Ra)O

[0204] Štaviše, analozi tirozina sa R6 varijantama, kao što su F,<2>H i CH3, navedeni su u objavljenoj primarnoj literaturi i/ili u patentima i referencama koje su u njima citirane. [Za (R6)mkao<2>H: 2,6-didetutero tirozin, Nishiyama B. i saradnici, J. Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1994, 34(9), 831-37; 2,3,4,6-tetradeutero tirozin: Walker T.E. i saradnici, J. Org Chem.1986, 51(8), 1775-79; za (R6)m kao CH3: 2-metil tirozin, Schmidt, E.W. Tett. Letters, 2004, 3921-24; za 2,3-dimetil tirozin ili 2,5-dimetil tirozin, Santagada V.J., Med. Chem. 2006, 49(6), 1882-90, za 2,6-dimetil tirozin EP1481965A1 (2004) i EP2959918A1 (2015); i za (R6)mkao F: 2,6-ili 2,3-ili 2,4-difluoro i/ili 2,3,5-ili 2,3,6-trifluoro tirozin, Seyedsayamdost, H. i saradnici, J. Am. Chem. Soc 2006, 49(6), 1882-90; i 2,3,5,6-tetrafuloro tirozin koji je komercijalno dostupan.] Dodatno, derivat A2 gde je R6 2-fluoro, odnosno takvi derivati bi trebalo da budu dostupni putem elektrofilne fluorinacije peptida koji sadrži tirozin ili peptidnih mimetika koja je specifična za region, a upotrebom in-situ generisanog CH3COOF, kao što je opisano u Hebel D., Tett. Letters, 1990, 31(5), 619-622. Drugi takvi derivati R6 bi trebalo da budu dostupni iz reakcija koje se mogu izvesti iz navedenih.

[0205] Sledeći specifični, neograničavajući primeri su ilustrativni za pronalazak.

Primer-1A,

[0206]

[0207] U smešu 4-nitrofenil fosforodihloridata (504 mg; 1,98 mmol) u THF (30 mL), na 0 °C dodat je 2-(dimetilamino)etanol (3973,97 mmol), pa je smeša mešana tokom dva sata na sobnoj temperaturi. THF je zatim uparen i sirovi proizvod je rastvoren u DMF-u (20 mL), nakon čega su sledili dodavanje Osnovne strukture (500 mg; 0,992 mmol) i LiOH.H2O (208 mg; 4.96 mmol), pa mešanje smeša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zaustavljena sa 4 M HCl, nakon čega je smeša koncentrovana, isprana (DCM/CH3CN) i prečišćena preparativnim HPLC postupkom, upotrebom Izokratskog 40% MeOH i 60% vodenog rastvora mravlje kiseline (0,1%). Čiste frakcije su potom spojene (HCl so je obrazovana dodavanjem 4 M HCl), da bi se nakon liofilizacije dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. [(uoč.) MH<+>= 727,5]

Primer-1B:

[0208]

[0209] Korak-1: Smeša Osnovne strukture (500 mg; 0,992 mmol) u DMF-u, tetrabenzil difosfata (587 mg; 1,09 mmol) i LiOH.H2O (46 mg; 1.09 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zatim koncentrovana, isprana (DCM) i upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0210] Korak-2: 4-((S)-3-((2S,3S)-1-(6-amino-6-oksoheksilamino)-3-metil-1-oksopentan-2-ilamino)-2-heksanamido-3-oksopropil)fenil dibenzil fosfat je rastvoren u sirćetnoj kiselini (15 mL) i zatim je dodat 10% Pd/C 0,5 ekv. (w/w), pa je smeša mešana tokom dva sata pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je dalje profiltrirana kroz jastuče celita. Filtrat je koncentrovan, ispran (DCM) i prečišćen preparativnim HPLC postupkom (Izokratski 70% MeOH sa 30% amonijum acetatnim puferom (pH 8), da bi se dobilo željeno jedinjenje nakon liofilizacije, u vidu bele čvrste supstance (NH4<+>so). [(uoč.) MH<+>= 684,5]

Primer-1C:

[0211]

[0212] Osnovna Struktura (564,9 mg; 1,119 mmol) je rastvorena u suvom DMF-u (12 mL), nakon čega su dodati LiOH•H2O (46,9 mg; 1,119 mmol) i bis(4-nitrofenil)karbonat (374,6 mg; 1,231 mmol). Rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota tokom 17h. Dalje je dodat N-metilpiperazin hidrohlorid (198,8 mg; 1,455 mmol) i smeša je mešana još 6 h, nakon čega je reakcija zaustavljena sa HCl i smeša je koncentrovana do suva. Čvrsta supstanca je isprana (DCM, EtOAc), pa prečišćena reverzno-faznom fleš hromatografijom sa Biotage C-18 (30%-100% MeOH sa 0,1% vodenog rastvora mravlje kiseline) da bi se, nakon tretmana sa HCl i liofilizacije, dobilo jedinjenje Osnovne Strukture-C-PIPM iz naslova (227,6 mg; 30%). [(uoč.) MH<+>= 631,4 i M+Na<+>= 653,4]

Primer-ID:

[0213]

[0214] Osnovna Struktura (508,1 mg; 1,007 mmol) je rastvorena u suvom DMF-u (8 mL), nakon čega su dodati LiOH•H2O (42,2 mg; 1,007 mmol) i bis(4-nitrofenil)karbonat (336,9 mg; 1,107 mmol). Rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota preko noći. Dalje je dodat N,N-dimetiletan-1,2-diamin hidrohlorid (163,1 mg; 1,309 mmol) i smeša je mešana tokom još 4 h, nakon čega je reakcija zaustavljena sa HCl i smeša je koncentrovana do suva. Čvrsta supstanca je isprana (DCM, EtOAc), a potom prečišćena preparativnim HPLC postupkom (50%-70% MeOH sa 0,1% vodenog rastvora mravlje kiseline) da bi se, nakon tretmana sa HCl i liofilizacije, dobilo jedinjenje iz naslova (154,8 mg; 12%). [(uoč.) MH<+>= 619,5 i M+Na<+>= 641,6]

Primer-IE:

[0215]

[0216] U rastvor Osnovne strukture (200 mg; 0,39 mmol) i 2-(4-metilpiperazin-1-il)sirćetne kiseline (175,6 mg; 1,1 mmol) u anhidrovanom DMF-u (15 mL), dodati su EDC HCl (247,3 mg; 1,3 mmol)) i HOBt (61 mg; 039 mmol) na 0°C. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je zaustavljena sa 4M HCl u 1,4-dioksanu (0,5 mL). Rastvarač je zatim uparen pod vakuumom i čvrsti materijal je rastvoren u metanolu (2 mL). Proizvod je istaložen dodavanjem dietiletra u rastvor koji je prethodno naveden, nakon čega je izdvojen filtriranjem. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznim HPLC postupkom, upotrebom metanola (B) : 0,1% mravlje kiseline u vodi (D), [gradijent eluiranja; 10 do 100% B naspram D tokom 20 min]. Spojene frakcije su zakišeljenje sa HCl i liofilizovane, da bi se dobilo jedinjenje (206 mg; 82 %) kao čvrsta supstanca bele boje [(uoč.) MH<+>= 645,4]

Primer-IF:

[0217]

[0218] Korak-1: Smeša 2-morfolinosirćetne kiseline (975 mg; 6,73 mmol), 4-nitrofenola (850 mg; 6,12 mmol), DCC-a (1386 mg; 6,73 mmol) i DMAP-a (40 mg; 0,306 mmol) u DCM-u (50 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim profiltrirana, koncentrovana i isprana sa DCM-om da bi se dobio 4-nitrofenil 2-morfolinoacetat kao bela čvrsta supstanca koja je upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0219] Korak-2: Smeša 4-nitrofenil 2-morfolinoacetata (288 mg; 0,95 mmol), Osnovne strukture (400 mg; 0,79 mmol) i LiOH•H2O (74 mg; 1.75 mmol) u DMF-u-u (10 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zatim zaustavljena sa 4 M HCl, nakon čega je koncentrovana i isprana (DCM/THF/CH3CN), da bi se dobila željena jedinjenja kao bele čvrste supstance (HCl so). [(uoč.) MH<+>= 632,5, M+Li<+>= 638,5]

Primer-1G:

[0220]

[0221] Korak-1: Smeša hidrohlorida 2-(pirolidin-1-il)sirćetne kiseline (1000 mg; 6,06 mmol), 4-nitrofenola (842 mg; 6,06 mmol), DCC-a (1500 mg; 7,27 mmol) i DMAP-a (39 mg; 0,30 mmol) u CH3CN (50 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim profiltrirana, koncentrovana i isprana sa DCM-om, da bi se dobio 4-nitrofenil 2-(pirolidin-1-il)acetat hidrohlorid kao žuto viskozno ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0222] Korak-2: Smeša 4-nitrofenil 2-(pirolidin-1-il)acetat hidrohlorida (187 mg; 0,66 mmol), Osnovne strukture (300 mg; 0,59 mmol) i LiOH•H2O (55 mg; 1,31 mmol) u DMF-u (10 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zatim zaustavljena sa 4 M HCl, pa je smeša koncentrovana, isprana (DCM/CH3CN) i prečišćena preparativnim HPLC postupkom, upotrebom izokratskog 40% MeOH i 60% 0,1% vodenog rastvora mravlje kiseline, a da bi se nakon liofilizacije dobila željena jedinjenja kao bele čvrste supstance (dodata je 4 M HCl da bi se dobile HCl soli konačnog proizvoda). [(uoč.) MH<+>= 616,5 i M+Na<+>= 638,4]

Primer-1H:

[0223]

[0224] U rastvor Osnovne strukture (200 mg; 0,39 mmol) i 2-(dimetilamino)sirćetne kiseline (124,4 mg; 1,1 mmol) u anhidrovanom DMF-u (15 mL), na 0 °C su dodati EDC HCl (191,7 mg; 1 mmol) i HOBt (61,2 mg 0,39 mmol). Smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je zaustavljena sa 4M HCl u 1,4-dioksanu (0,5 mL). Rastvarač je zatim uparen pod vakuumom i čvrsti materijal je rastvoren u metanolu (2 mL). Proizvod je istaložen dodavanjem dietiletra u prethodno navedeni rastvor, pa je izdvojen filtriranjem. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznim HPLC postupkom, upotrebom metanola (B) : 0,1% mravlje kiseline u vodi (D), [gradijent eluiranja; 10 do 100% B naspram na D, tokom 20 min]. Spojene frakcije su zakišeljenje sa HCl i liofilizovane, da bi se dobila čvrsta supstanca bele boje (94 mg 40 %). Dodatno je iz ove reakcije izdvojeno i 63 mg Osnovne strukture. [(uoč.) MH<+>= 590,4 i M+Na<+>= 612,4]

Primer-1I:

[0225]

[0226] Korak-1: Smeša Boc-(S)-Lys(Boc)-OH (741 mg; 2,14 mmol), 4-nitrofenola (282,7 mg; 2,03 mmol), DCC-a (441,3 mg; 2,14 mmol) i DMAP-a (26,1 mg; 0,214 mmol), u suvom acetonitrilu (20 m), mešana je na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota preko noći. Reakciona smeša je zatim profiltrirana i koncentrovana, pa je sirovi proizvod prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, heksan/EtOAc) da bi se obezbedio (S)-4-nitrofenil 2,6-bis(terc-butoksikarbonilamino) heksanoat (548,7 mg; 55%).

[0227] Korak-2: (S)-4-nitrofenil 2,6-bis(terc-butoksikarbonilamino)heksanoat (512,0 mg; 1,095 mmol) u rastvoru u suvom DMF-u (5 mL) dodat je u rastvor Osnovne strukture (460,6 mg; 0,9127 mmol) i LiOH• H2O (40,2 mg; 0,958 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota preko noći, nakon čega je koncentrovana i isprana (DCM, acetonitril), da bi se dobio bis(Boczaštićen)- (578,2 mg; 76%).

[0228] Korak-3: Bis(Boc-zaštićen)- (307,1 mg; 0,369 mmol) je mešan u smeši DMF-a (1,5 mL) / 4N HCl u dioksanu (8 mL) na sobnoj temperaturi tokom 3,5 h, nakon čega je smeša koncentrovana, isprana (DCM) i prečišćena preparativnim HPLC postupkom (40%-100% MeOH i 0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline), što je nakon tretmana sa HCl i liofilizacije obezbedilo jedinjenje iz naslova (204,1 mg; 68%).

[(uoč.) MH<+>= 633,5 i M+Na<+>= 655,6]

Primer-1J:

[0229]

[0230] Korak-1: U rastvor 4-nitrofenola (1 g; 7,2 mmol) i (S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-metilbutanske kiseline (1,8 g; 8,6 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (25 mL), dodati su DCC (1,8 g; 8,6 mmol) i DMAP (44 mg; 0,36 mmol). Smeša je zatim mešana pod atmosferom azota preko noći. Rastvarač je uparen pod vakuumom i sirova smeša je prečišćena normalno faznom hromatografijom na koloni, upotrebom DCM-a (100%) kao eluenta da bi se dobio (S)-4-nitrofenil-2-(tercbutoksikarbonilamino)-3-metilbutanoat (0,7 g; 29%).

[0231] (S)-4-nitrofenil-2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-metilbutanoat i Osnovna Struktura (300 mg; 0,59 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF-u (25 mL). U rastvor je zatim dodat LiOH H2O (24,9 mg; 0,59 mmol). Smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota preko noći. Rastvarač je uparen pod vakuumom, čvrsti materijal je ispran sa DCM-om (100%), a zatim i sa acetonitrilom (100%), da bi se dobio čisti BOC-zaštićeni proizvod (300 mg), koji je rastvoren u smeši DMF-a (3 mL) i 1,4-dioksana (1 mL). U prethodni rastvor je dalje dodata 4 M HCl u 1,4-dioksanu (10 mL). Smeša je dalje mešana na sobnoj temperature tokom 4 h. Rastvarač je uparen pod vakuumom i sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznim HPLC postupkom, upotrebom metanola (B) i 0,1% mravlje kiseline u vodi (D) [gradijent eluiranja; 40 do 100% B naspram D tokom 20 min]. Spojene frakcije su zakišeljenje sa HCl i liofilizovane, da bi se dobilo jedinjenje (180 mg; 50 %) kao bela čvrsta supstanca [(uoč.) MH<+>= 604,4, M+Na<+>= 626,5]

5.2. PRIMER 2: Stabilnost u simuliranoj crevnoj tečnosti, simuliranoj želudačnoj tečnosti i plazmi | Propustljivost

[0232] Eksperimenti su sprovedeni da bi se procenila metabolička stabilnost ispitivanih jedinjenja u simuliranoj crevnoj tečnosti (SIF), simuliranoj želudačnoj tečnosti (SGF) i plazmi.

Studija stabilnosti u plazmi

[0233]

Uslovi analize

[Jedinjenje] = 1 µM

Vreme = 0, 60, 120 i 240 min

Temperatura = 37°C

Eksperimentalni protokol

Humana i plazma pacova (K2 EDTA) su nabavljene od kompanije Bioreclamation.

[0234] Jedinjenja su rastvarana kao 0,3 mM štok-rastvori u DMSO-u. Jedinjenja su zatim prebacivana u plazmu sipanu u bunariće ploče sa 96 dubokih bunarića, tako da koncentracija bude 1 µM. Nakon mešanja, uzorci su prebacivani u nekoliko ploča sa 96 bunarića (25 µL/bunariću) i inkubirani su na 37°C. Obim metabolizma je izračunavan kao nestanak ispitivanog jedinjenja, u poređenju sa 0-minutnim inkubacijama kao kontrolnim reakcijama. Kao pozitivna kontrola za potvrdu ispravnosti analize je uključen propantelin.

[0235] U svakoj od vremenskih tačaka, dodato je po 150 µL rastvora za zaustavljanje reakcije (50% acetonitril, 50% metanol sa 0,05% mravlje kiseline) u svaki bunarić, zajedno sa internim standardom (bucetin za pozitivan ESI način rada i varfarin za negativan ESI način rada). Ploče su zatim zaptivene folijom i centrifugirane na 4°C tokom 15 minuta, na 4000 rpm. Supernatant je potom prebačen u sveže ploče za LC/MS/MS analizu.

[0236] Svi uzorci su analizirani na LC/MS/MS upotrebom AB Sciex API 4000 instrumenta, spojenog sa LC-20AD LC sistemom pumpi kompanije Shimadzu. Analitički uzorci su razdvojeni upotrebom Atlantis T3 dC18 kolone za reverzno-fazni HPLC postupak kompanije Waters (20 mm x 2,1 mm), pri brzini protoka od 0,5 mL/min. Mobilna faza se sastojala od 0,1% mravlje kiseline u vodi (rastvarač A) i 0,1% mravlje kiseline u 100% acetonitrilu (rastvarač B). Uslovi eluiranja su detaljno prikazani u tabeli ispod.

Tabela 1: Uslovi gradijent elucije

[0237] Inicijalne stope klirensa ispitivanih jedinjenja su izračunavane upotrebom linearne regresije semilogaritamskog dijagrama za % preostalih jedinjenja u zavisnosti od vremena. Konstanta stope eliminacije (jednaka -nagibu) linearne regresije je zatim upotrebljena za određivanje vrednosti t1/2.

Metabolička stabilnost u SIF i SGF (simuliranoj crevnoj i želudačnoj tečnosti)

Uslovi analize

[0238]

[Lek] = 5 µM

Pufer 1 = SGF bez enzima

Pufer 2 = SGF sa 0,32% pepsinom

Pufer 3 = SIF bez enzima

Pufer 4 = SIF sa 1% pankreatinom

Vreme = 0, 60, 120 i 240 min

Temperatura = 37°C

Eksperimentalni protokol

[0239] SIF je sveže pripreman sa 8,7 mM NaOH, 28,65 mM NaH2PO4, 105,85 mM NaCl, tako da je konačni pH iznosio 6,8. SGF je sveže pripreman sa 34,2 mM NaCl, tako da je konačni pH iznosio 1,2. Pojedinim puferima su dodavani enzimi poput pepsina ili pankreatina. Humana i pacovska plazma (K2 EDTA) su nabavljene od kompanije BioreclamationIVT.

[0240] Jedinjenja su rastvarana kao 1,5 mM štok-rastvori u DMSO-u. Jedinjenja su zatim prebacivana u SIF, SGF ili plazmu koji su bili sipani u bunariće ploče sa 96 dubokih bunarića, u koncentraciji od 5 µM. Nakon mešanja, uzorci su prebacivani u nekoliko ploča sa 96 bunarića (25 µL/bunariću) i inkubirani su na 37°C. Obim metabolizma je izračunavan kao nestanak ispitivanog jedinjenja, u poređenju sa 0-minutnim inkubacijama kao kontrolnim reakcijama. Kao pozitivna kontrola za potvrdu ispravnosti analiza u SIF i SGF uključivani su kandesartan cileksetili i omeprazol, tim redom.

[0241] U svakoj od vremenskih tačaka, dodato je po 150 µL rastvora za zaustavljanje reakcije (100% acetonitril, sa 0,1% mravlje kiseline) u svaki bunarić, zajedno sa internim standardom (bucetin za pozitivan ESI način rada i varfarin za negativan ESI način rada). Ploče su zatim zaptivene folijom i centrifugirane na 4°C tokom 15 minuta na 4000 rpm. Supernatant je potom prebačen u sveže ploče za LC/MS/MS analizu.

[0242] Svi uzorci su analizirani na LC/MS/MS, upotrebom AB Sciex API 4000 instrumenta, spojenog sa LC-20AD LC sistemom pumpi kompanije Shimadzu. Analitički uzorci su razdvojeni upotrebom Atlantis T3 dC18 kolone za reverzno-fazni HPLC postupak kompanije Waters (20 mm x 2,1 mm), pri brzini protoka od 0,5 mL/min. Mobilna faza se sastojala od 0,1% mravlje kiseline u vodi (rastvarač A) i 0,1% mravlje kiseline u 100% acetonitrilu (rastvarač B). Uslovi eluiranja su detaljno prikazani u tabeli ispod.

Tabela 1: Uslovi gradijent elucije

[0243] Inicijalne stope klirensa ispitivanih jedinjenja su izračunavane upotrebom linearne regresije semilogaritamskog dijagrama za % preostalih jedinjenja u zavisnosti od vremena. Konstanta stope eliminacije (jednaka -nagibu) linearne regresije je zatim upotrebljena za određivanje vrednosti t1/2.

Studija propustljivosti

Eksperimentalni postupci sa Caco ćelijama

Uslovi analize

[0244]

[Jedinjenje] = 10 µM

[GF120918] = 0 ili 10 µM

Pufer = HBSS, pH 7,4 sa 5 mM HEPES-a

Vreme = 1 sat

Kontrole = Digoksin

Eksperimentalni protokol

[0245] Ploče sa Caco-2 ćelijskom linijom su nabavljene od komercijalnih dobavljača i inkubirane su 21 dan na 37°C uz 5% CO2. Ćelije su zatim isprane Hankovim balansiranim rastvorom soli (HBSS), 30 minuta pre početka eksperimenta. Rastvori ispitivanih jedinjenja su pripremani razblaživanjem štokrastvora u DMSO-u, u HBSS puferu, u prisustvu ili odsustvu 10 μM P-gp inhibitora GF120918. Konačna koncentracija DMSO je iznosila 0,2%. Pre svakog eksperimenta, integritet monosloja ćelije je proveravan transendotelnim električnim otporom (TEER). Eksperiment transporta je započet dodavanjem ispitivanih jedinjenja na apikalnu (75 µL) stranu. Ploče za isptivanje transporta su inkubirane na 37°C u vlažnom inkubatoru sa 5% CO2. Nakon 1 h, uzimani su uzorci iz donorskog i akceptorskog odeljka i analizirani su tečnom hromatografijom i dalje tandemskom masenom spektrometrijom (LC/MS/MS).

[0246] Vrednosti prividne propustljivosti (Papp) su izračunavane upotrebom sledeće jednačine:

gde je dQ/dt početna stopa količine ispitivanog jedinjenja koja je transportovana kroz ćelijski monosloj, A je površina filterske membrane, a Co je početna koncentracija ispitivanog jedinjenja. Co je izračunavan za svaki uslov, upotrebom kalibracione krive sa 4 tačke. Da bi se izračunale Papp, svaki pro-lek i MM-201 su istovremeno praćeni i koncentracije su sabirane da bi se odredila konačna koncentracija jedinjenja u sistemu.

[0247] Kvotijent apsorpcije između dva uslova analize je izračunavan sledećom jednačinom:

Kvotijet apsorpcije (AQ)=(Papp, A-B sa inhibitorom - Papp, A-B bez inhibitora)/Papp, A-B sa inhibitorom gde Papp, A-B sa inhibitorom i Papp, A-B bez inhibitora predstavljaju prividnu propustljivost ispitivanog jedinjenja od apikalne ka bazalnoj strani ćelijskog monosloja u prisustvu i odsustvu 10 µM P-gp inhibitora GF120918, tim redom.

[0248] Svi uzorci su analizirani na LC/MS/MS, upotrebom AB Sciex API 4000 instrumenta, spojenog sa LC-20AD LC sistemom pumpi kompanije Shimadzu. Analitički uzorci su razdvojeni upotrebom Atlantis T3 dC18 kolone za reverzno-fazni HPLC postupak kompanije Waters (10 mm x 2,1 mm), pri brzini protoka od 0,5 mL/min. Mobilna faza se sastojala od 0,1% mravlje kiseline u vodi (rastvarač A) i 0,1% mravlje kiseline u 100% acetonitrilu (rastvarač B).

Tabela 1: Uslovi gradijent elucije

5.3. PRIMER 3: In-vivo farmakokinetika

Postupci i materijali:

[0249]

1. Osam (8) mužjaka JVC SD pacova (kupljenih od Charles River Lab-a) svakodnevno je praćeno u pogledu stanja tela i zdravstvenog stanja tokom perioda aklimatizacije od 3-5 dana. Pacovi su nasumično raspoređeni u jednu grupu (n=4).

2. Prvog dana,

Pacovi su izmereni i primenjena je doza PO

-- Grupa 1: 13,2 mg/kg A20 (10 mL/kg od 1,32 mg/mL)

-- Grupa 2: 14,2 mg/kg A22 (10 mL/kg od 1,42 mg/mL).

3. Pacovi koji su primili dozu su pojedinačno smešteni u metabolički kavez i sve vreme su imali pristup hrani i vodi. Urin svakog pacova je prikupljan iz metaboličkih kaveza svakodnevno i držan je na suvom ledu.

4. U vreme pre primene doze (0 min), kao i 5 min, 15 min, 30 min, 1 sat, 2 h, 8 h i 24 h nakon primene doze, iz svakog pacova je uzorkovano približno 200 ul uzorka krvi, koji je dalje prebacivan u EDTA epruvete.

5. Uzorci krvi u EDTA bočicama su centrifugirani na 4°C i 6.000 o/min tokom 10 minuta, da bi se dobilo ~100 µl plazme po uzorku. Uzorci krvi su obrađivani što je brže moguće i pre obrade su ostajali ne duže od 2 minuta na sobnoj temperaturi i ne duže od 15 minuta na 4 °C.

6. Svi uzorci su prebačeni za bioanalitičku analizu upotrebom LCMS

[0250] Podaci za svaku studiju su prikazani u nastavku teksta:

�

�

[0251] Iako su pojedini primeri izvođenja ilustrovani i opisani, proečno iskusan stručnjak iz oblasti tehnike može nakon čitanja prethodno navedene specifikacije izvrštiti promene, supstitucije ekvivalenata i druge vrste izmena jedinjenja predmetne tehnologije ili soli, farmaceutskih kompozicija, derivata, prolekova, metabolita, tautomera ili njihovih racemskih smeše kao što je ovde navedeno. Obim pronalaska je definisan priloženim patentnim zahtevima.

[0252] Primeri izvođenja koji su ovde ilustrativno opisani, mogu biti prikladno primenjeni u odsustvu bilo kog elementa ili elemenata, jednog ili više ograničenja, koji ovde nisu posebno opisani. Tako, na primer, termine „obuhvata“, „uključuje“, „sadrži“ itd. treba razmatrati opširnije i bez ograničenja. Dodatno, termini i izrazi koji su ovde korišćeni, upotrebljeni su kao termini opisa, a ne kao ograničenja, i nije predviđeno da upotreba ovakvih termina i izraza isključuje bilo koje ekvivalente prikazanih i opisanih karakteristika ili njihovih delova, ali se prepoznaje i da je moguće uvesti razne modifikacije unutar obima tehnologije za koju se potražuje zaštita prava. Dodatno, podrazumeva se da fraza "sastoji se suštinski od" uključuje one elemente koji su precizno navedeni, kao i one dodatne elemente koji ne utiču materijalno na osnovne i nove karakteristike tehnologije za koju se traži pravo zaštite. Fraza „sastoji se od“ isključuje bilo koji element koji nije naveden.

[0253] Dodatno, kada su karakteristike ili aspekti pronalaska opisani u terminima Markušovih grupa, stručnjaci iz oblasti tehnike će lako prepoznati da je opis takođe opisan terminima koji podrazumevaju bilo kog pojedinačnog člana ili podgrupe članovova Markušijeve grupe. Svaka od užih vrsta i podgeneričkih grupa koje pripadaju generičkom opisu, takođe čini deo predmetne tehnologije. Ovo uključuje generički opis predmetne tehnologije uz uslov ili negativna ograničenja koja uklanjaju bilo koji predmet iz roda, bez obzira da li je izuzeti materijal ovde precizno naveden ili ne.

[0254] Definicije koje su sadržane u publikacijama, prijavama patenata, izdatim patentima i drugim dokumentima (na primer, časopisima, člancima i/ili udžbenicima), a na koje se ova specifikacija poziva, isključene su u meri u kojoj su u suprotnosti sa definicijama u ovom opisu.

Claims (9)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule II:

   gde: n je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9; m je 0, 1, 2, 3 ili 4; R<1>je izabran iz grupe koju čine: C1-C12alkil, C1-C12supstituisani alkil, C1-C12alkenil, C1-C12supstituisani alkenil, C1-C12alkinil i C1-C12supstituisani alkinil; R<2>je izabran iz grupe koju čine: vodonik, PO(OY)2, PO(OH)2,-C(=O)-Y i -CO-U; Y je -Z-(CH2)q-W-R<b>, ili -C(=O)-Y alternativno obrazuje amidnu vezu preko atoma azota na Y, u kom slučaju je Y izabran iz grupe koja se sastoji od: glicina, sarkozina, N,N-dimetil glicina, alanina, valina, leucina, izoleucina, lizina, ornitina, arginina, serina i treonina; q je 0-4; Z i W su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: CH2, O, S, NR<c>i R<b>, pri čemu su Z i W po izboru uzeti zajedno, da bi obrazovali C3-C8heterocikloalkilni ili C4-C10heteroarilni ili bicikličan sistem prstenova u kome je jedan od prstenova C4-C10heteroaril; R<c>je izabran iz grupe koju čine: vodonik, C1-C4alkil i C3-C6cikloalkil; R<b>je izabran iz grupe koju čine: vodonik, C1-C12alkil, C1-C12supstituisani alkil, C3-C8cikloalkil, C3-C8supstituisani cikloalkil, C3-C8heterocikloalkil i C3-C8supstituisani heterocikloalkil; U je izabran iz grupe koju čine: piridin, 1,4-dihidropiridin, N-alkil-1,4-dihidropiridin i C-imidazol, ili je U izabran od arila, heteroarila ili heterocikloalkila; R<3>i R<4>su zajedno vezani tako da se obrazuje spirocikličan sistem prstenova; svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika, deuterijuma, CH3, F,<19>F i <18>F; a pri čemu svaki heterocikličan i heteroarilni prsten sadrži do četiri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od: O, N i S; pod uslovom da kada su i Z i W heteroatomi, vrednost q ne može biti 1; ili njegov tautomer i/ili farmaceutski prihvatljiva so.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je m 0, R<1>je C1-C12alkil i R<3>i R<4>zajedno obrazuju spirocikličan sistem prstenova.
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je m 1 ili 2, R<1>je C1-C12alkil, R<3>i R<4>zajedno obrazuju spirocikličan sistem prstenova, a R<6>je izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika, deuterijuma, F,<19>F i<18>F.
4. 4. Jedinjenje izabrano od sledećih struktura:

   ili njegov tautomer i/ili farmaceutski prihvatljiva so.
5. 5. Kompozicija koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja navedenih u bilo kom od patentnih zahteva 1-4, ili njihove tautomere, stereoizomere, soli, solvate ili hidrate.
6. 6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja navedenih u bilo kom od patentnih zahteva 1-4, ili njihove tautomere, stereoizomere, soli, solvate ili hidrate, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
7. 7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, koja dalje sadrži N-heksanoični-L-tirozinski-L-izoleucinski-(6)-aminoheksanoični amid.
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 ili 7, za upotrebu u postupku za lečenje neurodegenerativne bolesti.
9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 ili 7, za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je neurodegenerativna bolest izabrana iz grupe koju čine: Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, druge demencije i neurodegenerativne bolesti, povreda kičmene moždine, traumatska povreda mozga, senzorineuralni gubitak sluha i vida, a poželjno je Alchajmerova bolest ili Parkinsonova bolest.