JP2000505814A - Ｎｏｓ阻害剤として有用な６−フェニルピリジル−２−アミン誘導体 - Google Patents

Ｎｏｓ阻害剤として有用な６−フェニルピリジル−２−アミン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤としての活性を示す式（Ｉ）の6−フェニル−ピリジン−2−イルアミン誘導体(ここで、Ｇ、Ｒ1及びＲ2は本明細書の通りに定義される)、それらを含む医薬組成物並びに中枢神経系及び他の障害の治療及び予防におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＯＳ阻害剤として有用な6−フェニルピリジル−2−アミン誘導体 本発明は、酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤としての活性を示す特定の6− フェニルピリジル−2−アミン誘導体、それらを含む医薬組成物並びに中枢神経 系障害、炎症性障害、敗血症性ショック及び他の障害の治療及び予防におけるそ れらの使用に関する。 ＮＯＳには3種類の既知異性体が存在する−それぞれニューロンＮＯＳ(Ｎ−Ｎ ＯＳ）及び内皮ＮＯＳ（Ｅ−ＮＯＳ）と呼ばれる、1種類の誘発性形態（Ｉ−Ｎ ＯＳ）及び2種類の恒常性形態。これらの酵素の各々は、様々な刺激に応答して 、酸化窒素（ＮＯ）の分子を生成しながらアルギニンをシトルリンに変換する。 ＮＯＳが生成する過剰の酸化窒素（ＮＯ）は、哺乳動物における多くの障害及び 状態の病理において所定の役割を果たすものと信じられている。例えば、Ｉ−Ｎ ＯＳが生成するＮＯは、毒素ショックのような全身性低血圧を含む障害及び特定 のサイトカインを用いる治療において所定の役割を果たすものと考えられる。イ ンタ−ロイキン1(ＩＬ−1)、インターロイキン2（ＩＬ−2）又は腫瘍壊死因子（ ＴＮＦ）のようなサイトカインで治療した癌患者が、マクロファージ、すなわち 、誘発性ＮＯＳ（Ｉ−ＮＯＳ）から生じるＮＯによるサイトカイン誘発性ショッ ク及び低血圧を患うことが示されている。Chemical & Engineering News，Dec． 20,p.33，(1993)を参照。Ｉ−ＮＯＳ阻害剤はこれを逆転させることができる。 また、Ｉ−ＮＯＳは、虚血のような中枢神経系の疾患の病理において所定の役割 を果たすものとも信じられている。例えば、Ｉ−ＮＯＳの阻害がラットにおける 脳虚血の損傷を回復させることが示されている。Am ．J．Physiol.，268，p.R286 （1995）を参照。Ｉ−ＮＯＳの選択的阻害によるアジュバント誘発関節炎の抑制 がEur ．J.Pharmacol.，273，p.15-24(1995)に報告されている。 Ｎ−ＮＯＳが生成するＮＯは、脳虚血、痛み、及びアヘン剤寛容のような疾患 において所定の役割を果たすものと考えられる。例えば、Ｎ−ＮＯＳの阻害は、 ラットにおいて近位中大脳動脈閉塞後の梗塞容積を減少させる。J ．Cerebr．Blo od Flow Metab. ，14，p.924-929(1994)を参照。また、Ｎ−ＮＯＳは、ホルマリ ン誘発後肢リッキング(licking)及び酢酸誘発腹部収縮検定の後期における活性 によって立証されるように、抗侵害受容において有効であることも示されている 。Br ．J．Pharmacol.，110，p.219-224(1993)を参照。最後に、齧歯類における アヘン剤離脱症状がＮ−ＮＯＳ阻害によって低下することが報告されている。Ne uropsychopharmacol. ，13,p.269-293(1995)を参照。 発明の要約 本発明は下記式の化合物及びそのような化合物の薬学的に許容し得る塩に関す る。 （ここで、Ｒ1びＲ2は水素、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから独立に選択さ れ；及びＧは下記式の基であり、 ここでｎはゼロ又は１であり； ＹはＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル又はアラルキルであって、該アラルキルの アリール部分はフェニルもしくはナフチルであり、かつアルキル部分は直鎖もし くは分岐鎖であって1ないし6個の炭素原子を含み、並びに該（Ｃ1−Ｃ6）アルキ ル及び該アラルキルのアリール部分はハロ(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ もしくはヨード)、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキ シ及び(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノから独立に選択される1つないし3つの置換基、 好ましくはゼロないし2つの置換基で置換されていてもよく； Ｘは、Ｙが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、又は置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキ ルである場合にはＮ、ＹがＮＲ3Ｒ4である場合にはＣＨであり； ｑはゼロ、1又は2であり； ｍはゼロ、1又は2であり：並びに Ｒ3及びＲ4は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、テトラヒドロナフタレン及びアラルキル から独立に選択され、ここで、該アラルキルのアリール部分はフェニルもしくは ナフチルであり、かつアルキル部分は直鎖もしくは分岐鎖であって1ないし6個の 炭素原子を含み、並びに該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び該テトラヒドロナフタレン 及び該アラルキルのアリール部分はハロ(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモも しくはヨード)、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ 及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立に選択される1つないし3つの置換基、 好ましくはゼロないし2つの置換基で置換されていてもよく； 又は、Ｒ3及びＲ4はそれらが結合する窒素と共にピペラジン、ピペリジンもし くはピロリジン環又は6ないし14個の環構成要素を有するアザニ環式環を形成し 、該環構成要素のうちの1ないし3個は窒素であって残りは炭素であり、該アザニ 環式環の例は３−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−６−イルアミン環であり； 並びに、該ピペラジン、ピペリジン及びピロリジン環はアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)ア ルキルアミノ、［ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ、1ないし4個の環窒素原子 を有するフェニル置換5ないし6員複素環、ベンゾイル、べンゾイルメチル、ベン ジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルエチル及びフェノキシカ ルボニルから独立に選択される1つ以上の置換基、好ましくはゼロないし2つの置 換基で置換されていてもよく、かつ前記置換基のいずれのフェニル部分もハロ、 (Ｃ1−Ｃ3)アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ3 及びＯＣＦ3から独立に選択される1つ以上の置換基、好ましくはゼロないし2つ の置換基で置換されていてもよい。） また、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩にも関する。前 記本発明の塩基性化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩の調製に用いられる酸は 非毒性酸付加塩、すなわち、薬学的に許容し得るアニオンを含む塩、例えば、塩 酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、 酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒 石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸 塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン 酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［すなわち、1，1−メチレン−ビ ス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)］を形成するものである。 ここで用いられる場合、“アルキル”という用語には、他に指示されない限り 、直鎖、分岐鎖もしくは環状部分を有する飽和一価炭化水素又はそれらの組み合 わせが含まれる。 ここで用いられる場合、“1つ以上の置換基”という用語は、1つから、利用可 能な結合部位の数に基づいて可能な最大数の置換基に等しい幾つかの置換基を指 す。 ここで用いられる場合、”ハロ”という用語には、他に指示されない限り、ク ロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードが含まれる。 本発明の好ましい化合物の例は、ＮＲ3Ｒ4が： 4−フェニルエチルピペラジン−1−イル； 4−メチルピペラジン−1−イル； フェネチルアミノ；又は 3−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6−イルアミン、 である式Ｉの化合物、及びそれらの薬学的に許容し得る塩である。 本発明の他の好ましい化合物は、ＮＲ3Ｒ4が下記式の基である式Ｉの化合物、 及びそれらの薬学的に許容し得る塩である。 （ここで、ＮＲ5Ｒ6はＮＨ2である。） 本発明の他の好ましい化合物は、Ｇが式Ａの基であり、Ｘが窒素であり、かつ ｑがゼロである式Ｉの化合物である。 本発明の他の態様は、ｑがゼロ又は1である式Ｉの化合物に関する。 本発明の他の態様は、Ｇが式Ｂの基であり、かつＮＲ3Ｒ4が環状部分を形成し ない式Ｉの化合物に関する。 この発明の他の態様は、Ｇが式Ｂの基であり、ｍが2であり、かつＮＲ3Ｒ4が 環状部分を形成しない（すなわち、Ｎ、Ｒ3及びＲ4が同じ環構造の一部である） 式Ｉの化合物に関する。 この発明の他の態様は、Ｇが式Ｂの基であり、ｍが1であり、かつＮＲ3Ｒ4が 環状部分を形成しない式Ｉの化合物に関する。 この発明の他の態様は、Ｇが式Ｂの基であり、ｍがゼロであり、かつＮＲ3Ｒ4 が環状部分を形成しない式Ｉの化合物に関する。 本発明の他の態様は、Ｇが式Ｂの基であり、かつｍがゼロである式Ｉの化合物 に関する。 この発明の他の態様は、Ｇが式Ａの基であり、かつｐ及びｎの両者が1である 式Ｉの化合物に関する。 この発明の他の態様は、Ｇが式Ａの基であり、ｐが1であり、ｑがゼロであり 、かつｎが1である式Ｉの化合物に関する。 この発明の他の態様は、Ｇが式Ｂの基であり、かつｍが1である式Ｉの化合物 に関する。 この発明の他の態様は、Ｇが式Ａの基であり、かつｐが1である式Ｉの化合物 に関する。 また、本発明は、哺乳動物における、片頭痛炎症性疾患(例えば、喘息)、発作 、急性及び慢性の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再潅流傷害 、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連 痴呆、神経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒( 例えば、薬物、アルコール及びニコチンへの依存)、嘔吐、癲癇、不安、精神病 、頭部外傷、成人呼吸促進症候群(ＡＲＤＳ)、モルヒネ誘発寛容及び禁断症状、 炎症 性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハン チントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性神経障害、糖尿病 性腎障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又は予防するための医薬組 成物であって、所定量の式Ｉの化合物、又はそのような状態の治療もしくは予防 に有効であるそれらの薬学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得る担体を含 む医薬組成物にも関する。 また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、片頭痛炎症性疾患(例えば、 喘息)、発作、急性及び慢性の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック 、再潅流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、 ＡＩＤＳ関連痴呆、神経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依 存及び中毒(例えば、薬物、アルコール及びニコチンへの依存)、嘔吐、癲癇、不 安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群(ＡＲＤＳ)、モルヒネ誘発寛容及び 禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性 脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性神 経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態の治療又は予防方 法であって、該哺乳動物に所定量の式Ｉの化合物、又はそのような状態の治療も しくは予防に有効であるそれらの薬学的に許容し得る塩を投与することを包含す る方法にも関する。 また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）を 阻害するための医薬組成物であって、ＮＯＳ阻害有効量の式Ｉの化合物、又はそ れらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物にも 関する。 また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物においてＮＯＳを阻害する方法であって 、該哺乳動物にＮＯＳ阻害有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容し 得る塩を投与することを包含する方法にも関する。 また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患(例えば 、喘息)、発作、急性及び慢性の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショッ ク、再灌流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症 、ＡＩＤＳ関連痴呆、神経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物 依存 及び中毒(例えば、薬物、アルコール及びニコチンへの依存)、嘔吐、癲癇、不安 、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群(ＡＲＤＳ)、モルヒネ誘発寛容及び禁 断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性脊 髄損傷、ハンチントン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎 障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又は予防するための医薬組成物 であつて、ＮＯＳ阻害有効量の式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る 塩及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物にも関する。 また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患(例えば 、喘息)、発作、急性及び慢性の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショッ ク、再灌流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症 、ＡＩＤＳ関連痴呆、神経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物 依存及び中毒(例えば、薬物、アルコールもしくはニコチンへの依存)、嘔吐、癲 癇、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群(ＡＲＤＳ)、モルヒネ誘発寛 容及び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症 、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿 病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又は 予防する方法であって、該哺乳動物にＮＯＳ阻害有効量の式Ｉの化合物、又はそ れらの薬学的に許容し得る塩を投与することを包含する方法にも関する。 式Ｉの化合物はキラル中心を有し、したがって、異なる鏡像異性及びジアステ レオ異性形態で存在し得る。この発明は式Ｉの化合物の全ての光学異性体及び全 ての立体異性体並びにそれらの混合物に関し、かつ、それぞれそれらを含み、又 はそれらを用いる、上に定義される全ての医薬組成物及び治療方法に関する。 上記式Ｉの化合物には、1つ以上の水素、炭素又は他の原子がそれらの同位体 で置換されているという事実を除いて既述のものと同一である化合物が含まれる 。このような化合物は代謝薬物動態学的研究及び結合検定における研究用及び診 断用ツールとして有用であり得る。 発明の詳細な説明 式Ｉの化合物は下記反応スキーム及び考察に記載される通りに調製することが できる。他に指示されない限り、以下の反応スキーム及び考察におけるＲ1、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9並びに構造式Ｉは上述の通りに定義さ れる。スキーム１ スキーム２ スキーム３ スキーム４ スキーム５ スキーム1−5の手順において用いられる出発物質は当該技術分野において公知 であるように商業的に入手可能であるか、又は既知化合物から当業者に明らかな 方法を用いて容易に得ることができる。 スキーム1を参照して、化合物IIは、1,4−ジブロモベンゼンを有機リチウム試 薬、好ましくはブチルリチウムと−100℃ないし約0℃の温度で反応させ、次いで 、約0℃ないし約50℃の温度でエーテル性溶媒、好ましくはジエチルエーテル中 において約1ないし24時間、2−（2，5−ジメチルピロリル）−ピリジンを添加す ることにより調製する。化合物IIIは、IIを式ｐ−ＯＨＣ（ＣＨ2）m-2（Ｃ6Ｈ3 Ｒ1Ｒ2）Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸誘導体と、水及びハロゲン化炭化水素と混合し てもよいアルコール、好ましくはエタノールからなる溶媒中において、約25℃な いし約150℃の温度で、約1ないし24時間、パラジウム（0）又はパラジウム（2） のいずれかの酸化状態の、典型的にはホスフィン配位子を有するパラジウムベー スの触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを用いて反 応させることにより調製する。 化合物IVは、IIIをトシルメチルイソシアニドと、カリウムt−ブトキシド及び エタノールの存在下において、1，2−ジメトキシエタンのようなエーテル性溶媒 中、約−100℃ないし約100℃の温度で、約1ないし24時間反応させることにより 調製する。化合物Ｖは、IVから、この亜硝酸塩をアルカリ金属水酸化物を用いて 、水性アルコールベースの溶媒、例えば水性エタノール中、約25℃ないし約125 ℃で約30分ないし48時間、塩基性加水分解することにより調製する。化合物VIは 、Ｖから、脱水剤、例えばカルボジイミド、例えばＮ−エチル−Ｎ−（ジメチル アミノプロピル）−カルボジイミドにより、ハロゲン化炭化水素又はＮ，Ｎ−ジ アルキルアミド、例えばジメチルホルムアミドである溶媒中、約0℃ないし約100 ℃の温度で約1ないし48時間行われる、式Ｒ3Ｒ4ＮＨのアンモニア、一級もしく は二級アミンとの脱水性カップリングにより調製する。化合物VＩIは、VIから、 ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、水性もしくはアルコール性溶媒、好、まし くは水性エタノール中、約25℃ないし約100℃の温度で、約1ないし48時間、脱ブ ロック化することにより調製し、これは、t−ブトキシカルボニル基のような保 護基を、トリフルオロ酢酸もしくは関連ポリハロゲン化酢酸もしくは気体状ハロ ゲン化水素、 例えばＨＣｌと、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒もしくは酢酸エチル中、 約−70℃ないし約100℃の温度で、約10分ないし24時間反応させることにより脱 ブロック化することを含んでいてもよい。 スキーム1における最終化合物ＩＢ（ここで、Ｇ＝Ｂ）は、VIIを、ボラン、ト リアルキルボラン、アラン、又は水素化アルミニウムリチウムを用いて、エーテ ル性溶媒、例えばエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン中、約−100℃な いし約100℃の温度で、約30分ないし約24時間還元し、場合によってはフッ化セ シウム及びアルカリ金属もしくはアルカリ土類炭酸塩を用いて、水性アルコール 性溶媒中、約25℃ないし約125℃の温度で、1ないし72時間還元することにより調 製する。 スキーム2を参照して、化合物VIIIは、IIから、3−ピリジルボロン酸及びパラ ジウム（0）もしくはパラジウム（2）の酸化状態にある、典型的にはトリアルキ ルもしくはトリアリールホスフィンを含んでなる配位子を有するパラジウム触媒 、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムと、水性アルコール性溶 媒中、約25℃ないし約125℃の温度で、約1ないし48時間反応させることにより調 製する。化合物IXは、VIIIから、ハロゲン化もしくはスルホン酸アルキルもしく はアラルキルを用いて、エーテル性、アルコール性、水性アルコール性、もしく はジアルキルアミンベースの溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、約0℃ない し約125℃の温度で、30分ないし70時間アルキル化し、次いで、水素化ホウ素も しくは水素化アルミニウムベースの試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用い て、エーテル性、アルコール性、もしくは水性−アルコール性溶媒、典型的には メタノール中、約0℃ないし約125℃の温度で、約1ないし72時間還元することに より調製する。スキーム2における最終化合物ＩＡ−ａ（ここで、Ｇ＝Ａ、ｎ＝1 、及びｑ=0）は、IXから、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、アルコール性も しくは水性−アルコール性溶媒、典型的には水性エタノール中、約25℃ないし約 125℃の温度で、約1ないし72時間脱ブロック化することにより調製する。 スキーム2のプロセスにおいて、式IX及びＩＡ−ａにおけるＹの好ましい値は ベンジルである。Ｙがベンジルである式ＩＡ−ａの化合物は、水素もしくはギ酸 アンモニウムを用いて、貴金属触媒、例えばパラジウムの存在下において、エー テ ル性、ハロゲン化炭化水素、アルコール性、もしくは水性アルコール性溶媒中、 0℃ないし100℃の温度で、30分ないし24時間脱ベンジル化し、次いで、アルキル もしくはアラルキルアルデヒドを用いて、水素化ホウ素ベースの試薬、例えば水 素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの 存在下において、エーテル性、ハロゲン化炭化水素、アルコール性、もしくは水 性−アルコール性溶媒中、0℃ないし100℃の温度で、1ないし72時間還元性アミ ノ化することにより、Ｙがベンジル以外である対応化合物に変換することができ る。 スキーム3を参照して、化合物Ｘは、2−（4−ブロモフェニルメチル）−ピペ リジンをベンズアルデヒド及び水素化ホウ素ベースの試薬、例えば水素化シアノ ホウ素ナトリウムもしくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムで、エーテル 性、ハロゲン化炭化水素、アルコール性、もしくは水性−アルコール性溶媒中、 約0℃ないし約100℃の温度で、約1ないし72時間還元アミノ化することにより調 製する。化合物XIは、化合物Ｘから、化合物Ｘを有機リチウム試薬、典型的には ブチルリチウムと反応させ、次いで生じた有機リチウム試薬を2−（2,5−ジメチ ルピロリル）−ピリジンと、エーテル性溶媒、例えばエチルエーテル中、約−70 ℃ないし約100℃で、約30分ないし48時間添加することにより調製する。スキー ム3における最終化合物ＩＡ−ｂ（ここで、Ｇ＝Ａ、ｎ＝1、ｑ＝1及びＹはベン ジル）は、化合物ＸＩから、ヒドロキシルアミンを用いて、アルコール性もしく は水性−アルコール性溶媒、典型的には水性エタノール中、約25℃ないし約125 ℃の温度で、約1ないし72時間脱ブロック化することにより調製する。 式ＩＡ−ｂの化合物は、式ＩＡ−ａの化合物をＹがベンジル以外である類似化 合物に変換するための上述の手順を用いて、Ｙがベンジル以外である対応化合物 に変換することができる。 スキーム4を参照して、化合物XIIは、6−ブロモ−2−（2，5−ジメチルピロリ ル）−ピリジン及び4−ホルミルフェニルボロン酸から、パラジウム（0）もしく はパラジウム（2）の酸化状態の、典型的にはトリアルキルもしくはトリアリー ルホスフィンを含んでなる配位子を有するパラジウム触媒、例えばテトラキスト リフェニルホスフィンパラジウムの存在下において、水性アルコール性溶媒中、 約25℃ないし約125℃の温度、約1ないし48時間で調製する。次に、化合物XIIIは 、 XＩIから、XIIをケトンもしくはアルデヒドのエナミン、典型的にはモルホリン もしくはピロリジンエナミンと、芳香族炭化水素、炭化水素、もしくはハロゲン 化炭化水素溶媒、好ましくはトルエン中、約25℃ないし約150℃で、約1ないし72 時間反応させ、次いで、典型的には塩酸水溶液を用いて、水性加水分解工程を行 い、その後、水素もしくはギ酸アンモニウムを用いて、貴金属触媒、例えばパラ ジウムの存在下において、エーテル性、ハロゲン化炭化水素、アルコール性、も しくは水性アルコール性溶媒中、約0℃ないし約100℃で、約30分ないし約24時間 還元することにより調製する。スキーム4における最終化合物ＩＡ(ここで、Ｇ＝ Ａ、ｑ＝1、Ｘ＝ＣＨ、及びＹ＝ＮＲ3Ｒ4)は、化合物XIIIをアンモニア、一級ア ミン、もしくは二級アミンで、水素化ホウ素ベースの試薬、例えば水素化シアノ ホウ素ナトリウムもしくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下にお いて、エーテル性、ハロゲン化炭化水素、アルコール性、もしくは水性−アルコ ール性溶媒中、約0℃ないし約100℃の温度で、約1ないし72時間還元アミノ化し 、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、アルコール性もしくは水性アルコ ール性溶媒、典型的には水性エタノール中、約25℃ないし約125℃の温度で、約1 ないし約72時間脱ブロック化することにより調製する。 スキーム5を参照して、化合物XIVは、3−（4−ブロモフェニル）−グルタル酸 から、無水酢酸もしくは類似の脱水剤を用いて脱水し、次にベンジルアミンと、 炭化水素、芳香族炭化水素、もしくはハロゲン化炭化水素溶媒中、約25℃ないし 約180℃の温度で、約1ないし48時間反応させ、次いで無水酢酸もしくは類似の脱 水剤を用いて、約25℃ないしほぼ還流温度で、約1ないし48時間脱水することに より調製する。化合物XVは、XIVを、ボラン、メチル硫化ボラン、アラン、もし くは水素化アルミニウムリチウムを用いて、エーテル性もしくは炭化水素溶媒中 、約0℃ないし約100℃の温度で、約30分ないし48時間還元することにより調製す る。化合物XVIは、化合物XVから、化合物ＸVを有機リチウム試薬、典型的にはブ チルリチウムと反応させ、次いで生じた有機リチウム試薬を2−（2,5−ジメチル ピロリル）−ピリジンに、エーテル性溶媒、例えばエチルエーテル中、約−70℃ ないし約100℃で、約30分ないし48時間添加することにより調製する。スキーム5 の最終化合物ＩＡ−ｄ（ここで、Ｇ＝Ａ、Ｙ＝Ｈ、ｑ＝０、及びＸ＝Ｎ）は、化 合物XVI を、水素もしくはギ酸アンモニウムを用いて、貴金属触媒、例えばパラジウムの 存在下において、エーテル性、ハロゲン化炭化水素、アルコール性、もしくは水 性アルコール性溶媒中、0℃ないし100℃の温度で、30分ないし24時間脱ベンジル 化し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、アルコール性もしくは水性− アルコール性溶媒、典型的には水性エタノール中、約25℃ないし約125℃の温度 で、約1ないし72時間脱ブロック化することにより調製する。 スキーム5の手順を用いて調製される式ＩＡ−ｄの化合物は、アルキルもしく はアラルキルアルデヒドを用いて、水素化ホウ素ベースの試薬、例えば水素化シ アノホウ素ナトリウムもしくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下 において、エーテル性、ハロゲン化炭化水素、アルコール性、もしくは水性−ア ルコール性溶媒中、0℃ないし100℃の温度で、1ないし72時間還元アミノ化する ことにより、Ｙがアルキルもしくはアラルキルである類似化合物に変換すること ができる。 前述の実験の項において具体的に記載されない式Ｉの他の化合物の調製は、当 業者に明らかである上述の反応の組み合わせを用いて達成することができる。 上で論じられ、又は示される反応の各々において、圧力は他に示されない限り 重要なものではない。約0.5気圧ないし約5気圧の圧力が一般に許容可能であり、 大気圧、すなわち1気圧が便宜上好ましい。 自然状態で塩基性である式Ｉの化合物（“本発明の活性化合物”）は様々な無 機及び有機酸と多種多様な異なる塩を形成することが可能である。このような塩 は動物に投与する上で薬学的に許容し得るものでなければならないが、実際には 、最初に式Iの化合物を反応混合物から薬学的に許容し得ない塩として単離し、 次に後者をアルカリ性試薬で処理することにより遊離塩基に単純に変換し、続い て後者の遊離塩基を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することがしばしば望ま しい。本発明の活性塩基化合物の酸付加塩は、その塩基化合物を実質的に等量の 選択された無機もしくは有機酸を用いて水性溶媒媒体もしくは適切な有機溶媒、 例えばメタノールもしくはエタノール中で処理することにより容易に調製される 。溶媒を注意深く蒸発させることで、所望の固体塩が容易に得られる。 本発明の活性化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩はＮＯＳ阻害剤として 有用であり、すなわち、哺乳動物においてＮＯＳ酵素を阻害する能力を有し、し たがって、罹患哺乳動物における前述の障害及び疾患の治療において治療薬とし て機能し得る。 本発明の活性化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、経口、非経口又は 局所経路のいずれかにより投与することができる。一般には、これらの化合物は 、治療を受ける被験者の種、体重及び状態並びに選択された特定の投与経路に応 じて必然的に変動が生じるものの、最も望ましくは1日当たり約0.01ないし約250 mgの範囲の投与量の一回もしくは分割用量（すなわち、1日当たり1ないし4用量 ）で投与される。しかしながら、1日当たりの体重kg当たり約0.07mgないし約21m gの範囲にある投与量レベルが最も望ましく用いられる。それでもやはり、治療 を受ける動物の種及びその医薬に対する個々の応答に加えて、選択される医薬製 剤の型並びにそのような投与を行う期間及び間隔に応じて変動が生じ得る。ある 場合には、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルがより適切であることがあり 、これに対して、別の場合には、さらに多くの用量を、そのようなより多くの用 量をその日を通して投与される幾つかの小用量に最初に分割するという条件の下 で、有害な副作用を引き起こすことなく用いることができる。 本発明の活性化合物は単独で、又は薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤と 組み合わせて、前述の3つの経路のいずれかにより投与することができ、そのよ うな投与は単一の、もしくは複数の用量で行うことができる。特には、本発明の 新規治療薬は多種多様な異なる剤形で投与することができ、すなわち、錠剤、カ プセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレー、クリーム 、軟膏(salves)、座剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏(ointments )、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル、シロップ等の形態で様々な薬学的に 許容し得る不活性担体と組み合わせることができる。このような担体には、固体 希釈剤もしくは充填剤、無菌の水性媒体及び様々な非毒性有機溶媒等が含まれる 。さらに、経口医薬組成物は適切に甘みを付け、及び／又は香りを付けることが できる。一般には、本発明の治療上有効な化合物は、そのような剤形において、 約5.0重量％ないし約70重量％の範囲の濃度レベルで存在する。 経口投与については、様々な賦形剤、例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナ トリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンを含む錠剤を、様 々な崩壊剤、例えば、デンプン(好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモもしく はタピオカデンプン)、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩に加えて、造粒結合 剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアゴムと共に 用いることができる。加えて、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラ ウリル硫酸ナトリウム及びタルクが打錠のためにしばしば非常に有用である。同 様の型の固体組成物をゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもでき る；これに関して好ましい材料には、乳糖(lactose or milk sugar)に加えて高 分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシルが 経口投与に望ましい場合、この活性成分を様々な甘味料もしくは香味料、着色剤 もしくは染料、及び、所望であれば、その上に乳化剤及び/又は懸濁剤と、水、 エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様々な組み合わせ のような希釈剤と共に組み合わせることができる。 非経口投与については、ゴマ油もしくはラッカセイ油中又は水性プロピレング リコール中の本発明の活性化合物の溶液を用いることができる。これらの水溶液 は必要であれば適切に緩衝されているべきであり(好ましくは8を上回るｐＨ)、 液体希釈剤を最初に等張にする。これらの水溶液は静脈内注射の目的に適する。 油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適する。無菌条件下におけるこ れらの溶液全ての調製は当業者に公知の標準医薬技術により容易に達成される。 加えて、皮膚の炎症状態を治療する場合には本発明の活性化合物を局所的に投 与することも可能であり、これは、標準的な医薬実務に従って、クリーム、ゼリ ー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏等として行うことができる。 ＮＯＳを阻害する式Ｉの化合物の能力は文献に記載される手順を用いて決定す ることができる。内皮ＮＯＳを阻害する式Ｉの化合物の能力は、Schmidtらによ りProc ．Natl．Acad．Sci．U.S.A.，88，pp.365-369(1991)に記載される手順及 びPollockらによりProc.Natl ．Acad．Sci．U.S.A.，88，pp.10480-10484(1991) に記載される手順を用いることにより決定することができる。誘発性Ｎ０Ｓを阻 害する式Ｉの化合物の能力は、SchmidtらによりProc ．Natl．Acad．Sci．U.S.A. ,88，pp.365-369(1991)に記載される手順及びGarveyらによりJ ．Biol．Chem.，2 69，pp.26669-26676(1994)に記載される手順を用いて決定することができる。ニ ューロンＮＯＳを阻害する式Iの化合物の能力は、Bredt及びSnyderによりProc.N atl ．Acad．Sci．U.S.A. ，87，682-685(1990)に記載される手順を用いて決定す ることができる。 試験した100の式Ｉの化合物のうち、全てが誘発性又はニューロンＮＯＳのい ずれかの阻害についてＩＣ50＜10μMを示した。 本発明を以下の例で説明する。しかしながら、本発明がこれらの例の特定の詳 細に限定されるものではないことは理解されるであろう。融点は修正していない 。陽子核磁気共鳴スペクトル(1Ｈ ＮＭＲ)及び13Ｃ核磁気共鳴スペクトルはジ ューテロクロロホルム（deuterochloroform）（ＣＤＣｌ3）又はＣＤ3ＯＤもし くはＣＤ3ＳＯＣＤ3中の溶液について測定し、ピーク位置はテトラメチルシラン （ＴＭＳ）から低磁場側への百万分率で表す。ピーク形状は以下の通りに示す:s 、一重項；d、二重項；t、三重項；q、四重項、m、多重項、b、ブロード。 実施例1 3 −｛2−［4’−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−ビフェニル−4−イル］ −エチル｝−3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキス−6−イルアミン Ａ．2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−（4-ブロモフェニル）−ピリジン 隔壁及び窒素(Ｎ2)導入口を備える100mL三首丸底フラスコに3.54グラム(g)（1 5ミリモル）の1,4−ジブロモベンゼン及び15mLの乾燥エーテルを添加した。この 溶液を−70℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のブチルリチウムの1.6M溶液6.35 mL（10ミリモル）を滴下により5分間にわたり添加した。この反応物を−70℃で5 分間攪拌した後、15分にわたって室温まで暖めた。生じた溶液にエーテル5mL中1 .72ｇ（10ミリモル）の2−（2，5−ジメチルピロリル）−ピリジンの溶液を添加 したところ赤色が生じ、その反応物を室温で3時間攪拌した。その後、塩化アン モニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル中に取り、塩化アンモニウム水溶 液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシ リカゲルで、ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィー処 理し、820mg（25％）の油状物質を得た。 ＭＳ(％)：327／329(100／98、Ｂｒ79／Ｂｒ81、親＋1)。 Ｂ．2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−（4−（4−ホルミルフェニル）フェ ニル）−ピリジン 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに630mg(1.93ミリモル)の2− （2，5−ジメチルピロリル）−6−（4−ブロモフェニル）−ピリジン、289mg（1 .93ミリモル）の4−ホルミルフェニルホウ酸、817mg（7.71ミリモル）の炭酸ナ トリウム、112mg(0.096ミリモル)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウ ム、9mLのエタノール、及び1mLの水を添加した。この混合物を還流温度で14時間 加熱し、冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を食塩水で 洗浄し、乾燥させて蒸発させ、その残滓をシリカゲルで、ヘキサン中25％の酢酸 エチルを溶離液としてクロマトグラフィー処理し、540mg（80％）の生成物を得 た。 ＭＳ(％)：353(100、親＋1)。 Ｃ．2−（2,5−ジメチルピロリル）−6−（4−（4−シアノメチル）フェニル ）フェニル）−ピリジン 隔壁及びＮ2導入口を備える100mL 3Ｎ丸底フラスコに354mg(3.16ミリモル)の カリウムt−ブトキシド及び5mLの乾燥1,2−ジメトキシエタンを添加した。こ の混合物を−60℃浴（ＣＨＣｌ3／ＣＯ2）において冷却し、乾燥1，2−ジメトキ シエタン5mL中317mg（1.62ミリモル）のトシルメチルイソシアニドの溶液を滴下 により添加した。数分後、乾燥1,2−ジメトキシエタン10mL中540mg（1.53ミリモ ル）の2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−（4−（4−ホルミルフェニル）フェ ニル）−ピリジンの溶液を滴下により添加し、−60℃で50分間攪拌を継続した。 次に、5mLのメタノールを添加し、その反応物を暖めた後、15分間還流させた。 この反応物を冷却して蒸発させ、その残滓を0.5mLの酢酸及び塩化メチレンを含 む水に取った。水層を塩化メチレンで再抽出し、合わせた有機層を重炭酸ナトリ ウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリ カゲルで、ヘキサン中25％の酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィ ー処理し、220mg（40％）の生成物を得た。 ＭＳ(％)：364(100、親＋1)。 生成物の後に溶離する副生物はオキサゾールと特徴付けられた、40mg(7％)。 Ｄ．2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−（4−（4−（カルボキシメチル）フ ェニル）フェニル）−ピリジン 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに220mg（0.606ミリモル）の 2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−（4−（4−（シアノメチル）フェニル） フェニル）−ピリジン及び7mLのエタノールを添加して還流温度で溶液を形成し た。水中10％の水酸化ナトリウムの溶液を、溶液を維持するために還流温度で滴 下により徐々に添加し、これは15mL（及び少量のさらなるエタノール）について 30−60分を要した。還流を合計2.5時間維持した。この反応物を0℃に冷却して6 Ｎ塩酸でｐＨを1に調整し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、生成物を油状物質として得、これを 次工程において直接用いた。 ＭＳ(％)：383(100、親＋1)。 Ｅ．2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−（4−（4−（6−ｔ−ブチルカルボ キサミド−3−アザ−ビシクロ［3.1.0]ヘキス−3−イルカルボキサミド）メチル ）フェニル）フェニル）−ピリジン Ｎ2導入口を備える100mL丸底フラスコに420mg（1.099ミリモル）の2-（2,5− ジメチルピロリル）−6−（4−（4−（カルボキシメチル）フェニル）フェニル ）−ピリジン、218mg（1.099ミリモル）の3−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス− 6−イルアミンｔ−ブチルカルバメート、211mg(1.099ミリモル)のＥＤＡＣ、10m gのＨ ＯＢＴ、7mLの乾燥アセトニトリル、及び337μL(2.42ミリモル)のトリエ チルアミンを添加した。この反応物を室温で20時間撹拌して蒸発させ、その残滓 をシリカゲルで、塩化メチレン中5％のメタノールを溶離液として用いてクロマ トグラフィー処理し、生成物を得た、280mg(45％)。 ＭＳ(％)：563(100、親＋1)。 Ｆ．2−｛3−［4’−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−ビフェニル−4−イ ル]｝−3−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6−イルアミノアセトアミド 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに280mg（0.498ミリモル）の 2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−（4−（4−（6−ｔ−ブチルカルボキサミ ド−3−アザ−ビシクロ［3.1.0]ヘキス−3−イルカルボキサミド）メチル）フェ ニル）フェニル）−ピリジン、173mg（2.49ミリモル）のヒドロキシルアミン塩 酸塩、1mLの水及び5mLのエタノールを添加した。この反応物を40時間還流させ、 173mgのヒドロキシルアミン塩酸塩及び5mLのエタノールをさらに添加し、還流を 24時間継続した。この反応物を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢 酸エチル中での生成物の溶解度が限られているため酢酸エチル及びメタノールの 混合物で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。 その残滓を6mLの乾燥塩化メチレンに取り、室温で1.5時間、1.5mLのトリフル オロ酢酸で処理した。この反応物を蒸発させ、1Ｎ塩酸に取り、酢酸エチルで洗 浄し、次に1Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを10に調整し、酢酸エチル及びメタ ノールの混合物で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ 、160mg（84％）の生成物を低融点固体として得た。 ＭＳ(％)：385(100、親＋1)。Ｇ．3−｛2−［4’−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−ビフェニル−4−イ ル］−エチル｝−3−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6−イルアミン 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに160mg（0.417ミリモル）の 3−｛2−［4’−（6−アミノーピリジン−2−イル）−ビフェニル−4−イル]｝ −3−アザ−ビシクロ［3.1.0]ヘキス−6−イルアミンアセトアミド、5mLの乾燥 テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロフラン中の硫化メチルボランの2Ｍ溶液0 .625mLを添加した。この反応物を12時間還流し、さらに0.625mLの硫化メチルボ ランを数mLのテトラヒドロフランと共に添加し、還流を12時間継続した(テトラ ヒドロフラン中での出発物質の溶解度が限られているため)。この反応物を冷却 して蒸発させ、20mLのエタノール、１gの炭酸ナトリウム、及び１gのフッ化セシ ウムを添加して、その混合物を14時間還流した。その反応物を冷却して蒸発させ 、水及び酢酸エチル／メタノールに取り、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾 燥させて蒸発させた。生じた固体、80mg（52％）を塩化メチレン／メタノール／ エーテルに取り、エーテル中1ＮのＨＣｌで沈殿させた後、蒸発させた。その残 滓をテトラヒドロフランで摩砕し、48mg（24％）の白色固体を得た、mp205℃(こ の温度を超えると分解)。 ＭＳ(％)：371(100、親＋1)。 Ｃ24Ｈ26Ｎ43ＨＣｌ3Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 53.99、Ｈ 6.61 、Ｎ 10.49。実測値：Ｃ 53.79、Ｈ 6.46、Ｎ 8.70。 実施例2 6 −［4’−（4−フェネチル−ピペラジン−1−イルメチル）−ビフェニル−4− イル］−ピリジン−2−イルアミン Ａ．2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−［4’−（4−フェネチル−ピペラジ ン−1−イルメチル）−ビフェニル−4−イル］−ピリジン Ｎ2導入口を備える100mL丸底フラスコに176mg（0.50ミリモル）の2−（2，5− ジメチルピロリル）−6−（4−（4’−ホルミルビフェニル−4−イル）−ピリジ ン(実施例1Ｂ)、105mg（0.55ミリモル）の2−フェニルエチルピペラジン、7mLの メタノール、30μL（0.50ミリモル）の酢酸、及び38mg（0.60ミリモル）の水素 化シアノホウ素ナトリウムを添加した。この反応物を室温で12時間攪拌し、重炭 酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水及び食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲル で、メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し 、190mg（72％）の油状物質を得た。 ＭＳ(％)：527(親＋1、100)。 Ｂ．6−［4’−（4−フェネチル−ピペラジン−1−イルメチル）−ビフェニル −4−イル］−ピリジン−2−イルアミン Ｎ2導入口を備える100mL丸底フラスコに190mg（0.361ミリモル）の2−（2,5− ジメチルピロリル）−6−［4’−（4−フェネチル−ピペラジン−1−イルメチル ）−ビフェニル−4−イル］−ピリジン、126mg（1.81ミリモル）のヒドロキシル アミン塩酸塩、1mLの水、及び5mLのエタノールを添加した。この反応物を還流温 度で36時間加熱した後、さらに50mgのヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、 24時間還流させた。この反応物を冷却し、希塩酸水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル で洗浄した。水層を1Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ10に調整し、酢酸エチルで 抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ た。その残滓をエーテル中1ＮのＨＣｌを用いて塩酸塩に変換し、110mg（55％） の固体を得た、mp267−269℃。 ＭＳ(％)：449(親＋1、100)。 Ｃ30Ｈ32Ｎ43ＨＣｌ3／2Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 61.59、Ｈ 6. 55、Ｎ 9.58。実測値：Ｃ 61.64、Ｈ 6.31、Ｎ 9.51。 実施例3 3 −［4’−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−ビフェニル−4−イルメチル］ −3−アザ−ビシクロ［3．0．1］ヘキス−6−イルアミン 実施例2と同様にして、3−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6−イルアミンt −ブチルカルバメートを還元アミノ化工程（2Ａ）に用いて、67％の収率で油状 物質として調製した： ＭＳ(％)：535(親＋1、100)。 次いで、保護基をエタノール水溶液中のヒドロキシルアミン塩酸塩で除去し( 実施例2Ｂと同様)、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いて室温で3時間処 理して、テトラヒドロフランで摩砕した、全体で65％の収率のトリフルオロ酢酸 塩を得た、mp 112−119℃： ＭＳ(％)：357(親＋1、100)。 Ｃ23Ｈ24Ｎ43（Ｃ2Ｆ3Ｏ2Ｈ）1／2Ｈ2Ｏについて算出された分析値:Ｃ 49.23 、Ｈ 3.99、Ｎ 7.92。実測値：Ｃ 49.14、Ｈ 3.90、Ｎ 7.80。実施例4 3 −［4’−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−ビフェニル−3−イルメチル］ −3−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6−イルアミン Ａ．2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−（4−（3−トリル）フェニル）−ピ リジン 実施例1Ｂと同様に、3−トリルボロン酸を用いて、油状物質として39％の収率 で調製した。 ＭＳ(％)：339(親＋1、100)。 Ｂ．2-フタルイミド-6-（4-（3-トリル）フェニル）−ピリジン 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに200mg（0.592ミリモル）の 2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−（4−（3−トリル）フェニル）−ピリジン 、206mg（2.96ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩、4mLのエタノール及び1m Lの水を添加した。この反応物を36時間還流して冷却し、希重炭酸ナトリウム水 溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄して乾 燥させた。褐色油としてのその残滓、138mg（90％）を10mLの乾燥トルエンに取 り、116mg(0.531ミリモル)のＮ−カルボエトキシフタルイミドで処理した。生じ た溶液を20時間還流して冷却し、蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、ヘキサ ン／酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、130mg(全体で 56％)の油状物質として得た。 ＭＳ(％)：391(親＋1、100)。 Ｃ．3−［4−（6−フタルイミド−ピリジン−2−イル）−ビフェニル−3−イ ルメチル］−3−アザ−ビシクロ［3.1.0]ヘキス−6−イルアミンt−ブチルカル バメート 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに130mg（0.333ミリモル）の 2−フタルイミド−6−（4−（3−トリル）フェニル）−ピリジン、59mg（0.333 ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミド、10mgのジアゾ−ビス（1−シアノシク ロヘキサン)、及び10mLの四塩化炭素を添加した。この反応物をl時間還流してさ らに10mgのジアゾ−ビス（1−シアノシクロヘキサン）を添加し、還流を1時間継 続した。その後、反応物を冷却し、濾過して蒸発させた。 その残滓を10mLの乾燥アセトニトリルに取り、66mg（0.333ミリモル）の3−ア ザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6−イルアミン及び28mg（0.333ミリモル）の重 炭酸ナトリウムで処理した。この反応物を12時間還流して冷却し、蒸発させた。 その残滓を酢酸エチル及び水に取り、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、メタノール／塩化 メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、130mg（67％）の油 状物質を得た。 ＭＳ(％)：587(親＋1、100)。 Ｄ．3−［4’−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−ビフェニル−3−イルメ チル］−3−アザービシクロ［3.1.0］ヘキス−6−イルアミン 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに130mg（0.222ミリモル）の 3−［4’−（6−フタルイミド−ピリジン−2−イル）−ビフェニル−3−イルメ チル］−3−アザービシクロ［3.1.0]ヘキス−6−イルアミンｔ−ブチルカルバメ ート、20mLのメタノール及び0.3mLのヒドラジンを添加した。この反応物を50℃ で2.5時間加熱して冷却し、蒸発させた。その残滓を酢酸エチルに取り、0.2Ｎ水 酸化ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発 させた。 その残滓、110mgを6mLの乾燥塩化メチレンに取り、1.5mLのトリフルオロ酢酸 を用いて室温で2時間処理した。その反応物を蒸発させ、酢酸エチル／0.3Ｎ塩酸 に取った。水層を分離し、6Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを10に調整し、酢酸 エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発 させた。生じた油状物質をエーテル中1ＮのＨＣｌを用いて塩酸塩に変換し、テ ト ラヒドロフランで摩砕して21mg（20％）の固体を得た、mp184-196℃。 ＭＳ(％)：357(親＋1、100)。 実施例5 2 −アミノ−Ｎ−［4’−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−ビフェニル−3− イル］−プロピオンアミド Ａ．2−（２，５−ジメチルピロリル）-6−（4-（3-ニトロフェニル）フェニ ル）−ピリジン 実施例1Ｂと同様に、3−ニトロフェニルボロン酸を用いて、油状物質として66 ％の収率で調製した。 ＭＳ(％)：370(親＋1、100)。 Ｂ．2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−（4−（3−アミノフェニル）フェニ ル）−ピリジン 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに520mg(1.41ミリモル)の2− （2，5−ジメチルプロピル）−6−（4−（3−ニトロフェニル）フェニル）−ピ リジン、445mg（7.05ミリモル）ギ酸アンモニウム、10mLのエタノール、及び 80mgの10％パラジウム付着炭素を添加した（ニトロ化合物を溶解するため、数mL の1，2−ジクロロエタンを添加した)。この反応物を40分間還流して冷却し、エ タノールと共にセライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ、酢酸エチル／希水 酸化ナトリウム水溶液に取り、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、蒸発させて油状物質を得た、400mg(84％)。 ＭＳ(％)：340(親＋1、100)。 Ｃ．2−（ｔ−ブチルカルバモイルアミノ）−Ｎ−［4’−（6−（2，5−ジメ チルピロリル）−ピリジン−2−イル）−ビフェニル−3−イル］−プロピオンア ミ ド Ｎ2導入口を備える100mL丸底フラスコに200mg（0.590ミリモル）の2−（2,5− ジメチルピロリル）−6−（4−（3−アミノフェニル）フェニル）−ピリジン、1 17mg（0.590ミリモル）のＮ−t−ブトキシカルボニルアラニン、113mg（0.59\ミ リモル）のＥＤＡＣ、159mg（1.30ミリモル）の4−ジメチルアミノピリジン、及 び10mLの乾燥アセトニトリルを添加した。この反応物を室温で12時間攪拌して蒸 発させ、その残滓をシリカゲルで、メタノール／塩化メチレンを溶離液として用 いてクロマトグラフィー処理し、230mg（76％）の油状物質を得た。 ＭＳ(％)：511(親＋1、100)。 Ｄ．2−アミノ−N−［4’−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−ビフェニル −3−イル］−プロピオンアミド Ｎ2導入口を備える100mL丸底フラスコに230mg（0.451ミリモル）の2−（ｔ− ブチルカルバモイルアミノ）−N−［4’−（6−（2，5−ジメチルピロリル）− ピリジン−2−イル）−ビフェニル−3−イル］−プロピオンアミド及び25mLの酢 酸エチルを添加した。この溶液を0℃に冷却してＨＣｌで飽和させた後、0℃で30 分間及び室温で1時間攪拌した。生じた沈殿を集めて20mLのメタノールに溶解し 、1mLの水及び157mg（2.255ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して2 日間還流した。この反応物を冷却し、蒸発させ、酢酸エチル／希塩酸に取った。 水層を分離し、6Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを10に調整し、酢酸エチルで抽 出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。そ の油状物質を塩化メチレンに取り、脱色炭素で処理し、セライトを通して濾過し 、蒸発させた。生じた油状物質（90mg）を、エタノール中1ＮのＨＣｌを用いて 塩酸塩に変換し、固体を得た、73mg(40％)、mp＞215℃（分解）。 ＭＳ(％)：333(親＋1、100)。 ＩＲ(ＫＢｒ、cm-1)：1657(Ｃ＝０)。 実施例6 2 −アミノ−N−［4’−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−ビフェニル−3−イ ル］−3−フェニル−プロピオンアミド 実施例5と同様に、t−ブトキシカルボニルフェニルアラニンを用いて、結合工 程を58％の収率、脱ブロック化を57％の収率で進めて、生成物を塩酸塩として得 た、mp180-200℃（分解）。 ＭＳ(％)：409(親＋1、100)。 実施例7 6 −［4−（1−ベンジル−1，2，5，6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル）−フ ェニル］−ピリジン−2−イルアミン Ａ．2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−［4−（ピリド−3−イル）−フェニ ル］−ピリジン 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに271mg(2.20ミリモル)の3− ピリジルボロン酸(Rec．Trav．Chim.，93，21 (1974))、720mg(2.20ミリモル)の 2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−（4−ブロモフェニル）−ピリジン、933mg （8.81ミリモル）の炭酸ナトリウム、128mg（0.110ミリモル）のテトラキストリ フェニルホスフィンパラジウム、9mLのエタノール、及び1mLの水を添加した。こ の混合物を20時間還流し、100mgの3−ピリジルボロン酸を添加して還流を2時間 継続した。次に、この反応物を冷却し、水に注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓を シリカゲルで、メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフ ィー処理し、生成物を油状物質として得た、350mg(49％)。 ＭＳ(％)：326(親＋1、100)。 Ｂ．2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−［4−（1-ベンジル−1，2，5，6− テトラヒドロ−ピリジン−3−イル）−フェニル］−ピリジン 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに350mg（1.077ミリモル）の 2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−［4−（ピリド−3−イル）−フェニル］− ピリジン、10mLの乾燥アセトニトリル、及び128μL（1.077ミリモル）の臭化ベ ンジルを添加した。この反応物を70℃で14時間加熱し、冷却して蒸発させ、その 残滓を5mLのエタノール及び4mLの水に取り、149mg（2.73ミリモル）の水素化シ アノホウ素ナトリウムで処理した(溶解度を改善するため、数mLのジクロロメタ ンを添加した)。この反応物を室温で20時間攪拌し、希重炭酸ナトリウム水溶液 に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、メタノール／塩化メチレン を溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、2つの生成物画分を得た： 油状物質としての2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−［4−（1−ベンジル− 1，2，5，6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル）−フェニル］−ピリジン、135 mg(30％)： ＭＳ(％)：420(親＋1、100)、及び 2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−［4−（1−、ベンジル−ピペリジン−3 −イル）−フェニル］−ピリジン、170mg(37.5％)： ＭＳ(％)：420(親＋1、100)。 Ｃ．6−［4−（1−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル） −フェニル］−ピリジン−2−イルアミン 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに135mg（0.322ミリモル）の 2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−［4−（1−ベンジル−1，2，5，6−テトラ ヒドロ−ピリジン−3−イル）−フェニル］−ピリジン、112mg(1.61ミリモル)の ヒドロキシアミン塩酸塩、5mLのエタノール、及び1mLの水を添加した。この反応 物を40時間還流して冷却し、生じた沈殿、6−［4−（1−ベンジル−1,2,5,6−テ トラヒドロ−ピリド−3−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン二塩酸 塩を濾過して乾燥させた、22mg(16.5％)、mp270−272℃。さらなる物質、油状物 質としての60mg（55％）の遊離塩基、を濾液から回収した。 ＭＳ(％)：342(親＋1、100)。 Ｃ23Ｈ23Ｎ32ＨＣｌ1／2Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 65.25、Ｈ 6. 19、Ｎ 9.92、実測値：Ｃ 65.62、Ｈ 6.42、Ｎ 9.93。実施例8 6 −［4−（1−ベンジル−ピペリジン−3−イル）−フェニル］−ピリジン−2− イルアミン 実施例７Ｃと同様に、実施例７Ｂからの中間体を用いて、50mg（30％）の固体 を得た、mp55−70℃。 ＭＳ(％)：344(親＋1、100)。 実施例9 6 −［4−（1−ベンジル−ピペリジン−2−イルメチル）−フェニル］−ピリジン −2−イルアミン Ａ．N−ベンジル−2−（4−ブロモベンジル）−ピペリジン Ｎ2導入口を備える100mL丸底フラスコに250mg（0.984ミリモル）の2−（4−ブ ロモベンジル）−ピペリジン(Tetrahedron Letters，7，631 (1977)に記載され る通りに調製)、110pL(1.08ミリモル)のベンズアルデヒド、7mLのメタノール、7 4mg（1.18ミリモル）の水素化シアノホウ素ナトリウム、及び数滴の酢酸を添加 した。この反応物を室温で攪拌し、次いでベンズアルデヒド、水素化シアノホウ 素ナトリウム、及び酢酸を合計16時間さらに添加した後、希重炭酸ナトリウム水 溶液に注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、メタノール／塩化メチ レンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、その生成物をエーテル中 で塩酸塩に変換した後、水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化することによ りさらに精製し、175mg（52％）の油状物質を得た。 ＭＳ(％)：344／346(親＋1、Br79／Br81、100)。 Ｂ．2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−［4−（１−ベンジル−ピペリジン −2−イルメチル）−フェニル］−ピリジン 隔壁及びＮ2導入口を備える100mL 3Ｎ丸底フラスコに175mg（0.509ミリモル ）のN−ベンジル−2−（4−ブロモベンジル）−ピペリジン及び7mLの乾燥エーテ ルを添加した。この溶液を−70℃に冷却し、ヘキサン中のブチルリチウムの1.6 Ｍ溶液0.38mL（0.610ミリモル）を1分間にわたって滴下により添加した。この反 応物を−70℃で5分間攪拌した後、20分間にわたって室温まで暖めた。次に、こ の攪拌した反応物に5mLの乾燥エーテル中105mg（0.610ミリモル）の2−（2，5− ジメチルピロリル）−ピリジンの溶液を添加し、暗いオレンジ色に変化したその 反応物を室温で4時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止 させた。酢酸エチルで抽出した後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで 16時間乾燥させてピリジンへの空気酸化を行い、蒸発させた。その残滓をシリカ ゲルで、メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処 理し、36mg（16％）の油状物質を得た。 ＭＳ(％)：436(親＋1、100)。Ｃ．6−［4−（1−ベンジル−ピペリジン−2−イルメチル）−フェニル］−ピ リジン−2−イルアミン 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに36mg（0.0827ミリモル）の 2−（2,5−ジメチルピロリル）−6−［4−（1−ベンジル−ピペリジン−2−イル メチル）−フェニル］−ピリジン、29mg（0.414ミリモル）のヒドロキシルアミ ン塩酸塩、4mLのエタノール及び1mLの水を添加した。この反応物を84時間還流し て(この反応を完了させるため、ヒドロキシルアミン塩酸塩をさらに用いた)冷却 し、希塩酸に注ぎ入れ、酢酸エチルで洗浄した。水層を6Ｎ水酸化ナトリウム溶 液でｐＨ1Oに調整し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。生じた油状物質をエーテル中1ＮのＨＣ ｌを用いて塩酸塩に変換し、固体を得た、17mg(48％)、mp70−85℃。 ＭＳ(％)：358(親＋1、100)。 Ｃ24Ｈ27Ｎ32ＨＣｌ3Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 59.50、Ｈ 7.28 、Ｎ 8.67、実測値：Ｃ 59.54、Ｈ 6.98、Ｎ 7.32。 実施例10 6 −｛4−［1−（2，2−ジフェニル−エチル）−ピペリジン−2−イルメチル］− フェニル｝−ピリジン−2−イルアミン 実施例9と同様に、9Aに類似する工程においてジフェニルアセトアルデヒドを 用いて59％の収率で、次いで有機リチウム添加において33％の収率で、及び脱ブ ロック化において31％の収率で調製し、生成物を二塩酸塩として得た、mp 168− 18 0℃。 ＭＳ(％)：448(親＋1、100)。 実施例11 6 −［3−（2−ジメチルアミノ−シクロペンチルメチル）−フェニル］−ピリジ ン −2−イルアミン Ａ．2 −（4−（(2−（2，5-ジメチルピロリル）−ピリド−6−イル）ベンジリ デン）シクロペンタノン 頂部に濃縮器及びＮ2導入口を有するディーン・スターク・トラップを備える1 00mL丸底フラスコに552mg（2.0ミリモル）の2−（2,5−ジメチルピロリル）−6 −（4−ホルミルフェニル）−ピリジン、20mLのベンゼン、0.384mL（2.4ミリモ ル）の4−モルホリノ−1−シクロヘキサン、及び10mgのショウノウスルホン酸を 添加した。この溶液を水を除去しながら13時間還流して冷却し、25mLの3Ｎ塩酸 を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌した後、酢酸エチル及び水で希釈し た。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させて蒸発させた。その粗製油状物質を静置することで固化させ、46 0mg(〜100％)、それを次工程において直接用いた。 ＭＳ(％)：343(親＋1、100)。 Ｂ．2 −（4−（(2−（2,5−ジメチルピロリル）−ピリド−6−イル）ベンジル ）シクロペンタン 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに上記からの粗製物質（2ミ リモル）及び4mLの1,2−ジクロロエタンを添加した。溶解後、25mLのエタノール 、次いで631mg（10ミリモル）のギ酸アンモニウム及び100mgの10％パラジウム付 着炭素を添加した。この混合物を1時間還流した後、ギ酸アンモニウム及びパラ ジウム付着炭素（Ｐｄ−Ｃ）でさらに処理し、1時間還流した。次に、この反応 物を冷却し、エタノール及び塩化メチレンと共にセライトを通して濾過した。濾 液を蒸発させ、酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム水溶液に取り、有機層を分離し 、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカ ゲルで、酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し 、410mg（全体で60％）の泡状物質を得た。 ＩＲ(純品、cm-1)：1735(Ｃ＝Ｏ)。 ＭＳ(％)：345(親＋1、100)。 Ｃ．2 −（2，5−ジメチルピロリル）−6−［3−（2−ジメチルアミノ−シクロ ペンチルメチル）−フェニル］−ピリジン 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに205mg（0.596ミリモル）の 2−（4−（(2−（2，5−ジメチルピロリル)）−ピリド−6−イル）ベンジル）シ クロペンタン、10mLのメタノール、486mg（5.96ミリモル）のジメチルアミン塩 酸塩、45mg(0.715ミリモル)の水素化シアノホウ素ナトリウム、及び41μL(0. 715ミリモル）の酢酸を添加した。この反応物を50℃で40時間加熱して冷却し、 重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機 層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリ カゲルで、メタノール／塩化メチレン（少量のトリエチルアミンを含む）を溶離 液として用いてクロマトグラフィー処理し、両ジアステレオマーを油状物質とし て得た。 極性の低いジアステレオマー、140mg(63％)： ＭＳ(％)：374(親＋1、100)。 極性の高いジアステレオマー、10mg(4％)： ＭＳ(％)：374(親＋1、100)。 Ｄ．6 −［3−（2−ジメチルアミノ−シクロペンチルメチル）−フェニル］− ピリジン−2−イルアミン 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに140mg（0.375ミリモル）の 2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−［3−（2−ジメチルアミノ−シクロペン チルメチル）−フェニル］−ピリジン、9mLのメタノール、1mLの水、及び261mg （3.75ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。この反応物を24時間 還流してさらにヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、さらに12時間還流した。そ の後、それを冷却し、希塩酸水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで洗浄した。水層を 6Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ10に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせ た有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。生じた油 状物質（１09mg、98.5％）をエーテル中１ＮのＨＣｌを用いて塩酸塩に変換し、 115mg（83％）の白色固体を得た、mp 60−80℃。 ＭＳ(％)：296(親＋1、100)。 実施例12 6 −［3−（2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−シクロペンチルメチル）− フ ェニル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例11と同様に、N−メチルピペラジンを用いて調製し、収率64％の生成物 をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp212−224℃。 ＭＳ(％)：351(親＋1、100)。実施例13 6 −［4−（ピペリジン−４−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン Ａ．N −ベンジル−4−（4−ブロモフェニル）ピペリジン 濃縮器及びＮ2を備える250mL丸底フラスコに4.77ｇ(17.72ミリモル)の3-(4− ブロモフェニル)グルタル酸無水物(J ．Org．Chem.，21，704(1956)に記載される 通りに調製)、1.90ｇ（17.72ミリモル）のベンジルアミン、及び80mLのトルエン を添加した。この反応物を1.5時間還流して冷却し、濃縮した。その残滓を80mL の無水酢酸に取り、100℃で16時間加熱した後冷却し、トルエンと共に数回蒸発 させて過剰の無水酢酸を除去した。その残滓を80mLの乾燥テトラヒドロフランに 溶解し、テトラヒドロフラン中の硫化メチルボランの2N溶液40mL（80ミリモル） で処理した。この反応物を18時間還流して冷却し、蒸発させた後、80mLのエタノ ールに溶解し、3.5gの炭酸ナトリウム及び3.5gのフッ化セシウムで処理した。こ の反応物を16時間還流して冷却し、濃縮した。その残滓を水及び酢酸エチルに取 った。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ た。その残滓をシリカゲルで、酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いてクロ マトグラフィー処理し、2.94g（50％）の油状物質を得た。 ＭＳ(％)：328／330(親、Br79／Br81、15／19)、91(100)。 Ｂ.N −ベンジル−4−(4−(2−（2,5−ジメチルピロリル）ピリド−6−イル） フェニル）ピペリジン 隔壁及びＮ2導入口を備える125mL三首丸底フラスコに2.93g(8.88ミリモル)のN −ベンジル−4−（4−ブロモフェニル）ピペリジン及び30mLの乾燥エーテル を添加した。この溶液を−70℃に冷却し、ヘキサン中のブチルリチウムの1.6Ｎ 溶液6.66mL（10.65ミリモル）を5分にわたって滴下により添加した。−70℃でさ らに5分間攪拌した後、この溶液を25分にわたって室温まで徐々に暖めた。次に 、乾燥エーテル10mL中1.83g（10.65ミリモル）の2−（2,5−ジメチルピロリル） ピリジンの溶液を5分にわたって滴下により添加し、徐々に暗赤色に変化するそ の反応物を室温で3時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、 酢酸エチルと水とに分配し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥させ、一晩静置してピリジン環の再芳香族化を行った。溶媒を蒸発させた 後、その残滓をシリカゲルで、酢酸エチル／ヘキサン、次いでメタノール／塩化 メチレンを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、1.21g（32％）の油 状物質を得た。 ＭＳ(％)：422(親＋1、26)、91(100)。 Ｃ．4 −（4−（2−（2，5−ジメチルピロリル）ピリド−6−イル）フェニル） ピペリジン 濃縮器及びＮ2導入口を備える100mL丸底フラスコに1.21g(2.87ミリモル)のN− ベンジル−4−（4−（2−（2，5−ジメチルピロリル）ピリド−6−イル）フェニ ル）ピペリジン、30mLのエタノール、0.90g（14.37ミリモル）のギ酸アンモニウ ム、及び140mgの10％パラジウム付着炭素（Ｐｄ−Ｃ）を添加した。この反応物 を1時間還流し、ギ酸アンモニウム及びＰｄ−Ｃでさらに処理して3時間還流した 。次に、これを冷却し、エタノール及び塩化メチレンと共にセライトを通して濾 過した。濾液を蒸発させ、酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム水溶液に取り、 有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて734m g（77％）の油状物質を得た。 ＭＳ（％）：332(親＋1、100)。 Ｄ．6 −［4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミ ン 濃縮器及びＮ2を備える100mL丸底フラスコに100mg(0.302ミリモル)の4−(4− （2−（2，5−ジメチルピロリル）ピリド−6−イル）フェニル)ピペリジン、10m Lのエタノール、1mLの水、及び417mg（6.04ミリモル）のヒドロキシルアミン塩 酸塩を添加した。この反応物を20時間還流して冷却し、希塩酸水溶液に注ぎ入れ た後、酢酸エチルで洗浄した。水層を6Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ10に調整 し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させて蒸発させた。生じた油状物質（77mg、100％）をエーテル中の ＨＣｌを用いて塩酸塩に変換し、黄褐色固体を得た、32mg(32％)、mp150℃を超 えて分解。 ＭＳ（％）：254(親＋1、100)。 実施例14 6 −［3−（2−（N−シクロヘキシルアミノ）−シクロペンチルメチル）−フェニ ル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例11と同様に、シクロヘキシルアミンを用いて調製し、異性体の分離の後 に、シス立体化学に属する収率76％の低極性の異性体を塩酸塩として得た、mp19 8−205℃。 ＭＳ（％）：350(親＋1、100)。 Ｃ23Ｈ31Ｎ3 2ＨＣｌ Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 62.72、Ｈ 8.01 、Ｎ 9.54。実測値：Ｃ 62.66、Ｈ 8.12、Ｎ 8.83。 実施例15 6 −［3−（2−（N−シクロヘキシルアミノ）−シクロペンチルメチル）−フェニ ル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例11と同様に、シクロヘキシルアミンを用いて調製し、異性体の分離の後 に、トランス立体化学に属する収率85％の高極性の異性体を塩酸塩として得た、 mp175−185℃。 ＭＳ（％）：350(親＋1、100)。 Ｃ23Ｈ31Ｎ3 2ＨＣｌ 3／2Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 61.46、Ｈ 8.07、Ｎ 9.35。実測値：Ｃ 61.78、Ｈ 8.01、Ｎ 9.12。 実施例16 6 −［3−（2−（N−フェネチルアミノ）−シクロペンチルメチル）−フェニル］ −ピリジン−2−イルアミン 実施例11と同様に、フェネチルアミンを用いて調製し、異性体の分離の後に、 シス立体化学に属する収率85％の低極性の異性体を塩酸塩として得た、mp170−1 85℃。 ＭＳ（％）：372(親＋1、100)。 Ｃ25Ｈ29Ｎ3 2ＨＣｌ 5／3Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 63.29、Ｈ 7.29、Ｎ 8.86。実測値：Ｃ 63.31、Ｈ 7.35、Ｎ 8.66。 実施例17 6 −［3−（2−（N−フェネチルアミノ）−シクロペンチルメチル）−フェニル］ −ピリジン−2−イルアミン 実施例11と同様に、フェネチルアミンを用いて調製し、異性体の分離の後に、 トランス立体化学に属する収率85％の高極性の異性体を塩酸塩として得た、mp11 0−130℃。 ＭＳ（％）：372(親＋1、100)。 Ｃ25Ｈ29Ｎ3 2ＨＣｌ 3／2Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 63.69、Ｈ 7.27、Ｎ 8.91。実測値：Ｃ 63.80、Ｈ 7.41、Ｎ 8.53。 実施例18 6 −［3−（2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−シクロヘキシルメチル）− フェニル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例11と同様に、N−メチルピペラジンを用いて調製し、収率96％の生成物 をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp195−208℃。 ＭＳ（％）：365(親＋1、100)。 Ｃ23Ｈ32Ｎ4 3ＨＣｌ 5／2Ｈ2Ｏ 2／3(Ｃ4Ｈ10Ｏ）について算出された分析値 ：Ｃ 57.26、Ｈ 8.11、Ｎ 10.41。実測値：Ｃ 57.15、Ｈ 7.81、Ｎ 10.11 。 実施例19 6 −［3−（2−（N−ベンジルアミノ）−シクロヘキシルメチル）−フェニル］− ピリジン−2−イルアミン 実施例11と同様に、ベンジルアミンを用いて調製し、収率72％の生成物をジア ステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp170−185℃。 ＭＳ（％）：372(親＋1、100)。 Ｃ25Ｈ29Ｎ3 2ＨＣｌ 3／2Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 63.60、Ｈ 7.27、Ｎ 8.91。実測値：Ｃ 64.03、Ｈ 7.25、Ｎ 8.90。 実施例20 6 −｛4−［2−（2−エトキシ−エチルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−フェ ニル｝−ピリジン−2−イルアミン 実施例11と同様に、2−エトキシエチルアミンを用いて調製し、収率100％の生 成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp70−90℃。 ＭＳ（％）：354(親＋1、100)。 Ｃ22Ｈ31Ｎ3 2ＨＣｌ 9Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 44.90、Ｈ 8.7 3、Ｎ 7.14。実測値：Ｃ 44.69、Ｈ 8.82、Ｎ 6.82。 実施例21 6 −［4−（2−（4−ベンジルピペラジン−1−イル）−シクロヘキシルメチル） − フェニル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例11と同様に、N−ベンジルピペラジンを用いて調製し、収率67％の生成 物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp205−215℃。 ＭＳ（％）：441(親＋1、100)。 Ｃ29Ｈ36Ｎ4 3ＨＣｌ 3／2Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 60.36、Ｈ 7.34、Ｎ 9.71。実測値：Ｃ 60.53、Ｈ 7.35、Ｎ 8.97。 実施例22 6 −［4−（2−（4−（N−イソプロピルアセトアミド）ピペラジン−1−イル）− シクロヘキシルメチル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例11と同様に、N−（N−イソプロピルアセトアミド）ピペラジンを用いて 調製し、収率94％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp 180−200℃(分解)。 ＭＳ（％）：450(親＋1、100)。 Ｃ27Ｈ39Ｎ5 3ＨＣｌ 1／2Ｈ2Ｏ（Ｃ4Ｈ10Ｏ）について算出された分析値：Ｃ 57.98、Ｈ 8.32、Ｎ 10.91。実測値：Ｃ 57.77、Ｈ 7.90、 Ｎ 10.85。 実施例23 6 −［4−（(2−（フェニル）−［2.2.1］ビシクロヘプト−1−イル)メチル）− フェニル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例11と同様に、N−フェネチルアミンを用いて調製し、トランス立体化学 に属する収率94％の生成物を得た、mp195−204℃(分解) ＭＳ（％）：398(親＋1、100)。 Ｃ27Ｈ31Ｎ3 2ＨＣｌ Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 66.39、Ｈ 7.22 、Ｎ 8.60。実測値：Ｃ 66.00、Ｈ 7.22、Ｎ 8.60。 実施例24 6 −［4−（(2−（3−アザ−ビシクロ［3.1.0]ヘキス−6−イルアミノ）−［2.2. 1］ビシクロヘプト−1−イル)メチル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例11と同様に、3−アザ−ビシクロ［3.1.0]ヘキス−6−イルアミンを用い て調製し、収率78％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、 mp248−260℃(分解)。 ＭＳ（％）：375(親＋1、100)。 Ｃ24Ｈ30Ｎ4 3ＨＣｌ 1／2Ｈ2Ｏ 1／2(Ｃ4Ｈ10Ｏ)について算出された分析値 ：Ｃ 58.92、Ｈ 7.42、Ｎ 10.57。実測値：Ｃ 59.02、Ｈ 7.50、Ｎ 10.64 。 実施例25 6 −［2−（N−フェネチルアミノ）−5−フェニル−シクロヘキシルメチル）メチ ル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例11と同様に、N−フェネチルアミンを用いて調製し、収率77.5％の生成 物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp178−192℃(分解)。 ＭＳ（％）：462(親＋1、100)。 Ｃ32Ｈ35Ｎ3 2ＨＣｌ 1／2ＣＨ2Ｃｌ2（Ｃ4Ｈ10Ｏ）について算出された分析 値：Ｃ 66.41、Ｈ 7.48、Ｎ 6.37。実測値：Ｃ 66.42、Ｈ 7.29、Ｎ 6.17 。 実施例26 6 −［4−（(2−（フェネチル）−［2.2.1］ビシクロヘプト−1−イル)メチル） −フェニル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例11と同様に、N−フェネチルアミンを用いて調製し、シス立体化学に属 す る収率96％の生成物を得た、mp170−180℃(分解)。 ＭＳ（％）：398(親＋1、100)。 Ｃ27Ｈ31Ｎ3 2ＨＣｌ Ｈ2Ｏ 1／2(Ｃ4Ｈ10Ｏ)について算出された分析値：Ｃ 66.28、Ｈ 7.67、Ｎ 8.00。実測値：Ｃ 66.57、Ｈ 7.41、Ｎ 7.64。 実施例27 6 −［((2−（3−アザービシクロ［3.1.0］ヘキス−6−イルアミノ）−5−フェニ ル−シクロヘキシルメチル)メチル)−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例11と同様に、3−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6−イルアミノを用 いて調製し、収率56％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た 、mp200−220℃(分解)。 ＭＳ（％）：439(親＋1、100)。 実施例28 N −メチル−（2−アミノピリド−6−イル−ベンジリデン）−オキシインドール 実施例11と同様に、N−メチルオキシインドールを用いて調製し、収率100％の 生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp170−175℃(分解)。 ＭＳ（％）：328(親＋1、100)。 Ｃ21Ｈ17Ｎ3Ｏ 1／4Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 76.00、Ｈ 5.31、 Ｎ 12.66。実測値：Ｃ 75.93、Ｈ 5.30、Ｎ 11.87。 実施例29 N −メチル−（2−アミノピリド−6−イル−ベンジル）−オキシインドール 実施例28の還元により調製し、収率60％の生成物をジアステレオマーの混合物 、塩酸塩として得た、mp45−55℃(分解)。 ＭＳ（％）：330(親＋1、100)。 実施例30 N −（2−ジメチルアミノエチル）−（2−アミノピリド−6−イル−ベンジリデン ） −オキシインドール 実施例28と同様に、N−（2−ジメチルアミノエチル）オキシインドールを用い て調製し、収率91％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、 mp165−190℃(分解)。 解度が限られているため、この走査では全ての炭素を見ることはできなかった。 ＭＳ（％）：385(親＋1、100)。 Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ 2ＨＣｌ Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 60.63、Ｈ 5. 94、Ｎ 11.78。実測値：Ｃ 60.61、Ｈ 6.13、Ｎ 10.12。 実施例31 N −（2−ジメチルアミノエチル）−（2−アミノピリド−6−イル−ベンジル）− オキシインドール パラジウム触媒ギ酸アンモニウムを用いて実施例30を還元することにより調製 し、収率97％の生成物をジアステレオマーの混合物、塩酸塩として得た、mp120 −135℃(分解)。 ＭＳ（％）：387(親＋1、100)。実施例32 6 −［(N−5−イソキサゾリルメチル)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル ］−ピリジン−2−イルアミン 実施例13から、6−［4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジン−2 −イルアミンのアルキル化に5−ブロモメチルイソキサゾールを酢酸エチル中で 用いて、90％で調製した、mp122−127℃。 ＭＳ（％）：335(親＋1、100)。 Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ 1／4(Ｃ4Ｈ8Ｏ2)について算出された分析値：Ｃ 70.76、Ｈ 6.79、Ｎ 15.72。実測値：Ｃ 70.83、Ｈ 6.62、Ｎ 15.73。 実施例33 6 −［(N−アセトアミド)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジン −2−イルアミン 実施例13から、6−［4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジン−2 −イルアミンのアルキル化にヨードアセトアミドを用いて、55％で調製した、mp 224−227℃。 ＭＳ（％）：311(親＋1、100)。 Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ 1／2Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 67.69、Ｈ 7.26、 Ｎ 17.54。実測値：Ｃ 67.96、Ｈ 7.03、Ｎ 17.37。 実施例34 6 −［(N−ベンゾイルメチル)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリ ジン−2−イルアミン 実施例13から、6−［4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジン−2 −イルアミンのアルキル化に臭化フェナシルを用いて、75％で調製した、塩酸塩 としてmp 180−200℃。 ＭＳ（％）：372(親＋1、100)。 Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ 2ＨＣｌ 3／4Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 62.95、Ｈ 6.27、Ｎ 9.18。実測値：Ｃ 63.13、Ｈ 6.38、Ｎ 9.07。 実施例35 6 −［(N−（3，4−ジメトキシベンジル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フェ ニル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例13から、6−［4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジン−2 −イルアミンのアルキル化に臭化3，4−ジメトキシベンジルを用いて、89％で調 製した、塩酸塩としてmp150−165℃。 ＭＳ（％）：404(親＋1、100)。 Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ2 2ＨＣｌ 7／4Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 59.11、Ｈ 6.85、Ｎ 8.27。実測値：Ｃ 59.19、Ｈ 6.92、Ｎ 8.21。 実施例36 6 −［(N-（3，4−メチレンジオキシベンジル）−4−（ピペリジン−4−イル）− フェニル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例13から、6−［4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジン−2 −イルアミンのアルキル化に臭化3，4−メチレンジオキシベンジルを用いて、82 ％で調製した、塩酸塩としてmp150−165℃。 ＭＳ（％）：388(親＋1、100)。 Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ2 3／2Ｈ2Ｏ 2ＨＣｌについて算出された分析値：Ｃ 59.14、Ｈ 6.20、Ｎ 8.62。実測値：Ｃ 59.22、Ｈ 6.32、Ｎ 8.53。 実施例37 6 −［(N-（2−フリル）メチル)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］− ピリジン−2−イルアミン 実施例13から、6−［4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジン−2 −イルアミンのアルキル化に臭化フルフリルを用いて、100％で調製した、塩酸 塩としてmp 75−95℃。 ＭＳ（％）：334(親＋1、100)。 Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ 2ＨＣｌ 3／4Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 57.60、Ｈ 6.56、Ｎ 9.60。実測値：Ｃ 57.66、Ｈ 6.69、Ｎ 9.47。 実施例38 N −［4’−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−ビフェニル−4−イルメチル］ −5，6−ジメトキシ−1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリン 実施例2と同様に、還元アミノ化工程に5,6−ジメトキシ−1,2，3，4−テトラ ヒドロイソキノリンを用いて、最終脱ブロック化に関して88％の収率で調製した 、mp205−209℃： ＭＳ（％）：452(親＋1、100)。 Ｃ29Ｈ29Ｎ3Ｏ2 1／2Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 75.63、Ｈ 6.57 、Ｎ 9.12。実測値：Ｃ 75.75、Ｈ 6.37、Ｎ 9.20。 実施例39 6 −［(N−（5−イソチアゾリル）メチル)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェ ニル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例13から、6−［4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジン−2 −イルアミンのアルキル化に臭化5−イソチアゾリルを用いて、95％で調製した 、mp140−145℃。 ＭＳ（％）：351 (親＋1、100)。 Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｓ 1／2Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 66.82、Ｈ 6.45、 Ｎ 15.58。実測値：Ｃ 67.08、Ｈ 6.51、Ｎ 15.23。 実施例40 6 −［(N−（5−チアゾリル）メチル)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル ］ −ピリジン−2−イルアミン 実施例13から、6−［4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジン−2 −イルアミンのアルキル化に臭化5−チアゾリルを用いて、99％で調製した、mp1 51−154℃。 ＭＳ（％）：351 (親＋1、100)。 Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｓについて算出された分析値：Ｃ 68.54、Ｈ 6.33、Ｎ 15.99 。実測値：Ｃ 68.21、Ｈ 6.49、Ｎ 15.63。 実施例41 6 −［(N−（２−ピリジル）メチル)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］ −ピリジン−２−イルアミン 実施例13から、6−［4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジン−2 −イルアミンのアルキル化に臭化2−ピリジルを用いて、97％で調製した、塩酸 塩としてmp 180−190℃。 ＭＳ（％）：345(親＋1、100)。 Ｃ22Ｈ24Ｎ4 2ＨＣｌ 7／4Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 58.86、Ｈ 6.62、Ｎ 12.48。実測値：Ｃ 58.99、Ｈ 6.66、Ｎ 12.24。 実施例42 6 −［(N−（3−ピリジル）メチル)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］ −ピリジン−2−イルアミン 実施例13から、6−［4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジン−2 −イルアミンのアルキル化に臭化3−ピリジルを用いて、86％で調製した、塩酸 塩としてmp202−215℃。 ＭＳ（％）：345(親＋1、100)。 Ｃ22Ｈ24Ｎ4 3ＨＣｌ 3／2Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 54.95、Ｈ 6.29、Ｎ 11.65。実測値：Ｃ 54.93、Ｈ 6.51、Ｎ 11.31。 実施例43 6 −［(N−（２−イミダゾリル）メチル)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニ ル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例13から、6−［4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジン−2 −イルアミンの還元アミノ化に2−イミダゾリルアルデヒドを用いて、88％で調 製した、mp 160−163℃。 ＭＳ（％）：334(親＋1、100)。 Ｃ20Ｈ23Ｎ5 1／2Ｈ2ＣＯ3について算出された分析値：Ｃ 67.56、Ｈ 6.64 、Ｎ 19.22。実測値：Ｃ 67.48、Ｈ 6.89、Ｎ 18.91。 実施例44 6 −［(N−（4−イミダゾリル）メチル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニ ル］−ピリジン−2−イルアミン 実施例13から、6−［4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジン−2 −イルアミンの還元アミノ化に4−イミダゾリルアルデヒドを用いて、92％で調 製した、塩酸塩としてmp＞210℃(分解)。 ＭＳ（％）：334(親＋1、100)。 Ｃ20Ｈ23Ｎ5 1／2Ｈ2ＣＯ3について算出された分析値：Ｃ 67.56、Ｈ 6.64 、Ｎ 19.22。実測値：Ｃ 67.99、Ｈ 6.72、Ｎ 19.07。 実施例45 6 −［(N−（４−ピリジル）メチル)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］ −ピリジン-2−イルアミン 実施例13から、6−［4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジン−2 −イルアミンの還元アミノ化に4−ピリジンカルボキサルデヒドを用いて、74％ で調製した、塩酸塩としてmp158−163℃。 ＭＳ（％）：345(親＋1、100)。 Ｃ22Ｈ24Ｎ4 5／4Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 72.00、Ｈ 7.28、Ｎ 15.27。実測値：Ｃ 72.23、Ｈ 6.97、Ｎ 15.47。実施例46 6 −［(N−（２−フリル）メチル）−4−（ピロリジン−３−イル）−フェニル］ −ピリジン−2−イルアミン Ａ．ジエチル−4−［2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−ピリジル］ベンジ リデンマロネート Ｎ2導入口を備える125mL丸底フラスコに3.3g（11.96ミリモル）の2−（2，5− ジメチルピロリル）−6-（4-(4’−ホルミルビフェニル-4-イル)）−ピリジン( 実施例1Ｂ）、1.9g（11.96ミリモル）のジエチルマロネート、60mLのベンゼン、 51mg（0.6ミリモル）のビペリジン、及び10mgの安息香酸を添加した。この反応 物を一晩還流して冷却し、水及び酢酸エチルに注ぎ入れた。有機層を1Ｎ塩酸、 重炭酸ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸 発させた。その残滓をシリカゲルで、塩化メチレン／酢酸エチルを用いてクロマ トグラフィー処理し、生成物を黄色油状物質として得た、4.32g(86.5％)。 ＩＲ（純品、cm-1）：1727(Ｃ＝Ｏ)。 ＭＳ（％）：419(親＋1、100)。 Ｂ．エチル−3−［2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−ピリジル］フェニル −3−シアノ−プロピオネート 濃縮器及びＮ2導入口を備える250mL丸底フラスコに4.32g（10.33ミリモル）の ジエチル−4−［2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−ピリジル］ベンジリデン マロネート及び100mLのエタノールを添加した。攪拌したこの溶液に、水2.6mL中 672mg（10.33ミリモル）のシアン化カリウムの溶液を添加し、その反応物を60℃ で一晩加熱した。この反応物を冷却し、希塩酸で反応を停止させた後、酢酸エ チルに取り、酸及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。 その残滓をシリカゲルで、塩化メチレン／酢酸エチルを溶離液として用いてクロ マトグラフィー処理し、3.00ｇ（78％）の油状物質を得た。 ＩＲ（純品、cm-1：2244（ＣＮ）、1739(Ｃ＝Ｏ)。 ＭＳ（％）：374(親＋1、100)。 Ｃ．2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−［4−（2−オキソ−ピロリジン−3 −イル）−フェニル］−ピリジン 濃縮器及びＮ2導入口を備える125mL丸底フラスコに2.84g(7.61ミリモル)のエ チル−3−［2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−ピリジル］フェニル−3−シア ノ−プロピオネート、50mLのエタノール、及び1mLの濃塩酸を添加した。この溶 液を加熱して700mgの10％パラジウム付着炭素及び2.4g（38.07ミリモル）のギ酸 アンモニウムを添加し、その反応物を、1時間間隔で触媒及びギ酸アンモニウム をさらに添加しながら、80℃で4.75時間加熱した。この反応物を冷却し、セライ トを通して濾過し、その濾液を蒸発させた。その残滓を酢酸エチルに取り、水酸 化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸アンモニウムで乾燥させて蒸発させた。その 残滓を50mLの乾燥トルエンに取り、５mLトリエチルアミンで処理し、還流温度で 1時間加熱した。次に、その反応物を冷却し、希塩酸水溶液及び食塩水で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、塩化メチ レン／メタノールを溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、204.5mg（8 .1％）の油状物質を得た。 ＩＲ（純品、cm-1）：1708及び1685（Ｃ＝Ｏ)。 ＭＳ（％）：332(親＋1、100)。 Ｄ．2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−［4−（ピロリジン−3−イル）−フ ェニル］−ピリジン 濃縮器及びＮ2導入口を備える125mL丸底フラスコに230mg(1.73ミリモル)の塩 化アルミニウム及び8mLの乾燥テトラヒドロフランを添加した。この溶液を0℃に 冷却し、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1.0Ｍ溶液4.04m L（4.04ミリモル）を添加した。この反応物を室温で20分間攪拌し、−70℃に冷 却した。この反応物を乾燥テトラヒドロフラン2mL中191mg（0.577ミリモル）の2 −（2，5−ジメチルピロリル）−6−［4−（ピロリジン−3−イル）−フェニル ］−ピリジンの溶液で処理し、−70℃で1時間、及び室温で14時間攪拌した。希 塩酸水溶液で反応を注意深く停止した後、塩化メチレン及び水酸化ナトリウム水 溶液に取り、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発さ せて145mg（79％）の油状物質を得た。 ＭＳ（％）：318(親＋1、100)。 Ｅ．2−（2，5−ジメチルピロリル）−6−［(N-（2-フリル）メチル)-4−（ピ ロリジン−3−イル）−フェニル］−ピリジン フルフラールでの還元アミノ化を行うのに実施例43の手順を用いて、65％の収 率で、油状物質として調製した。 ＭＳ（％）：398(親＋1、100)。 Ｆ．6−［(N−（2−フリル）メチル)-4-（ピロリジン−3−イル）−フェニル ］−ピリジン−2−イルアミン 実施例11Ｄと同様に、77％の収率で調製した、塩酸塩としてmp60−70℃。 ＭＳ（％）：320(親＋1、100)。 Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ 2ＨＣｌ 5／3Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 56.88、Ｈ 6.28、Ｎ 9.95。実測値：Ｃ 56.67、Ｈ 6.11、Ｎ 10.l5。 実施例47 6 −［(N−（2−メチル）プロピル)-4−（ピロリジン−3−イル）−フェニル］ −ピリジン−2−イルアミン 実施例46と同様に、イソブチルアルデヒドを用いて、最終脱ブロック化工程に おいて73％の収率で調製し、生成物を固体として得た、mp55−70℃。 ＭＳ（％）：296(親＋1、100)。 Ｃ19Ｈ25Ｎ3 2ＨＣｌ2Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 56.43、Ｈ 7.73 、Ｎ 10.39。実測値：Ｃ 56.13、Ｈ 7.52、Ｎ 10.40。 実施例48 8 −［4−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−3−イソブチル−3 −アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−8−オール Ａ．8−［4−（6-（2，5−ジメチルピロリル）−ピリジン−2−イル）−フェ ニル］−3−ベンジル−3−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−8−オール 隔壁及びＮ2導入口を備える125mL三首丸底フラスコに1.86g(5.70ミリモル)の6 −ブロモ−2−（2,5−ジメチルピロリル）−ピリジン及び40mLの乾燥テトラヒド ロフランを添加した。この溶液を−60℃に冷却して、ヘキサン中のブチルリチウ ムの2.5Ｍ溶液2.73mL（6.84ミリモル）を滴下により添加し、その溶液を−60℃ で10分間攪拌した。次に、乾燥テトラヒドロフラン15mL中1.47g（6.84ミリモル ）の3−ベニル（benyl）−3−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−8−オンの溶 液を滴下により添加し、その反応物を−60℃で10分間、次いで室温で3時間攪拌 した。塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルに取った。有機層 を分離してさらなる塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、メタノール及び塩化メチ レンを用いてクロマトグラフィー処理し、413mg（16％）の黄色油状物質を得、 これは固化した、mp58−68℃。 ＭＳ（％）：464(親＋1、100)。 Ｂ．8−［4−（6−(2,5-ジメチルピロリル）−ピリジン−2−イル）−フェニ ル］−3−アザービシクロ［3.2.1］オクタン−8−オール 実施例13Ｃと同様に、73％の収率で、固体として調製した、mp185−190℃。 ＭＳ（％）：374(親＋1、100)。 Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ 1／4(Ｃ4Ｈ8Ｏ3)について算出された分析値：Ｃ 75.92、Ｈ 7.39、Ｎ 10.62。実測値：Ｃ 76.13、Ｈ 7.37、Ｎ 10.33。 Ｃ．8−［4−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−3−アザ− ビシクロ［3.2.1］オクタン−8−オール 実施例11Ｄと同様に、84％の収率で、固体として調製した、mp108−120℃。 ＭＳ（％）：296(親＋1、100)。 Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏについて算出されたＨＲＭＳ：286.1763。実測値：286.1776。 Ｄ．8−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−3−イソブチ ル−3−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−8−オール 実施例47と同様に、27％の収率で調製した、mp167−200℃。 ＭＳ（％）：352(親＋1、100)。 Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ 2ＨＣｌ Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 57.64、Ｈ 7. 26、Ｎ 9.17。実測値：Ｃ 57.60、Ｈ 7.34、Ｎ 8.84。 実施例49 8 −［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−3−フラン−2−イル メチル−3−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−8−オール 実施例48と同様に、フルフラールを用いて、最終脱ブロック化工程において33 ％の収率で調製し、生成物を固体として得た、mp187−202℃。 ＭＳ（％）：376(親＋1、100)。 Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ2 2ＨＣｌ Ｈ2Ｏについて算出された分析値：Ｃ 59.23、Ｈ 6 .27、Ｎ 9.01。実施例：Ｃ 59.17、Ｈ 6.50、Ｎ 8.71。 実施例50 8 −［4−（６−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−3−ベンジル−3− アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−8−オール 実施例46と同様に、工程Ａの後に脱ブロックして調製し、生成物を固体として 得た、mp185−200℃。 ＭＳ（％）：386(親＋1、100)。 Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ 1／4ＣＨ2Ｃｌ2 1／2（Ｃ4Ｈ10Ｏ）について算出された分析値 ：Ｃ 63.34、Ｈ 6.73、Ｎ 8.13。実測値：Ｃ 63.11、Ｈ 6.44、Ｎ 8.12。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年１１月１７日（１９９８．１１．１７） 【補正内容】 請求の範囲（34条補正） １． 下記式の化合物又はそのような化合物の薬学的に許容し得る塩。 （ここで、Ｒ1及びＲ2は水素、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから独立に選択 され；及びＧは下記式の基であり、 ここでｎはゼロ又は１であり； ＹはＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル又はアラルキルであって、該アラルキルの アリール部分はフェニルもしくはナフチルであり、かつアルキル部分は直鎖もし くは分岐鎖であって1ないし6個の炭素原子を含み、並びに該（Ｃ1−Ｃ6）アルキ ル及び該アラルキルのアリール部分はハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミ ノ、(Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立に選択さ れるゼロないし3つの置換基で置換されていてもよく； Ｘは、Ｙが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、又は置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキ ルである場合にはＮ、ＹがＮＲ3Ｒ4である場合にはＣＨであり； ｑはゼロ、1又は2であり； ｍはゼロ、1又は2であり：並びに Ｒ3及びＲ4は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、テトラヒドロナフタレン及びアラルキル から独立に選択され、ここで、該アラルキルのアリール部分はフェニルもしくは ナフチルであり、かつアルキル部分は直鎖もしくは分岐鎖であって1ないし6個の 炭素原子を含み、並びに該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び該テトラヒドロナフタレン 及び該アラルキルのアリール部分はハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ 、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立に選択され るゼロないし3つの置換基で置換されていてもよく； 又は、Ｒ3及びＲ4はそれらが結合する窒素と共にピペラジン、ピペリジンもし くはピロリジン環又は6ないし14個の環構成要素を有するアザ二環式環を形成し 、該環構成要素のうちの1ないし3個は窒素であって残りは炭素である。） ２． ｑがゼロ又は1である請求項１に記載の化合物。 ３． ＮＲ3Ｒ4がピペリジン、ピペラジンもしくはピロリジン環又は3−アザ− ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6−イルアミン環であり、 及び該ピペラジン、ピペリジン及びピロリジン環はアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キルアミノ、［ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ、1ないし4個の環窒素原子を 有するフェニル置換5ないし6員複素環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、ベンジ ルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルエチル及びフェノキシカル ボニルから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ前 記置換基のいずれのフェニル部分もハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3） アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から独立に選択される 1つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。 ４． ＮＲ3Ｒ4が4−フェニルエチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジ ン−1−イル、フェネチルアミノ、又は3−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6− イルアミンである、請求項１に記載の化合物。 ５． ＮＲ3Ｒ4が下記式の基である請求項１に記載の化合物。（ここで、ＮＲ5Ｒ6はＮＨ2である。） ６． 哺乳動物における、片頭痛炎症性疾患、発作、急性及び慢性（choursonic ）の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再灌流傷害、クローン病 、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴呆、神経変 性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、癲癇、 不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群(ＡＲＤＳ)、モルヒネ誘発寛容及 び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急 性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性 神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又は予防 するための医薬組成物であって、そのような状態の治療又は予防に有効である量 の請求項１又は１４に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成 物。 ７． 哺乳動物における、片頭痛炎症性疾患、発作、急性及び慢性（choursonic ）の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再灌流傷害、クローン病 、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴呆、神経変 性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、癲癇、 不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群(ＡＲＤＳ)、モルヒネ誘発寛容及 び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急 性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性 神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態の治療又は予防 方法であって、該哺乳動物にそのような状態の治療又は予防に有効である量の請 求項１又は１４に記載の化合物を投与することを包含する方法。 ８． 哺乳動物において酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）を阻害するための医薬組成 物であって、ＮＯＳ阻害有効量の請求項１又は１４に記載の化合物及び薬学的に 許容し得る担体を含む医薬組成物。 ９． 哺乳動物においてＮＯＳを阻害する方法であって、該哺乳動物にＮＯＳ阻 害有効量の請求項１又は１４に記載の化合物を投与することを包含する方法。 １０． 哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患、発作、急性及び慢性（chours onic）の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再灌流傷害、クロー ン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴呆、神 経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、癲 癇、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群(ＡＲＤＳ)、モルヒネ誘発寛 及び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、 急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病 性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又は予 防するための医薬組成物であって、ＮＯＳ阻害有効量の請求項１又は１４に記載 の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。 １１． 哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患、発作、急性及び慢性（chours onic）の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再灌流傷害、クロー ン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴呆、神 経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、癲 癇、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群(ＡＲＤＳ)、モルヒネ誘発寛 容及び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症 、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿 病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又は 予防する方法であって、該咄乳動物にＮＯＳ阻害有効量の請求項１又は１４に記 載の化合物を投与することを包含する方法。 １２． Ｙの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール基、並びにＲ3及びＲ4の（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、アリール、及びテトラヒドロナフタレン基が、各々独立に、 クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（ Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立に選択される ゼロないし2つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。 １３． 前記ピペラジン、ピペリジン及びピロリジンＮＲ3Ｒ4環がゼロないし2 つの置換基で置換され、かつ該置換基のいずれのフェニル部分もゼロないし2つ の置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物。 １４． 以下のものからなる群より選択される化合物。 6−［4−（(2−（フェネチル）−［2.2.1］ビシクロヘプト−1−イル)メチル ）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−[((2−(3−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6］イルアミノ）−［2.2.1］ ビシクロヘプト−1−イル)メチル)−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［2−（N−フェネチルアミノ）−5−フェニル−シクロヘキシルメチル）メ チル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（(2−（フェネチル）−［2.2.1］ビシクロヘプト−1−イル)メチル ）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［((2−（3−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6−イルアミン）−5−フェ ニル−シクロヘキシルメチル)メチル)−フェニル］−ピリジン−2−イルアミンN −メチル−（2−アミノピリド−6−イル−ベンジリデン）−オキシインドール’ N−メチル−（2−アミノピリド−６−イル−ベンジル）−オキシインドール； N−（2−ジメチルアミノエチル）−（2−アミノピリド−6−イル−ベンジリデン ）−オキシインドール； N−（2−ジメチルアミノエチル）−（2−アミノピリド−６−イル−ベンジル ）−オキシインドール； 6−［(N−5−イソキサゾリルメチル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニ ル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［(N−アセトアミド)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリジ ン−2−イルアミン； 6−［(N−ベンゾイルメチル)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピ リジン−2−イルアミン； 6−［(N−（3，4−メチレンジオキシベンジル）−4−（ピペリジン−4−イル ）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［(N−（2−フリル）メチル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］ −ピリジン−2−イルアミン； 6−［(N−（5−イソチアゾリル）メチル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フ ェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［(N−（５−チアゾリル）メチル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フェ ニ ル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［(N−（2−ピリジル）メチル)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル ］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［(N−（3−ピリジル）メチル)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル ］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［(N−（2−イミダゾリル）メチル)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェ ニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［(N−（4−イミダゾリル）メチル)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェ ニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［(N−（４−ピリジル）メチル)−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル ］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［(N−（2−フリル）メチル)−4−（ピロリジン−3−イル）−フェニル］ −ピリジン−2−イルアミン； 8−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−3−イソブチル−3 −アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−8−オール； 8−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−3−フラン−2−イ ルメチル−3−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−8−オール；及び 8−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−3−ベンジル−3− アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−8−オール。 【手続補正書】 【提出日】１９９９年７月８日（１９９９．７．８） 【補正内容】 （１）特許請求の範囲を下記のように補正する。 『１． 下記式の化合物又はそのような化合物の薬学的に許容し得る塩。 （ここで、Ｒ1及びＲ2は水素、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから独立に選択 され；及びＧは下記式の基であり、 ここでｎはゼロ又は１であり； ＹはＮＲ3Ｒ4、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はアラルキルであって、該アラルキル のアリール部分はフェニルもしくはナフチルであり、かつアルキル部分は直鎖も しくは分岐鎖であって1ないし6個の炭素原子を含み、並びに該（Ｃ1−Ｃ6）アル キル及び該アラルキルのアリール部分はハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ア ミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立に選択 されるゼロないし3つの置換基で置換されていてもよく； Ｘは、Ｙが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、又は置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキ ルである場合にはＮ，ＹがＮＲ3Ｒ4である場合にはＣＨであり； ｑはゼロ、1又は2であり； ｍはゼロ、1又は2であり：並びに Ｒ3及びＲ4は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、テトラヒドロナフタレン及びアラルキル から独立に選択され、ここで、該アラルキルのアリール部分はフェニルもしくは ナフチルであり、かつアルキル部分は直鎖もしくは分岐鎖であって1ないし6個の 炭素原子を含み、並びに該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び該テトラヒドロナフタレン 及び該アラルキルのアリール部分はハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ 、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立に選択され るゼロないし3つの置換基で置換されていてもよく； 又は、Ｒ3及びＲ4はそれらが結合する窒素と共にピペラジン、ピペリジンもし くはピロリジン環又は6ないし14個の環構成要素を有するアザニ環式環を形成し 、該環構成要素のうちの1ないし3個は窒素であって残りは炭素である。） ２． ｑがゼロ又は1である請求項１に記載の化合物。 ３． ＮＲ3Ｒ4がピペリジン、ピペラジンもしくはピロリジン環又は3−アザ− ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6−イルアミン環であり、 及び該ピペラジン、ピペリジン及びピロリジン環はアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アル キルアミノ、［ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ、1ないし4個の環窒素原子を 有するフェニル置換5ないし6員複素環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、ベンジ ルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルエチル及びフェノキシカル ボニルから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ前 記置換基のいずれのフェニル部分もハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3） アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から独立に選択される 1つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。 ４． ＮＲ3Ｒ4が4−フェニルエチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジ ン−1−イル、フェネチルアミノ、又は3−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6− イルアミンである、請求項１に記載の化合物。 ５． ＮＲ3Ｒ4が下記式の基である請求項１に記載の化合物。 （ここで、ＮＲ5Ｒ6はＮＨ2である。） ６． 哺乳動物における、片頭痛炎症性疾患、発作、急性及び慢性（choursonic ）の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再灌流傷害、クローン病 、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴呆、神経変 性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、癲癇、 不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、モルヒネ誘発寛容 及び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、 急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病 性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又は予 防するための医薬組成物であって、そのような状態の治療又は予防に有効である 量の請求項１、１４又は１５に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む 医薬組成物。 ７． 哺乳動物における、片頭痛炎症性疾患、発作、急性及び慢性（choursonic ）の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再潅流傷害、クローン病 、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴呆、神経変 性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、癲癇、 不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、モルヒネ誘発寛容 及び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、 急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病 性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態の治療又は予 防方法であって、該哺乳動物にそのような状態の治療又は予防に有効である量の 請求項１、１４又は１５に記載の化合物を投与することを包含する方法。 ８． 哺乳動物において酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）を阻害するための医薬組成 物であって、ＮＯＳ阻害有効量の請求項１、１４又は１５に記載の化合物及び薬 学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。 ９． 哺乳動物においてＮＯＳを阻害する方法であって、該哺乳動物にＮＯＳ阻 害有効量の請求項１、１４又は１５に記載の化合物を投与することを包含する方 法。 １０． 哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患、発作、急性及び慢性（chours onic）の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再灌流傷害、クロー ン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴呆、神 経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、癲 癇、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、モルヒネ誘発 寛容及び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋 症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖 尿病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又 は予防するための医薬組成物であって、ＮＯＳ阻害有効量の請求項１、１４又は １５に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。 １１． 哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患、発作、急性及び慢性（chours onic）の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再灌流傷害、クロー ン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴呆、神 経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、癲 癇、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、モルヒネ誘発 寛容及び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋 症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖 尿病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又 は予防する方法であって、該哺乳動物にＮＯＳ阻害有効量の請求項１、１４又は １５に記載の化合物を投与することを包含する方法。 １２． Ｙの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリール基、並びにＲ3及びＲ4の（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、アリール、及びテトラヒドロナフタレン基が、各々独立に、 クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（ Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立に選択される ゼロないし2つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。 １３． 前記ピペラジン、ピペリジン及びピロリジンＮＲ3Ｒ4環がゼロないし2 つの置換基で置換され、かつ該置換基のいずれのフェニル部分もゼロないし2つ の置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物。 １４． 以下のものからなる群より選択される請求項１の化合物。 6−［4−（（2−（フェネチル）−［2.2.1］ビシクロヘプト−1−イル）メチ ル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（（2−（3−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6−イルアミノ）−［ 2.2.1］ビシクロヘプト−1−イル）メチル）−フェニル］−ピリジン−2−イル アミン； 6−［2−（N−フェネチルアミノ）−5−フェニル−シクロヘキシルメチル）メ チル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（（2−（フェネチル）−［2.2.1］ビシクロヘプト−1−イル）メチ ル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6-［（（2−(3−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6−イルアミノ）−5−フェ ニル−シクロヘキシルメチル）メチル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミ ン； N−メチル−（2−アミノピリド−6−イル−ベンジリデン）−オキシインドー ル’ N−メチル−（2−アミノピリド−6−イル−ベンジル）−オキシインドール； N−（2−ジメチルアミノエチル）−（2−アミノピリド−6−イル−ベンジリデ ン）−オキシインドール； N−（2−ジメチルアミノエチル）−（2−アミノピリド−6−イル−ベンジル） −オキシインドール； 6−［（N−5−イソキサゾリルメチル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フェ ニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［（N−アセトアミド）−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］−ピリ ジン−2−イルアミン； 6−［（N−ベンゾイルメチル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル］− ピリジン−2−イルアミン； 6−［（N−（3，4−メチレンジオキシベンジル）−4−（ピペリジン−4−イル ）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［（N−（2−フリル）メチル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニル ］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［（N−（5−イソチアゾリル）メチル）−4−（ピペリジン−4−イル）− フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［（N−（5−チアゾリル）メチル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フェ ニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［（N−（2−ピリジル）メチル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニ ル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［（N−（3−ピリジル）メチル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニ ル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［（N−（2−イミダゾリル）メチル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フ ェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［（N−（4−イミダゾリル）メチル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フ ェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［（N−（4−ピリジル）メチル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フェニ ル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［（N−（2−フリル）メチル）−4−（ピロリジン−3−イル）−フェニル ］−ピリジン−2−イルアミン； 8−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−3−イソブチル−3 −アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−8−オール； 8−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−3−フラン−2−イ ルメチル−3−アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−8−オール；及び 8−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−3−ベンジル−3− アザ−ビシクロ［3.2.1］オクタン−8−オール。 １５． 下記式の化合物又はそのような化合物の薬学的に許容し得る塩。（ここで、Ｒ1及びＲ2は水素、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから独立に選択 され； ＧはＮＲ3Ｒ4で置換されている［2．2．1］ビシクロヘプト−6−イルメチル； ＮＲ3Ｒ4で置換されている［2．2．1］ビシクロヘプト−1−イルメチル；イソプ ロピル、ベンジル、もしくはフラニルメチルで3Ｎ置換されている3−アザビシク ロ［3．2．1］オクタン−8−オール；ＮＲ3Ｒ4で置換されている（5−フェニル −シクロヘキシルメチル）；メチルもしくは2−ジメチルアミノエチルでＮ置換 されているオキシインドリルメチルもしくはオキシインドリルメチレン；及び下 記式の基から選択され、 ここでｎはゼロ又は１であり； Ｙは水素、ＮＲ3Ｒ4、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はアラルキルであって、該アラ ルキルのアリール部分はフェニル、ナフチル、イソキサゾリル、メチレンジオキ シベンジル、イミダゾリル、ピリジル、フリル、チアゾリル、もしくはイソチア ゾリルであり、かつアルキル部分は直鎖もしくは分岐鎖であって1ないし6個の炭 素原子を含み、並びに該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び該アラルキルのアリール部分 はフェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）フェニル、ハロ（例えば、クロロ、 フルオロ、ブロモもしくはヨード）、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（ Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立に選択される1 つないし3つの置換基、好ましくはゼロないし2つの置換基で置換されていてもよ く； Ｘは、Ｙが水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、又は置換（Ｃ1−Ｃ6) アルキルである場合にはＮ、ＹがＮＲ3Ｒ4である場合にはＣＨであり； ｑはゼロ、1又は2であり； ｍはゼロ、1又は2であり：並びに Ｒ3及びＲ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル 、シクロアルキル、テトラヒドロナフタレン及びアラルキルから独立に選択され 、ここで、該アラルキルのアリール部分はフェニルもしくはナフチルであり、か つアルキル部分は直鎖もしくは分岐鎖であって1ないし6個の炭素原子を含み、並 びに該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び該テ トラヒドロナフタレン及び該アラルキルのアリール部分はフェニル、ハロ（例え ば、クロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨード）、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ 、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立に 選択される1つないし3つの置換基、好ましくはゼロないし2つの置換基で置換さ れていてもよく； 又は、Ｒ3及びＲ4はそれらが結合する窒素と共にピペラジン、ピペリジンもし くはピロリジン環又は6ないし14個の環構成要素を有するアザニ環式環を形成し 、該環構成要素のうちの1ないし3個は窒素であって残りは炭素であり； 並びに、Ｒ3及びＲ4によって形成される該ピペラジン、ピペリジン、ピロリジ ン及びアザニ環式環は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア ミノ、［ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアセトアミ ド、1ないし4個の環窒素原子を有するフェニル置換5ないし6員複素環、ベンゾイ ル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェ ニルエチル及びフェノキシカルボニルから独立に選択される1つ以上の置換基、 好ましくはゼロないし2つの置換基で置換されていてもよく、かつ前記置換基の いずれのフェニル部分もハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ 、ニ トロ、アミノ、シアノ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から独立に選択される1つ以上の置換 基、好ましくはゼロないし2つの置換基で置換されていてもよい。） １６． 以下のものからなる群から選択される請求項１５の化合物。 6−［（N−（5−イソチアゾリル）メチル）−4−（ピペリジン−4−イル）− フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［（N−（5−チアゾリル）メチル）−4−（ピペリジン−4−イル）−フェ ニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［（N−（2−フリル）メチル）−4−（ピロリジン−3−イル）−フェニル ］−ピリジン−2−イルアミン；および 6−［（N−（2−メチル）プロピル）−4−（ピロリジン−3−イル）−フェニ ル］−ピリジン−2−イルアミン。』 （２）明細書を以下のように補正する。 頁 行 補正前 補正後 ５４ 下から３ フェネチル フェネチルアミノ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 31/496 31/496 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/10 Ｃ０７Ｄ 401/10 401/12 401/12 401/14 401/14 405/14 405/14 413/14 413/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式の化合物及びそのような化合物の薬学的に許容し得る塩。 （ここで、ｎはゼロ又は1であり、ｘはＮ又はＣＨであり、ｑはゼロ、1又は2で あり、かつＲ3及びＲ4は水素、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから独立に選択 され；及びＧは下記式の基であり、 ここでｎはゼロ又は1であり； ＹはＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル又はアラルキルであって、該アラルキルの アリール部分はフェニルもしくはナフチルであり、かつアルキル部分は直鎖もし くは分岐鎖であって1ないし6個の炭素原子を含み、並びに該（Ｃ1−Ｃ6）アルキ ル及び該アラルキルのアリール部分はハロ(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ もしくはヨード)、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキ シ及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立に選択される1つないし3つ（thours -ee）の置換基、好ましくはゼロないし2つの置換基で置換されていてもよく； Ｘは、Ｙが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アラルキル、又は置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキ ルである場合にはＮ、ＹがＮＲ3Ｒ4である場合にはＣＨであり； ｑはゼロ、1又は2であり； ｍはゼロ、1又は2であり：並びに Ｒ3及びＲ4は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、テトラヒドロナフタレン及びアラルキル から独立に選択され、ここで、該アラルキルのアリール部分はフェニルもしくは ナフチルであり、かつアルキル部分は直鎖もしくは分岐鎖であって1ないし6個の 炭素原子を含み、並びに該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び該テトラヒドロナフタレン 及び該アラルキルのアリール部分はハロ(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモも しくはヨード)、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ 及び(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノから独立に選択される1つないし3つ(thoursee)の 置換基、好ましくはゼロないし2つの置換基で置換されていてもよく； 又は、Ｒ3及びＲ4はそれらが結合する窒素と共にピペラジン、ピペリジンもし くはピロリジン環又は6ないし14個の環構成要素を有するアザニ環式環を形成し 、該環構成要素のうちの1ないし3個は窒素であって残りは炭素である。） ２． ｑがゼロ又は1である請求項１に記載の化合物。 ３． ＮＲ3Ｒ4がピペリジン、ピペラジンもしくはピロリジン環又は3−アザ− ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6−イルアミン環であり、 及び該ピペラジン、ピペリジン及びピロリジン環はアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキ ルアミノ、［ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ、1ないし4個の環窒素原子を有 するフェニル置換5ないし6員複素環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、、ベンジ ルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルエチル及びフェノキシカル ボニルから独立に選択される1つ以上の置換基、好ましくはゼロないし2つの置換 基で置換されていてもよく、かつ前記置換基のいずれのフェニル部分もハロ、( Ｃ1−Ｃ3)アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ3及 びＯＣＦ3から独立に選択される1つ以上の置換基、好ましくはゼロないし2つの 置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。 ４． ＮＲ3Ｒ4が4−フェニルエチルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジ ン−1−イル、フェネチルアミノ、又は3−アザ−ビシクロ［3.1.0］ヘキス−6− イルアミンである、請求項１に記載の化合物。 ５． ＮＲ3Ｒ4が下記式の基である請求項１に記載の化合物。（ここで、ＮＲ5Ｒ6はＮＨ2である。） ６． 哺乳動物における、片頭痛炎症性疾患、発作、急性及び慢性（choursonic ）の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再潅流傷害、クローン病 、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴呆、神経変 性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、癲癇、 不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群(ＡＲＤＳ)、モルヒネ誘発寛容及 び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急 性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性 神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又は予防 するための医薬組成物であって、そのような状態の治療又は予防に有効である量 の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。 ７． 哺乳動物における、片頭痛炎症性疾患、発作、急性及び慢性（choursonic ）の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再潅流傷害、クローン病 、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴呆、神経変 性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、癲癇、 不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群(ＡＲＤＳ)、モルヒネ誘発寛容及 び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急 性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性 神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態の治療又は予防 方法であって、該哺乳動物にそのような状態の治療又は予防に有効である量の請 求項１に記載の化合物を投与することを包含する方法。 ８． 請求項１による、哺乳動物において酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）を阻害す るための医薬組成物であって、ＮＯＳ阻害有効量の請求項１に記載の化合物及び 薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。 ９． 哺乳動物においてＮＯＳを阻害する方法であって、該哺乳動物にＮＯＳ阻 害有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含する方法。 １０． 哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患、発作、急性及び慢性（chours onic）の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再潅流傷害、クロー ン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴呆、神 経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、癲 癇、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群(ＡＲＤＳ)、モルヒネ誘発寛 容及び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症 、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿 病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又は 予防するための医薬組成物であって、ＮＯＳ阻害有効量の請求項１に記載の化合 物及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。 １１． 哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患、発作、急性及び慢性（chours onic）の痛み、血液量減少性のショック、外傷性ショック、再潅流傷害、クロー ン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴呆、神 経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、薬物依存及び中毒、嘔吐、癲 癇、不安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群(ＡＲＤＳ)、モルヒネ誘発寛 容及び禁断症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、肌節リウマチ、排卵、拡張型心筋症 、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿 病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択される状態を治療又は 予防する方法であって、該哺乳動物にＮＯＳ阻害有効量の請求項１に記載の化合 物を投与することを包含する方法。
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