JP2002522425A - エストロゲンレセプターモジュレーターとしての置換イソオキサゾール - Google Patents

エストロゲンレセプターモジュレーターとしての置換イソオキサゾール

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Abstract

(57)【要約】 エストロゲンレセプター活性を調節することにおいて、予期されない驚くべき活性を有する、イソオキサゾールエストロゲンレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト化合物が記載される。さらに、エストロゲンレセプター媒介障害を処置するまたは予防するための方法および組成物が、開示される。本発明の化合物、方法、および組成物が、骨粗しょう症、乳癌、子宮内膜癌、アテローム性動脈硬化症、およびアルツハイマー疾患などのエストロゲンレセプター媒介障害を予防および処置することにおいて有用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （１．発明の背景） （１．１ 発明の分野） 本発明は、エストロゲンレセプターに関して生物学的活性を有する化合物、な
らびにエストロゲンレセプター活性に関連する疾患および障害を処置するための
そのような化合物の使用に関する。より詳細には、本発明は、選択的エストロゲ
ンレセプターモジュレーター（「ＳＥＲＭ」）を提供する。従って、本発明は、
医学、医薬品化学、生化学、および内分泌学の分野に関する。
【０００２】 （１．２ 背景） エストロゲンは、正常なヒト発達および機能に重要なホルモンである。エスト
ロゲンは、女性における主要な「性ホルモン」であり、女性において、エストロ
ゲンは、雌性性特徴の発達、ならびに生殖系の発達および機能を制御し（Ｂｅｒ
ｋｏｗ、Ｂｅｅｒｓら、１９９７）、エストロゲンはまた、男性においても見ら
れる（Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ １９９８）。女性は、主に卵巣においてエストロ
ゲンを産生する；しかし、エストロゲンは、女性における種々の生理学的な機能
（体温調節、膣の内層の維持、および骨密度の保持を含む）に影響する（Ｊｏｒ
ｄａｎ １９９８）。さらに、エストロゲンは、低比重リポタンパク質（「ＬＤ
Ｌ」）の減少に一部起因して、男性と比較して女性における動脈硬化症の減少し
た発生によって実証されるように、肝臓におけるコレストロールの産生を調節す
るエストロゲンの能力に関連するさらなる効果を提供する（Ｊｏｒｄａｎ １９
９８）。エストロゲンはまた、アルツハイマー病の重篤度を遅れさせ、そして／
または軽減させることに関係していると見なされてきた（Ｊｏｒｄａｎ １９９
８）。
【０００３】 エストロゲンを産生できないことは、雌性における深い生理学的重要性を有す
る。不完全な卵巣発達または卵巣発達のないこと（ターナー症候群）の結果、エ
ストロゲンを産生できないことは、皮膚の欠損、骨の欠損（例えば、重篤な骨粗
しょう症）、ならびにこれらの冒される個体の命に重篤に影響する他の器官にお
ける欠損を生じさせる（Ｄｏｄｇｅ １９９５）。正常な女性において、エスト
ロゲン産生は、閉経の開始の際に（通常は、約５０歳で）急激に降下する。エス
トロゲン産生の減少の効果としては、増加した動脈硬化症沈積物（心臓疾患の発
生数を大きく増加させることになる）、減少した骨密度（骨粗しょう症）、およ
び体温の変動などが挙げられる（Ｊｏｒｄａｎ １９９８）。しばしば、減少し
たエストロゲン産生の効果は、ホルモン補充療法によって取り組まれる（Ｄｏｄ
ｇｅ １９９５；Ｂｅｒｋｏｗ、Ｂｅｅｒら １９９７；Ｊｏｒｄａｎ １９９
８）。
【０００４】 しかし、エストロゲンはまた、所望でない効果を有する。閉経期の女性におい
て、エストロゲンの補充は、上述の所望でない効果の緩和と関連する。しかし、
エストロゲンの投与はまた、乳癌および子宮内膜癌ならびに血餅に対する増加し
た危険性に関連する（Ｊｏｒｄａｎ １９９８）。この子宮内膜癌の増加した危
険性は、プロゲステロン（または、その合成的アナログプロゲスチン）の投与に
よって月経を再度開始させ、それによって悪性細胞を潜在的に減少させることに
よって取り組まれ得るが、しかし多くの年輩の女性は、これが望ましくないとわ
かる（Ｊｏｒｄａｎ １９９８）。しかし、乳癌は、エストロゲン補充療法のは
るかにより大きな危険性によるものであり、この補充治療は、６０歳と７９歳と
の間の１５人に１人の女性に影響を与える（Ｊｏｒｄａｎ １９９８）。
【０００５】 従って、長い間、エストロゲンを産生できないことによって起こる重大な健康
問題のための処置見解は、制限され、そして重篤な危険性を引き起こした。しか
し、いくつかの薬剤が、ある組織（例えば、骨）においてエストロゲンアゴニス
トとして、そして他の組織（例えば、胸部）においてアンタゴニストとして機能
したという発見は、エストロゲン減少についてのより効果的な処置が見出され得
るという希望を提供した（ＧｒａｄｉｓｈａｒおよびＪｏｒｄａｎ １９９７；
Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ １９９８；Ｊｏｒｄａｎ １９９８；ＭａｃＧｒｅｇｏ
ｒおよびＪｏｒｄａｎ １９９８）。これらのいわゆる選択的エストロゲンレセ
プターモジュレーター（「ＳＥＲＭ」）のうちで最も知られているタモキシフェ
ンは、乳癌を処置および予防すること、ならびにＬＤＬ濃度を低くすることにお
ける治療学的有用性を有し；さらに骨密度の顕著な減少がないことが実証されて
きた（Ｊｏｒｄａｎ １９９８；ＭａｃＧｒｅｇｏｒおよびＪｏｒｄａｎ １９
９８）。しかし、タモキシフェンは、子宮内膜癌および静脈血餅に関連している
（Ｊｏｒｄａｎ １９９８；ＭａｃＧｒｅｇｏｒおよびＪｏｒｄａｎ １９９８
）。さらに、タモキシフェンに対する腫瘍耐性が、生じ得る（ＭａｃＧｒｅｇｏ
ｒおよびＪｏｒｄａｎ １９９８）。
【０００６】 タモキシフェンは、近年、より新しいＳＥＲＭ（特に、ラロキシフェン（ｒａ
ｌｏｘｉｆｅｎｅ））によって続かれ、これは、より少ない危険性で、多くのタ
モキシフェンの利点を提供することを約束する（Ｈｏｗｅｌｌ、Ｄｏｗｎｅｙら
１９９６；ＧｒａｄｉｓｈａｒおよびＪｏｒｄａｎ １９９７；Ｇｕｓｔａｆ
ｓｓｏｎ １９９８；Ｊｏｒｄａｎ １９９８；Ｐｕｒｄｉｅ １９９９；Ｓａ
ｔｏ、Ｇｒｅｓｅら １９９９）。イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）（Ｎ
ｕｔｔａｌｌ、Ｂｒａｄｂｅｅｒら １９９８）、ＣＰ−３３６，１５６（Ｋｃ
、Ｐａｒａｌｋａｒら １９９８）、ＧＷ５６３８（Ｗｉｌｌｓｏｎ、Ｎｏｒｒ
ｉｓら １９９７）、ＬＹ３５３５８１（Ｓａｔｏ、Ｔｕｒｎｅｒら １９９８
）を含むこれらのより新しいＳＥＲＭは、部分的エストロゲンアゴニスト／アン
タゴニストの第２世代および第３世代の一部である。さらに、新しい世代の純粋
な抗エストロゲン（例えば、ＲＵ５８，６８８（Ｖａｎ ｄｅ Ｖｅｌｄｅ、Ｎ
ｉｑｕｅら １９９４））が、報告されてきた。非常に多くのさらなる部分的お
よび純粋なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト化合物ならびに処置様式が
、最近、報告されてきた（ＢｒｙａｎｔおよびＤｏｄｇｅ １９９５；Ｂｒｙａ
ｎｔおよびＤｏｄｇｅ １９９５；Ｃｕｌｌｉｎａｎ １９９５；Ｄｏｄｇｅ
１９９５；Ｇｒｅｓｅ １９９５；ＬａｂｒｉｅおよびＭｅｒａｎｄ １９９５
；ＬａｂｒｉｅおよびＭｅｒａｎｄ １９９５；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ １９９５；
ＡｕｄｉａおよびＮｅｕｂａｕｅｒ １９９６；Ｂｌａｃｋ、Ｂｒｙａｎｔら
１９９６；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ １９９６；Ｃｕｌｌｉｎａｎ １９９７；Ｗｉｌ
ｓｏｎ １９９７；Ｍｉｌｌｅｒ、Ｃｏｌｌｉｎｉら １９９９；Ｐａｌｋｏｗ
ｉｔｚ １９９９；Ｗｉｌｓｏｎ １９９９）。
【０００７】 しかし、生産的な生活を送るためのエストロゲン置換の利点、および／または
エストロゲン依存性の癌に対する処置を要求する女性の要求を満足する薬物候補
は、出現していない。より良好な部分的および純粋なエストロゲンアゴニストお
よびアンタゴニストを開発する努力が、いくつかの最近の開発によって促進され
ており、これには、ヒトエストロゲンレセプターが少なくとも２つのアイソフォ
ーム（「ＥＲα」および「ＥＲβ」）を有するという発見を包含し、そしてＥＲ
αの結晶構造は 高分解構造活性関連研究を可能にした（Ｓａｄｌｅｒ、Ｃｈｏら １９９８）。
最近、最適な治療学的プロフィールを有するＳＥＲＭを開発するための、３Ｄ構
造活性分析と組み合わせたコンビナトリアル合成法の適用の研究が、報告された
（Ｆｉｎｋ、Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎら １９９９）。この研究は、いくつかの複素
環式モチーフ（イミダゾール、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、および
イソオキサゾール）を試験し、そして特定のピラゾールモチーフをＳＥＲＭのコ
ンビナトリアル開発のために非常に適していると同定した。ピラゾールすなわち
他のモチーフとの相対的結合有効性は、４個の置換基を保持するその能力、さら
に極性考慮（ｐｏｌａｒｉｔｙ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ）（２１５頁参照
）に基づく。特に、４個の置換基を保持するピラゾールモチーフの能力に関する
研究は、オキサゾール、チアゾール、およびイソオキサゾールモチーフについて
見られた劣った結合結果と比較して、ピラゾールの結合有効性を説明した。
【０００８】 しかし、これらの最近の進歩にもかかわらず、生きている増殖性生命へのエス
トロゲン補充の利点、および／またはエストロゲン依存性の癌に対する処置を要
求する女性の要求を満足する薬物候補は、出現していない。本発明は、これらお
よび他の要求に取り組む。
【０００９】 （２．発明の要旨） 本発明は、イソオキサゾールエストロゲンレセプターアゴニストおよびアンタ
ゴニスト化合物を提供し、さらに、エストロゲンレセプター媒介障害を処置また
は予防するための方法および組成物を提供する。本明細書中に記載される化合物
は、エストロゲンレセプター活性を調節する際に予想外かつ驚くべき活性を有す
ることが見出された。従って、本発明の化合物は、例えば、骨粗しょう症、乳癌
および子宮内膜癌、アテローム性動脈硬化、およびアルツハイマー病などのエス
トロゲンレセプター媒介障害を予防または処置する際に有用性を有する。
【００１０】 第１の局面において、本発明は、以下に示す構造を有する化合物およびその薬
学的に受容可能な塩を提供する。
【００１１】
【化３】 Ｘ1およびＸ2は、Ｘ1およびＸ2のうちの一方が窒素である場合、Ｘ1およびＸ2の
うちの他方が酸素であり、それによってイソオキサゾール環構造を形成するよう
に、窒素および酸素からなる群から独立して選択される。Ｒ1およびＲ3は、必要
に応じて置換される低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル
、シクロへテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）
アルキル、および（シクロへテロアルキル）アルキルからなる群から独立して選
択される。Ｒ2は、以下からなる群から選択される：水素、ハロ、シアノ、ニト
ロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに必要に応じて置換される
低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘ
テロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテ
ロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキル
カルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘ
テロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘ
テロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル
、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキル
カルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラ
ルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキル
アミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、（シクロアルキル）アル
キルアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルアミノカルボニル、（シクロヘテ
ロアルキル）アルキルアミノカルボニル、低級アルキルカルボルニアミノ、アリ
ールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカル
ボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニル
アミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカル
ボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、低級アル
キルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテ
ロアラルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロア
リールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニ
ル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、（シクロアルキル）
アルキルスルホニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルスルホニル、低級アル
キルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、シク
ロアルキルスルフィニル、シクロヘテロアルキルスルフィニル、アラルキルスル
フィニル、ヘテロアラルキルスルフィニル、（シクロアルキル）アルキルスルフ
ィニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルスルフィニル、低級アルキルオキシ
、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロヘテ
ロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、（シクロアル
キル）アルキルオキシ、および（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシ、低級
アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、シク
ロヘテロアルキルチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、（シクロアル
キル）アルキルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルチオ、低級アルキルチ
オカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、シク
ロアルキルチオカルボニル、シクロヘテロアルキルチオカルボニル、アラルキル
チオカルボニルオキシチオカルボニル、ヘテロアラルキルチオカルボニル、（シ
クロアルキル）アルキルチオカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルチ
オカルボニル、ヘテロアリールカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ
、シクロヘテロアルキルカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオオキシカル
ボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキル）アルキルカ
ルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、低級アルキ
ルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボ
ニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニ
ル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シク
ロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオ
キシカルボニル、イミノ低級アルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘ
テロアルキル、イミノアラルキル、イミノヘテロアラルキル、（シクロアルキル
）イミノアルキル、（シクロヘテロアルキル）イミノアルキル、（シクロイミノ
アルキル）アルキル、（シクロイミノヘテロアルキル）アルキル、オキシイミノ
低級アルキル、オキシイミノシクロアルキル、オキシイミノシクロヘテロアルキ
ル、オキシイミノアラルキル、オキシイミノヘテロアラルキル、（シクロアルキ
ル）オキシイミノアルキル、（シクロオキシイミノアルキル）アルキル、（シク
ロオキシイミノヘテロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）オ
キシイミノアルキル。
【００１２】 本発明の１つのより詳細な実施態様において、Ｒ2は、以下からなる群から選
択される：水素、ハロ、ならびに必要に応じて置換される低級アルキル、ハロ低
級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリ
ールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリ
ールカルボニル、低級アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールアミノ
カルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、（
ヘテロシクロ低級アルキル）アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ
カルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、（シクロ低級アルキル）アミ
ノカルボニル、ホルミル、アミノ、低級アルキルアミノ、およびアルケニル。よ
り詳細の実施態様は、Ｒ2について以下からなる群から選択されるのものである
：必要に応じて置換されるフェニルカルボニル、（ヘテロシクロアルキル）低級
アルキルオキシフェニルカルボニル、ヒドロキシフェニルカルボニル、ハロフェ
ニルカルボニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミ
ノカルボニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシフェニル低
級アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、低級アルキル
フェニルカルボニル、ハロ低級アルキルスルホニル低級アルキルオキシフェニル
カルボニル、およびニトロフェニルカルボニル。有用な特性を有する本実施態様
内のＲ2置換基の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：４−（
２−ピペリジン−１−イルエチルオキシ）フェニルカルボニル、４−ヒドロキシ
フェニルカルボニル、（フェニルメチル）アミノカルボニル、３−（２−オキソ
ピロリジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ブチルアミノカル
ボニル、（４−ヒドロキシフェニルメチル）アミノカルボニル、（ピリジン−３
−イルメチル）アミノカルボニル、（ピリジン−２−イルメチル）アミノカルボ
ニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、４−（２−モルホ
リノエチルオキシ）フェニルカルボニル、４−（３−ジメチルアミノプロピルオ
キシ）フェニルカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルア
ミノカルボニル、４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）フェニルカルボニル
、４−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチルオキシ］フェニルカルボニル、４
−（１−メチルピペリジン−３−イルメチルオキシ）フェニルカルボニル、４−
［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルオキシ］フェニルカルボニル
、４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ］フェニルカル
ボニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチルオキシ）フェニルカルボ
ニル、２−クロロフェニルカルボニル、３−クロロフェニルカルボニル、４−ク
ロロフェニルカルボニル、３−ニトロフェニルカルボニル、４−ニトロフェニル
カルボニル、３，４−ジクロロフェニルカルボニル、４−ｎ−ブチルフェニルカ
ルボニル、３−ヒドロキシフェニルカルボニル、２−ヒドロキシフェニルカルボ
ニル、４−メトキシフェニルカルボニル、３−（２−ピペリジン−１−イルエチ
ルオキシ）フェニルカルボニル、３−（２−ジエチルアミノエチルオキシ）フェ
ニルカルボニル、３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル
カルボニル、３−（１−メチルピペリジン−３−イルメチルオキシ）フェニルカ
ルボニル、および３−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）フェニルカルボニル
。
【００１３】 本発明の他の実施態様において、Ｒ2は、以下からなる群から選択される：必
要に応じて置換されるフェニルカルボニル、（ヘテロシクロアルキル）低級アル
キルオキシフェニルカルボニル、ヒドロキシフェニルカルボニル、ハロフェニル
カルボニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカ
ルボニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシフェニル低級ア
ルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、低級フェニルカル
ボニル、ハロ低級アルキルスルホニル低級アルキルオキシフェニルカルボニル、
およびニトロフェニルカルボニル。Ｒ1およびＲ3は、必要に応じて置換されるア
リールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ1およびＲ3のうち
の少なくとも１つが、フェニル、フェニルオキシ低級アルキル、およびフェニル
低級アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ1およびＲ3のうちの少なくと
も１つが、少なくとも１つのヒドロキシまたはチオ基で置換され、そしてＲ1お
よびＲ3のうちの少なくとも１つが、以下からなる群から選択される置換基で必
要に応じて置換される：ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アル
キルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニル、（シクロ低級アルキル）オキシカルボニル、
アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラル
キルオキシカルボニル、（ヘテロシクロ低級アルキル）オキシカルボニル、低級
アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アリール
チオ、低級アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキル
カルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボ
ニルオキシ、（シクロ低級アラルキル）カルボニルオキシ、（ヘテロシクロ低級
アルキル）カルボニルオキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニ
ル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール
アミノカルボニル、およびヘテロアラルキルアミノカルボニル。Ｒ1およびＲ3に
ついての特定の有用な基の例には、以下が挙げれられるが、これらに限定されな
い：２−メチル−４−ヒドロキシフェニル、２−アミノカルボニル−４−ヒドロ
キシフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、３−アミノカルボニル−
４−ヒドロキシフェニル、３−アミノカルボニル−４−メトキシフェニル、３−
クロロ−４−ヒドロキシフェニル、４−メチルカルボニルオキシフェニル、３−
ｎ−ヘキシル−４−ヒドロキシフェニル、４−ｎ−プロピルカルボニルオキシフ
ェニル、３−エチル−４−ヒドロキシフェニル、２−メチルスルフィニル−４−
ヒドロキシフェニル、２−エチル−４−ヒドロキシフェニル、２−カルボキシ−
４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−ヨード
−４−ヒドロキシフェニル、２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、２−ト
リフルオロメトキシフェニル、および４−フルオロフェニル。
【００１４】 別の局面において、本発明は、以下の構造を有するエストロゲンレセプター調
節化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１５】
【化４】 Ｘ3およびＸ4は、Ｘ3およびＸ4のうちの一方が窒素である場合、Ｘ3およびＸ4の
うちの他方が酸素であり、これによってイソオキサゾール環構造を形成するよう
に、窒素および酸素からなる群から独立して選択され； Ｘ5は、−（Ｘ10）n−であり、ここで、ｎは、１と３の間の整数であり、Ｘ10は
、ｎのそれぞれの値について、酸素、−ＳＯx−（ここで、ｘは、０と２との間
の整数である）、窒素、置換された窒素（該置換された窒素は、必要に応じて置
換される低級アルキル、アリール、アラルキル、へテロアリール、へテロアラル
キル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、へテ
ロアリールカルボニル、へテロアラルキルカルボニル、およびメチレンまたはメ
チンで置換される）からなる群から独立して選択され、該窒素を置換する置換基
はそれぞれ、以下からなる群から必要に応じて置換される：ハロ、シアノ、ニト
ロ、チオ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、および必要に応じて置換される低級
アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロ
アリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロア
ルキルカルボニルオキシ、アラルキカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボ
ニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロア
ルキル）アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル、アリールカルボ
ニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロア
ルキルカルボニル、アラルキカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シク
ロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニ
ル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルア
ミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカ
ルボニル、低級アルキルカルボルニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテ
ロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロ
アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカ
ルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテ
ロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ
、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、低級ア
ルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロア
ルキルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、
ヘテロアラルキルスルホニル、（シクロアルキル）アルキルスルホニル、（シク
ロヘテロアルキル）アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アリール
スルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シ
クロヘテロアルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニル、ヘテロアラルキル
スルフィニル、（シクロアルキル）アルキルスルフィニル、（シクロヘテロアル
キル）アルキルスルフィニル、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロア
リールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、アラルキ
ルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、（シクロアルキル）アルキルオキシ、およ
び（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ
、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、アラ
ルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、（シクロアルキル）アルキルチオ、（シク
ロヘテロアルキル）アルキルチオ、低級アルキルチオカルボニル、アリールチオ
カルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、
シクロヘテロアルキルチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルオキシチオカ
ルボニル、ヘテロアラルキルチオカルボニル、（シクロアルキル）アルキルチオ
カルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルチオカルボニル、ヘテロアリー
ルカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、シクロヘテロアルキルカル
ボニルチオ、アラルキルカルボニルチオオキシカルボニルチオ、ヘテロアラルキ
ルカルボニルチオ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルチオ、（シクロヘテ
ロアルキル）アルキルカルボニルチオ、低級アルキルオキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシ
カルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボ
ニルオキシルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロ
アルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキ
シカルボニル、イミノ低級アルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテ
ロアルキル、イミノアラルキル、イミノヘテロアラルキル、（シクロアルキル）
イミノアルキル、および（シクロヘテロアルキル）イミノアルキル；Ｘ6〜Ｘ9は
、酸素、硫黄、スルフィニル、窒素、および必要に応じて置換されるメチンから
なる群から独立して選択され；そしてＲ4は、必要に応じて置換される低級アル
キル、アリール、へテロアリール、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、ア
ラルキル、へテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロへ
テロアルキル）アルキルからなる群から選択される。
【００１６】 本発明のこの局面のいくつかのより詳細な実施態様において、ｎは１であり、
そしてＸ10は、窒素、必要に応じて置換される窒素、および必要に応じて置換さ
れるメチレンまたはメチンからなる群から選択され、そしてＲ4は、必要に応じ
て置換されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキル
からなる群から選択される。なおより詳細の実施態様は、ｎおよびＸ10がちょう
ど定義した値を有し、そしてＲ4が、必要に応じて置換されるアリールまたはア
ラルキルであるものを含む。ｎ、Ｘ10およびＲ4がちょうど定義した値を有する
なおより詳細な実施態様において、Ｒ4は、少なくとも１つのヒドロキシル、チ
オ、または必要に応じて置換される低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテ
ロアリールオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、低
級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル
部分を含む。なおより詳細な実施態様は、ｎおよびＸ10がちょうど定義した値を
有するものであり、ここで、Ｒ4は、フェニル、フェニルオキシ低級アルキル。
およびフェニル低級アルキルからなる群から選択され、そしてＲ4は、少なくと
も１つのヒドロキシル、チオ、または必要に応じて置換される低級アルキルオキ
シ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ
、ヘテロアリールチオ、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、または
ヘテロアリールカルボニル部分を含む。他の実施態様は、ｎおよびＸ10がちょう
ど定義された値を有するものであり、Ｒ4は、フェニル、フェニルオキシ低級ア
ルキル、およびフェニル低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ4は、少なく
とも１つのヒドロキシル、チオ、または必要に応じて置換される低級アルキルオ
キシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、低級アルキルチオ、アリールチ
オ、ヘテロアリールチオ、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、また
はヘテロアリールカルボニル部分を含み、そしてＲ4は、ハロゲン、低級アルキ
ル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、カルボ
キシ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、（シクロ低
級アルキル）オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール
オキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（ヘテロシクロ低級ア
ルキル）オキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニ
ル、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルカルボニルオキシ、アリー
ルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニル
オキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロ低級アルキル）カルボニ
ルオキシ、（ヘテロシクロ低級アルキル）カルボニルオキシ、アミノカルボニル
、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミ
ノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、低
級アルキルアミノ、およびヘテロアラルキルアミノカルボニルからなる群から選
択される部分で必要に応じてさらに置換される。
【００１７】 本発明の他の実施態様は、ｎが２であり、そして各Ｘ10が、窒素、必要に応じ
て置換される窒素、必要に応じて置換されるメチレン、および必要に応じて置換
されるメチンからなる群から独立して選択される構造を含む。いくつかの実施態
様において、Ｘ10およびｎはちょうど定義した値を有し、そしてＲ4は、必要に
応じて置換されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラル
キルからなる群から選択される。なおより詳細な実施態様は、ｎおよびＸ10がち
ょうど定義された値を有するものを含み、そしてＲ4は、必要に応じて置換され
るアリールまたはアラルキルである。ｎおよびＸ10がちょうど定義された値を有
するなおより詳細な実施態様において、Ｒ4は、必要に応じて置換されるアリー
ルまたはアラルキルであり、そしてＲ4は、少なくとも１つのヒドロキシル、チ
オ、または必要に応じて置換される低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテ
ロアリールオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、低
級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル
部分を含む。なおより詳細な実施態様は、ｎおよびＸ10がちょうど定義された値
を有するものであり、ここで、Ｒ4は、フェニル、フェニルオキシ低級アルキル
、およびフェニル低級アルキルからなる群から選択され、そしてＲ4が、少なく
とも１つのヒドロキシル、チオ、または必要に応じて置換される低級アルキルオ
キシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、低級アルキルチオ、アリールチ
オ、ヘテロアリールチオ、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、また
はヘテロアリールカルボニル部分を含む。他の実施態様は、ｎおよびＸ10がちょ
うど定義された値を有するものであり、ここで、Ｒ4は、フェニル、フェニルオ
キシ低級アルキル、およびフェニル低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ4
は、少なくとも１つのヒドロキシル、チオ、または必要に応じて置換される低級
アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、低級アルキルチオ、
アリールチオ、ヘテロアリールチオ、低級アルキルカルボニル、アリールカルボ
ニル、またはヘテロアリールカルボニル部分を含み、そしてＲ4は、以下からな
る群から選択される部分で必要に応じてさらに置換される：ハロゲン、低級アル
キル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、カル
ボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、（シクロ
低級アルキル）オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリー
ルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（ヘテロシクロ低級
アルキル）オキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホ
ニル、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルカルボニルオキシ、アリ
ールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニ
ルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロ低級アルキル）カルボ
ニルオキシ、（ヘテロシクロ低級アルキル）カルボニルオキシ、アミノカルボニ
ル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルア
ミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、
低級アルキルアミノ、およびヘテロアラルキルアミノカルボニル。
【００１８】 本発明の他の実施態様は、Ｘ6−Ｘ9が、窒素および必要に応じて置換されるメ
チンからなる群から独立して選択される化合物を含む。より特定の実施態様は、
Ｘ6−Ｘ9が、窒素および必要に応じて置換されるメチンからなる群から独立して
選択され、そしてＸ6−Ｘ9のうち少なくとも１つが、以下からなる群から選択さ
れる部分で置換されたメチンであるものである：低級アルキルオキシ、アリール
オキシ、ヘテロアリールオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリ
ールチオ、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、およびヘテロアリー
ルカルボニル。ちょうど記載された構造パターンを有するなおより特定の実施態
様は、Ｘ7がヒドロキシまたは低級アルキルオキシで置換されたメチンであるも
のを含む。
【００１９】 なお別の局面において、本発明は、ヒトまたは動物被験体におけるエストロゲ
ンレセプター媒介障害を、この被験体におけるエストロゲンレセプター活性を調
節するに効果的である量の本発明のエストロゲンレセプター調節化合物で、処置
または予防するための方法を提供する。他の実施態様は、ヒトまたは動物被験体
における細胞またはエストロゲンレセプター媒介障害を処置するための方法を提
供し、この方法は、この細胞または被験体におけるエストロゲンレセプター活性
を調節するに有効な量の本発明の化合物または組成物を、ヒトまたは動物被験体
へ投与する工程を包含する。代表的なエストロゲンレセプター媒介障害には、例
えば、骨粗しょう症、アテローム性動脈硬化症、エストロゲン媒介性の癌（例え
ば、乳癌および子宮内膜癌）ならびにアルツハイマー病が挙げられる。
【００２０】 これらおよび他の局面ならびに利点は、付随の実施例と組み合わせて以下の説
明を読めば明らかとなる。
【００２１】 （３．発明のいくつかの実施態様の説明） （３．１ 定義） （３．１．１ エストロゲンレセプター） 本明細書中で定義される「エストロゲンレセプター」とは、核レセプター遺伝
子ファミリーにおける、エストロゲン（これには、ちょうど記載した特徴を有す
る任意のアイソフォームまたは欠失変異体が挙げられるが、これらに限定されな
い）を結合する任意のタンパク質のことをいう。より詳細には、本発明は、ヒト
および非ヒト哺乳動物（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、およびブタなどの獣医学
的関心の動物、ならびにネコおよびイヌなどの家庭用ペット）についてのエスト
ロゲンレセプター（単数または複数）に関する。本発明に含まれるヒトエストロ
ゲンレセプターは、α−およびβ−アイソフォーム（本明細書中で「ＥＲα」お
よび「ＥＲβ」という）、さらに生化学の分野の当業者に認識される任意のさら
なるアイソフォームを含む。
【００２２】 （３．１．２ エストロゲンレセプターモジュレーター） 「エストロゲンレセプターモジュレーター」とは、本明細書中において、エス
トロゲンアゴニストまたはエストロゲンレセプターのアンタゴニスト（本明細書
中以下（セクション４．２．２．３）に記載されるＥＲαおよび／またはＥＲβ
トランス活性化アッセイを用いて決定した場合、ＥＲαおよび／またはＥＲβに
対するＩＣ50もしくはＥＣ50を約１０μＭのみ有する）として作用し得る化合物
をいう。より典型的には、本発明のエストロゲンレセプターモジュレーターは、
約５μＭ以下のＩＣ50またはＥＣ50値（アゴニストまたはアンタゴニストとして
）を有する。本発明の代表的な化合物は、アゴニストまたはアンタゴニスト活性
、すなわちエストロゲンレセプターを示すことが見出されている。本発明の化合
物は、好ましくは約５μＭのみ、より好ましくは約５００ｎＭのみ、さらにより
好ましくは約１ｎＭ以下、そして最も好ましくは約５００ｐＭ以下のＥＲαなら
びに／あるいはＥＲβに対するアンタゴニストまたはアゴニストＩＣ50もしくは
ＥＣ50を示す（ＥＲαおよび／またはＥＲβトランス活性化アッセイにおいて測
定した場合）。「ＩＣ50」は、標的（例えば、ＥＲαまたはＥＲβ）の活性を最
大値の半分に減少させるインヒビターの濃度である。「ＥＣ50」は、最大効果の
半分を与える、モジュレーターの濃度である。
【００２３】 （３．１．３ 選択的エストロゲンレセプターモジュレーター） 「選択的エストロゲンレセプターモジュレーター」（または「ＳＥＲＭ」）は
、組織依存様式でエストロゲンレセプター（例えば、ＥＲαまたはＥＲβ）のア
ゴニストまたはアンタゴニストとしての活性を示す化合物である。従って、生化
学および内分泌学の分野の当業者に明らかであるように、ＳＥＲＭとして機能す
る本発明の化合物は、いくつかの組織（例えば、骨、脳および／または心臓）に
おけるエストロゲンレセプターアゴニストとして、ならびに、その他の組織型（
例えば、胸および／または子宮管壁（ｕｔｅｒｉｎｅ ｌｉｎｉｎｇ））におけ
るアンタゴニストとして作用し得る。
【００２４】 （３．１．４ 必要に応じて置換される） 「必要に応じて置換される」とは、一価または二価のラジカルとの水素の置換
をいう。適切な置換基には、例えば、以下が挙げられる：ヒドロキシル、ニトロ
、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキ
サミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキ
シル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級
アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニ
ル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカル
ボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、など。置換基は、そ
れ自体が置換され得る。置換基上へ置換される基には、例えば以下であり得る：
カルボキシル、ハロ：ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、
低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2 Ｒまたはシクロアルキル（ここで、Ｒは典型的には、水素、ヒドロキシルまたは
低級アルキルである）。置換された置換基が直鎖の基を含む場合、この置換は鎖
（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチル、など）内であるか、ま
たは鎖の末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピル、など）に
おいてのいずれかで起こり得る。置換された置換基は、直鎖、分枝、あるいは共
有結合した炭素またはヘテロ原子の環状配置であり得る。
【００２５】 （３．１．５ 低級アルキルおよび関連用語） 本明細書中で使用される「低級アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子（独立
して非置換であるか、あるいは、例えば、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、
または他の基で置換される）を含む、分枝または直鎖のアルキル基をいう。低級
アルキル基の例を以下に挙げるが、これらに限定されない：メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ネオペンチル
、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、など。
【００２６】 「アルキレニル」とは、１〜２０個の炭素原子を含む二価の直鎖または分枝鎖
の飽和脂肪族ラジカルをいう。本発明の化合物に用いられる典型的なアルケニル
基は、１〜６個の炭素原子をその骨格内に有する低級アルケニル基である。「ア
ルケニル」とは、本明細書中で、１つ以上の二重結合および２〜２０個の炭素原
子を有する、直鎖、分枝、または環式ラジカルをいう。「アルケニル」とは、本
明細書中で、１つ以上の三重結合および２〜２０個の炭素原子を有する、直鎖、
分枝、または環式ラジカルをいう。
【００２７】 用語「ハロ低級アルキル」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換された低級ア
ルキルラジカルをいう。
【００２８】 本明細書中で使用される「低級アルコキシ」とは、ＲＯ−（ここで、Ｒは低級
アルキルである）をいう。低級アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エト
キシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００２９】 本明細書中で使用される「低級アルキルチオ（ｌｏｗｅｒａｌｋｙｔｈｉｏ）
」とは、ＲＳ−（ここで、Ｒは、低級アルキルである）をいう。
【００３０】 用語「アルコキシアルキル」とは、基−ａｌｋ1−Ｏ−ａｌｋ2をいい、ここで
、ａｌｋ1は、アルキレニルまたはアルケニルであり、そしてａｌｋ2はアルキル
またはアルケニルである。用語「低級アルコキシアルキル」は、アルコキシアル
キルをいい、ここで、ａｌｋ1は、低級アルキレニルまたは低級アルケニルであ
り、そしてａｌｋ2は低級アルキルまたは低級アルケニルである。用語「アリー
ルオキシアルキル」とは、基−アルキレニル−Ｏ−アリールをいう。用語「アラ
ルコキシアルキル」は、基−アルキレニル−Ｏ−アラルキルをいい、ここで、ア
ラルキルは低級アラルキルである。
【００３１】 「シクロアルキル」とは、単環式または多環式低級アルキル置換基をいう。典
型的なシクロアルキル置換基は、３〜８個の骨格（すなわち、環）原子を有し、
ここで、各骨格原子は、必要に応じて置換された炭素である。シクロアルキル置
換基と関連して使用される場合、用語「多環式」は、本明細書中で、縮合、非縮
合、環状炭素構造およびスピロ環をいう。シクロアルキル基の例には、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ボル
ニル、ノルボルニル、などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】 用語「シクロヘテロアルキル」とは、本明細中で、環構造中に、１〜５個、よ
り典型的には１〜４個のヘテロ原子（すなわち、窒素、硫黄、および酸素などの
非炭素原子）を有し、この環における残りの原子は、必要に応じて置換された炭
素である、シクロアルキル置換基をいう。代表的なヘテロシクロアルキル部分に
は、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、メチル
ピロリジニル（ｍｅｔｈｙｌｐｒｙｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピロリジノン−イル、
などが挙げられる。
【００３３】 用語「（シクロアルキル）アルキル」および「（シクロヘテロアルキル）アル
キル」とは、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基でそれぞれ置換され
たアルキル鎖をいう。
【００３４】 用語「ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ
ラジカルをいう。用語「ハロ低級アルコキシ」とは、１個以上のハロゲン原子で
置換された低級アルコキシラジカルをいう。
【００３５】 （３．１．６ ハロ） 「ハロ」とは、本明細書中でハロゲンラジカル（例えば、フッ素、塩素、臭素
、またはヨウ素）をいう。
【００３６】 （３．１．７ アリールおよび関連用語） 「アリール」とは、３〜１４個の骨格炭素原子を有する、単環式および多環式
芳香族基、または少なくとも１個の芳香族環を有する縮合環系をいう。アリール
基の例には、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、
などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】 「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基をいう。典型的には
、本発明の化合物に用いられるアラルキル基は、アラルキル基のアルキル部分に
含まれる１〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物に使用される適切なアル
キル基は、例えば、ベンジル、ピコリル、などが挙げられる。
【００３８】 ３．１．８ ヘテロアリールおよび関連用語 用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で、芳香環の環原子として１〜４個
のヘテロ原子を有し、残りの環原子が芳香族または非芳香族炭素原子である、ア
リール基をいう。アリール置換基と関連して用いられる場合、用語「多環式」と
は、本明細書中で縮合および非縮合環構造をいい、ここで、少なくとも１個の環
構造が芳香族（例えば、ベンゾジオキソゾロ（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｚｏｌｏ）
、ナフチル、など）である。本発明の化合物において置換基として用いられる例
示的なヘテロアリール部分には、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インド
リル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾ
リル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾピリジル、およびベンズイミダゾリル、などが挙げられる。
【００３９】 （３．１．９ アミノおよび関連用語） 「アミノ」とは、本明細書中において、基−ＮＨ2をいう。用語「低級アルキ
ルアミノ」とは、本明細書中で基−ＮＲＲ’をいい、ここで、ＲおよびＲ’は各
々独立して、水素または低級アルキルから選択される。用語「アリールアミノ」
とは、本明細書中において、基−ＮＲＲ’をいい、ここで、Ｒはアリールであり
、そしてＲ’は水素、低級アルキル、アリール、またはアラルキルである。用語
「アラルキルアミノ」とは、本明細書中で、基−ＮＲＲ’をいい、ここでＲはア
ラルキルであり、そしてＲ’は水素、低級アルキル、アリール、またはアラルキ
ルである。用語「ヘテロアリールアミノ」およびヘテロアラルキルアミノ」はア
リールアミノおよびアラルキルアミノの類似として定義される。
【００４０】 用語「アミノカルボニル」とは、本明細書中で、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2をいう
。用語「低級アルキルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「
アラルキルアミノカルボニル」、「ヘテロアリールアミノカルボニル」、および
「ヘテロアラルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’をいい、ここで
ＲおよびＲ’は、独立して、水素ならびに、対応する上記の用語をそれぞれ類推
して、必要に応じて置換された低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロア
リール、およびヘテロアラルキルである。
【００４１】 （３．１．１０ チオ、スルホニル、スルフィニルおよび関連用語） 用語「チオ」とは−ＳＨをいう。用語「低級アルキルチオ」、「アリールチオ
」、「ヘテロアリールチオ」、「シクロアルキルチオ」「シクロヘテロアルキル
チオ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアラルキルチオ」、「（シクロアルキル
）アルキルチオ」および「（シクロヘテロアルキル）アルキルチオ」は、−ＳＲ
をいい、ここで、Ｒは、それぞれ必要に応じて置換された低級アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘ
テロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル
）アルキルである。
【００４２】 用語「スルホニル」とは基−ＳＯ2−をいう。用語「低級アルキルスルホニル
」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「シクロアルキ
ルスルホニル」、「シクロヘテロアルキルスルホニル」、「アラルキルスルホニ
ル」、「ヘテロアラルキルスルホニル」、「（シクロアルキル）アルキルスルホ
ニル」、および「（シクロヘテロアルキル）アルキルスルホニル」は、−ＳＯ2
Ｒ−をいい、ここでＲは、それぞれ、必要に応じて置換された低級アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル
、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアル
キル）アルキルである。
【００４３】 用語「スルフィニル」は、本明細書中で、基−ＳＯ−をいう。用語「低級スル
フィニル」、「アリールスルフィニル」、「ヘテロアリールスルフィニル」、「
シクロアルキルスルフィニル」、「シクロヘテロアルキルスルフィニル」、「ア
ラルキルスルフィニル」、「ヘテロアラルキルスルフィニル」、「（シクロアル
キル）アルキルスルフィニル」、および「（シクロヘテロアルキル）アルキルス
ルフィニル」は、−ＳＯＲをいい、ここで、Ｒは、それぞれ、必要に応じて置換
された低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテ
ロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、お
よび（シクロヘテロアルキル）アルキルである。
【００４４】 （３．１．１１ ホルミル、カルボキシル、カルボニル、チオカルボニル、お
よび関連用語） 「ホルミル」とは−Ｃ（Ｏ）Ｈをいう。
【００４５】 「カルボキシル」とは−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００４６】 「カルボニル」は、本明細書中で、二価の基−Ｃ（Ｏ）−をいう。用語「低級
アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル
」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロヘテロアルキルカルボニル」、「
アラルキカルボニル（ａｒａｌｋｙｃａｒｂｏｎｙｌ）」、「ヘテロアラルキル
カルボニル」、「（シクロアルキル）アルキルカルボニル」、および「（シクロ
ヘテロアルキル）アルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、Ｒは
、それぞれ、必要に応じて置換された低級アルキル、アリール、ヘテロアリール
、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（
シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキルである。
【００４７】 「チオカルボニル」は、本明細書中で、基−Ｃ（Ｓ）−をいう。用語「低級ア
ルキルチオカルボニル」、「アリールチオカルボニル」、「ヘテロアリールチオ
カルボニル」、「シクロアルキルチオカルボニル」、「シクロヘテロアルキルチ
オカルボニル」、「アラルキチオカルボニルオキシルチオカルボニル（ａｒａｌ
ｋｙｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌ）」、「ヘテロ
アラルキルチオカルボニル」、「（シクロアルキル）アルキルチオカルボニル」
、および「（シクロヘテロアルキル）アルキルチオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）
Ｒをいい、ここで、Ｒは、それぞれ、必要に応じて置換された低級アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル
、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアル
キル）アルキルである。
【００４８】 「カルボニルオキシ」は、本明細書中で、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−をいう。用語「
低級アルキルカルボニルオキシ」、「アリールカルボニルオキシ」、「ヘテロア
リールカルボニルオキシ」、「シクロアルキルカルボニルオキシ」、「シクロヘ
テロアルキルカルボニルオキシ」、「アラルキカルボニルオキシ」、「ヘテロア
ラルキルカルボニルオキシ」、「（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ
」、「（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒをいい、ここで、Ｒは、それぞれ、必要に応じて置換された低級アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル
、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアル
キル）アルキルである。
【００４９】 「オキシカルボニル」は、本明細書中で、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいう。用語「
低級アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロア
リールオキシカルボニル」、「シクロアルキルオキシカルボニル」、「シクロヘ
テロアルキルオキシカルボニル」、「アラルキオキシカルボニルオキシルオキシ
カルボニル（ａｒａｌｋｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙ
ｌ）」、「ヘテロアラルキルオキシカルボニル」、「（シクロアルキル）アルキ
ルオキシカルボニル」、「（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル
」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、Ｒは、それぞれ、必要に応じて置換さ
れた低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロ
アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、およ
び（シクロヘテロアルキル）アルキルである。
【００５０】 「カルボニルアミノ」は、本明細書中で、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−をいう。用語
「低級アルキルカルボニルアミノ」、「アリールカルボニルアミノ」、「ヘテロ
アリールカルボニルアミノ」、「シクロアルキルカルボニルアミノ」、「シクロ
ヘテロアルキルカルボニルアミノ」、「アラルキルカルボニルアミノ」、「ヘテ
ロアラルキルカルボニルアミノ」、「（シクロアルキル）アルキルカルボニルア
ミノ」、および「（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ」は、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、Ｒは、それぞれ、必要に応じて置換された低
級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキ
ル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、または（シ
クロヘテロアルキル）アルキルである。さらに、本発明は、Ｎ−置換カルボニル
アミノ（−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ）をいい、ここで、Ｒ’は必要に応じて置換された
低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキ
ルであり、そしてＲは上記の定義のままである。
【００５１】 「カルボニルチオ」は、本明細書中で、基−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−をいう。用語「低
級アルキルカルボニルチオ」、「アリールカルボニルチオ」、「ヘテロアリール
カルボニルチオ」、「シクロアルキルカルボニルチオ」、「シクロヘテロアルキ
ルカルボニルチオ」、「アラルキルカルボニルチオ」、「ヘテロアラルキルカル
ボニルチオ」、「（シクロアルキル）アルキルカルボニルチオ」、「（シクロヘ
テロアルキル）アルキルカルボニルチオ」は、Ｃ（Ｏ）ＳＲをいい、ここで、Ｒ
は、それぞれ、必要に応じて置換された低級アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、
（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキルである
。
【００５２】 （３．１．１２ グアニジノまたはグアニジル） 本明細書中で使用される場合、用語「グアニジノ」または「グアニジル」は、
グアニジン、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2から誘導された部分をいう。このよう
な部分は、形式的な二重結合（グアニジンの「２」−位、例えば、ジアミノメチ
レンアミノ、（Ｈ2Ｎ）2Ｃ＝ＮＨ−）を有する窒素原子で結合される部分、なら
びに形式的な単結合（グアニジンの「１」−位および／または「３」位、例えば
、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）を有する窒素原子のいずれかで結合される部
分を含む。いずれかの原子における水素原子は、適切な置換基（例えば、低級ア
ルキル、アリール、または低級アラルキル）で置換され得る。
【００５３】 （３．１．１３） 本明細書中に使用される場合、用語「アミジノ」は、部分Ｒ−Ｃ（＝Ｎ）−Ｎ
Ｒ’−（ラジカルは「Ｎ」窒素にである）およびＲ（ＮＲ’）Ｃ＝Ｎ−（ラジカ
ルは「Ｎ2」窒素にである）（ここで、ＲおよびＲ’は、水素、低級アルキル、
アリール、または低級アラルキルであり得る）をいう。
【００５４】 （３．１．１４ イミノおよびオキシイミノ） 用語「イミノ」は、基−Ｃ（＝ＮＲ）−をいい、ここでＲは、水素または、そ
れぞれ必要に応じて置換された低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、また
はヘテロアラルキルであり得る。用語「イミノ低級アルキル」、「イミノシクロ
アルキル」、「イミノシクロヘテロアルキル」、「イミノアラルキル」、「イミ
ノヘテロアラルキル」、「（シクロアルキル）イミノアルキル」、「（シクロイ
ミノアルキル）アルキル」、「（シクロイミノヘテロアルキル）アルキル」、お
よび「（シクロヘテロアルキル）イミノアルキル」は、それぞれ、必要に応じて
置換された、イミノ基を含む低級アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアル
キル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（
シクロヘテロアルキル）アルキル基である。
【００５５】 用語「オキシイミノ」は、基−Ｃ（＝ＮＯＲ）−をいい、ここでＲは、水素（
「ヒドロキシイミノ」）または、それぞれ必要に応じて置換された低級アルキル
、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり得る。用語「オキ
シイミノ低級アルキル」、「オキシイミノシクロアルキル」、「オキシイミノシ
クロヘテロアルキル」、「オキシイミノアラルキル」、「オキシイミノヘテロア
ラルキル」、「（シクロアルキル）オキシイミノアルキル」、「（シクロオキシ
イミノアルキル）アルキル」、「（シクロオキシイミノヘテロアルキル）アルキ
ル」、および「（シクロヘテロアルキル）オキシイミノアルキル」は、それぞれ
、必要に応じて置換された、オキシイミノ基を含む低級アルキル、シクロアルキ
ル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル
）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキル基である。
【００５６】 （３．１．１５ メチレンおよびメチン） 本明細書中で使用される用語「メチレン」は、形式的なｓｐ3混成（すなわち
、−ＣＲＲ’、ここでＲおよびＲ’は水素または独立した置換基である）を有す
る、非置換、一置換、または二置換炭素原子をいう。
【００５７】 本明細書中で使用される用語「メチン」は、非置換炭素原子、すなわち形式的
なｓｐ2混成（すなわち、−ＣＲ＝または＝ＣＲ−、ここでＲは水素、置換基で
ある）を有する炭素原子をいう。
【００５８】 （３．２ 本発明の化合物） 本発明は、哺乳動物のエストロゲンレセプターに対して有用なアゴニストおよ
び／またはアンタゴニスト活性を有する化合物、これらの化合物に加えて、哺乳
動物におけるエストロゲンレセプター媒介障害を処置するための有用な化合物、
組成物および方法を提供する。より詳細には、本発明の化合物は、ヒトエストロ
ゲンレセプターのα−およびβ−アイソフォームに対する驚くべき程度の活性を
有することが発見されている。従って、本明細書中に記載される、化合物、組成
物、および方法は、広範なエストロゲンレセプター媒介疾患（骨粗しょう症、乳
癌、子宮癌およびうっ血性心疾患が挙げられるが、これらに限定されない）を予
防および／または処置する際に有用性を有する。
【００５９】 第一の局面によれば、本発明は以下の構造式を有する化合物（化合物１）およ
びその薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００６０】
【化５】 Ｘ1およびＸ2は、Ｘ1およびＸ2の一方が窒素である場合、他方のＸ1およびＸ2は
酸素となるように、窒素および酸素からなる群から独立して選択され、それによ
ってイソオキサゾール環構造を形成する。従って、上記に示した一般的な構造は
以下の位置異性体を含む：
【００６１】
【化６】 Ｘ1およびＸ2の性質（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）に依存して、Ｒ1およびＲ3は、以下か
らなる群から独立して選択される：必要に応じて置換された低級アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、
ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキ
ル）アルキル。Ｒ2は以下からなる群から選択される：水素、ハロ、シアノ、ニ
トロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに必要に応じて置換され
た低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、
ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘ
テロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキ
ルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロ
へテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロ
ヘテロアルキルカルボニル、アラルキカルボニル（ａｒａｌｋｙｃａｒｂｏｎｙ
ｌ）、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、
（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル
、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、へテロアリールア
ミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカ
ルボニル、（シクロアルキル）アルキルアミノカルボニル、シクロヘテロアルキ
ルアミノカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルアミノカルボニル、低
級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカル
ボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボ
ニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ
、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シクロヘテロアルキル）ア
ルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルア
ミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、低級アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニ
ル、シクロヘテロアルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキ
ルスルホニル、（シクロアルキル）アルキルスルホニル、（シクロヘテロアルキ
ル）アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、
ヘテロアリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロヘテロアル
キルスルフィニル、アラルキルスルフィニル、ヘテロアルキルスルフィニル、（
シクロアルキル）アルキルスルフィニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルス
ルフィニル、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シ
クロアルキルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロ
アラルキルオキシ、（シクロアルキル）アルキルオキシ、および（シクロヘテロ
アルキル）アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール
チオ、シクロアルキルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、アラルキルチオ、ヘテ
ロアラルキルチオ、（シクロアルキル）アルキルチオ、（シクロヘテロアルキル
）アルキルチオ、低級アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテ
ロアリールチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、シクロヘテロアル
キルチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルオキシチオカルボニル、ヘテロ
アラルキルチオカルボニル、（シクロアルキル）アルキルチオカルボニル、（シ
クロヘテロアルキル）アルキルチオカルボニル、ヘテロアリールカルボニルチオ
、シクロアルキルカルボニルチオ、シクロヘテロアルキルカルボニルチオ、アラ
ルキルカルボニルチオオキシカルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ
、（シクロアルキル）アルキルカルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アル
キルカルボニルチオ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シク
ロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラ
ルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シ
クロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノ低級アルキル、イミノ
シクロアルキル、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノヘテ
ロアラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキル、（シクロヘテロアルキル）
イミノアルキル、（シクロイミノアルキル）アルキル、（シクロイミノヘテロア
ルキル）アルキル、オキシイミノ低級アルキル、オキシイミノシクロアルキル、
オキシイミノシクロヘテロアルキル、オキシイミノアラルキル、オキシイミノヘ
テロアラルキル、（シクロアルキル）オキシイミノアルキル、（シクロオキシイ
ミノアルキル）アルキル、（シクロオキシイミノヘテロアルキル）アルキル、お
よび（シクロヘテロアルキル）オキシイミノアルキル。
【００６２】 １つの実施態様によれば、Ｒ1およびＲ3は、以下からなる群から独立して選択
される：必要に応じて置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、（シ
クロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキル。このよう
な基の例には、各々必要に応じて置換された、シクロヘキシル、ピペリジニル、
アダマンチル、およびキヌクリジルが挙げられるが、これらに限定されない。他
の例には、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、およびアダマン
チルメチル、また、各々は必要に応じて置換される。別の実施態様において、Ｒ 1 およびＲ3は、以下からなる群から独立して選択される：必要に応じて置換され
たアリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル。本発明のよ
り特定の実施態様は、Ｒ1およびＲ3が、必要に応じて置換されたヘテロアリール
およびヘテロアラルキル（例えば、ピリジニル、ヒドロキシピリジル、メトキシ
ピリジル、ピリジルメチル、など）からなる群から独立して選択されるものであ
る。
【００６３】 あるいは、Ｒ1およびＲ3は、必要に応じて置換された、アリールおよびアラル
キルからなる群から独立して選択される。より特定の実施態様において、Ｒ1お
よびＲ3は、必要に応じて置換されたアリールおよびアラルキルからなる群から
独立して選択され、そしてＲ1およびＲ3のうち少なくとも１つは、少なくとも１
つのヒドロキシル、アルキルオキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオまた
はアリールチオ基で置換される。さらにより特定の実施態様の場合、Ｒ1および
Ｒ3は、必要に応じて置換された、アリールおよびアラルキルからなる群から独
立して選択され、そしてＲ1およびＲ3のうち少なくとも１つは、少なくとも１つ
のヒドロキシル、アルキルオキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオまたは
アリールチオ基で置換され、ここで、Ｒ1およびＲ3のうち少なくとも１つは、フ
ェニル、フェニルオキシ低級アルキル、およびフェニル低級アルキルからなる群
から独立して選択され、ちょうど列挙された置換を含む。有用な基の例には、以
下が挙げられるが、これらに限定されない：４−ヒドロキシフェニル、フェニル
メチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、３−ヒドロキシフェニルメチル、２−
チオ−４−ヒドロキシフェニルメチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル
、（フェニルオキシ）メチル、４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル
、３−（フェニルチオ）−４−ヒドロキシフェニルおよび３−メチルフェニル−
４−ヒドロキシフェニル。さらにより特定の実施態様において、本発明は、化合
物１について示される構造の化合物を含み、この場合、Ｒ1およびＲ3は、必要に
応じて置換された、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され
、その結果、Ｒ1およびＲ3のうち少なくとも１つは、少なくとも１つのヒドロキ
シル、アルキルオキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオまたはアリールチ
オ基で置換され、そしてＲ1およびＲ3のうち少なくとも１つは、フェニル、フェ
ニルオキシ低級アルキル、およびフェニル低級アルキルからなる群から独立して
選択され、さらにここで、Ｒ1およびＲ3のうち少なくとも１つは、以下からなる
群から選択される置換基で必要に応じて置換される：ハロゲン、ニトロ、シアノ
、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオ
キシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
、（シクロ低級アルキル）オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘ
テロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（ヘテロ
シクロ低級アルキル）オキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アル
キルスルホニル、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルカルボニルオ
キシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリー
ルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロ低級アルキ
ル）カルボニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、（ヘテロシクロ低級アルキ
ル）カルボニルオキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ア
リールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ
カルボニル、およびヘテロアラルキルアミノカルボニル。さらにより特定の実施
態様は、ちょうど記載されたような実施態様を含み、この場合、Ｒ1およびＲ3の
うち少なくとも１つは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ハロ低級ア
ルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、カルボキシ、低級アル
キルチオ、アミノカルボニル、および低級アルキルスルフィニルからなる群から
選択される置換基で、必要に応じてさらに置換される。この実施態様の特に有用
な基の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：２−メチル−４−
ヒドロキシフェニル、２−アミノカルボニル−４−ヒドロキシフェニル、４−メ
チルスルホニルアミノフェニル、３−アミノカルボニル−４−ヒドロキシフェニ
ル、３−アミノカルボニル−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキ
シフェニル、４−メチルカルボニルオキシフェニル、３−ｎ−ヘキシル−４−ヒ
ドロキシフェニル、４−ｎ−プロピルカルボニルオキシフェニル、３−エチル−
４−ヒドロキシフェニル、２−メチルスルフィニル−４−ヒドロキシフェニル、
２−エチル−４−ヒドロキシフェニル、２−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−ヨード−４−ヒドロキシフェ
ニル、２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフ
ェニル、および４−フルオロフェニル。
【００６４】 本発明の他の実施態様において、上記化合物１は、Ｒ2が以下からなる群から
選択される、化合物を含む：水素、ハロ、ならびに必要に応じて置換された、低
級アルキル、ハロ低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールカル
ボニル、ヘテロアリールカルボニル、低級アルキルカルボニル、アミノカルボニ
ル、アリールアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アラルキルア
ミノカルボニル、（ヘテロシクロ低級アルキル）アルキルアミノカルボニル、ヘ
テロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、（シクロ
低級アルキル）アミノカルボニル、ホルミル、アミノ、低級アルキルアミノ、お
よびアルケニル。これらの実施態様の特定の例には、Ｒ2が、水素およびハロか
らなる群から選択されるものを含む。これらの実施態様の他の特定の例は、Ｒ2
は、必要に応じて置換された、フェニル、フェニル低級アルキル、ヒドロキシフ
ェニル、低級アルキルオキシフェニル、ハロ低級アルキルスルホニル低級アルキ
ルオキシフェニル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルオキシフェニル、（シク
ロアミノ低級アルキル）低級アルキルオキシフェニル、および（ヘテロシクロア
ルキル）低級アルキルオキシフェニルからなる群から選択されるものが挙げられ
る。このような基の特定の例には、フェニルメチル、４−ヒドロキシフェニル、
２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル
オキシメチル、および２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシフェニルメチ
ルが挙げられる。さらに他の特定の実施態様は、Ｒ2が、必要に応じて置換され
た、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルオキシ低
級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ハロ低級アルキルスルホニル低
級アルキル、およびフェニルチオ低級アルキルからなる群から選択されるもので
ある。
【００６５】 上記化合物１のさらに他の実施態様において、Ｒ2は、以下からなる群から選
択される：必要に応じて置換された、フェニルカルボニル、（ヘテロシクロアル
キル）低級アルキルオキシフェニルカルボニル、ヒドロキシフェニルカルボニル
、ハロフェニルカルボニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級ア
ルキルアミノカルボニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ
フェニル低級アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、低
級アルキルフェニルカルボニル、ハロ低級アルキルスルホニル低級アルキルオキ
シフェニルカルボニル、およびニトロフェニルカルボニル。この実施態様に含ま
れる有用な特性を有するＲ2置換基の例には以下が挙げられるが、これらに限定
されない：４−（２−ピペリジン−１−イルエチルオキシ）フェニルカルボニル
、４−ヒドロキシフェニルカルボニル、（フェニルメチル）アミノカルボニル、
３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノカルボニル、ジ−ｎ−
ブチルアミノカルボニル、（４−ヒドロキシフェニルメチル）アミノカルボニル
、（ピリジン−３−イルメチル）アミノカルボニル、（ピリジン−２−イルメチ
ル）アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、
４−（２−モルホリノエチルオキシ）フェニルカルボニル、４−（３−ジメチル
アミノプロピルオキシ）フェニルカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル
、シクロブチルアミノカルボニル、４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）フ
ェニルカルボニル、４−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチルオキシ］フェニ
ルカルボニル、４−（１−メチルピペリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル
カルボニル、４−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルオキシ］フ
ェニルカルボニル、４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルオキ
シ］フェニルカルボニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチルオキシ
）フェニルカルボニル、２−クロロフェニルカルボニル、３−クロロフェニルカ
ルボニル、４−クロロフェニルカルボニル、３−ニトロフェニルカルボニル、４
−ニトロフェニルカルボニル、３，４−ジクロロフェニルカルボニル、４−ｎ−
ブチルフェニルカルボニル、３−ヒドロキシフェニルカルボニル、２−ヒドロキ
シフェニルカルボニル、４−メトキシフェニルカルボニル、３−（２−ピペリジ
ン−１−イルエチルオキシ）フェニルカルボニル、３−（２−ジエチルアミノエ
チルオキシ）フェニルカルボニル、３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル
オキシ］フェニルカルボニル、３−（１−メチルピペリジン−３−イルメチルオ
キシ）フェニルカルボニル、および３−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）フ
ェニルカルボニル。
【００６６】 他の実施態様において、本発明によって提供される化合物、組成物および方法
は、化合物が化合物１の構造を有するものを含み、この場合、Ｒ2は、必要に応
じて置換された、フェニルカルボニル、（ヘテロシクロアルキル）低級アルキル
オキシフェニルカルボニル、ヒドロキシフェニルカルボニル、ハロフェニルカル
ボニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボ
ニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシフェニル低級アルキ
ルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、低級アルキルフェニル
カルボニル、ハロ低級アルキルスルホニル低級アルキルオキシフェニルカルボニ
ル、およびニトロフェニルカルボニルからなる群から選択され、Ｒ1およびＲ3は
、必要に応じて置換された、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、（シクロ
アルキル）アルキル、および（シクロへテロアルキル）アルキルからなる群から
独立して選択される。さらに他の実施態様は、以下のような実施態様を包含する
：Ｒ2は、必要に応じて置換された、フェニルカルボニル、（ヘテロシクロアル
キル）低級アルキルオキシフェニルカルボニル、ヒドロキシフェニルカルボニル
、ハロフェニルカルボニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級ア
ルキルアミノカルボニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ
フェニル低級アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、低
級アルキルフェニルカルボニル、ハロ低級アルキルスルホニル低級アルキルオキ
シフェニルカルボニル、およびニトロフェニルカルボニルからなる群から選択さ
れ、Ｒ1およびＲ3が、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリール、ア
ラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から独立して選択される。後者の
実施態様のうち、より特定の実施態様は、Ｒ1およびＲ3が、必要に応じて置換さ
れた、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択されるものを包含
し、より詳細には、以下である化合物を含む：Ｒ2は、必要に応じて置換された
、フェニルカルボニル、（ヘテロシクロアルキル）低級アルキルオキシフェニル
カルボニル、ヒドロキシフェニルカルボニル、ハロフェニルカルボニル、フェニ
ル低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、フェニル
低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシフェニル低級アルキルアミノカルボ
ニル、シクロアルキルアミノカルボニル、低級アルキルフェニルカルボニル、ハ
ロ低級アルキルスルホニル低級アルキルオキシフェニルカルボニル、およびニト
ロフェニルカルボニルからなる群から選択され、Ｒ1およびＲ3は、必要に応じて
置換されたアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、そして
Ｒ1およびＲ3のうち少なくとも１つは、フェニル、フェニルオキシ低級アルキル
、およびフェニル低級アルキルからなる群から独立して選択され、そしてより詳
細には、これらの化合物はちょうど記載された置換パターンを有し、ここで、Ｒ 1 およびＲ3のうち少なくとも１つは、少なくとも１つのヒドロキシまたはチオ基
で置換される。さらにより特定の実施態様は以下のようなものである：Ｒ2は、
必要に応じて置換された、フェニルカルボニル、（ヘテロシクロアルキル）低級
アルキルオキシフェニルカルボニル、ヒドロキシフェニルカルボニル、ハロフェ
ニルカルボニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミ
ノカルボニル、フェニル低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシフェニル低
級アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、低級アルキル
フェニルカルボニル、ハロ低級アルキルスルホニル低級アルキルオキシフェニル
カルボニル、およびニトロフェニルカルボニルからなる群から選択され、Ｒ1お
よびＲ3が、必要に応じて置換された、アリールおよびアラルキルからなる群か
ら独立して選択され、Ｒ1およびＲ3のうち少なくとも１つは、フェニル、フェニ
ルオキシ低級アルキル、およびフェニル低級アルキルからなる群から独立して選
択され、Ｒ1およびＲ3のうち少なくとも１つは、少なくとも１つのヒドロキシま
たはチオ基で置換され、そしてＲ1およびＲ3のうち少なくとも１つは、以下から
なる群から選択される置換基で必要に応じて置換される：ハロゲン、低級アルキ
ル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、カルボ
キシ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、（シクロ低
級アルキル）オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール
オキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（ヘテロシクロ低級ア
ルキル）オキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニ
ル、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルカルボニルオキシ、アリー
ルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニル
オキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロ低級アルキル）カルボニ
ルオキシ、（ヘテロシクロ低級アルキル）カルボニルオキシ、アミノカルボニル
、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミ
ノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、およびヘテロアラルキルアミ
ノカルボニル。特に有用な置換基の例は上に示される。
【００６７】 第２の局面において、本発明は、以下に示される一般構造を有する化合物（化
合物２）およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００６８】
【化７】 Ｘ3およびＸ4は、窒素および酸素からなる群から独立して選択され、その結果、
Ｘ3およびＸ4のうち一方が窒素である場合、残りのＸ3およびＸ4は酸素であり、
それによってイソオキサゾール環構造を形成する。従って、上記化合物２は、以
下の一般構造を含むことが分かる：
【００６９】
【化８】 Ｘ5は，−（Ｘ10）n−であり、ここでｎは、１〜３の整数であり、ｎの各値につ
いて、Ｘ10は、酸素、−ＳＯx−（ここでｘは、０〜２の整数である）、窒素、
以下の置換基で置換された窒素からなる群から独立して選択される：必要に応じ
て置換された、低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アラルキル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル
、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、およびメチレンま
たはメチン。これらの各々は必要に応じて以下からなる群から必要に応じて置換
される：ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、なら
びに必要に応じて置換された、低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、
アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキル
カルボニルオキシ、シクロへテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボ
ニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキル
カルボニルオキシ、（シクロへテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、低級
アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロ
アルキルカルボニル、シクロへテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル
、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シ
クロへテロアルキル）アルキルカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ア
リールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ
カルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボニル、低級アルキルカルボニルアミ
ノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアル
キルカルボニルアミノ、シクロへテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカ
ルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アル
キルカルボニルアミノ、（シクロへテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、
低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミ
ノ、ヘテロアラルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロへテロアルキル
スルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、（シクロア
ルキル）アルキルスルホニル、（シクロへテロアルキル）アルキルスルホニル、
低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニ
ル、シクロアルキルスルフィニル、シクロへテロアルキルスルフィニル、アラル
キルスルフィニル、ヘテロアラルキルスルフィニル、（シクロアルキル）アルキ
ルスルフィニル、（シクロへテロアルキル）アルキルスルフィニル、低級アルキ
ルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シ
クロへテロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、（シ
クロアルキル）アルキルオキシ、および（シクロへテロアルキル）アルキルオキ
シ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチ
オ、シクロへテロアルキルチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、（シ
クロアルキル）アルキルチオ、（シクロへテロアルキル）アルキルチオ、低級ア
ルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニ
ル、シクロアルキルチオカルボニル、シクロへテロアルキルチオカルボニル、ア
ラルキルチオカルボニルオキシルチオカルボニル（ａｒａｌｋｙｔｈｉｏｃａｒ
ｂｏｎｙｌｏｘｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌ）、ヘテロアラルキルチオカルボニ
ル、（シクロアルキル）アルキルチオカルボニル、（シクロへテロアルキル）ア
ルキルチオカルボニル、ヘテロアリールカルボニルチオ、シクロアルキルカルボ
ニルチオ、シクロへテロアルキルカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオオ
キシカルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキル）ア
ルキルカルボニルチオ、（シクロへテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、低
級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキ
シカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロへテロアルキルオキシ
カルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシルオキシカルボニル（ａｒａｌ
ｋｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、ヘテロアラルキ
ルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロ
へテロアルキル）アルキルオキシカルボニル、イミノ低級アルキル、イミノシク
ロアルキル、イミノシクロへテロアルキル、イミノアラルキル、イミノへテロア
ラルキル、（シクロアルキル）イミノアルキル、および（シクロへテロアルキル
）イミノアルキル。Ｘ6〜Ｘ9は、酸素、硫黄、スルフィニル、窒素、ならびに必
要に応じて置換されたメチンからなる群から独立して選択され、そしてＲ4は、
必要に応じて置換された、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキル、シクロへテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアル
キル）アルキル、および（シクロへテロアルキル）アルキルからなる群から選択
される。
【００７０】 本発明のいくつかの実施態様は、上記化合物２で示される一般式を有する構造
を含み、この場合、ｎは１であり、Ｘ10は、窒素、必要に応じて置換された窒素
、および必要に応じて置換されたメチレンまたはメチンからなる群から選択され
る。このような実施態様は、完全に非局在化した環系、ならびに完全には非局在
化していない環系を含むと認識される。より特定の実施態様は、化合物２の構造
を含み、この場合、ｎは１であり、Ｘ10は、窒素、必要に応じて置換された窒素
、および必要に応じて置換されたメチレンまたはメチンからなる群から選択され
、そしてＲ4は、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリール、アラル
キル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択される。さらにより特定の実
施態様は、ちょうど記載された置換パターンを有する実施態様であり、この場合
Ｒ4は、必要に応じて置換されたアリールまたはアラルキルである。本発明のさ
らにより特定の実施態様は、以下のような化合物を含む：ｎは１であり、そして
Ｘ10は、窒素、必要に応じて置換された窒素、および必要に応じて置換されたメ
チレンまたはメチンからなる群から選択され、Ｒ4は、必要に応じて置換された
アリールまたはアラルキルであり、そしてＲ4は、少なくとも１つのヒドロキシ
ル、チオ、あるいは、必要に応じて置換された、低級アルキルオキシ、アリール
オキシ、ヘテロアリールオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリ
ールチオ、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはヘテロアリー
ルカルボニル部分を含む。上記化合物２の構造を有するいくつかの実施態様にお
いて、ｎは１であり、Ｘ10は、窒素、必要に応じて置換された窒素、および必要
に応じて置換されたメチレンまたはメチンからなる群から選択され、Ｒ4は、フ
ェニル、フェニルオキシ低級アルキル、およびフェニル低級アルキルからなる群
から選択され、ここでＲ4は、必要に応じて置換されたアリールまたはアラルキ
ルであり、Ｒ4は、少なくとも１つのヒドロキシル、チオ、あるいは必要に応じ
て置換された、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、
低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、低級アルキルカルボニ
ル、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル部分を含み、そして
Ｒ4は、以下からなる群から選択される部分で必要に応じてさらに置換される：
ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級ア
ルキルオキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニル、（シクロ低級アルキル）オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボ
ニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、
（ヘテロシクロ低級アルキル）オキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、
低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルカル
ボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテ
ロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロ低
級アルキル）カルボニルオキシ、（ヘテロシクロ低級アルキル）カルボニルオキ
シ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボ
ニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、シアノ
、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、およびヘテロアラルキルアミノカルボ
ニル。
【００７１】 別の実施態様において、本発明は、上記化合物２の構造を有する化合物を提供
し、この場合、ｎは２であり、各Ｘ10は、窒素、必要に応じて置換された窒素、
必要に応じて置換されたメチレン、および必要に応じて置換されたメチンからな
る群から独立して選択される。より特定の実施態様は、ｎは２であり、各Ｘ10は
、窒素、必要に応じて置換された窒素、必要に応じて置換されたメチレン、およ
び必要に応じて置換されたメチンからなる群から独立して選択され、そしてＲ4
は、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、および
ヘテロアラルキルからなる群から選択される実施態様を包含する。ｎが２であり
、各Ｘ10が、窒素、必要に応じて置換された窒素、必要に応じて置換されたメチ
レン、および必要に応じて置換されたメチンからなる群から独立して選択され、
そしてＲ4が、必要に応じて置換されたアリールまたはアラルキルである実施態
様もまた提供される。この後者の置換パターンを有するさらにより特定の実施態
様は、Ｒ4は、少なくとも１つのヒドロキシル、チオ、あるいは必要に応じて置
換された、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、低級
アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、低級アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル部分を含む実施態様を包
含する。さらにより特定の実施態様は、以下のような実施態様である：ｎは２で
あり、各Ｘ10は、窒素、必要に応じて置換された窒素、必要に応じて置換された
メチレン、および必要に応じて置換されたメチンからなる群から独立して選択さ
れ、そしてＲ4は、必要に応じて置換されたアリールまたはアラルキルであり、
Ｒ4は、フェニル、フェニルオキシ低級アルキル、およびフェニル低級アルキル
からなる群から選択され、そしてＲ4は、少なくとも１つのヒドロキシル、チオ
、あるいは必要に応じて置換された、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘ
テロアリールオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、
低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニ
ル部分を含む。他のより特定の実施態様は、以下である実施態様である：ｎは２
であり、そして各Ｘ10は、窒素、必要に応じて置換された窒素、必要に応じて置
換されたメチレン、および必要に応じて置換されたメチンからなる群から独立し
て選択され、そしてＲ4は、フェニル、フェニルオキシ低級アルキル、およびフ
ェニル低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ4は、少なくとも１つのヒドロ
キシル、チオ、あるいは必要に応じて置換された、低級アルキルオキシ、アリー
ルオキシ、ヘテロアリールオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロア
リールチオ、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはヘテロアリ
ールカルボニル部分を含み、そしてＲ4は、以下からなる群から選択される部分
で必要に応じてさらに置換される：ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル
、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、カルボキシ、低級アルキルオ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、（シクロ低級アルキル）オキシカ
ルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘ
テロアラルキルオキシカルボニル、（ヘテロシクロ低級アルキル）オキシカルボ
ニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ
、アリールチオ、低級アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、
アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラル
キルカルボニルオキシ、（シクロ低級アルキル）カルボニルオキシ、（ヘテロシ
クロ低級アルキル）カルボニルオキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノ
カルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロ
アリールアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、お
よびヘテロアラルキルアミノカルボニル。
【００７２】 本発明のさらに他の実施態様は、化合物２の一般式の化合物を含み、この場合
、Ｘ6〜Ｘ9は、窒素、および必要に応じて置換されたメチンからなる群から独立
して選択される。より特定の実施態様は、以下である実施態様である：Ｘ6〜Ｘ9 は、窒素、および必要に応じて置換されたメチンからなる群から独立して選択さ
れ、そしてＸ6〜Ｘ9のうち少なくとも１つは、低級アルキルオキシ、アリールオ
キシ、ヘテロアリールオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリー
ルチオ、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、およびヘテロアリール
カルボニルからなる群から選択される部分で置換されたメチンである。ちょうど
記載された構造パターンを有するさらにより特定の実施態様は、Ｘ7がヒドロキ
シまたは低級アルキルオキシで置換されたメチンである実施態様を包含する。
【００７３】 化合物２の一般式を有する本発明の他の実施態様において、Ｘ6〜Ｘ9は、窒素
および必要に応じて置換されたメチンからなる群から独立して選択され、ｎは１
であり、そしてＸ10は、窒素、必要に応じて置換された窒素、および必要に応じ
て置換されたメチレンまたはメチンからなる群から選択される。より特定の実施
態様において、Ｘ6〜Ｘ9は、窒素、および必要に応じて置換されたメチンからな
る群から独立して選択され、ｎは１であり、そしてＸ10は、窒素、必要に応じて
置換された窒素、および必要に応じて置換されたメチレンまたはメチンからなる
群から選択され、そしてＲ4は、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロア
リール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択される。さら
により特定の実施態様は、Ｘ6〜Ｘ9、ｎおよびＸ10がちょうど定義された値を有
し、そしてＲ4が、必要に応じて置換されたアリールまたはアラルキルである実
施態様を包含する。さらにより特定の実施態様において、Ｘ6〜Ｘ9、ｎおよびＸ 10 がちょうど定義された値を有し、Ｒ4は、必要に応じて置換されたアリールま
たはアラルキルであり、そしてＲ4は、少なくとも１つのヒドロキシル、チオ、
あるいは必要に応じて置換された、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテ
ロアリールオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、低
級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル
部分を含む。他の実施態様は、Ｘ6〜Ｘ9、ｎ、Ｘ10およびＲ4がちょうど定義さ
れた値および置換基を有する実施態様を包含するが、より詳細には、Ｒ4は、フ
ェニル、フェニルオキシ低級アルキル、およびフェニル低級アルキルからなる群
から選択される。さらにより特定の実施態様の場合、Ｘ6〜Ｘ9、ｎ、Ｘ10および
Ｒ4はちょうど定義された値および置換基を有し、そしてＲ4は以下からなる群か
ら選択される部分で必要に応じてさらに置換される：ハロゲン、低級アルキル、
ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、カルボキシ
、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、（シクロ低級ア
ルキル）オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキ
シカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（ヘテロシクロ低級アルキ
ル）オキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、
低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルカルボニルオキシ、アリールカ
ルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキ
シ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロ低級アルキル）カルボニルオ
キシ、（ヘテロシクロ低級アルキル）カルボニルオキシ、アミノカルボニル、低
級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカ
ルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、およびヘテロアラルキルアミノカルボニル。
【００７４】 化合物２の一般式の化合物を包含する本発明のさらに他の実施態様において、
Ｘ6〜Ｘ9は、窒素、および必要に応じて置換されたメチンからなる群から独立し
て選択され、ｎは２であり、そして各Ｘ10は、窒素、必要に応じて置換された窒
素、必要に応じて置換されたメチレン、および必要に応じて置換されたメチンか
らなる群から独立して選択される。より特定の実施態様において、Ｘ6〜Ｘ9は、
窒素、および必要に応じて置換されたメチンからなる群から独立して選択され、
ｎは２であり、そして各Ｘ10は、窒素、必要に応じて置換された窒素、必要に応
じて置換されたメチレン、および必要に応じて置換されたメチンからなる群から
独立して選択され、そしてＲ4は、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロ
アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択される。さ
らにより特定の実施態様は、Ｘ6〜Ｘ9、ｎおよびＸ10がちょうど定義された値を
有し、そしてＲ4は、必要に応じて置換されたアリールまたはアラルキルである
実施態様を包含する。さらにより特定の実施態様において、Ｘ6〜Ｘ9、ｎ、Ｘ10 およびＲ4はちょうど定義された値を有し、そしてＲ4は、少なくとも１つのヒド
ロキシル、チオ、あるいは必要に応じて置換された、低級アルキルオキシ、アリ
ールオキシ、ヘテロアリールオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロ
アリールチオ、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはヘテロア
リールカルボニル部分を含む。さらにより特定の実施態様は、Ｘ6〜Ｘ9、ｎ、Ｘ 10 およびＲ4がちょうど定義された値および置換基を有する実施態様であるが、
より詳細には、Ｒ4は、フェニル、フェニルオキシ低級アルキル、およびフェニ
ル低級アルキルからなる群から選択される。化合物２の一般構造を有する他の実
施態様の場合、Ｘ6〜Ｘ9は、窒素、および必要に応じて置換されたメチンからな
る群から独立して選択され、ｎは２であり、そして各Ｘ10は、窒素、必要に応じ
て置換された窒素、必要に応じて置換されたメチレン、および必要に応じて置換
されたメチンからなる群から独立して選択される。Ｒ4は、フェニル、フェニル
オキシ低級アルキル、およびフェニル低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ 4 は、少なくとも１つのヒドロキシル、チオ、あるいは必要に応じて置換された
、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、低級アルキル
チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、低級アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、またはヘテロアリールカルボニル部分を含み、そしてＲ4は、以下
からなる群から選択される部分で必要に応じてさらに置換される：ハロゲン、低
級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ
、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、（
シクロ低級アルキル）オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロ
アリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（ヘテロシク
ロ低級アルキル）オキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル
スルホニル、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルカルボニルオキシ
、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカ
ルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロ低級アルキル）
カルボニルオキシ、（ヘテロシクロ低級アルキル）カルボニルオキシ、アミノカ
ルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラル
キルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、低級アルキルアミノ、およびヘテロアラルキルアミノカルボニル。
【００７５】 （３．３ 本発明の化合物の合成） 本発明の化合物は、当業者に公知の技術および材料を使用して合成され得る（
ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ １９８３；ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅ
ｒｇ １９８３；ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ １９９１；Ｍａｒｃｈ １９９
２）。本発明の化合物の出発物質は、標準的な技術および市販の前駆体物質（例
えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉ
ｓ．）、Ｃｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）、
Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）、Ａｐ
ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，Ｎ．Ｊ．
）、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ．）、Ｍａｙ
ｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ａｒｃｏｓ（Ｐｉｔｔｓ
ｂｕｒｇｈ，Ｐａ）およびＴｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏ
ｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．）から入手可能な物質）を使用して得られ得る。
【００７６】 本発明の化合物を合成するために本明細書中に記載される手順は、１つ以上の
保護および脱保護の工程を含み得る（例えば、アセタール基の形成および除去）
（ＧｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ １９９１）。さらに、以下に記載される合成手順
は、種々の精製（例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラ
フィー、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、再結晶、蒸留、高圧液体クロ
マトグラフィー（「ＨＰＬＣ」））などを含み得る。また、化学反応生成物の同
定および定量のための化学分野において周知の種々の技術（例えば、プロトンお
よび炭素−１３核磁気共鳴（1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲ）、赤外および紫外分光法
（「ＩＲ」および「ＵＶ」）、Ｘ線結晶法、元素分析（「ＥＡ」））が、同定の
ために使用され得る。ＨＰＬＣおよび質量分析（「ＭＳ」）もまた、同定、定量
および精製のために使用され得る。
【００７７】 スキーム１は、イソオキサゾールの合成のための一般的なスキームである。
【００７８】
【化９】 スキームＡは、Ｃｌａｉｓｅｎ型縮合であり、ここで、Ｘは、−ＯＲ（Ｒ＝ア
ルキル、アリール、アラルキル（ａｒｌｋｙｌ）、ヘテロアリール、またはヘテ
ロアラルキル）あるいはハロゲンのような脱離基である。Ｘが−ＯＲでありかつ
Ｒがアルキルである場合（例えば、Ｘがメトキシまたはエトキシである場合）、
１ａおよび１ｂから１ｃを生成させる反応は、有機化学の当業者に公知である手
順を使用して行われ得る（ＴｉｅｔｚｅおよびＥｉｃｈｅｒ １９８９）。Ｘが
ハロゲン（例えば、Ｃｌ）である場合、典型的な手順には、リチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）のような塩でケトン１ａを脱保護し、続
いて１ｂを添加することが挙げられる。このような反応を行うための適切な溶媒
は、有機化学の当業者に知られている。適切な溶媒の例には、エステル型溶媒（
例えば、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジエチルエーテル（Ｈ3ＣＨ2ＣＯ
ＣＨ2ＣＨ3）、または脂肪族および芳香族炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサ
ン（Ｃ6Ｈ12）およびトルエン（Ｃ7Ｈ8））が挙げられる。典型的な反応温度は
、−７８℃〜＋２５℃の範囲であり、そして反応時間は、６時間（「ｈ」）〜２
０ｈの範囲である。工程Ｂは、所望のイソオキサゾールを形成するための環付加
反応である。典型的な手順において、１ｃ、２当量のヒドロキシアミンヒドロク
ロリド、および３当量のピリジン（エタノール中）の混合物を一晩加熱して還流
する。溶媒の除去に続き抽出によって、実質的に純粋な化合物1ｄを得るために
精製され得る粗物質を得る。Ｒ1およびＲ2が同じでない場合、位置異性体の混合
物が形成される。場合によっては、保護基を、工程Ｃによって例示されるように
標的化合物１ｃを得るために除去しなければならない。保護および脱保護は、分
子およびその官能基の化学特性に大きく依存し；保護および脱保護の適切な方法
は、有機化学分野において周知である（ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ １９９１
）。例えば、Ｒ1が、メトキシフェニルである場合、３種の方法が、脱メチル化
のために使用され得る：１）臭化水素（ＨＢｒ）水溶液と氷酢酸とを１００〜１
２０℃で６〜１６時間加熱することで反応させる方法；２）エタンチオール、ア
ルミニウムトリクロリド、および１ｄ（ジクロロメタン中）を室温（「ｒｔ」）
で１６〜７２ｈ攪拌させて反応させる方法；あるいは３）三臭化ホウ素と１ｄ（
ジクロロメタン中）とを室温で一晩攪拌する方法。
【００７９】 スキーム２は、スキーム１の化合物１ｃを合成するための代替の方法を記載す
る。
【００８０】
【化１０】 上の工程Ａは、有機化学の当業者に知られている種々の方法を使用して行われ
得る。例えば、少なくとも３種の周知の方法が、２ａを１ｃに転換するために使
用され得る：１）非プロトン性の溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（「ＤＭ
Ｆ」）、またはＴＨＦ）中の塩基（例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ））を用
いて２ａを脱保護し、続いて得られたアニオンを求電子性のＲ3Ｘ（ここで、Ｘ
はハロゲンまたはＭｓＯのような脱離基である）と反応させる方法；あるいは２
）化合物２ａをＲ3Ｘ、炭酸カリウム、およびテトラブチルアンモニウムブロマ
イド（ＤＭＦ中）とｒｔ〜１００℃で６〜２４時間攪拌しながら反応させる方法
。Ｒ3がパラアルキルオキシオキシフェニルである場合、鉛酸塩法が適用され得
る（Ｃｒａｉｇ，Ｈｏｌｄｅｒら、１９７９；Ｐｉｎｈｅｙ，Ｈｏｌｄｅｒら、
１９７９）。
【００８１】 本発明のイソオキサゾールの位置特異的な合成を、公知の方法を使用して行い
得る。このような方法の１つの例を、以下のスキーム３に示す（Ｐｅｒｋｉｎｓ
，Ｂｅａｍら）：
【００８２】
【化１１】 スキーム４は、スキーム１の化合物１ｄを合成するための代替の方法を記述す
る。
【００８３】
【化１２】 １，３−ジケトン２ａ（工程Ａ）からのイソオキサゾール４ａの形成は、スキ
ーム１の工程Ｂ（工程Ｂ）を使用して行われ得る。イソオキサゾール４ａのブロ
ム化は、４−ブロモイソオキサゾール４ｂを形成するためにｒｔ〜５５℃の温度
下で０．５〜２ｈの間かけて、クロロホルム溶液中の臭素を４ａの溶液に添加す
ることによって達成され得る。有機化学の当業者に明らかであるように、所望の
生成物１ｄ（工程Ｃ）を形成するために、種々の置換Ｒ3を、４−ブロモイソオ
キサゾール４ｂに導入し得る。例えば、金属ハロゲンでの交換に続いて、得られ
たイソオキサゾールアニオンを、Ｒ3を結合するために使用され得る求電子試薬
でトラップする。例えば、これは、−７８℃でＴＨＦ溶液中のブロモイソオキサ
ゾール４ｂをｎ−ＢｕＬｉで反応させることによって行われ得る。この混合物を
−７８℃で１ｈ攪拌する。次いで所望のＲ3に対応する求電子試薬を添加し、そ
して反応物を０℃〜ｒｔまで２〜１６ｈの期間をかけて昇温させる。適切な求電
子試薬は、以下に挙げられるが、これらに限定されない：アルキルハライド、ジ
スルフィド、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、トシルニトリル、エチルクロ
ロホルメート、酸塩化物、二酸化炭素、ジメチルホルムアミド、アルデヒド、Ｗ
ｅｉｎｒｅｂアミドおよびスルホニルクロリド。
【００８４】 あるいは、二酸化炭素を求電子試薬として使用する場合、４−カルボキシイソ
オキサゾール（すなわち、Ｒ3＝−ＣＯ2）が得られ得る。カルボン酸は、さらに
種々のエステル、アミド、およびケトンに変換され得る。Ｒ3がアミドのものを
形成するために、典型的なアミド結合の形成条件が適用され得る。例えば、対応
するカルボン酸は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド（「ＥＤＣ」）ＨＣｌ塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢ
ｔ」）およびＨｕｎｉｇ塩基で活性化され、そして第１級または第２級アミン（
ＴＨＦまたはＤＭＦ中）と混合され得る。この反応をｒｔで６〜１６時間で完了
させる。Ｓｕｚｕｋｉカップリングをまた、Ｒ3の部分にアリールおよびアルケ
ニルを導入するために使用し得る（Ｍｉｙａｕｒａ，Ａｕｔｈｏｒら、１９７９
；ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ、１９７９）。Ｕｌｌｍａｎｎ反応を、Ｒ 3 にアリールオキシ基を導入するために使用し得る。（Ｋｎｉｇｈｔ；Ｓｅｍｍ
ｅｌｈａｃｋ，Ａｕｔｈｏｒら）イソオキサゾール４ｂの４−位置にＣ−Ｎおよ
びＣ−Ｏ結合を有する部分は、カップリング反応を触媒するパラジウムを適用す
ることによって達成され得る（Ｐａｌｕｃｋｉ，Ｗｏｌｆｅら、１９９６；Ｗｏ
ｌｆおよびＢｕｃｈｗａｌｄ １９９６（Ｗｏｌｆｅ、Ｗａｇａｗら １９９６
）。
【００８５】 スキーム５は、イソオキサゾールの４−位置により特異的な修飾を例示する。
【００８６】
【化１３】 出発物質５ａを上記の方法により合成し得る。リンカーＺは、−ＣＨ2−、−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ’Ｒ”−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝ＮＯＲ）
−、またはアリール基であり得、これらは、直接イソオキサゾール中心に結合し
得る。上のスキームにおいて、Ｒ3は、工程Ａに示されるように選択的に除去さ
れ得るフェノール保護基である（ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ １９９１）。遊
離のヒドロキシル基は、公知の方法および物質（工程Ｂ）を使用して誘導体化さ
れ得る。しかし、チオール、保護チオール、アミンなどのような他の適切な基（
これらに限定されない）は、類似の方法論を使用して合成され得る。１つの特定
の方法論は、以下のスキーム６に記載され、ここでＺは、−ＳＯ2−または−（
Ｃ＝Ｏ）−であり、そしてＹは、Ｏ、ＳまたはＮである。添え字は、１、２また
は３であり得、そしてＲ1は、−ＮＲ’Ｒ”または−Ｎ（Ｒ’）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ”
である。１つの例において、水素化ナトリウムを、ＨＹ（ＣＨ2）nＲ4と混合す
ることで求核基を発生させ、そしてこれをｒｔ〜６０℃でＴＨＦまたはＤＭＦ溶
液中の６ａに添加し、そして２〜８ｈ内で完了させた。
【００８７】
【化１４】 イソオキサゾールの５−位置での特異的な修飾は、以下のスキーム７に記載さ
れる方法論を使用して行われ得る：
【００８８】
【化１５】 ここで、Ｅは、アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、シアノ、アミド、カル
ボキシ、スルフィド、およびスルホキシドである。出発物質７ａは、上記の方法
に従って合成され得る。官能基Ｅは、上のスキーム４の工程Ｃに記載される方法
を使用して導入される。イソオキサゾールの４−位置の修飾は、例えば、スキー
ム８について記載した方法を使用して成され得る。
【００８９】
【化１６】 出発物質８ａを、スキーム１に記載の方法に従って合成した。メチル位置での臭
素化は、四塩化炭素中のＮ−ブロモスクシンイミドを使用して行われた。８ｃ（
ここで、Ｒ4は、−ＯＲ、−ＳＲまたは−ＮＲＲ’である）の誘導体を形成する
ためのアルキル化は、ｒｔ〜１００℃の範囲の温度の適切な溶媒（例えば、ＤＭ
ＦまたはＴＨＦ）中の適切な求核基を用いて導かれ得る。
【００９０】 上記の手順は、同じように固相方法論に適用され得る。当然、正確な実施は、
所望の生成物および出発物質の細部に依存する。適切な方法論の１つの例は、ス
キーム９に示される（ここで、Ｒ1は、ヒドロキシフェニルである）。
【００９１】
【化１７】 工程Ａにおいて、市販のヒドロキシル化Ｒｉｎｋ樹脂（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，
Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａ）は、０℃のメチレンクロリド（ＣＨ2Ｃｌ2）中のメシ
ルクロリドおよびＨｕｎｉｇ塩基とを、２時間にわたって室温まで加温しながら
反応させる。次に、４−ヒドロキシアセトフェノンおよびＨｕｎｉｇ塩基を、室
温で一晩、メチレンクロリド中の樹脂生成物と反応させ、樹脂結合ケトン９ａを
得る。結合ケトンと、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のＲ3置換基を有するエ
ステル（Ｒ3ＣＯ2Ｒ）および塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔ
−ＢｕＯＫおよびジベンゾ−１８−クラウン−６）とを、７０℃で６時間反応さ
せる（工程Ｂ）ことで、ジケトン９ｂを得る。９ｂの脱保護は、例えば、穏やか
な条件（７０℃で一晩）下のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムヨージド（「ＴＢＡ
Ｉ」）および適切な脱離基（例えば、ハロゲン、トシレート、メシレート）を有
するＲ2置換基を使用して、９ｃを生成する。所望のイソオキサゾール（樹脂結
合位置異性体９ｄおよび９ｅ）を形成するための９ｃの環化は、適切な溶媒（例
えば、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」））中のＨ2ＮＯＨ・ＨＣｌおよび
Ｈｕｎｉｇ塩基を用いて７０℃、１５時間でジケトンを結合反応させることで行
われ得る。樹脂からの切断は、穏やかな条件（例えば、メチレンクロリド中の５
％のトリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）を用いて反応させる）下で行われ得、最終
生成物９ａおよび９ｃを得る。
【００９２】 （３．４ 生物学的活性） エストロゲンレセプターアゴニストまたはアンタゴニストとして機能する本発
明の化合物の活性は、生化学、医薬品化学および内分泌学の分野における当業者
に公知の種々の幅広いアッセイを使用して測定され得る。いくつかの有用なアッ
セイを、総体的にセクション３．４に記載する。特定の例を、以下のセクション
４．２に記載する。
【００９３】 （３．４．１ インビボおよびエキソビボでのエストロゲンレセプター調節活
性のアッセイ） （３．４．１．１ エステロゲン性のアレン−ドイジー試験） この試験（総体的に以下のセクション４．２．１．１に詳細に記載される）は
、エストロゲンの活性に対する試験化合物およびより詳細には、膣の上皮でのエ
ストロゲンの角化を誘導する試験化合物の能力を評価するのに使用される（Ａｌ
ｌｅｎおよびＤｏｉｓｙ １９２３；Ｍｕｈｌｂｏｃｋ １９４０；Ｔｅｒｅｎ
ｉｕｓ １９７１）。試験化合物を処方し、そして試験グループの成熟した卵巣
摘出したメスのラットの皮下に投薬する。両方の卵巣を摘出した第３週間後に、
ラットをエストラジオールの単一の皮下投薬で初回刺激をし、感覚性の維持およ
びより大きな均等性の応答を確認する。第４週目（初回刺激の７日後に）、試験
化合物を投薬する。化合物を、２日間に渡って（第１日目の夕方、ならびに第２
日目の朝と夕方）３個の等しい用量で与える。次いで、膣のスメアを、続く３日
間、１日に２回調製する。角化上皮細胞および有核上皮細胞、ならびに白血球の
程度について、各々のスメアで評価した。
【００９４】 （３．４．１．２ 抗−エストロゲン性に対する抗−アレン−ドイジー試験） この試験（以下のセクション４．２．１．２により詳細に記載される）を、試
験化合物の投薬後、卵巣を摘出したラットの膣の上皮の角化を観察することによ
り、抗−エストロゲン活性に対して、試験化合物を評価するために使用する（Ａ
ｌｌｅｎおよびＤｏｉｓｙ １９２３；Ｍｕｈｌｂｏｃｋ １９４０；Ｔｅｒｅ
ｎｉｕｓ １９７１）。抗−エストロゲン活性の評価は、成熟したメスのラット
を用いて行い、このラットを、両方の卵巣を摘出した２週間後に、膣の上皮の角
化を誘導するためにエストラジオールで処置する。続いて、１０日間にわたって
、１日に適切な処方の試験化合物を投薬することを行った。膣のスメアを毎日調
製し、これは、試験化合物投与の第１日目から開始し、続く試験化合物の最後の
投薬の日まで進めた。角化上皮細胞および有核上皮細胞、ならびに白血球の程度
について、上記のように各々のスメアで評価する。
【００９５】 （３．４．１．３ エストロゲン性および抗−エストロゲン性に対する未成熟
ラットの子宮効果性（ｕｔｅｒｏｔｒｏｈｉｃ）のバイオアッセイ） エストロゲン性刺激に対する子宮の重量の変化は、子宮組織での試験化合物の
エストロゲン特性を評価するために使用され得る（Ｒｅｅｌ，Ｌａｍｂら、１９
９６；Ａｓｈｂｙ，Ｏｄｕｍら、１９９７）。１つの例（以下のセクション４．
２．１．３に記載される）において、エストロゲンの低いエストロゲン性レベル
を有する未成熟メスのラットを、３日間に渡って毎日、試験化合物を（皮下に）
投与する。化合物は、皮下注入のために適切なように処方される。コントロール
として、１７−β−エストラジオールが、１用量グループに単独で投薬される。
ビヒクルコントロール用量グループもまた、本研究のおいて含む。最後の処置の
２４時間後に、動物を壊死させ、子宮を切除し、切れ目を入れ、ブロットし（ｂ
ｌｏｔｔｅ）、そして重量を測る。ビヒクルコントロールグループと比較した、
特定の用量グループの子宮の重量における、任意の統計学的に有意な増加は、エ
ストロゲン性の証拠を示す。
【００９６】 （３．４．１．４ ＭＣＦ−７ 異種移植モデルでのエストロゲンレセプター
アンタゴニストの有効性） この試験（以下のセクション４．２．１．４で詳細に記載される）は、インビ
ボでエストロゲン−依存性胸部ＭＣＦ−７腫瘍の成長を拮抗する化合物の能力を
評価するために使用する。メスのＮｃｒ−ｎｕマウスに、存在するインビボ継代
からのＭＣＦ−７乳腺癌を皮下に移植する。１７−β−エストラジオールのペレ
ットを腫瘍移植と同じ日に、反対側に移植する。試験化合物での処置を、腫瘍が
特定の最小サイズ（例えば、７５〜２００ｍｇ）に達した場合に、開始する。試
験化合物を、１日を基準として皮下に投薬し、そして動物に対して、毎日死亡率
の確認を行う。体重および腫瘍の容積を処置の第１日目から始めて、１週間に２
回測定する。腫瘍が１，０００ｍｍ3に達するまで投薬を継続する。４，０００
ｍｍ3より大きな腫瘍を有するか、または潰瘍化した腫瘍を有するマウスを、研
究測定日の前に屠殺する。処置グループの動物の腫瘍重量を、未処置のコントロ
ールの重量ならびにエストラジオールペレットのみを与えた重量と比較する。
【００９７】 （３．４．１．５ ＯＶＸラットモデル） このモデルは、卵巣摘出から得られる骨密度の減少およびコレステロールレベ
ルの増加を逆にする化合物の能力を評価する。このようなモデルの１つの例は、
セクション４．２．１．５に記載される。３月齢のメスのマウスを卵巣摘出し、
そして試験化合物を、手術後の日から始めて、皮下経路により毎日投与する。偽
手術した動物およびビヒクルコントロールを投与した卵巣を摘出した動物を、コ
ントロールグループとして使用する。処置の２８日後に、ラットの重量を測定し
、全体的な体重の増加が得られるとこの動物を安楽死させる。エストロゲン活性
を示す特徴（例えば、血液骨マーカー（ｂｌｏｏｄ ｂｏｎｅ ｍａｒｋｅｒ）
（例えば、オステオカルシン、骨特異的アルカリホスフェート）、全コレステロ
ール、および子宮マーカー（例えば、デオキシピリジノリン、クレアリニン））
を、子宮の体重に加え、測定した。頚骨および大腿骨の両方を、分析（例えば、
骨のミネラル密度の測定）のために試験動物から除去する。卵巣を摘出した試験
ビヒクル動物と、見せかけおよび卵巣を摘出したコントロール動物とを比較する
ことで、試験化合物の組織特異性エストロゲン性／抗−エストロゲン性効果を測
定することが可能となる。
【００９８】 （３．４．２ インビトロでのエストロゲンレセプター調節活性についてのア
ッセイ） （３．４．２．１ ＥＲα／ＥＲβ結合アッセイ） ＥＲα／ＥＲβレセプター結合親和性の評価のために、均質「シンチレーショ
ン近接アッセイを使用する（以下のセクション４．２．２．１および４．２．２
．２に記載する）。９６ウェルプレートをＥＲαまたはＥＲβのいずれかの溶液
でコートする。コーティングの後、このプレートをＰＢＳで洗浄する。このレセ
プター溶液を、コートしたプレートに加え、そしてこのプレートをインキュベー
トする。ライブラリースクリーニングのために、［3Ｈ］エストラジオールを９
６ウェルプレートのウェル中で試験化合物と合わせる。放射性リガンドの非特異
的な結合を、競合因子（ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ）として１つのウェルにエストラ
ジオールを添加することにより測定する。このプレートを試薬を混合するために
ゆっくりと振盪し、次いで、ウェルの各々のサンプルを、予めコートしたＥＲα
またはＥＲβプレートに移す。このプレートをシールし、そしてインキュベート
する。レセプター結合エストラジオールを、試験化合物の活性を測定するために
シンチレーションカウンターを使用して、インキュベートした後に直接読み取る
。結合および遊離リガンドの両方を見積もることが所望される場合、上澄みを除
去しそして液体シンチレーションカウンターで別個に計数し得る。
【００９９】 （３．４．２．２ ＥＲα／ＥＲβトランス活性化アッセイ） 本発明の化合物のエストロゲン性を、Ｃｈｉｎｅｓｅハムスターの卵巣（「Ｏ
ＣＯ」）細胞（ヒトエストロゲンレセプター（「ｈＥＲ」）、ラットのオキシト
シンプロモータ（「ＲＯ」）、およびルシフェラーゼレセプター遺伝子（「ＬＵ
Ｃ」）と共に安定的に同時トランスフェクトされている）を使用してインビトロ
バイオアッセイで評価し得る（以下のセクション４．２．２．３に記載される）
。エストロゲンレセプターによって媒介される場合に酵素ルシフェラーゼのトラ
ンス活性化を阻害するような試験化合物のエストロゲントランス活性化活性（潜
在能比）を、標準および純粋なエストロゲンアンタゴニストと比較する。
【０１００】 （３．４．２．３ ＭＣＦ−７細胞増殖アッセイ） ＭＣＦ−７細胞は、インビボエストロゲンレセプターアゴニスト／アンタゴニ
スト活性を測定するために使用される、乳ガン細胞の一般的な株である（Ｍａｃ
ＧｒｅｇｏｒおよびＪｏｒｄａｎ １９９８）。ＭＣＦ−７細胞の増殖における
試験化合物の効果は、化学発光アッセイフォーマットにおいて５−ブロモ−２’
−デオキシウリジン（「ＢｒｄＵ」）を取り込むことによって測定する場合、試
験化合物の相対的なアゴニスト／アンタゴニスト活性を測定するために使用され
得る。ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ ＨＢＴ−２２）を、誘導期培養で維持する。
この細胞を、外部源からのエストロゲン刺激を避けるために、フェノールを含ま
ない媒地にプレートし、そしてインキュベートする（Ｍａｃ Ｇｒｅｇｏｒおよ
びＪｏｒｄａｎ １９９８）。この試験化合物を、化合物のＩＣ50を測定するた
めに種々の条件で添加する。アゴニスト活性を測定するために、アッセイ系を、
エストロゲンまたはエストロゲン作用源なしで保存する。アンタゴニスト活性を
測定するために、制御した量のエストロゲンを添加する。
【０１０１】 （３．５ 薬学的組成物） 本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用され得る
。これらの塩には、以下が挙げられるが、これらの限定されない：アセテート、
アジパート、アルギナート、シトラート、アスパルテート、ベンゾアート、ベン
ゼンスルホナート、ビスルフェート、ブチラート、カンホラート（ｃａｍｐｈｏ
ｒａｔｅ）、カンホルスルホナート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）ジグ
ルコナート、シクロペンタンプロピオナート、ドデシルスルフェート、エタンス
ルホナート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート
、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロ
ミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクタート、マレ
アート、メタンスルホナート、ニコチナート、２−ナフト（ｎａｐｔｈ）−アレ
ンスルホナート（ａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、オキザラート、パモアート
（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチナート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、スルフェート、３
−フェニルプロピオナート、ピクラート、ピバラート（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プ
ロピオナート、スクシナート、タータラート、チオシアナート、ｐ−トルエンス
ルホナートおよびウンデカノエート。また、任意の塩基性窒素含有基は、以下の
ような試薬の４つに分割され得る：低級アルキルハライド（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキ
ルスルフェート（ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート）
、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロ
リド、ブロミド、ヨージド）、アラルキルハライド（ベンジルおよびフェネチル
ブロミド）など。水溶性または油溶性あるいは分散性生成物がこれにより得られ
る。
【０１０２】 薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例には、無機
酸（例えば、塩化水素、硫酸、およびリン酸）ならびに有機酸（例えば、シュウ
酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸）が挙げられる。塩基付加塩は、本
発明の化合物の最終の単離および精製の間に、インサイチュで調製され得、ある
いは、別個にカルボン酸部分を、薬学的に受容可能な金属カチオンのヒドロキシ
ド、カルボナートまたはビカルボナートのような適切な塩基と、またはアンモニ
ア、または有機の第１級、第２級もしくは第３級アミンと反応させることで調製
され得る。薬学的に受容可能な塩には、以下が挙げられるが、これらの限定され
ない：アルカリおよびアルカリ土類金属ベースのカチオン（例えば、ナトリウム
、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など）、な
らびに無毒性アンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオン（アンモ
ニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン
、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを
含むが、これらに限定されない）。塩基付加塩の形成に有用である他の代表的な
有機アミンは、ジメチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【０１０３】 本発明の化合物は、経腸的、非経口的、および局所的な投薬経路を含む種々の
方法で投与され得る。例えば、適切な投与の態様は、経口、皮下、経皮、経粘膜
、イオン注入、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、硬膜下、直腸、膣などを含む
。
【０１０４】 本発明の他の実施態様に従って、本発明のエストロゲンレセプター調節化合物
を、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と共に含む組成物を提供する。
【０１０５】 適切な薬学的に受容可能な賦形剤は、以下のような処理剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉ
ｎｇ ａｇｅｎｔ）ならびに薬物送達改質剤および増強剤を含む：例えば、カル
シウムホスファート、マグネシウムステアラート、タルク、モノサッカリド、ジ
サッカリド、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融解ワックス、イオン交換樹脂など
、ならびにそれらの任意の２つ以上の組み合わせ。他の適切な薬学的に受容可能
な賦形剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に
記載され、これは、本明細書中で参考として援用される。
【０１０６】 本発明のエストロゲンレセプター調節化合物を含む薬学的組成物は、例えば、
溶液、懸濁液、またはエマルジョンを含む意図された投与方法に対して適切な任
意の形態であり得る。液体キャリアは、典型的に、溶液、懸濁液、およびエマル
ジョンを調製する際に使用される。本発明の実施における使用のために意図され
る液体キャリアには、例えば水、生理食塩水、薬学的に受容可能な有機溶媒、薬
学的に受容可能な油または脂肪など、ならびにそれらの２以上の混合物が挙げら
れる。液体キャリアは、溶解剤、乳化剤、栄養物、緩衝液、保存剤、懸濁剤、濃
厚剤、粘性調整剤、安定剤などの他の適切な薬学的に受容可能な添加剤を含み得
る。適切な有機溶媒には、例えば、一価アルコール（例えば、エタノール）、お
よび多価アルコール（例えば、グリコール）が挙げられる。適切な油には、例え
ば、大豆油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などが挙げられる。非経
口投与のために、キャリアはまた、エチルオレアート、イソプロピルミリステー
トなどのようなオイリーなエステルであり得る。本発明の組成物はまた、微小粒
子、マイクロカプセル、リポソームカプセルなど、ならびにそれらの２以上の任
意の組み合わせの形態であり得る。
【０１０７】 本発明の化合物は、所望であれば、経口的、非経口的、舌下的に、吸入スプレ
ー、直腸、膣、または局所的に、通常非毒性の、薬学的に受容可能なキャリア、
アジュバント、およびビヒクルを含む投薬量単位処方物として投与され得る。局
所投与はまた、経皮パッチまたはイオン泳動デバイスのような経皮投与の使用を
含む。本明細書で使用される用語である非経口的とは、皮下注入、静脈内、筋肉
内、経皮注入、または注入技術を含む。
【０１０８】 例えば、注入可能調製物（滅菌した注入用の水性または油性の懸濁液）は、適
切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術に従って処方され得
る。滅菌注入可能調製物はまた、例えば、１，３−プロパンジオール溶液のよう
な非毒性の非経口受容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注入可能溶液または懸濁液
であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、Ｒｉｎ
ｇｅｒ溶液およびナトリウムクロリド等張液がある。さらに、滅菌不揮発性油を
、習慣的に溶媒または懸濁媒体として使用する。この目的のために、合成したモ
ノまたはジグリセリドを含有する任意の穏やかな不揮発性油が、使用され得る。
さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注入可能な調製物中で有用であり得る。
【０１０９】 薬物の経直腸または経膣投与のための座薬は、薬物を、通常の温度で固形であ
るが直腸の温度で液体であり、それ故に直腸内で融解して薬物を放出するココア
バターおよびポリエチレングリコールのような適切な非刺激賦形剤と混合するこ
とによって調製され得る。
【０１１０】 経口投与のための固形投薬形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆
粒が挙げられ得る。このような固形投薬形態において、活性化合物はスクロース
ラクトースまたはデンプンのような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得
る。このような投薬形態はまた、通常の実施において、不活性希釈剤以外の添加
物、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含み得る。カプセル、
錠剤、および丸剤の場合において、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。錠剤お
よび丸剤は、さらに腸溶性コーティングで調製され得る。
【０１１１】 経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に受容可能な、当該分野で通常使
用される水のような不活性希釈剤を含むエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ
、およびエリキシルが挙げられ得る。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤
および懸濁剤、シクロデキストリン、ならびに甘味料、香料、および芳香剤のよ
うなアジュバントを含み得る。
【０１１２】 本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野で公知で
あるように、リポソームは、一般にリン脂質または他の液体物質から誘導される
。リポソームは、水性媒体中に分散される単層または多層の水和した液晶によっ
て形成される。任意の非毒性で生理学的に受容可能でかつ代謝性の、リポソーム
を形成し得る脂質が使用され得る。リポソーム形態内の本組成物は、本発明の化
合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天
然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である
。リポソームを形成するための方法は当該分野で公知である（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ
１９７６）。
【０１１３】 本発明の化合物が、唯一の活性薬学的薬剤として投与され得る一方で、それら
は、本明細書中で記載されるような１つ以上の他の化合物と組み合わせて使用さ
れ得るか、そして／またはエストロゲンレセプター媒介障害の処置および／また
は予防に使用される他の薬剤と組み合わせて、使用され得る。あるいは、本発明
の化合物は、１つ以上のこのような薬剤と共に連続的に投与され得、これによっ
て持続した治療学的および予防的効果を提供する。適切な薬剤には、他のＳＥＲ
Ｍならびに従来のエストロゲンアゴニストおよびアンタゴニストが挙げられるが
、これらに限定されない。エストロゲンレセプター媒介障害の処置のために本発
明の化合物と組み合わせた有用な代表的な薬剤には、例えば、タモキシフェン、
４−ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフ
ェン、ＴＡＴ−５９、イドキシフェン、ＲＵ５８，６８８、ＥＭ１３９、ＩＣＩ
１６４，３８４、ＩＣＩ１８２，７８０、クロミフェン、ＭＥＲ−２５、ＤＥＳ
、ナホキシデン、ＣＰ−３３６，１５６、ＧＷ５６３８、ＬＹ１３９４８１、Ｌ
Ｙ３５３５８１、ツクロミフェン、エンクロミフェン、エタモキシトリフェトー
ル、デルマジノンアセテート、ビスホスホネートなどが挙げられる。本発明の１
つ以上の化合物と組み合わされ得る他の薬剤には、４−ヒドロキシアンドロステ
ンジオン、プロメスタン、エクセメスタン、アミノグルエチミド、ログレチミド
、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、およびアナストロゾールのよう
なアロマターゼインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】 本発明の化合物との組み合わせに有用なさらに他の薬剤には、アルキル化剤の
ような抗腫瘍薬が挙げられるが、これらに限定されない。他のクラスの明らかな
抗腫瘍薬には、抗生物質、ホルモン性抗腫瘍薬および抗代謝性産物が挙げられる
。有用なアルキル化剤の例には、ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポ
スルファンのようなアルキルスルホネート；ベンゾジゼパ、カルボコン、メツレ
デパおよびウレデパのようなアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミ
ン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリ
メチロールメラミンのようなエチレンイミンおよびメチルメラニン；クロランブ
シル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イフォスフ
ァミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メクロレタミン、メクロレタミンオキシ
ドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎｅ）
、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、およびウラシルマス
タードのようなナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フ
ォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、デカバジン、マンノム
スチン、ミトブロニトール、ミトラクトールおよびピポブロマンのようなニトロ
ソ尿素が挙げられる。さらにこのような薬剤は、医薬品化学および腫瘍学の分野
の当業者にとって公知である。
【０１１５】 本発明の化合物との組み合わせに適切な追加の薬剤には、アブリン、アウリン
トリカルボン酸、クロラムフェニコール、コリシンＥ３、シクロヘキシミド、ジ
フテリア毒素、エディン（ｅｄｅｉｎｅ）Ａ、エメチン、エリスロマイシン、エ
チオニン、フッ化物、５−フルオロトリプトファン、フシジン酸、グアニルイル
メチレンジホスホネートおよびグアニリルイルイミドジホスフェート、カナマイ
シン、カスガマイシン、キルロマイシン（ｋｉｒｒｏｍｙｃｉｎ）、およびＯ−
メチルスレオニン、モデシン（ｍｏｄｅｃｃｉｎ）、ネオマイシン、ノルバリン
、ペクタマイシン、パロモマイシン、プロマイシン、リシン（ｒｉｃｉｎ）、α
−サルシン（α−ｓａｒｃｉｎ）、シガ（ｓｈｉｇａ）毒素、ショードマイシン
（ｓｈｏｗｄｏｍｙｃｉｎ）、スパルソマイシン（ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ）、
スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、チオストレプト
ンおよびトリメトプリムのようなタンパク質合成インヒビターが挙げられる。ジ
メチル硫酸塩、ミトマイシンＣ、ナイトロジェンマスタードおよびイオウマスタ
ード、ＭＮＮＧおよびＮＭＳのようなアルキル化剤；アクリジン色素、アクチノ
マイシン、アドリアマイシン、アントラセン、ベンゾピレン、エチジウムブロミ
ド、プロピジウム、ジヨージド絡み剤（ｄｉｉｏｄｉｄｅ−ｉｎｔｅｒｔｗｉｎ
ｉｎｇ）のようなインターカレート剤、ならびにディスタマイシン（ｄｉｓｔａ
ｍｙｃｉｎ）およびネトロプシン（ｎｅｔｒｏｐｓｉｎ）のような薬剤を含むＤ
ＮＡ合成のインヒビターはまた、薬学的組成物中の本発明の化合物と組み合わせ
られ得る。アシクロビル、アデニン、β−１−Ｄ−アラビノシド、アメトプテリ
ン、アミノプテリン、２−アミノプリン、アフィディコリン、８−アザグアニン
、アザセリン、６−アザウラシル、２’−アジド−２’−デオキシヌクレオシド
、５−ブロモデオキシシチジン、シトシン、β−１−Ｄ−アラビノシド、ジアゾ
オキシノルロイシン、ジデオキシヌクレオシド、５−フルオロデオキシシチジン
、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシウレアお
よび６−メルカプトプリンのようなＤＮＡ塩基アナログはまた、本発明の化合物
と組み合わせて治療に使用され得る。クメルマイシン、ナリジクス酸、ノボビオ
シンおよびオキソリン酸のようなトポイソメラーゼインヒビター；コルセミド、
コルヒチン、ビンブラスチンおよびビンクリスチンを含む細胞分裂のインヒビタ
ー；ならびにアクチノマイシンＤ、α−アマニチンおよび他の真菌アマトキシン
、コルジセピン（３’−デオキシアデノシン）、ジクロロリボフラノシルベンズ
イミダゾール、リファンピシン、ストレプトバリシンおよびストレプトリディジ
ン（ｓｔｒｅｐｔｏｌｙｄｉｇｉｎ）を含むＲＮＡ合成インヒビターはまた、本
発明の化合物と合わせられ得、薬学的組成物を提供する。さらによりこのような
薬剤は、医薬品化学および腫瘍学の分野の当業者にとって公知である。
【０１１６】 さらに、本発明の化合物は、単独で、または上記のように組み合わせて、エス
トロゲンレセプター媒介疾患または障害を予防または処置するための他の様式と
組み合わせてのいずれかで、使用され得る。このような他の処置様式には、手術
、放射、ホルモン補充、および食事制限が挙げられるが、これらに限定されない
。これらは、連続的に（例えば、手術または放射後の本発明の化合物による治療
）または組み合わせて（例えば、食事制限に加えて）達成され得る。
【０１１７】 別の実施態様において、本発明は、化合物および組成物を含み、ここで本発明
の化合物は、モノクローナル抗体（例えば、マウスまたはヒトのモノクローナル
抗体）のような標的薬剤に結合した細胞毒性薬剤と組合されるか、または共有結
合されるかのいずれかである。後者の組み合わせがより大きな特異性でガン細胞
内への細胞毒性薬剤の導入を可能にし得ることが理解される。したがって、細胞
毒性薬剤の活性形態（すなわち、遊離形態）は、抗体によって標的化される細胞
内にのみ存在する。当然のことながら、本発明の化合物はまた、ガンに対する治
療学的活性を有するモノクローナル抗体と組み合わせられ得る。
【０１１８】 追加の活性薬剤は、一般的に、本明細書中で参考として援用されるＰＨＹＳＩ
ＣＩＡＮＳ’ ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ（ＰＤＲ）５３編（１９９９）に
示されるような治療学的量で使用され得るか、当業者に公知である治療学的に有
用な量で使用され得る。本発明の化合物および他の治療学的に活性な薬剤は、推
奨された最大臨床用量またはそれ以下の用量で投与され得る。本発明の組成物中
の活性化合物の用量レベルは、投与経路、疾患の重篤度および患者の応答に依存
して所望の治療学的応答を得るために、変更され得る。この組み合わせは、別個
の組成物または両方の薬剤を含む単一用量形態で投与され得る。組み合わせとし
て投与される場合、治療学的薬剤が同じ時間または異なる時間で与えられる別個
の組成物として処方され得るか、または、治療学的薬剤が単一組成物として与え
られ得る。
【０１１９】 （３．６ エストロゲンレセプター媒介障害の処置） さらに他の実施態様によれば、本発明は、ヒトまたは動物被検体のエストロゲ
ンレセプター媒介障害を処置または予防するための方法を提供し、ここで被検体
のエストロゲンレセプター活性を調節するのに有効な量の本発明のエストロゲン
レセプター調節化合物が使用される。他の実施態様は、ヒトまたは動物被検体の
細胞またはエストロゲンレセプター媒介障害を処置するための方法を提供し、上
記方法は、細胞または被検体のエストロゲンレセプター活性を調節するのに有効
な量の本発明の化合物または組成物を細胞あるいはヒトまたは動物被検体に投与
する工程を包含する。好ましくは、被検体は、ヒトまたはヒトでない動物被検体
であり得る。エストロゲンレセプター活性のエストロゲンレセプター活性検出可
能抑制または上方制御の調節を、コントロールと比較するかまたは予測されるエ
ストロゲンレセプター活性と比較する。
【０１２０】 本発明の有効量の化合物は、一般に、本明細書中に記載される任意のアッセイ
によって、当業者にとって公知の他の活性アッセイによって、またはエストロゲ
ンレセプター媒介障害に罹患する被験体における症状の予防または軽減を検出す
ることによって、エストロゲンレセプター活性を検出可能に調節するのに十分な
任意の量を含む。
【０１２１】 本発明に従って処置され得るエストロゲンレセプター媒介障害には、任意の生
物学的または医学的障害が挙げられ、ここでエストロゲンレセプター活性が関連
しているか、あるいは、エストロゲンレセプターの阻害が処置されるべき疾患に
おいて特徴的に不完全である経路を通る情報伝達を増強するかまたは遅延する。
この状態または疾患は、異常エストロゲンレセプター活性によって引き起こされ
るかまたは特徴つけられ得る。代表的なエストロゲンレセプター媒介障害には、
例えば、骨粗しょう症、アテローム性動脈硬化症、エストロゲン媒介癌（例えば
、乳癌および子宮内膜癌）、ターナー症候群、良性前立腺過形成（すなわち、前
立腺拡大）、前立腺癌、上昇コレステロール、再狭窄、子宮内膜症、子宮腺維性
疾患、皮膚および／または膣萎縮症、およびアルツハイマー病が挙げられる。本
発明に従う被験体の成功した処置は、エストロゲンレセプター媒介医学または生
物学的疾患に罹患した被験体内の、症状の予防、減少または軽減の誘発を生じ得
る。従って、例えば、処置は、乳房または子宮内膜の腫瘍の減少、および／また
はこのような癌に関連した種々の臨床的マーカーの減少を生じ得る。同様に、ア
ルツハイマー病の処置は、例えば、痴呆の増加の速度の減少を測定することによ
って検出される、疾患進行の速度の減少を生じ得る。
【０１２２】 単一用量形態を製造するためにキャリアー物質と合わせられ得る活性成分の量
は、処置される宿主および投与の特定の様式に依存して変化する。しかし、任意
の特定の患者の特定用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重
、身体全体の健康、性別、食事、投薬時間、投薬経路、排泄速度、薬物の組み合
わせ、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む様々な因子に依存すること
が理解される。与えられた状況での予防的または治療学的に有効な量は、慣用的
実験によって容易に決定され得、そして一般の臨床医の技術および判断にまかさ
れる。
【０１２３】 本発明の代表的な目的のために、予防的または治療学的に有効な用量は、一般
に、本発明のエストロゲンレセプター調節化合物の約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約
１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／
ｋｇ／日であり、最も好ましくは、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日
であり、これらは１用量または複数の用量で投薬され得る。
【０１２４】 （４．実施例） 以下の実施例は、本発明の特定の局面を例示し、そして本発明を実施する当業
者を支援するために提供される。これらの実施例は、いずれの様式においても本
発明の範囲を限定すると考慮されるべきではない。
【０１２５】 （４．１ 発明の化合物の調製） （４．１．１ 一般的手順） 全ての反応を窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。市場供給源から得られる
全ての試薬をさらなる精製なしで使用した。無水溶媒を市場供給源から得、そし
てさらなる乾燥なしで使用した。生成物の分離および精製は、以下の方法のいず
れかまたはそれらの組み合わせを使用して行った。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーは、２００−４００メッシュ、６０Ａのシリカゲル（Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）ま
たはフラッシュ４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ，６０Ａ（
Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を用い
て行った。使用する代表的な溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メタノール（
ＭｅＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、およびヘキサン（Ｈｅｘ）であった。
分取ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｈ−ＥＭ Ｔｙｐｅ−６０、ＧＦ−２５４シリカゲルで
コートした２０×２０ｃｍプレートを使用して行った。分取ＨＰＬＣは、Ｃ−１
８逆相カラム（Ｒａｎｉｎ）を使用するＤｙｎａｍａｘ Ｓｙｓｔｅｍを用いて
行った。
【０１２６】 本発明の化合物は、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ
ＬＣＺシステム（イオン化様式：電子スプレイ正；カラム：ＨＰ−Ｅｃｌｉｐｓ
ｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、２×５０ｍｍ、緩衝剤Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡ）を含むＨ2Ｏ、緩衝剤Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル（ＭｅＣ
Ｎ）、溶離勾配：５−９５％緩衝液、５分間、流速：０．８ｍＬ／分）またはＨ
Ｐ１１００Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤシステム（イオン化様式：電子スプレイ
正；カラム：ＨＰ−Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、２×５０ｍｍ、緩衝剤Ａ
：０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ、緩衝剤Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ、溶
離勾配：５−９５％緩衝液、３．５〜６分間、流速：０．８〜０．４ｍＬ／分）
のいずれかを使用してＬＣ／ＭＳによって特徴付けた。化合物の純度はまた、２
６９０Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈ
ｕｓｅｔｔｓ）を有するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍクロマトグラフィ
ーシステムを使用して、ＨＰＬＣによって評価した。分析カラムは、Ａｌｌｔｅ
ｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）からのＡｌｌｔｉｍａＣ−１８
逆相、４．６×２５０ｍｍであった。勾配溶離は、代表的には、５％ＭｅＣＮ／
９５％水での開始、および４０分間にわたる１００％ＭｅＣＮへの進行を使用し
た。全ての溶媒は、０．１％ＴＦＡを含んだ。２１４ｎｍにおける紫外光（ＵＶ
）の吸収によって化合物を検出した。幾つかのマススペクトル分析をＦｉｓｏｎ
ｓ Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで行った
。全ての質量を、他に述べない限り、プロトン化した親イオンの質量として報告
した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ３００ＭＨｚ ＮＭＲ（Ｐａ
ｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて行った。スペクトル基準は、
ＴＭＳまたは化学シフトが既知の溶媒であった。プロトンＮＭＲ（1Ｈ ＮＭＲ
）データを以下のように報告する：化学シフト（δ）ｐｐｍ、多重度（ｓ＝一重
線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｐ＝五重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二
重線の二重線、ｂｒ＝ブロード）カップリング定数（Ｈｚ）、積分および帰属。
融点はＬａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＭＥＬ−ＴＥＭＰ機器（Ｈｏｌ
ｌｉｓｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で測定し、補正せずに報告する。
【０１２７】 化合物名をＮＯＭＥＮＣＬＡＴＯＲ（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｓｏｆ
ｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して得た。
【０１２８】 （４．１．２ エストロゲンレセプター調節イソオキサゾールの合成） （４．１．２．１ ４−｛５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−
４−ベンジルイソオキサゾール−３−イル｝フェノールの合成） この化合物をＣｌａｉｓｅｎ縮合に４’−メトキシアセトフェノンおよびメチ
ル３−（４−メトキシフェニル）プロパノエートを使用し、アルキル化にベンジ
ルブロミドを使用して、以下のスキーム１およびスキーム３によって合成した。
スキーム１の工程Ｃに記載の方法３を使用して脱メチル化を行った。
【０１２９】
【化１８】 （４．１．２．２ ４−［４−エチル−５−（フェノキシメチル）イソオキサ
ゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物を、出発物質として１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−オ
ンおよび２−フェノキシアセチルクロリドを使用してスキーム１に記載の方法に
従って合成した。スキーム１の工程Ｃに記載の方法３を使用して脱メチル化を行
った。
【０１３０】
【化１９】 （４．１．２．３ ４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルイ
ソオキサゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物を、出発物質として１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル
エタン−１−オンおよび４−メトキシベンゾイルクロリドを使用してスキーム１
に記載の方法に従って合成した。スキーム１の工程Ｃに記載の方法１を使用して
脱メチル化を行った。
【０１３１】
【化２０】 （４．１．２．４ ４−［４−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソ
オキサゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物を、出発物質として１−（４−メトキシフェニル）−ブタン−１−
オンおよび４−メトキシベンゾイルクロリドを使用して、スキーム１の上記の方
法に従って合成した。スキーム１の工程Ｃに記載の方法１を使用して脱メチル化
を行った。
【０１３２】
【化２１】 （４．１．２．５ ４−｛５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−
４−フェニルイソオキサゾール３−イル｝フェノールの合成） この化合物を、出発物質として１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル
エタン−１−オンおよび４−ニトロフェニル３−（４−メトキシフェニル）プロ
パノエートを使用して、スキーム１の上記の方法に従って合成した。スキーム１
の工程Ｃに記載の方法３を使用して脱メチル化を行った。
【０１３３】
【化２２】 （４．１．２．６ ４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ベンジルイ
ソオキサゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物を、出発物質として１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル
プロパン−１−オンおよびｐ−アニソイルクロリドを使用して、スキーム１の上
記の方法に従って合成した。スキーム１の工程Ｃに記載の方法１を使用して脱メ
チル化を行った。
【０１３４】
【化２３】 （４．１．２．７ ４−［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキ
サゾール４−イル］フェノールの合成） この化合物をスキーム１およびスキーム３に従って合成した。
【０１３５】 工程１：４’−メトキシアセトフェノンの −７８℃のＴＨＦ溶液に、１．５
当量の［（ＣＨ3）2Ｓｉ］2ＮＬｉを滴下した。この溶液を１時間−７８℃で撹
拌し、続いて１．２当量のｐ−アニソイルクロリドを添加した。この反応混合物
を１０分間−７８℃で撹拌し、次いで室温で２２時間撹拌し、１０％クエン酸で
酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥した。真空下の溶媒の除去によって粗固形物を得、これをフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、１，３−ジケトンを白色固形物と
して得た。
【０１３６】 工程２：ｐ−メトキシフェニル鉛三酢酸塩の合成。クロロホルムおよびジクロ
ロ酢酸中の鉛四酢酸塩（ｌｅａｄ ｔｅｔｒａａｃｅｔａｔｅ）（０．７３当量
）の溶液にアニソール（１．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で９０分
間撹拌した。９０分後、この溶液を水で洗浄し、有機層をヘキサンで処理した。
生成物が沈殿し、濾過によって収集した。この固形物をクロロホルムおよび酢酸
中に溶解した。この得られた溶液を１時間撹拌し、次いで水で洗浄した。後半の
２工程を繰り返し、クロロホルム層をヘキサンで処理した。この混合物を２℃で
２４時間冷却した。沈殿した物質を濾過によって収集し、真空下で乾燥させ、ｐ
−メトキシフェニル鉛三酢酸塩（ｌｅａｄ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）を与えた。
【０１３７】 工程３：クロロホルム中の１，３−ジケトン（工程１から得られた１．０当量
）、ｐ−メトキシフェニル鉛三酢酸塩（工程２から得られた１．１当量）および
ピリジン（３．３当量）の混合物を室温で４８時間撹拌した。４８時間経過後、
この反応物をクロロホルムで希釈し、水および４Ｍ硫酸で洗浄した。この水性洗
浄水をクロロホルムで抽出し戻した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過しそして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：３）によって精製し、１
，２，３−トリス（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオンとしてオ
フホワイトの固形物を得た。
【０１３８】 工程４：工程３で得られた１，３−ジケトン（１．０当量）、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（１．５当量）、ピリジン（２．０当量）およびエタノールの混合物
を一晩加熱還流した。室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。水および酢酸
エチルを加えた。この有機層を分離し、希釈ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し
、濾過し、そして溶媒を真空下で濃縮した。生成物１−［４，５−ビス（４−メ
トキシフェニル）イソオキサゾール３−イル］−４−メトキシベンゼンをオフホ
ワイトの固形物として得た。
【０１３９】 工程５：スキーム１の工程Ｃに記載の方法１を使用して脱メチル化を行い、生
成物４−［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール４−イル
］フェノールを得た。
【０１４０】
【化２４】 （４．１．２．８ ４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール
３−イル］フェノールの合成） この化合物を、出発物質として４’−アセトフェノンおよびｐ−アニソイルク
ロリドを使用して、スキーム１の上記の方法に従って合成した。スキーム１の工
程Ｃに記載の方法１を使用して脱メチル化を行った。
【０１４１】
【化２５】 （４．１．２．９ ４−｛５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−（２
−ピペリジルエトキシ）フェニル］イソオキサゾール３−イル｝フェノールの合
成） この化合物を、スキーム１、スキーム３、およびスキーム５に従って合成した
。
【０１４２】 工程１：１，３−ジケトンの合成は、セクション４．１．２．７．の実施例の
工程１と同じである。
【０１４３】 工程２：ｐ−アリルオキシフェニル鉛三酢酸塩の合成。アリルフェニルエーテ
ルをｐ−アニソールの代わりに出発物質として使用することを除いて、セクショ
ン４．１．２．７の工程２と同様である。
【０１４４】 工程３：ｐ−メトキシフェニル鉛三酢酸塩の代わりにｐ−アリルオキシフェニ
ル鉛三酢酸塩を使用して、セクション４．１．２．７の工程３と同様である。
【０１４５】 工程４：イソオキサゾール骨格の形成は、セクション４．１．２．７の工程４
と同じである。この工程から得られた生成物は、１−［３，５−ビス（４−メト
キシフェニル）イソオキサゾール４−イル］−４−プロプ−２−エニルオキシベ
ンゼンである。
【０１４６】 工程５：アリル保護基の選択的除去。ＴＨＦ中の上記イソオキサゾール（１．
０当量）、ピロリジン（２０当量）、トリフェニルホスフィン（０．０５当量）
およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量
）の混合物を一晩加熱還流した。この溶液を真空下で濃縮し、粗物質をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：３）で精製した。生成
物４−［３，５−ビス（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール４−イル］フ
ェノールを白色固形物として得た。
【０１４７】 工程６：ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のフェノール（工程５から得られた１．０当量
）、１−（２−クロロエチル）ピペリジン一塩酸塩（１．２当量）、炭酸セシウ
ム（２．５当量）の混合物を１００℃で一晩加熱した。この固形物を濾過によっ
て除去し、この濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液
を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、
１−［３，５−ビス（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール４−イル］−４
−（２−ピペリジルエトキシ）ベンゼンを得た。
【０１４８】 工程７：スキーム１の工程Ｃに記載の方法２を使用して脱メチル化を行った。
ジクロロエタン中の、工程６から得られたイソオキサゾール（１．０当量）の溶
液に、塩化アルミニウム（５．０当量）およびエタンチオール（５．０当量）を
加えた。この反応混合物を室温で４０分間撹拌し、ＴＨＦ、２０％ＨＣｌおよび
水でクエンチした。沈殿物が形成し、これを濾過によって収集した。生成物を乾
燥後、この物質をメタノールに溶解し、活性炭で処理し、硫酸ナトリウムを通し
て濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いて
ＨＣｌ水溶液を添加し、凍結乾燥し、次いで生成物４−｛５−（４−ヒドロキシ
フェニル）−４−［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］イソオキサゾー
ル３−イル｝フェノールを塩酸塩として得た。
【０１４９】
【化２６】 （４．１．２．１０ ４−｛４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（
２−ピペリジルエトキシ）フェニル］イソオキサゾール５−イル｝フェノールの
合成） この化合物を、スキーム１、スキーム３、およびスキーム７の上記の手順に従
って合成した。
【０１５０】 工程１：１，３−ジケトンの合成は、セクション４．１．２．７の工程１に記
載の合成と同様である。デスオキシアニソイン（１．０当量）の−７８℃のＴＨ
Ｆ溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２当量）を滴下した。
得られた溶液を４０分間−７８℃で撹拌し、ｐ−アリルオキシベンゾイルクロリ
ド（１．１当量）のＴＨＦ溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで徐々に一
晩温め、橙色の溶液を得た。この混合物を０．５Ｎ ＨＣｌで希釈し、酢酸エチ
ルで抽出し、０．５Ｎ ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を再結晶によって精製した。これは、
幾つかの所望の生成物を与え、残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン１：３）で精製し、１，３−ジケトンを得た。
【０１５１】 工程２：イソオキサゾールの形成は、セクション４．１．２．７の工程４と同
じである。この工程から得られた生成物は、４−メトキシ−１−［４−（４−メ
トキシフェニル）−５−（４−プロプ−２−エニルオキシフェニル）イソオキサ
ゾール３−イル］ベンゼンである。
【０１５２】 工程３：アリル保護基の選択的除去。セクション４．１．２．９の工程５と同
じ。この工程から得られた生成物は、４−［３，４−ビス（４−メトキシフェニ
ル）イソオキサゾール５−イル］フェノールである。
【０１５３】 工程４：アルキル化。セクション４．１．２．９の工程６と同じ。この工程か
ら得られた生成物は、４−メトキシ−１−｛４−（４−メチルオキシフェニル）
−５−［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−イ
ル｝ベンゼンである。
【０１５４】 工程５：スキーム１の工程Ｃに記載の方法２を使用して脱メチル化を行った（
セクション４．１．２．９の工程７を参照のこと）。生成物は、４−｛４−（４
−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］イ
ソオキサゾール５−イル｝フェノールであった。
【０１５５】
【化２７】 （４．１．２．１１ ３−［４，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオ
キサゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物を、スキーム１に従って合成した。出発物質としてデスオキシアニ
ソインおよびｍ−アニソイルクロリドを使用した。スキーム１の工程Ｃに記載の
方法１を使用して脱メチル化を行った。得られた生成物はオフホワイト固形物で
あった。
【０１５６】
【化２８】 （４．１．２．１２ ２−［４，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオ
キサゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物をスキーム１に従って合成した。出発物質としてデスオキシアニソ
インおよびｏ−アニソイルクロリドを使用した。スキーム１の工程Ｃに記載の方
法１を使用して脱メチル化を行った。得られた生成物は、オフホワイト固形物で
あった。
【０１５７】
【化２９】 （４．１．２．１３ ４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイ
ソオキサゾール５−イル］フェノールの合成） この化合物を、スキーム１に従って合成した。出発物質として、１−（４−メ
トキシフェニル）プロパン−１−オンおよびｐ−アニソイルクロリドを用いた。
スキーム１の工程Ｃに記載の方法１を使用して脱メチル化を行った。
【０１５８】
【化３０】 （４．１．２．１４ ４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル
イソオキサゾール４−イル］フェノールの合成） この化合物を、スキーム１に従って合成した。デソキシアニソインおよびベン
ゾイルクロリドを、出発物質として使用した。脱メチル化を、スキーム１の工程
Ｃについて記載された方法１を使用して行った。 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３３０（ＭＨ+）、Ｃ21Ｈ15ＮＯ3＝３２９ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０１５９】 （４．１．２．１５ ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）イソオキサゾール４−イル］フェノールの合成） この化合物を、スキーム１に従って合成した。デソキシアニソインおよびｐ−
フルオロベンゾイルクロリドを、出発物質として使用した。脱メチル化を、スキ
ーム１の工程Ｃについて記載された方法１を使用して行った。 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３４８（ＭＨ+）、Ｃ21Ｈ14ＦＮＯ3＝３４７ｇ／ｍｏｌ；Ｈ
ＰＬＣ純度＝８５％。
【０１６０】 （４．１．２．１６ ４−｛４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［３−（
トリフルオロメトキシ）フェニル］イソオキサゾール３−イル］フェノールの合
成） この化合物を、スキーム１に従って合成した。デソキシアニソインおよびｍ−
トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを、出発物質として使用した。脱メチル
化を、スキーム１の工程Ｃについて記載された方法１を使用して行った。 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ+）、Ｃ22Ｈ14Ｆ3ＮＯ4＝４１３ｇ／ｍｏｌ；
ＨＰＬＣ純度＝９０％。
【０１６１】 （４．１．２．１７ ４−｛４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（
トリフルオロメトキシ）フェニル］イソオキサゾール３−イル］フェノールの合
成） この化合物を、スキーム１に従って合成した。デソキシアニソインおよびｐ−
トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを、出発物質として使用した。脱メチル
化を、スキーム１の工程Ｃについて記載された方法１を使用して行った。 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ+）、Ｃ22Ｈ14Ｆ3ＮＯ4＝４１３ｇ／ｍｏｌ；
ＨＰＬＣ純度＝９０％。
【０１６２】 （４．１．２．１８ ４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（フェノ
キシメチル）イソオキサゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物を、スキーム１およびスキーム８について記載の手順に従って合成
した。
【０１６３】 工程１：１，３−ジケトンの形成。１−（４−メトキシフェニル）プロパン−
１−オンを出発物質として使用したことを除き、セクション４．１．２．７の工
程１と同様。
【０１６４】 工程２：イソオキサゾール骨格の形成。セクション４．１．２．７の工程４と
同様。この工程から得られた生成物は、４−メトキシ−１−［５−（４−メトキ
シフェニル）−４−メチルイソオキサゾール３−イル］ベンゼンであった。
【０１６５】 工程３：４−メチルイソオキサゾールのブロモ化。ＣＣｌ4中の上記４−メチ
ルイソオキサゾール（１．０当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１
．１当量）、およびＰｈＣＯ3Ｈ（触媒量）の懸濁液を、アルゴン下で２時間加
熱還流し、室温に冷却して、そして濾過した。濾液をＤＣＭで希釈し、１０％Ｎ
ａ2Ｓ2Ｏ3および１０％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した
。得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物１−
［４−（ブロモメチル）−５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール３−
イル］−４−メトキシベンゼンを得た。
【０１６６】 工程４：アルキル化。０℃で乾燥ＴＨＦ中のフェノール（１．１当量）の溶液
に、アルゴン下で粉末ＮａＨ（１．１当量）を添加した。この溶液の発砲が停止
したとき、上記ブロミドをこの溶液に添加し、そしてこの混合物を、室温で一晩
攪拌した。得られた溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌで酸性化し、エチルエーテルで抽出し
た。この合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そしてロータリーエバポレー
トして白色固体を得た。
【０１６７】 工程５：脱メチル化。上記白色固体を、スキーム１の工程Ｃについて記載され
た方法１を使用して、生成物４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（フ
ェノキシメチル）イソオキサゾール３−イル］フェノールに転換した。 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ３６０（ＭＨ+）、Ｃ22Ｈ17ＮＯ4＝３５９ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０１６８】 （４．１．２．１９ ４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（フェノ
ールチオメチル）イソオキサゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物を、スキーム１およびスキーム８について記載の手順に従って合成
した。
【０１６９】 工程１〜３は、それぞれセクション４．１．２．８の工程１〜３について記載
されるのと同様である。
【０１７０】 工程４：アルキル化。フェノールの代わりにチオフェノールを使用したことを
除き、セクション４．１．２．８の工程１と同様。
【０１７１】 工程５：脱メチル化。セクション４．１．２．８の工程１と同様。得られた生
成物は、４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（フェニルチオメチル）
イソオキサゾール３−イル］フェノールであった。 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ３７６（ＭＨ+）、Ｃ22Ｈ17ＮＯ3Ｓ＝３７５ｇ／ｍｏｌ；Ｈ
ＰＬＣ純度＝９０％。
【０１７２】 （４．１．２．２０ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール４−イル ４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニルケトンの合成） この化合物を、スキーム５について上記された手順に従って合成した。
【０１７３】 工程１：セクション４．１．２．７に記載の工程１と同様。
【０１７４】 工程２：イソオキサゾール複素環の形成。セクション４．１．２．７の工程４
と同様。この工程から得られた生成物は、４−メトキシ−１−［５−（４−メト
キシフェニル）イソオキサゾール３−イル］ベンゼンであった。
【０１７５】 工程３：ブロモ化。アルゴン下で還流（７０℃）中の、無水ＣＨＣｌ3中の上
記イソオキサゾール（１．０当量）の溶液に、無水ＣＨＣｌ3中の臭素（１．０
１当量）溶液を滴下した。この混合物を、５０分間、還流させて攪拌し、次いで
、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3を添加した。この水性−有機溶液
を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾
燥し、そしてロータリーエバポレートして黄色固体を得た。この黄色固体を、酢
酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）で洗浄し、淡黄色固体として１−［４−ブロモ−５
−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール３−イル］−４−メトキシベンゼ
ンを、９２．５％の収率で得た。
【０１７６】 工程４：アシル化。アルゴン下、−９８℃で、無水ＴＨＦ中の４−ブロモイソ
オキサゾール（１．０当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２当量、ヘキサン中
１．６Ｍ）を添加した。得られた溶液を−９８℃で１時間攪拌し、次いで２先端
ニードルを通して、−７８℃でＴＨＦ中の４−アリルオキシベンゼンクロリド（
１．２当量）の溶液に、滴下して移した。この反応混合物を、−７８℃で一晩攪
拌し、水で希釈し、次いで１０％クエン酸水溶液で酸性化した。この有機層をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）
で精製して、淡黄色固体として、アシル化生成物３，５−ビス（４−ヒドロキシ
フェニル）イソオキサゾール４−イル ４−プロプ−２−エノイルオキシフェニ
ルケトンを、６４％の収率で得た。
【０１７７】 工程５：アリル保護基の選択的除去。セクション４．１．２．９の工程５と同
様。
【０１７８】 工程６：アルキル化。セクション４．１．２．９の工程６と同様。
【０１７９】 工程７：脱メチル化は、スキーム１の工程Ｃについて記載の方法２に従った。
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の上記工程６から得られた化合物の溶液に、５．０当量のＡｌ
Ｃｌ3および５．０当量のエタンチオール（「ＥｔＳＨ」）を添加した。この反
応混合物を、室温で１．２時間攪拌し、次いで得られたスラリーを、氷水に注い
だ。有機層を分離した。この水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層
を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空下でロータリーエバポレートした。この
得られた反応混合物は、所望の生成物およびモノ−脱メチル化化合物のような副
生成物を含んだ。この混合物を、ＨＰＬＣによって分離して、生成物３，５−ビ
ス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール４−イル ４−（２−ピペリジ
ルエトキシ）フェニルケトンをＨＰＬＣ精製後、収率２２％で得た。
【０１８０】 ＨＰＬＣ精製から得られた生成物を、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ3（１：１
）溶液中に溶解させた。この二層溶液を激しく振盪し、そして分離した。この水
層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。この合わせた有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、
そしてロータリーエバポレートして、黄色固体を得た。次いで、この固体を、冷
アセトン／濃ＨＣｌ（２：１）中に溶解させ、そしてこの溶液を、真空下でロー
タリーエバポレートし、純白粉末として３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル
）イソオキサゾール４−イル ４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニルケトン
のＨＣｌ塩を得た。メタノール／水を用いた再結晶によって、この塩を細密な鱗
状結晶として得た。
【０１８１】
【化３１】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ４８５（ＭＨ+）、Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ5＝４８４ｇ／ｍｏｌ；Ｈ
ＰＬＣ純度＝９９％、ｍｐ ２５５℃分解。
【０１８２】 （４．１．２．２１ ５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシ
フェニル）イソオキサゾール４−イル ４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニ
ルケトンの合成） この化合物を、スキーム５に従って合成した。
【０１８３】 工程１〜６は、セクション４．１．２．２０の対応する工程と正確に同様であ
る。
【０１８４】 工程７：セクション４．１．２．２０の工程７と同様。部分的脱メチル化によ
って、表題化合物５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニ
ル）イソオキサゾール４−イル ４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニルケト
ンを得た。これはＨＰＬＣによって単離した。 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ４９９（ＭＨ+）、Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ5＝４９８ｇ／ｍｏｌ；Ｈ
ＰＬＣ純度＝９７％。 ５３２３６ （４．１．２．２２ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール４−イル ４−［２−（ヒドロキシピペリジル）エトキシ］フェニルケトン
の合成） この化合物を、セクション４．１．２．２０に記載の反応の副生成物として得
た。セクション４．１．２．２０の工程７から得られた粗物質をＤＭＳＯに溶解
し、そして室温で一晩放置した。この混合物のＨＰＬＣ分析は、新規化合物の形
成を示し、この化合物は、セクション４．１．２．２０の工程７の反応において
見出されたいずれの生成物よりも１６質量単位高かった。従って、ＨＰＬＣ単離
によって、Ｎ−オキシド３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール４−イル ４−［２−（ヒドロキシピペリジル）エトキシ］フェニルケトン
を得た。
【０１８５】
【化３２】 （４．１．２．２３ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシ
フェニル）イソオキサゾール４−イル ４−［２−（ヒドロキシピペリジル）エ
トキシ］フェニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．２１に記載の合成の副生成物として得
た。工程７から得られた粗物質をＤＭＳＯに溶解し、そして室温で一晩放置した
。この混合物のＨＰＬＣ分析は、新規化合物の形成を示し、この化合物は、先に
特徴付けられたいずれの上記生成物よりも１６質量単位高かった。ＨＰＬＣ単離
によって、３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）イ
ソオキサゾール４−イル ４−［２−（ヒドロキシピペリジル）エトキシ］フェ
ニルケトンを得た。 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ５１５（ＭＨ+）、Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ6＝５１４ｇ／ｍｏｌ；Ｈ
ＰＬＣ純度＝８８％。
【０１８６】 （４．１．２．２４ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール４−イル ４−ヒドロキシフェニルケトンの合成） この化合物を、スキーム５について記載された手順に従って合成した。
【０１８７】 工程１〜４を、セクション４．１．２．２０の対応する工程と全く同様に行っ
た。
【０１８８】 工程５：脱保護を、スキーム１の工程Ｃについて記載される方法３に従って行
った。この工程によって、所望の生成物３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル
）イソオキサゾール４−イル ４−ヒドロキシフェニルケトンを得た。 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ３７４（ＭＨ+）、Ｃ22Ｈ15ＮＯ5＝３７３ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０１８９】 （４．１．２．２５ ４−［４−ブロモ−５−（４−ヒドロキシフェニル）イ
ソオキサゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物を、スキーム４について記載された手順に従って合成した。
【０１９０】 工程１〜３は、セクション４．１．２．２０の対応する工程と正確に同様であ
る。
【０１９１】 工程４：脱メチル化を、スキーム１の工程Ｃについて記載される方法１を使用
して行った。 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ３３２／３３４（ＭＨ+）、Ｃ15Ｈ10ＢｒＮＯ3＝３３１／３
３３ｇ／ｍｏｌ（１Ｂｒ）；ＨＰＬＣ純度＝９０％。
【０１９２】 （４．１．２．２６ ４−［４−（ブロモメチル）−５−（４−ヒドロキシフ
ェニル）イソオキサゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物を、スキーム１およびスキーム８について上記された手順に従って
合成した。
【０１９３】 工程１〜３は、セクション４．１．２．２０の対応する工程と正確に同様であ
る。
【０１９４】 工程４：脱メチル化を、スキーム１の工程Ｃについて記載される方法３に従っ
た。−７８℃のＤＣＭ中の上記イソオキサゾールの溶液に、５当量の三臭化ホウ
素（ＤＣＭ溶液中１Ｍ）を滴下した。この混合物を室温まで加温し、そしてアル
ゴン化で１．５時間攪拌した。この反応を、水を添加するとによってクエンチし
、そしてｐＨ５まで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして
真空中で濃縮して、粗物質を得た。ＨＰＬＣによる精製によって、１０％の所望
の生成物を得た。 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ３４６／３４８（ＭＨ+、１００％）、Ｃ16Ｈ12ＢｒＮＯ3＝
３４５／３４７ｇ／ｍｏｌ（１Ｂｒ）；ＨＰＬＣ純度＝８０％。
【０１９５】 （４．１．２．２７ ４−｛５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（４−
ヒドロキシフェノキシ）メチル］イソオキサゾール３−イル｝フェノールの合成
） この化合物を、スキーム１およびスキーム８について上記された手順に従って
合成した。
【０１９６】 工程１、２および３は、セクション４．１．２．１８の対応する工程と同様で
ある。
【０１９７】 工程４：アルキル化。この手順において４−（ベンジルオキシ）フェノールを
使用したことを除き、セクション４．１．２．１８の工程４と同様である。この
工程から得られた生成物は、１−｛［３，５−ビス（４−メトキシフェニル）イ
ソオキサゾール４−イル］メトキシ｝−４−（フェニルメトキシ）ベンゼンであ
る。
【０１９８】 工程５：脱メチル化は、スキーム１の工程Ｃについて記載された方法３に従っ
た。得られた生成物は、４−｛５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（４−
ヒドロキシフェノキシ）メチル］イソオキサゾール３−イル｝フェノールであっ
た。 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ３７６（ＭＨ+）、Ｃ22Ｈ17ＮＯ5＝３７５ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝８０％。
【０１９９】 （４．１．２．２８ ４−［（４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−ヒドロ
キシフェニル）イソオキサゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．２７における生成物の合成の副生成物
として得た；単離は、ＨＰＬＣによって達成した。 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ２８４（ＭＨ+）、Ｃ16Ｈ13ＮＯ4＝２８３ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９９％。
【０２００】 （４．１．２．２９ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロナ
フト［１，２−ｃ］イソオキサゾール７−オールの合成） この化合物を、６−メトキシ−１−テトラロンおよびｐ−アニゾイルクロリド
を出発物質として使用して、スキーム１に記載の方法に従って合成した。脱メチ
ル化は、スキーム１の工程Ｃの方法１に従って行った。 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ２８０（ＭＨ+）、Ｃ17Ｈ13ＮＯ3＝２７９ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０２０１】 （４．１．２．３０ ４−（７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２
−ｃ］イソオキサゾール３−イル）フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．２９に記載されたのと同じ様式で合成
した。部分的脱メチル化により、モノメチル化生成物４−（７−メトキシ−４、
５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール３−イル）フェノールが提
供され、この生成物をＨＰＬＣによって単離して所望の生成物を得た。
【０２０２】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２９４（ＭＨ+），Ｃ18Ｈ15ＮＯ3＝２９３ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝８９％。
【０２０３】 （４．１．２．３１ ３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾー
ル−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．８に記載されたのと同じ様式だが、た
だし、４’−メトキシアセトフェノンおよびｍ−アニソイルクロリドを出発物質
として使用して合成した。
【０２０４】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２５４（ＭＨ+），Ｃ15Ｈ11ＮＯ3＝２５３ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０２０５】 （４．１．２．３２ ３−（４−ヒドロキシフェニル）ナフト［１，２−ｃ］
イソオキサゾール７−オール）の合成） この化合物を、スキーム１に記載される方法に従って合成した。
【０２０６】 工程１：１，３−ジケトンの形成。セクション４．１．２．７の工程１と同じ
だが、ただし、６−メトキシ−１−テトラロンおよびｐ−アニソイルクロリドを
出発物質として使用した。
【０２０７】 工程２：イソオキサゾール複素環の形成。セクション４．１．２．７の工程４
と同じ。この工程から得られた生成物は、７−メトキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾールであった。
【０２０８】 工程３：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（「Ｄ
ＤＱ」）を用いる酸化。乾燥トルエン中で、工程２の生成物にＤＤＱ（１．１当
量）を添加した。この溶液を一晩還流し、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3でクエン
チし、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＭｇ2ＳＯ4で乾燥させ、
そして真空中でエバポレートして固体残留物を得た。フラッシュカラムクロマト
グラフィーでの精製により、生成物７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル
）ナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾールを得た。
【０２０９】 工程４：スキーム１の工程Ｃについて記載される方法１に従って脱メチル化し
た。
【０２１０】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２７８（ＭＨ+），Ｃ17Ｈ11ＮＯ3＝２７７ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９５％。
【０２１１】 （４．１．２．３３ ３−（３−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロナ
フト［１，２−ｃ］イソオキサゾール７−オール）の合成） この化合物を、セクション４．１．２．２９に記載されたのと同じ様式だが、
ただし、ｍ−アニソイルクロリドを出発物質の１つとして使用して合成した。
【０２１２】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２８０（ＭＨ+），Ｃ17Ｈ13ＮＯ3＝２７９ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０２１３】 （４．１．２．３４ ３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロナ
フト［１，２−ｃ］イソオキサゾール７−オールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．２９に記載されたのと同じ様式だが、
ただし、ｏ−アニソイルクロリドを出発物質の１つとして使用して合成した。
【０２１４】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２８０（ＭＨ+），Ｃ17Ｈ13ＮＯ3＝２７９ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０２１５】 （４．１．２．３５ ３−［５−（３−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾー
ル３−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．８に記載されたのと同じ様式だが、た
だし、３’−メトキシアセトフェノンおよびｍ−アニソイルクロリドを出発物質
として使用して合成した。
【０２１６】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２５４（ＭＨ+），Ｃ15Ｈ11ＮＯ3＝２５３ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９７％。
【０２１７】 （４．１．２．３６ ２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾー
ル５−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．８に記載されたのと同じ様式だが、た
だし、３’−メトキシアセトフェノンおよびｏ−アニソイルクロリドを出発物質
として使用して合成した。
【０２１８】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２５４（ＭＨ+），Ｃ15Ｈ11ＮＯ3＝２５３ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９６％。
【０２１９】 （４．１．２．３７ ２−［５−（２−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾー
ル３−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．８に記載されたのと同じ様式だが、た
だし、２’−メトキシアセトフェノンおよびｏ−アニソイルクロリドを出発物質
として使用して合成した。
【０２２０】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２５４（ＭＨ+），Ｃ15Ｈ11ＮＯ3＝２５３ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０２２１】 （４．１．２．３８ ３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイ
ソオキサゾール５−イル］フェノールの合成） この化合物を、スキーム１およびスキーム３について記載される手順に従って
合成した。
【０２２２】 工程１：１，３−ジケトンの形成は、セクション４．１．２．７の工程１と同
じであり、３’−メトキシアセトフェノンおよびｍ−アニソイルクロリドを出発
物質として使用する。
【０２２３】 工程２：アルキル化。上記の１，３−ジケトン（１．０当量）のＴＨＦ溶液を
、０℃のＴＨＦ中の水素化ナトリウム（１．１当量）の懸濁液に滴下した。この
混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（１．１当量）を添加し
た。この反応混合物を一晩撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、そしてエ
ーテルおよびＤＣＭで抽出した。この有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ 4 で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、生成物１，３−ビス（３−メトキシフ
ェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオンを得た。
【０２２４】 工程３：イソオキサゾール複素環の形成。セクション４．１．２．７．に記載
される工程４と同じ。この工程から得られる生成物は、３−メトキシ−１−［５
−（３−メトキシフェニル）−４−メチルイソオキサゾール３−イル］ベンゼン
である。
【０２２５】 工程４：スキーム１の工程Ｃの方法１に従って脱メチル化して所望の生成物を
得た。
【０２２６】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２６８（ＭＨ+），Ｃ16Ｈ13ＮＯ3＝２６７ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９４％。
【０２２７】 （４．１．２．３９ ２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイ
ソオキサゾール５−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．３８に記載されたのと同じ様式だが、
ただし、３’−メトキシアセトフェノンおよびｏ−アニソイルクロリドを出発物
質として使用して合成した。
【０２２８】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２６８（ＭＨ+），Ｃ16Ｈ13ＮＯ3＝２６７ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０２２９】 （４．１．２．４０ ２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイ
ソオキサゾール５−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．３８に記載されたのと同じ様式だが、
ただし、２’−メトキシアセトフェノンおよびｏ−アニソイルクロリドを出発物
質として使用して合成した。
【０２３０】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２６８（ＭＨ+），Ｃ16Ｈ13ＮＯ3＝２６７ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０２３１】 （４．１．２．４１ ３−［４−エチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）イ
ソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、スキーム１およびスキーム３について記載される手順に従って
合成した。
【０２３２】 工程１を、セクション４．１．２．３８に記載される対応する工程のように実
施した。 工程２のアルキル化手順を、セクション４．１．２．３８の工程２の
ように、アルキル化剤としてヨードエタンを使用して実施した。
【０２３３】 工程３および工程４は、セクション４．１．２．３８に記載される対応する工
程と正確に同じである。得られた生成物は、３−［４−エチル−３−（３−ヒド
ロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノールであった。
【０２３４】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２８２（ＭＨ+），Ｃ17Ｈ15ＮＯ3＝２８１ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０２３５】 （４．１．２．４２ ２−［４−エチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）イ
ソオキサゾール５−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．４１に記載されたのと同じ様式だが、
ただし、３’−メトキシアセトフェノンおよびｏ−アニソイルクロリドを出発物
質として使用して合成した。
【０２３６】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２８２（ＭＨ+），Ｃ17Ｈ15ＮＯ3＝２８１ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０２３７】 （４．１．２．４３ ２−［４−エチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）イ
ソオキサゾール５−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．４１に記載されたのと同じ様式だが、
ただし、２’−メトキシアセトフェノンおよびｏ−アニソイルクロリドを出発物
質として使用して合成した。
【０２３８】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２８２（ＭＨ+），Ｃ17Ｈ15ＮＯ3＝２８１ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０２３９】 （４．１．２．４４ ３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（３−ヒ
ドロキシフェニル）イソオキサゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．２７に記載されたのと同じ様式だが、
ただし、３’−メトキシアセトフェノンおよびｍ−アニソイルクロリドを出発物
質として使用して合成した。
【０２４０】 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４６（ＭＨ+），Ｃ21Ｈ15ＮＯ4＝３４５ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９４％。
【０２４１】 （４．１．２．４５ ２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）イソオキサゾール５−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．２７に記載されたのと同じ様式だが、
ただし、３’−メトキシアセトフェノンおよびｏ−アニソイルクロリドを出発物
質として使用して合成した。
【０２４２】 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４６（ＭＨ+），Ｃ21Ｈ15ＮＯ4＝３４５ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０２４３】 （４．１．２．４６ ２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（２−ヒ
ドロキシフェニル）イソオキサゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．２に記載されたのと同じ様式だが、た
だし、２’−メトキシアセトフェノンおよびｏ−アニソイルクロリドを出発物質
として使用して合成した。
【０２４４】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ３４６（ＭＨ+），Ｃ21Ｈ15ＮＯ4＝３４５ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９４％。
【０２４５】 （４．１．２．４７ ３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロナ
フト［２，１−ｄ］イソオキサゾール７−オール］の合成） この化合物を、セクション４．１．２．２９に記載されたのと同じ様式だが、
ただし、６−メトキシ−１−テトラロンおよびｏ−アニソイルクロリドを出発物
質として使用して合成した。脱メチル化を、スキーム１の工程Ｃに記載される方
法１に従って実施して、所望の生成物を得た。
【０２４６】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２８０（ＭＨ+），Ｃ17Ｈ13ＮＯ3＝２７９ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０２４７】 （４．１．２．４８ ２−（７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２
−ｃ］イソオキサゾール３−イル）フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．４７に記載されたのと同じ様式で合成
した。部分的脱メチル化により、モノメチル化生成物２−（７−メトキシ−４，
５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール３−イル）フェノールを得
た。
【０２４８】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２９４（ＭＨ+），Ｃ18Ｈ15ＮＯ3＝２９３ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９５％。
【０２４９】 （４．１．２．４９ ２−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイ
ソオキサゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物は、セクション４．１．２．３９に記載された化合物の位置異性体
である。両方の位置異性体を、上記のセクションに記載される方法を使用して得
た。そしてこの２つの位置異性体をＨＰＬＣによって分離した。このＨＰＬＣは
、Ｃ18カラム（Ｒｅｌｉａｓｉｌ−ＢＤＸＣ１８、１０×５０ｍｍ、Ｒａｎｉｎ
Ｄｙｎａｍａｘ）を使用し、第１の緩衝液Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡおよび第
２の緩衝液ＨＣＮ／０．１％ ＴＦＡを、流速１０ｍｌ／分で９分間にわたって
第２の緩衝液の５〜９５％の勾配を通じて流した。
【０２５０】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２６８（ＭＨ+），Ｃ16Ｈ13ＮＯ3＝２６７ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０２５１】 （４．１．２．５０ ２−［４−エチル−５−（３−ヒドロキシフェニル）イ
ソオキサゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物は、セクション４．１．２．４２に記載された化合物の位置異性体
である。両方の位置異性体を、上記のセクションに記載される方法を使用して得
た。そしてこの２つの位置異性体をＨＰＬＣによって分離した。このＨＰＬＣは
、Ｃ18カラム（Ｒｅｌｉａｓｉｌ−ＢＤＸＣ１８、１０×５０ｍｍ、Ｒａｎｉｎ
Ｄｙｎａｍａｘ）を使用し、第１の緩衝液Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡおよび第
２の緩衝液ＨＣＮ／０．１％ ＴＦＡを、流速１０ｍｌ／分で９分間にわたって
第２の緩衝液の５〜９５％の勾配を通じて流した。
【０２５２】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２８２（ＭＨ+），Ｃ17Ｈ15ＮＯ3＝２８１ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０２５３】 （４．１．２．５１ ２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（３−ヒ
ドロキシフェニル）イソオキサゾール３−イル］フェノールの合成） この化合物は、セクション４．１．２．４５に記載された化合物の位置異性体
である。両方の位置異性体を、上記のセクションに記載される方法を使用して得
た。そしてこの２つの位置異性体をＨＰＬＣによって分離した。このＨＰＬＣは
、Ｃ18カラム（Ｒｅｌｉａｓｉｌ−ＢＤＸＣ１８、１０×５０ｍｍ、Ｒａｎｉｎ
Ｄｙｎａｍａｘ）を使用し、第１の緩衝液Ｈ2Ｏ／０．１％ ＴＦＡおよび第
２の緩衝液ＨＣＮ／０．１％ ＴＦＡを、流速１０ｍｌ／分で９分間にわたって
第２の緩衝液の５〜９５％の勾配を通じて流した。
【０２５４】 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４６（ＭＨ+），Ｃ21Ｈ15ＮＯ4＝３４５ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９０％。
【０２５５】 （４．１．２．５２ ３−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−｛［４−
（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］メチル｝イソオキサゾール３−イル）フ
ェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．２０に記載されたように合成する。使
用した出発物質は、３’−メトキシアセトフェノン、ｍ−アニソイルクロリド、
および４−アリルオキシベンジルブロミドであった。
【０２５６】 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４７１（ＭＨ+），Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ4＝４７０ｇ／ｍｏｌ；Ｈ
ＰＬＣ純度＝８８．３％。
【０２５７】 （４．１．２．５３ ３−（３−ヒドロキシフェニル）−５−（４−ヒドロキ
シフェニル）イソオキサゾール４−イル−４−（２−ピペリジルエトキシ）フェ
ニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．２０に記載されたように、ただし、ｍ
−アニソイルクロリドを出発物質の１つとして合成した。この生成物を、オフホ
ワイト色の粉末の形態で塩酸塩として得た。
【０２５８】 1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ，Ａ
ｒＨ，位置異性体１），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ，位置
異性体２），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ，位置異性体２）
，７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ，位置異性体１），７．３０
〜７．０９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０４〜７．０２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），
６．９４〜６．７９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），４．４１（ｂｒ ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ
２），３．４６（ｂｒ ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），２．７９（ｂｒ ｍ，２Ｈ，Ｎ
ＣＨ２），１．８０〜１．３２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２）；ＥＳＭＳ ｍ／ｅ４８５
（ＭＨ+），Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ5＝４８４ｇ／ｍｏｌ；ＨＰＬＣ純度＝１００％。
【０２５９】 （４．１．２．５４ ２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル
イソオキサゾール５−イル）フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．３に記載されたように合成したが、た
だしｏ−アニソイルクロリドを出発物質の１つとして使用した。
【０２６０】 ＭＳ ｍ／ｚ３３０（ＭＨ+），Ｃ21Ｈ15ＮＯ3＝３２９ｇ／ｍｏｌ；ＨＰＬＣ
純度＝９０％。
【０２６１】 （４．１．２．５５ ３−[３−(４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルイ
ソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、ｍ−アニソイルクロライドが、開始物質の１つとして使用される
ことを除いて、セクション４．１．２．５４に記載されるように合成した。 ＭＳ ｍ／ｚ ３３０（ＭＨ＋），Ｃ21Ｈ15ＮＯ3＝３２９ｇ／ｍｏｌ；ＨＰＬ
Ｃ純度＝９０％。
【０２６２】 （４．１．２．５６ ２−[４−エチル−３−(４−ヒドロキシフェニル）イソ
オキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、ｏ−アニソイルクロライドが、開始物質の１つとして使用される
ことを除いて、セクション４．１．２．５４に記載されるように合成した。 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ２８２（ＭＨ＋），Ｃ17Ｈ15ＮＯ3＝２８１ｇ／ｍｏｌ；Ｈ
ＰＬＣ純度＝９０％。
【０２６３】 （４．１．２．５７ ３−[４−エチル−３−(４−ヒドロキシフェニル）イソ
オキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、ｍ−アニソイルクロライドが開始物質の１つとして使用されるこ
とを除いて、セクション４．１．２．５４に記載されるように合成した。 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ２８２（ＭＨ＋），Ｃ17Ｈ15ＮＯ3＝２８１ｇ／ｍｏｌ；Ｈ
ＰＬＣ純度＝９０％。
【０２６４】 （４．１．２．５８ ２−[３−(４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソ
オキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、ｏ−アニソイルクロライドが開始物質の１つとして使用されるこ
とを除いて、セクション４．１．２．１３に記載されるように合成した。 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ２６８（ＭＨ＋），Ｃ16Ｈ13ＮＯ3＝２６７ｇ／ｍｏｌ；Ｈ
ＰＬＣ純度＝９０％。
【０２６５】 （４．１．２．５９ ３−[３−(４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソ
オキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、ｍ−アニソイルクロライドが開始物質の１つとして使用されるこ
とを除いて、セクション４．１．２．１３に記載されるように合成した。 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ２６８（ＭＨ＋），Ｃ16Ｈ13ＮＯ3＝２６７ｇ／ｍｏｌ；Ｈ
ＰＬＣ純度＝９０％。 （４．１．２．６０ ２−[３−(４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−
５−イル］フェノールの合成） この化合物を、ｏ−アニソイルクロライドが開始物質の１つとして使用されるこ
とを除いて、セクション４．１．２．８に記載されるように合成した。 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ２５４（ＭＨ＋），Ｃ15Ｈ11ＮＯ3＝２５３ｇ／ｍｏｌ；Ｈ
ＰＬＣ純度＝９０％。
【０２６６】 （４．１．２．６１ ４−（５−(４−ヒドロキシフェニル）−４−｛[４−（
２−ピペリジルエトキシ）フェニル]メチル｝イソオキサゾール−３−イル）フ
ェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．２０に記載されるように合成した。使用
される開始物質は、４’−メトキシアセトフェノン，ｐ−アニソイルクロライド
，および４−アリルオキシベンゾイルブロミドである。
【０２６７】
【数１】 （４．１．２．６２ ２−[５−(４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソ
オキサゾール−３−イル］フェノールの合成） この化合物は、セクション４．１．２．５８に記載されるように合成された化合
物の位置異性体である。両方の位置異性体を、セクション４．１．２．５８に記
載される方法を使用して得る。２つの位置異性体を、流速１０ｍｌ／分で、９分
間５〜９５％の第２の緩衝液の勾配を通過させて、Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡの第
１の緩衝液およびＨＣＮ／０．１％ＴＦＡの第２の緩衝液を流すＣ18カラム（Ｒ
ｅｌｉａｓｉｌ−ＢＤＸＣ１８，１０×５０ｍｍ，Ｒａｎｉｎ Ｄｙｎａｍａｘ
）を使用してＨＰＬＣによって分離した。 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２６８（ＭＨ＋），Ｃ16Ｈ13ＮＯ3＝２６７ｇ／ｍｏｌ；ＨＰ
ＬＣ純度＝９９％。
【０２６８】 （４．１．２．６３ １−(４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロナ
フト[１，２−ｄ]イソオキサゾール−８−オールの合成） この化合物を、開始物質として７−メトキシ−２−テトラロン、およびフェニル ４’−アリルオキシベンゾエートを使用するスキーム１に記載される以下の手
順によって合成する。脱メチル化を、工程Ｃの方法１に従って実行した。 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２８０（ＭＨ+），Ｃ17Ｈ13ＮＯ3＝２７９ｇ／ｍｏｌ；ＨＰＬ
Ｃ純度＝９２％ （４．１．２．６４ ３−(４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロナ
フト[１，２−ｃ]イソオキサゾール−８−オールの合成） この化合物を、７−メトキシ−１−テトラロンおよびｐ−アニソイルクロライド
が開始物質として使用されることを除いて、セクション４．１．２．２９に記載
されるように合成した。 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２８０（ＭＨ+），Ｃ17Ｈ13ＮＯ3＝２７９ｇ／ｍｏｌ；ＨＰＬ
Ｃ純度＝９０％。
【０２６９】 （４．１．２．６５ ３−(４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロナ
フト[１，２−ｃ]イソオキサゾール−６−オールの合成） この化合物を、５−メトキシ−１−テトラロンおよびｐ−アニソイルクロライド
が開始物質として使用されることを除いて、セクション４．１．２．２９に記載
されるように合成した。 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２８０（ＭＨ+），Ｃ17Ｈ13ＮＯ3＝２７９ｇ／ｍｏｌ；ＨＰＬ
Ｃ純度＝９０％。 （４．１．２．６６ ４−[５−(４−ヒドロキシフェニル）−４−ヨードイソオ
キサゾール−３−イル]フェノールの合成） この化合物を、以下のスキーム４に従って合成した。 工程１-３は、セクション４．１．２．２０に記載される対応する工程に記載さ
れるように実施して、１−[４−ブロモ−５−(４−メトキシフェニル）イソオキ
サゾール−３−イル]−４−メトキシベンゼンを得た。 工程４：−７８℃でＴＨＦ中の上記４−ブロモイソオキサゾールにｎ−ＢｕＬｉ
溶液（へキサン中１．６Ｍ）１．１当量を滴下した。−７８℃で１時間維持した
後、ＴＨＦ溶液に１．１当量のＩ2を滴下した。反応を室温まで温め一晩攪拌し
、飽和ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出液をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液、
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空で濃縮し、１−[４−ヨード
−５−(３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル]−３−メトキシベ
ンゼンを得た。 工程５：スキーム１の工程Ｃについて記載された方法１に従って脱メチル化した
。
【０２７０】
【数２】 （４．１．２．６７ ４−[４−クロロ−５−(４−ヒドロキシフェニル）イソ
オキサゾール−３−イル]フェノールの合成） この化合物を、工程４において、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）をイソオ
キサゾールアニオンを捕捉する求電子剤として使用したことを除いてセクション
４．１．２．６６に記載されるように合成する。
【０２７１】
【数３】 （４．１．２．６８ ３−(４−ヒドロキシフェニル）ナフト［１，２−ｃ］
イソオキサゾール−８−オール]の合成） この化合物を、７−メトキシ−１−テトラロンおよびｐ−アニソイルクロライド
が開始物質として使用されるを除いて、セクション４．１．２．３２に記載され
るように合成した。 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ２７８（ＭＨ+），Ｃ17Ｈ11ＮＯ3＝２７７ｇ／ｍｏｌ；ＨＰＬ
Ｃ純度＝８０％。
【０２７２】 （４．１．２．６９ ［３，５−ビス(４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル]−Ｎ−ベンジルカルボキサミドの合成） この化合物を、スキーム４に記載される手順にしたがって合成した。 工程１−３を、セクション４．１．２．２０における対応する工程のように実施
して、１−[４−ブロモ−５−(４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−
イル]−４−メトキシベンゼンを得た。 工程４：−７８℃でＴＨＦ中の上記４−ブロモイソオキサゾールにｎ−ＢｕＬｉ
溶液（へキサン中１．６Ｍ）１．１当量を滴下した。−７８℃で１時間反応を維
持した後、ゲージ（ｇａｕｇｅ）制御されたシリンダから約２０分間二酸化炭素
ガスを吹き付けた。反応を室温まで慎重に加温し、飽和ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＤＣ
Ｍで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真
空で濃縮して、３，５−ビス(３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−
カルボン酸を得た。
【０２７３】 工程５：アミド結合形成。４−カルボキシイソオキサゾール（工程４から得ら
れる）を、ＴＨＦに溶解し、そしてＥＤＣ ＨＣｌ塩／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ（１
．５：１．５：１．５）を使用して活性化し、そして室温で５分間、静置させた
。次いで、ベンジルアミン（１．５当量）を添加した。この反応系を、室温で一
晩、静置させた。その後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、そして１０％クエン酸、
１０％ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして溶媒を除去した。残渣を９０％
ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中で凍結乾燥し、そしてサンプリングした。生成物を、フラッ
シュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、純粋な
［３，５−ビス（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］−Ｎ−
ベンズアミドを得た。
【０２７４】 工程６：脱メチル化（ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）手順をスキーム１中の工
程Ｃに関する方法３に記載した。
【０２７５】
【数４】 （４．１．２．７０ ［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジブチルカルボキサミドの合成） この化合物を、工程４においてアミド結合形成のためにＮ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチ
ルアミンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．６９に記載のよう
に合成した。
【０２７６】
【数５】 （４．１．２．７１ ［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジニル）プロピル］カルボ
キサミドの合成） この化合物を、工程５においてアミド結合形成のために１−（３−アミノプロ
ピル）ピロリジン−２−オンを使用したことを除いては、セクション４．１．２
．６９に記載のように合成した。
【０２７７】
【数６】 （４．１．２．７２ ［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルボキサミドの合成） この化合物を、工程５においてアミド結合形成のためにベンズエチルアミンを
使用したことを除いては、セクション４．１．２．６９に記載のように合成した
。
【０２７８】
【数７】 （４．１．２．７３ ［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル］−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］カルボキサミ
ドの合成） この化合物を、工程５においてアミド結合形成のためにｐ−メトキシベンジル
アミンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．６９に記載のように
合成した。
【０２７９】
【数８】 （４．１．２．７４ ［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルボキサミドの合成） この化合物を、工程５においてアミド結合形成のために３−ピリジルメチルア
ミンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．６９に記載のように合
成した。
【０２８０】
【数９】 （４．１．２．７５ ［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル］−Ｎ−（２−ピリジルメチル）カルボキサミドの合成） この化合物を、工程５においてアミド結合形成のために２−ピリジルメチルア
ミンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．６９に記載のように合
成した。
【０２８１】
【数１０】 （４．１．２．７６ ［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドの合成） この化合物を、工程５においてアミド結合形成のためにＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．６９に記載のように合成
した。
【０２８２】
【数１１】 （４．１．２．７７ ［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル］−Ｎ−エチルカルボキサミドの合成） この化合物を、工程５においてアミド結合形成のためにエチルアミンを使用し
たことを除いては、セクション４．１．２．６９に記載のように合成した。
【０２８３】
【数１２】 （４．１．２．７８ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール−４−イル４−（２−ピロリジニルエトキシ）フェニルケトンの合成） この化合物を、工程６においてアルキル化のために（２−クロロエチル）ピロ
リジンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．２０に記載のように
合成した。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ＋）、Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ5＝４７０ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９０％。
【０２８４】 （４．１．２．７９ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール−４−イル４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニルケトンの合
成） この化合物を、工程６においてアルキル化のために４−（２−クロロエチル）
モルホリンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．２０に記載のよ
うに合成した。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ＋）、Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ6＝４８６ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９０％。
【０２８５】 （４．１．２．８０ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール−４−イル４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニルケトンの合
成） この化合物を、工程６においてアルキル化のために（３−クロロプロピル）ジ
メチルアミンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．２０に記載の
ように合成した。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５９（ＭＨ＋）、Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ5＝４５８ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９０％。
【０２８６】 （４．１．２．８１ ４−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）フェニル３
，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イルケトンの合
成） この化合物を、工程６においてアルキル化のために（３−クロロプロピル）ジ
エチルアミンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．２０に記載の
ように合成した。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ＋）、Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ5＝４８６ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９０％。
【０２８７】 （４．１．２．８２ ［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル］−Ｎ−シクロプロピルカルボキサミドの合成） この化合物を、工程５においてアミド結合形成のためにシクロプロピルアミン
を使用したことを除いては、セクション４．１．２．６９に記載のように合成し
た。
【０２８８】
【数１３】 （４．１．２．８３ ［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル］−Ｎ−シクロブチルカルボキサミドの合成） この化合物を、工程５においてアミド結合形成のためにシクロブチルアミンを
使用したことを除いては、セクション４．１．２．６９に記載のように合成した
。
【０２８９】
【数１４】 （４．１．２．８４ ４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル３，
５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イルケトンの合成
） この化合物を、工程６においてアルキル化のために（２−クロロエチル）ジエ
チルアミンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．２０に記載のよ
うに合成した。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（ＭＨ＋）、Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ5＝４７２ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９０％。
【０２９０】 （４．１．２．８５ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール−４−イル４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルケトンの合成
） この化合物を、工程６においてアルキル化のために（２−クロロエチル）ジメ
チルアミンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．２０に記載のよ
うに合成した。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４５（ＭＨ＋）、Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ5＝４４４ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９０％。
【０２９１】 （４．１．２．８６ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール−４−イル４−｛２−［メチルベンジルアミノ］エトキシ｝フェニルケトン
の合成） この化合物を、工程６においてアルキル化のために（２−クロロエチル）メチ
ルベンジルアミンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．２０に記
載のように合成した。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２１（ＭＨ＋）、Ｃ32Ｈ28Ｎ2Ｏ5＝５２０ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９０％。
【０２９２】 （４．１．２．８７ ２−（４−｛３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−４−イル］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミドの合成） この化合物を、工程６においてアルキル化のために２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミドを使用したことを除いては、セクション４．１．２．２０に記
載のように合成した。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５９（ＭＨ＋）、Ｃ26Ｈ22Ｎ2Ｏ6＝４５８ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９０％。
【０２９３】 （４．１．２．８８ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール−４−イル４−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］フェ
ニルケトンの合成） この化合物を、工程６においてアルキル化のために２−（２−クロロエチル）
−１−メチルピロリジンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．２
０に記載のように合成した。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８５（ＭＨ＋）、Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ5＝４８４ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９０％。
【０２９４】 （４．１．２．８９ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール−４−イル４−［（１−メチル（３−ピペリジル））メトキシ］フェニルケ
トンの合成） この化合物を、工程６においてアルキル化のために２−（クロロメチル）−１
−メチルピペリジンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．２０に
記載のように合成した。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８５（ＭＨ＋）、Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ5＝４８４ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９０％。
【０２９５】 （４．１．２．９０ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール−４−イル４−［３−（４−メチルピペラジニル）プロポキシ］フェニルケ
トンの合成） この化合物を、工程６においてアルキル化のために１−（２−クロロエチル）
−４−メチルピペラジンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．２
０に記載のように合成した。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１４（ＭＨ＋）、Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ5＝５１３ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９０％。
【０２９６】 （４．１．２．９１ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール−４−イル４−（１−メチル（４−ピペリジルオキシ））フェニルケトンの
合成） この化合物を、工程６においてアルキル化のために４−クロロ−１−メチルピ
ペリジンを使用したことを除いては、セクション４．１．２．２０に記載のよう
に合成した。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１７（ＭＨ＋）、Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ5＝４７０ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９０％。
【０２９７】 （４．１．２．９２ ３−エチル−４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物の合成を、スキーム７に記載の方法を使用して行った。
【０２９８】 工程１： １，３−ジケトンの合成を、出発物質としてｐ−アニシオール（ａ
ｎｉｓｙｏｌ）クロリドおよび１−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）ブタ
ン−１−オンを使用して、セクション４．１．２．７中の工程１と同じ手順に従
った。
【０２９９】 工程２： イソオキサゾールの形成を、セクション４．１．２．７中の工程４
と同じ手順に従って、１−［５−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−
エチルイソオキサゾール−３−イル］−４−メトキシベンゼンを得た。
【０３００】 工程３： フェニルブロモイソオキサゾール（１当量、上記工程から得た）の
ＴＨＦ溶液に、−７８℃でｎＢｕＬｉ（１．１当量、ヘキサン中１．６Ｍ）を添
加した。この溶液を−７８℃で１．５時間、撹拌した後、これをブロモエタン（
１．２当量）のＴＨＦ溶液に−７８℃で滴下した。１５分後、この溶液を室温ま
で加温し、そして一晩中、撹拌した。反応を１Ｍ ＨＣｌでクエンチした後、こ
の層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を
、飽和ＮａＨＣＯ3（×１）およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾
過し、そして濃縮し、粗生成物混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーに
より、アルキル化生成物を得た。
【０３０１】 工程４： 脱メチル化に、スキーム１の工程Ｃに記載される方法１を使用した
。
【０３０２】
【数１５】 （４．１．２．９３ ４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イ
ソオキサゾール−５−イル］−３−メチルフェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．９２に記載のように合成した。工程３
においてヨードメタンを求電子試薬として使用した。
【０３０３】
【数１６】 （４．１．２．９４ ３−ブロモ−４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、出発物質としてｐ−アニシオールクロリドおよび１−（２−ブ
ロモ−４−メトキシフェニル）ブタン−１−オンを使用して、スキーム１に関し
て記載の手順に従って合成した。脱メチル化に、スキーム１中の工程Ｃに関して
記載の方法１を使用した。
【０３０４】
【数１７】 （４．１．２．９５ ３−ブチル−４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．９２に記載のように合成した。工程３
において１−ブロモブタンを求電子試薬として使用した。
【０３０５】
【数１８】 （４．１．２．９６ ４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イ
ソオキサゾール−５−イル］−３−ヘキシルフェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．９２に記載のように合成した。工程３
において１−ブロモヘキサンを求電子試薬として使用した。
【０３０６】
【数１９】 （４．１．２．９７ ３−（２−ブロモプロピル）−４−［４−エチル−３−
（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．９２に記載のように合成した。工程３
において３−ブロモ−１−プロペンを求電子試薬として使用した。
【０３０７】
【数２０】 （４．１．２．９８ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール−４−カルバルデヒドの合成） この化合物を、スキーム７に基づいて合成した。
【０３０８】 工程１〜４： セクション４．１．２．２０中の対応の工程と同じ。
【０３０９】 工程５： Ｗｅｉｎｒｅｂアミド形成。４−カルボキシイソオキサゾール（上
記工程１〜４から得た）を、ＴＨＦに溶解し、そしてＥＤＣ：ＨＯＢｔ：ＤＩＥ
Ａ（１．５：１．５：１．５）を用いて活性化し、そして５分間、静置させた。
次いで、Ｎ−メトキシメチルアミン（１．５当量）を添加した。この反応混合物
を室温で一晩、静置し、その後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、そして１０％クエ
ン酸、１０％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、そして残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ガソリン）によって精製し、
そして９０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中で凍結乾燥し、所望の生成物を白色粉末として
得た。
【０３１０】 工程６： アミドのアルデヒドへの還元。Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（工程５から
得た）を、ＴＨＦに溶解し、そしてＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4（４当量）の懸濁液
に−７８℃で添加した。この反応系を、−７８℃で２．５時間、撹拌させ、そし
て１Ｍ ＨＣｌの滴下によってクエンチした。次いで、この反応混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、そして１０％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。Ｎａ2ＳＯ 4 で乾燥した後、溶媒を除去し、そして残渣を９０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中で凍結乾
燥した。
【０３１１】 工程７： 脱メチル化を、スキーム１中の工程Ｃに関して記載の方法３を使用
して行った。上記アルデヒドを、ＤＣＭに溶解し、そして氷浴中で冷却した。Ｂ
Ｂｒ3（１０当量）を添加し、そしてこの反応系を室温で５時間、撹拌させた。
次いで、この反応系を氷浴中で冷却し、そして水でクエンチした。ＥｔＯＡｃを
添加し、そしてこの反応系を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
た後、溶媒を除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ
／ガソリン）によって精製し、純粋な生成物を得た。
【０３１２】
【数２１】 （４．１．２．９９ ４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イ
ソオキサゾール−５−イル］−３−ヨードフェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．９２に記載のように合成した。工程３
において、ヨウ素を求電子試薬として使用した。
【０３１３】
【数２２】 （４．１．２．１００ ３−クロロ−４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．９２に記載のように合成した。工程３
において、ＮＣＳを求電子試薬として使用した。
【０３１４】
【数２３】 （４．１．２．１０１ ４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−５−イル］−２−フルオロフェノールの合成） この化合物を、ｐ−アニシオールクロリドおよび１−（３−フルオロ−４−メ
トキシフェニル）ブタン−１−オンを出発物質として使用して、スキーム１に従
って合成した。脱メチル化に、スキーム１の工程Ｃに関して記載の方法１を使用
した。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−アセトン）：δ；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３００（ＭＨ＋）、
Ｃ17Ｈ14ＦＮＯ3＝２９９ｇ／ｍｏｌ；純度＝９５％。
【０３１５】 （４．１．２．１０２ ２−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−５−イル］−５−ヒドロキシ安息香酸の合成） この化合物を、セクション４．１．２．９２に記載のように合成した。工程３
において、エチルクロロホルメートを求電子試薬として使用した。
【０３１６】
【数２４】 （４．１．２．１０３ ２−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−５−イル］−５−ヒドロキシ安息香酸エチルの合成） この化合物を、セクション４．１．２．９２に記載のように合成した。工程３
において、エチルクロロホルメートを求電子試薬として使用した。脱メチル化は
、スキーム１中の工程Ｃに関して記載される方法３に従った。
【０３１７】
【数２５】 （４．１．２．１０４ ４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−５−イル］−３−（メチルスルフィニル）フェノールの合成
） この化合物を、セクション４．１．２．９２に記載のように合成した。工程３
において、メチルジスルフィドを求電子試薬として使用した。
【０３１８】
【数２６】 （４．１．２．１０５ ４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−５−イル］−３−スルファニルフェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．９２に記載のように合成した。工程３
において、メチルジスルフィドを求電子試薬として使用した。脱メチル化は、ス
キーム１中の工程Ｃに関して記載される方法３に従った。
【０３１９】
【数２７】 （４．１．２．１０６ ４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−５−イル］−２−メチルフェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．９２に記載のように合成した。工程１
において、ｐ−アニシオールクロリドおよび１−（３−ブロモ−４−メトキシフ
ェニル）ブタン−１−オンを出発物質として使用した。工程３において、ヨード
メタンを求電子試薬として使用した。
【０３２０】
【数２８】 （４．１．２．１０７ ２−ブチル−４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１０６に記載のように合成した。工程
３において、１−ブロモブタンを求電子試薬として使用した。
【０３２１】
【数２９】 （４．１．２．１０８ ２−エチル−４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１０６に記載のように合成した。工程
３において、ブロモエタンを求電子試薬として使用した。
【０３２２】
【数３０】 （４．１．２．１０９ ２−ブロモ−４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、ｐ−アニシオールクロリドおよび１−（３−ブロモ−４−メト
キシフェニル）ブタン−１−オンを出発物質として使用して、スキーム１に従っ
て合成した。脱メチル化は、スキーム１中の工程Ｃに関して記載される方法１を
使用して行った。
【０３２３】
【数３１】 （４．１．２．１１０ ４−［３−（４−ブタノイルオキシフェニル）−４−
エチルイソオキサゾール−５−イル］フェニルブタノエートの合成） この化合物を、セクション４．１．２．４に従って調製した化合物の誘導体と
して作製した。４−［４−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−３−イル］フェノールのＴＨＦ溶液に、ブチリルクロリド（３．０当量
）およびピリジン（３．０当量）を添加した。この混合物を室温で２４時間、撹
拌し、冷ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、ブライン
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮し、生成物を白色粉末とし
て得た。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２２（ＭＨ＋）、Ｃ25Ｈ27ＮＯ5＝４２１ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９８％。
【０３２４】 （４．１．２．１１１ ４−［３−（４−アセチルオキシフェニル）−４−エ
チルイソオキサゾール−５−イル］フェニルアセテートの合成） この化合物を、セクション４．１．２．４に従って調製した化合物の誘導体と
して作製した。４−［４−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−３−イル］フェノールのＴＨＦ溶液に、アセチルクロリド（３．０当量
）およびピリジン（３．０当量）を添加した。この混合物を室温で２４時間、撹
拌し、冷ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、ブライン
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮し、生成物を白色粉末とし
て得た。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ＋）、Ｃ21Ｈ19ＮＯ5＝３６５ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９８％。
【０３２５】 （４．１．２．１１２ ３−（４−ブタノイルオキシフェニル）ナフト［１，
２−ｃ］イソオキサゾール−７−イルブタノエートの合成） この化合物を、セクション４．１．２．３２に記載のように調製した化合物の
誘導体として作製した。３−（４−ヒドロキシフェニル）ナフト［１，２−ｃ］
イソオキサゾール−７−オールのＴＨＦ溶液に、ブチリルクロリド（３．０当量
）およびピリジン（３．０当量）を添加した。この混合物を室温で２４時間、撹
拌し、冷ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、ブライン
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮し、生成物を白色粉末とし
て得た。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１８（ＭＨ＋）、Ｃ25Ｈ23ＮＯ5＝４１７ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９８％。
【０３２６】 （４．１．２．１１３ ３−（４−アセチルオキシフェニル）ナフト［１，２
−ｃ］イソオキサゾール−７−イルアセテートの合成） この化合物を、セクション４．１．２．３２に記載のように調製した化合物の
誘導体として作製した。３−（４−ヒドロキシフェニル）ナフト［１，２−ｃ］
イソオキサゾール−７−オールのＴＨＦ溶液に、アセチルクロリド（３．０当量
）およびピリジン（３．０当量）を添加した。この混合物を室温で２４時間、撹
拌し、冷ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、ブライン
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮し、生成物を白色粉末とし
て得た。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６２（ＭＨ＋）、Ｃ21Ｈ15ＮＯ5＝３６１ｇ／ｍｏｌ；
純度＝９８％。
【０３２７】 （４．１．２．１１４ ［３，５−ビス（４−メトキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニルケトン，クロリドの
合成） この化合物を、スキーム５に概説される方法に従って合成した。
【０３２８】 工程１〜６を、セクション４．１．２．２０に記載のように行った。
【０３２９】 工程７： ＨＣｌ塩の形成。工程６から得た純粋な生成物を、アセトンに溶解
した。この溶液に、少なくとも５当量の濃ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリル／Ｈ 2 Ｏ（１：１）溶液を添加した。次いで、この混合物を、一晩、凍結乾燥し、生
成物をオフホワイトの粉末として得た。 ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６０（ＭＨ＋）、Ｃ17Ｈ14ＢｒＮＯ3＝３５９ｇ／ｍｏ
ｌ；純度＝９９％。
【０３３０】 （４．１．２．１１５ ４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−５−イル］−２−ヘキシルフェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１０６に記載のように合成した。工程
３において、１−ブロモヘキサンを、求電子試薬として使用した。
【０３３１】
【数３２】 （４．１．２．１１６ ２−クロロ−４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１０６に記載のように合成した。工程
３において、ＮＣＳを、求電子試薬として使用した。
【０３３２】
【数３３】 （４．１．２．１１７ ５−［４−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−３−イル］ピリジン−２−オールの合成） この化合物を、ｐ−アニシオールクロリドおよびメチル６−メトキシピリジン
−３−カルボキシレートを出発物質として使用して、以下のスキームＩによって
合成した。脱メチル化に、スキーム１中の工程Ｃに関して記載される方法１を使
用した。
【０３３３】
【数３４】 （４．１．２．１１８ エチル５−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−ヒドロキシベンゾエートの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１０６に記載のように合成した。工程
３において、クロロエチルホルメートを、求電子試薬として使用した。脱メチル
化に、スキーム１中の工程Ｃに関して記載される方法３に従った。
【０３３４】
【数３５】 （４．１．２．１１９ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル４−メチルフェニルケトンの合成） この化合物を、スキーム７に記載される手順に従って合成した。
【０３３５】 工程１〜３を、セクション４．１．２．２０に記載のように行った。
【０３３６】 工程４： また、この工程を、ｐ−トルオイルクロリドをアシル化のために使
用したことを除いて、セクション４．１．２．２０の工程４に記載のように行っ
た。
【０３３７】 工程５： 脱メチル化は、スキーム１中の工程Ｃに関して記載される方法３に
従った。
【０３３８】
【数３６】 （４．１．２．１２０ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル２−クロロフェニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１１９に記載のように合成した。工程
４において、ｏ−クロロベンゾイルクロリドをアシル化のために使用した。
【０３３９】
【数３７】 （４．１．２．１２１ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル３−クロロフェニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１１９に記載のように合成した。工程
４において、ｍ−クロロベンゾイルクロリドをアシル化のために使用した。
【０３４０】
【数３８】 （４．１．２．１２２ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル４−クロロフェニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１１９に記載のように合成した。工程
４において、ｐ−クロロベンゾイルクロリドをアシル化のために使用した。
【０３４１】
【数３９】 （４．１．２．１２３ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル２−フルオロフェニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１１９に記載のように合成した。工程
４において、ｏ−フルオロベンゾイルクロリドをアシル化のために使用した。
【０３４２】
【数４０】 （４．１．２．１２４ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル３−ニトロフェニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１１９に記載のように合成した。工程
４において、ｍ−ニトロベンゾイルクロリドをアシル化のために使用した。
【０３４３】
【数４１】 （４．１．２．１２５ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル４−ニトロフェニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１１９に記載のように合成した。工程
４において、ｐ−ニトロベンゾイルクロリドをアシル化のために使用した。
【０３４４】
【数４２】 （４．１．２．１２６ ３，４−ジクロロフェニル３，５−ビス（４−ヒドロ
キシフェニル）イソオキサゾール−４−イルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１１９に記載のように合成した。工程
４において、３，４−ジクロロ−ベンゾイルクロリドをアシル化のために使用し
た。
【０３４５】
【数４３】 （４．１．２．１２７ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル４−ブチルフェニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１１９に記載のように合成した。工程
４において、ｐ−ｎ−ブチルベンゾイルクロリドをアシル化のために使用した。
【０３４６】
【数４４】 （４．１．２．１２８ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１１９に記載のように合成した。工程
４において、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイルクロリドをアシル化のために使用した。
【０３４７】
【数４５】 （４．１．２．１２９ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル３−ヒドロキシフェニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１１９に記載のように合成した。工程
４において、ｍ−アニソイルクロリドをアシル化のために使用した。
【０３４８】
【数４６】 （４．１．２．１３０ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル２−ヒドロキシフェニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１１９に記載のように合成した。工程
４において、ｏ−アニソイルクロリドをアシル化のために使用した。
【０３４９】
【数４７】 （４．１．２．１３１ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イルフェニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１１９に記載のように合成した。工程
４において、ベンゾイルクロリドをアシル化のために使用した。
【０３５０】
【数４８】 （４．１．２．１３２ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル−４−メトキシフェニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１１９に記載のように合成した。工程
４において、ｐ−アニソイルクロリドをアシル化のために使用した。
【０３５１】
【数４９】 （４．１．２．１３３ ４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−５−イル］−３−フェニルチオフェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．９２に記述されるように合成した。工
程３において、フェニルジスルフィドを求電子試薬として使用した。
【０３５２】
【数５０】 （４．１．２．１３４ ５−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル
）イソオキサゾール−５−イル］−２−ヒドロキシベンズアミドの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１０６に記述されるように合成した。
工程３において、トシルニトリルを求電子試薬として使用した。
【０３５３】
【数５１】 （４．１．２．１３５ ４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル
）イソオキサゾール−５−イル］−２−フェニルチオフェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１０６に記述されるように合成した。
工程３において、フェニルジスルフィドを求電子試薬として使用した。
【０３５４】
【数５２】 （４．１．２．１３６ ４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−５−イル］−２−メチルチオフェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１０６に記述されるように合成した。
工程３において、メチルジスルフィドを求電子試薬として使用した。
【０３５５】
【数５３】 （４．１．２．１３７ ４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−５−イル］−３−フェニルフェノールの合成） この化合物を、セクション４．１．２．９２に記述されるように合成した。
【０３５６】 工程１および２をセクション４．１．２．９２に記述されるように実施した。
【０３５７】 工程３：Ｓｕｚｕｋｉカップリングを使用して、フェニル環を導入した。工程
２から得られるイソオキサゾールをトルエンに溶解し、そしてアルゴンで、１０
分間脱気した。この溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（４．０ｍｏｌ％）を添加した。さ
らに１０分後、Ｎａ2ＣＯ3（５当量）を添加し、続いて、エタノール中のフェニ
ルボロン酸（１．１ｒｑ．）の溶液を添加した。反応を加熱して還流し、そして
、１６時間攪拌した。次いで、この反応混合物を分液漏斗に注ぎ、そして水相を
酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、そしてＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製し、生成物を得た。
【０３５８】 工程４：工程３の生成物の脱メチル化を、スキーム１の工程Ｃの方法３に記述
されるように実施した。
【０３５９】
【数５４】 （４．１．２．１３８ ｛４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル
）イソオキサゾール−５−イル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミンの合成
） この化合物を、ここに記述される手順に従って合成した。
【０３６０】 工程１：１，３−ジケトンの合成。これを、４’−メトキシブチリルフェノン
およびメチル４−ニトロベンゾイルクロリドを出発化合物として使用することを
除いて、セクション４．１．２．７の工程１に記述のように実施した。
【０３６１】 工程２：上記のジケトンを使用してイソオキサゾール形成を、セクション４．
１．２．７の工程４として記述されるように実施した。
【０３６２】 工程３：ニトロ基のアニリンへの還元を、Ｐｄ触媒される水素化によって達成
した。エタノール中の工程２から得られた生成物の溶液に、触媒量の木炭上の１
０％Ｐｄを添加した。この混合物を、水素（バルーン）下で、一晩攪拌し、セラ
イトを通してろ過し、そして酢酸エチルで洗浄した。このろ液を真空下で濃縮し
た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物４−［４−エ
チル−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェニルア
ミンを得た。
【０３６３】 工程４：上記アニリンのＤＣＭ溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．０当
量）およびピリジン（３．０当量）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌
し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄
し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製
し、生成物｛４−［４−エチル−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾー
ル−５−イル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミンを得た。
【０３６４】 工程５：スキーム１の工程Ｃについて記述された方法２に従って、脱メチル化
した。
【０３６５】
【数５５】 （４．１．２．１３９ ５−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−５−イル］−２−メトキシベンズアミドの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１３４に記述のように合成した。この
生成物を部分的に脱メチル化することで、５−［４−エチル−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メトキシベンズアミドを得
た。この反応進行は、薄層クロマトグラフィーを使用して追跡した。
【０３６６】
【数５６】 （４．１．２．１４０ ５−［４−エチル−３−（４−メトキシフェニル）イ
ソオキサゾール−５−イル］−２−ヒドロキシベンズアミドの合成） この化合物は、セクション４．１．２．１３９に記述されるように調製される
化合物の位置異性体である。両方の位置異性体を、このセクションに記述される
方法を使用して得、そして２つの位置異性体を、Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡの第１
の緩衝液およびＨＣＮ／０．１％ＴＦＡの第２の緩衝液（５〜９５％の勾配の第
２の緩衝液を通して、１０ｍｌ／分の流速において９分間周期）を流すＣ18カラ
ム（Ｒｅｌｉａｓｉｌ−ＢＤＸＣ１８，１０×５０ｍｍ，Ｒａｎｉｎ Ｄｙｎａ
ｍａｘ）を使用するＨＰＬＣによって分離した。
【０３６７】
【数５７】 （４．１．２．１４１ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル３−（ピペリジルエトキシ）フェニルケトンクロリドの合成） この化合物を、セクション４．１．２．２０に記述されるように合成した。工
程４において、３−アリルオキシベンゾイルクロリドをアシル化のために使用し
た。
【０３６８】
【数５８】 （４．１．２．１４２ ５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキ
シフェニル）イソオキサゾール−４−イル３−（２−ピペリジルエトキシ）フェ
ニルケトンクロリドの合成） この化合物は、セクション４．１．２．１４２に記述されるように合成した。
部分的に脱メチル化することで、モノ脱メチル化された生成物を得た。この反応
進度は、薄層クロマトグラフィーによって追跡した。
【０３６９】
【数５９】 （４．１．２．１４３ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル３−（２−ピロリジニルエトキシ）フェニルケトンクロリドの
合成） この化合物を、セクション４．１．２．１４１に記述されるように合成した。
工程６において、Ｎ−（２−クロロエチル）ピロリジンを、アルキル化のために
使用した。
【０３７０】
【数６０】 （４．１．２．１４４ ３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシフェニル３，
５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イルケトンクロリ
ドの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１４１に記述されるように合成した。
工程６において、Ｎ−（２−クロロエチル）ジエチルアミンを、アルキル化のた
めに使用した。
【０３７１】
【数６１】 （４．１．２．１４５ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル３−［（１−メチル（３−ピペリジル））メトキシ］フェニル
ケトンクロリドの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１４１に記述されるように合成した。
工程６において、２−（クロロメチル）−１−メチル−ピペリジンを、アルキル
化のために使用した。
【０３７２】
【数６２】 （４．１．２．１４６ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルケトンクロ
リドの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１４１に記述されるように合成した
。工程６において、Ｎ−（２−クロロエチル）−ジメチルアミンを、アルキル化
のために使用した。
【０３７３】
【数６３】 （４．１．２．１４７ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキ
シフェニル）イソオキサゾール−４−イル３−［（１−メチル（３−ピペリジル
）メトキシ］フェニルケトンクロリドの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１４５に記述されるように合成した。
部分的に脱メチル化することで、モノ脱メチル化された生成物を得た。この反応
進度は、薄層クロマトグラフィーによって追跡した。
【０３７４】
【数６４】 （４．１．２．１４８ ３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル３
−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾー
ル−４−イルケトンクロリドの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１４６に記載されるように合成した。
部分的に脱メチル化することで、モノ脱メチル化された生成物を得た。この反応
進度は、薄層クロマトグラフィーによって追跡した。
【０３７５】
【数６５】 （４．１．２．１４９ ４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシ−２−メ
チルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−３−メチルフェノールの合成） この化合物を、２’−メチル−４’−メトキシアセトフェノンおよび２−メチ
ル−４−メトキシベンゾイルクロリドを出発物質として使用して、スキーム１に
記載される手順に従って合成した。
【０３７６】
【数６６】 （４．１．２．１５０ ４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロ
ピルイソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、スキーム４をに基づいて合成した。
【０３７７】 工程１〜３：セクション４．１．２．２０の対応する工程と同じである。
【０３７８】 工程４：アルキル化。ＴＨＦ中の４−ブロモイソオキサゾール（１当量、工程
３から得られた）の溶液に、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（１．１当量、ヘキサン中
１．６Ｍ）を添加した。この溶液を、−７８℃で、１．５時間攪拌した後、この
溶液を、ＴＨＦ中のブロモプロパン（１．２当量）の溶液に、−７８℃で滴下し
た。１５分後、この溶液を室温まで加温し、そして一晩攪拌した。反応を１Ｍ
ＨＣｌで、クエンチした後、相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し
た。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（１回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗生成物混合物を得た。フラッシュ
クロマトグラフィーによって、アルキル化生成物を得た。
【０３７９】 工程５：脱メチル化を、スキーム１の工程３における方法３を使用して実施し
た。
【０３８０】
【数６７】 （４．１．２．１５１ ４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ｐｒ
ｏｐ−２−エニルイソオキサゾール−５−イル］フェノンの合成） この化合物を、工程４において、臭化アリルをアルキル化剤として使用するこ
とを除いて、セクション４．１．２．１５０と同じ方法で合成した。
【０３８１】
【数６８】 （４．１．２．１５２ ４−［２−（ジエチルアミノ）エチルチオ］フェニ
ル３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イルケトン
の合成） この化合物を、スキーム６に記載される手順に従って合成した。
【０３８２】 工程１〜３を、セクション４．１．２．２０に記載されるように実施した。
【０３８３】 工程４：４−フルオロベンゾイルクロリドをアシル化のために使用したこと除
いて、セクション４．１．２．２０の工程４に記載されるように実施した。
【０３８４】 工程５：水素化ナトリウム（１．１当量）のＴＨＦ懸濁液に、２−ジエチルア
ミノ−エタンチオールを添加した。この混合物を、室温で３０分間攪拌し、続い
て、工程４から得られる化合物を添加した。この反応混合物を、室温で２時間攪
拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製して、生成物４−［２−（ジエチルアミノ）エチルチオ］フェ
ニル３，５−ビス（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イルケトン
を得た。
【０３８５】 工程６：脱メチル化を、スキーム１の工程Ｃにおける方法２を使用して実施し
た。
【０３８６】
【数６９】 （４．１．２．１５３ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル４−［２−（ジメチルアミノ）エチルチオ］フェニルケトンの
合成） この化合物を、セクション４．１．２．１５２に記載されるように合成した。
工程５において、２−ジメチルアミノ−エタンチオールを使用した。
【０３８７】
【数７０】 （４．１．２．１５４ ４−（２−アザペルヒドロエピニルエトキシ）フェ
イル３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イルケト
ンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１５２に記載されるように合成した。
工程５において、２−アザペルヒドロエピニルエタン−１−オールを使用した。
【０３８８】
【数７１】 （４．１．２．１５５ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキ
サゾール−４−イル４−（２−ピペリジルエトキシ）−２−（トリフルオロメチ
ル）フェニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１５２に記載されるように合成した。
工程４において、２−トリフルオロメチル−４−メトキシベンゾイルクロリドを
使用した。工程５において、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジンを使用
した。
【０３８９】
【数７２】 （４．１．２．１５６ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル４−｛２−［（２−エチルチオエチル）アミノ］エトキシ｝フ
ェニルケトンの合成） この化合物を、セクション４．１．２．１５２に記載されるように合成した。
工程５において、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アジリジンを使用した。
【０３９０】
【数７３】 （４．１．２．１５７ ３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）４，５
−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール−７−オールの合成） この化合物を６−メトキシ−１−テトラロンおよび２−メチル−４−メトキシ
ベンゾイルクロリドを出発物質として使用して、セクション４．１．２．２９に
記載されるように合成した。
【０３９１】
【数７４】 （４．１．２．１５８ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−カルボニトリルの合成） この化合物をスキーム４に記載される方法論に基づいて合成した。
【０３９２】 工程１〜３をセクション４．１．２．２０に記載されるように実施した。
【０３９３】 工程４：をまた、トシルニトリルを求電子試薬として使用することを除いて、
セクション４．１．２．２０に記載されるように実施した。
【０３９４】 工程５：脱メチル化は、スキーム１の工程Ｃにおける方法３に基づいた。
【０３９５】
【数７５】 （４．１．２．１５９ ４−［４−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−３−イル］−３−メチルフェノールの合成） この化合物を、スキーム３の記載される以下の手順によって位置特異的に合成
した。
【０３９６】 工程１：オキシム合成。エタノール中の２’−メチル−４’−メトキシ−アセ
トフェノン（１．０当量）の懸濁液に、ＮＨ2Ｏ・ＨＣｌ（１．２当量）および
ピリジン（１．２当量）を添加した。この混合物を加熱して還流し、そして一晩
攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして 残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およ
びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗生成物
混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、８５％の収率で、２つの
位置異性体として、オキシムを得た。
【０３９７】 工程２：イソオキサザールの合成。ＴＨＦ中の工程１から得られたオキシム（
２当量）の溶液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（４．２当量）を添加した。３０分後
、メチル４−メトキシベンゾエート（１．０当量）を、ＴＨＦ溶液として添加し
た。０℃、３０分間攪拌した後、この混合物を室温に加温した。ＨＣｌ（５０ｍ
Ｌ、５Ｎ）を添加し、そして２相反応混合物を加熱して還流し、そして一晩攪拌
した。０℃まで冷却して、イソオキサゾールを沈澱させ、そしてろ過によって収
集した。ろ液を水で洗浄し、そして水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を
合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過
し、そして濃縮して粗反応混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＴＨ
Ｆ／ヘキサン）および再結晶（ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ）によって、イソオキサゾー
ルを得た。
【０３９８】 工程３：脱メチル化を、スキーム１の工程Ｃの方法３に記載されるように実施
した。
【０３９９】
【数７６】 （４．１．２．１６０ ３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ナフト
［１，２−ｃ］イソオキサゾール−７−オールの合成） この化合物を、６−メトキシ−１−テトラロンおよび２−メチル−４−メトキ
シベンゾイルクロリドを出発物質として使用する、セクション４．１．２．３２
に記載されるように合成した。
【０４００】
【数７７】 （４．１．２．１６１ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６−トリ
ヒドロベンゾ［ａ］イソオキサゾロ［３，４−ｃ］［７］アヌレン−８−オール
の合成） この化合物を、工程１で、７−メトキシ−１−ベンゾスベロンを、１，３−ジ
ケトンを形成するために使用することを除いて、セクション４．１．２．２９と
同じ方法で合成した。 ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ２９４（ＭＨ＋），Ｃ18Ｈ15ＮＯ3＝２９３ｇ／ｍｏｌ：Ｈ
ＰＬＣ純度＝８０．６％。 （４．１．２．１６２ ４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（２−メ
トキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、スキーム４に基づいて合成した。
【０４０１】 工程１〜３：セクション４．１．２．２０の対応する工程と同じである。
【０４０２】 工程４：４−ブロモイソオキサゾールとアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカ
ップリング。反応を窒素雰囲気下で実施し、そして反応の前に、溶媒を、窒素を
通気することによって、２時間脱気した。ＤＭＦ中のＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０
４当量）を、４−ブロモイソオキサゾール（工程３から得られる）および２−メ
トキシフェニルボロン酸（または、ビニルトリブチルスズ）（１．１当量）に添
加した。次いで、炭酸ナトリウム（０．４ｍＬ、２Ｍ）を添加した。この反応を
密閉し、そして９０℃で一晩放置した。次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加
し、この反応を水およびブラインで洗浄した。有機画分をろ過し、そして減圧下
で濃縮した。残渣を、９０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中で、凍結乾燥した。６０％Ｍｅ
ＣＮ／Ｈ2Ｏでの粉砕（ｔｅｔｕｒａｔｉｏｎ）およびＨＰＬＣ精製によって、
化合物を精製した。
【０４０３】 工程５：スキーム１の工程Ｃについて記載される方法３に従って、脱メチル化
した。
【０４０４】
【数７８】 （４．１．２．１６３ ４−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェ
ノールの合成） この化合物を、工程４において、３，５−ジトリフルオロメチルフェニルボロ
ン酸をカップリングのために使用することを除いて、セクション４．１．２．１
６２の生成物と同じ方法で合成した。
【０４０５】
【数７９】 （４．１．２．１６４ ３−［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソ
オキサゾール−４−イル］フェノールの合成） この化合物を、工程４において、３−メトキシフェニルボロン酸をカップリン
グのために使用することを除いて、セクション４．１．２．１６２の生成物と同
じ方法で合成した。
【０４０６】
【数８０】 （４．１．２．１６５ ４−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝フェノールの
合成） この化合物を、工程４において、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を
カップリングのために使用することを除いて、セクション４．１．２．１６２の
生成物と同じ方法で合成した。
【０４０７】
【数８１】 （４．１．２．１６６ ４−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル｝フェノールの
合成） この化合物を、工程４において、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を
カップリングのために使用することを除いて、セクション４．１．２．１６２の
生成物と同じ方法で合成した。
【０４０８】
【数８２】 （４．１．２．１６７ ４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（２−
チエニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、工程４において、２−チオフェニルボロン酸をカップリングの
ために使用することを除いて、セクション４．１．２．１６２の生成物と同じ方
法で合成した。
【０４０９】
【数８３】 （４．１．２．１６８ ４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−
チエニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、工程４において、３−チオフェニルボロン酸をカップリングの
ために使用することを除いて、セクション４．１．２．１６２の生成物と同じ方
法で合成した。
【０４１０】
【数８４】 （４．１．２．１６９ ４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ビニル
イソオキサゾール−５−イル］フェノールの合成） この化合物を、工程４において、ビニルボロン酸をカップリングのために使用
することを除いて、セクション４．１．２．１６２の生成物と同じ方法で合成し
た。
【０４１１】
【数８５】 （４．１．２．１７０ ３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−５−
（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル４−（２−ピペリジル
エトキシ）フェニルケトンの合成） この化合物を、工程１において、４’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノ
ンおよびｐ−アニソイルクロリドを出発物質として使用することを除いて、セク
ション４．１．２．２０に記載されるように合成する。位置異性体の混合物を得
る。
【０４１２】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ４９９（ＭＨ+），Ｃ30Ｈ20Ｎ2Ｏ5＝４９８ｇ／ｍｏｌ；
ＨＰＬＣ純度＝９０％。
【０４１３】 （４．１．２．１７１ ３−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−
（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル４−（２−ピペリジル
エトキシ）フェニルケトンの合成） この化合物を、工程１において、４’−メトキシ−２’−エチルアセトフェノ
ンおよびｐ−アニソイルクロリドを出発物質として使用することを除いて、セク
ション４．１．２．２０に記載されるように合成する。位置異性体の混合物を得
る。
【０４１４】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ５１３（ＭＨ+），Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ5＝５１２ｇ／ｍｏｌ；
ＨＰＬＣ純度＝９０％。
【０４１５】 （４．１．２．１７２ ３，５−ビス（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル
）イソオキサゾール−４−イル４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニルケトン
の合成） この化合物を、工程１において、４’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノ
ンおよび４−メトキシ−２−メチルベンゾイルクロリドを出発物質として使用す
ることを除いて、セクション４．１．２．２０に記載されるように合成する。
【０４１６】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ５１３（ＭＨ+），Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ5＝５１２ｇ／ｍｏｌ；
ＨＰＬＣ純度＝９０％。
【０４１７】 （４．１．２．１７３ ４−（４−｛（ヒドロキシイミノ）［４−（２−ピペ
リジエトキシ）フェニル］メチル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキ
サゾール−３−イル）フェノールの合成） この化合物を、スキーム７に基づいて合成する。
【０４１８】 工程１〜７：セクション４．１．２．２０の対応する工程と同じである。
【０４１９】 工程８：オキシム合成。エタノール中の工程７から得られるケトン（１．０当
量）の懸濁溶液に、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（１．２当量）およびピリジン（１．２
当量）を添加する。この混合物を加熱して還流し、そして一晩攪拌する。溶媒を
減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し
、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物混合物を得る。フラッ
シュクロマトグラフィーにより、２つの位置異性体の混合物としてオキシムを得
た。
【０４２０】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ５００（ＭＨ+），Ｃ29Ｈ29Ｎ3Ｏ5＝４９９ｇ／ｍｏｌ；
ＨＰＬＣ純度＝９０％。
【０４２１】 （４．１．２．１７４ ４−（４−｛（１Ｅ）−２−アザ−２−メトキシ−１
−［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］ビニル｝−５−（４−ヒドロキ
シフェニル）イソオキサゾール−３−イル）フェノールの合成） この化合物を、工程８において、メトキシアミンをオキシムを形成するために
使用したことを除いて、上記の化合物と同じ方法で合成する。
【０４２２】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ５１４（ＭＨ+），Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ5＝５１３ｇ／ｍｏｌ；
ＨＰＬＣ純度＝９０％。
【０４２３】 （４．１．２．１７５ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−４−イル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ］フェニルケトン
の合成） この化合物を、セクション４．１．２．１５２と同じ方法で合成する。工程５
において、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタン−１−オールを求核試薬として使
用する。
【０４２４】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ４７４（ＭＨ+），Ｃ28Ｈ27ＮＯ6＝４７３ｇ／ｍｏｌ；Ｈ
ＰＬＣ純度＝９０％。
【０４２５】 （４．１．２．１７６ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキ
シフェニル）イソオキサゾール−４−イル４−（２−ピペリジルエトキシ）フェ
ニルケトンの合成） この化合物を、スキーム３およびスキーム６に基づいて合成する。
【０４２６】 工程１および２：４’−ベンジルオキシアセトフェノンを、工程１でオキシム
を形成するために使用することを除いて、セクション４．１．２．１５２の対応
する工程と同じである。
【０４２７】 工程３〜５：２−ピペリジルエタン−１−オールを、工程５で求核試薬として
使用することを除いて、セクション４．１．２．１５２の対応する工程と同じで
ある。
【０４２８】 工程６：ベンジル保護基の選択的除去。ＭｅＯＨ溶液中の上記で得られた化合
物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を添加した。この混合物を水素雰囲気（バルー
ン）下、室温で一晩攪拌し、そしてセライトパッドに通してろ過する。残渣を洗
浄するために、酢酸エチルを使用する。ろ液を濃縮し、そして精製して、表題化
合物を得る。
【０４２９】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ４９９（ＭＨ+），Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ5＝４９８ｇ／ｍｏｌ；
ＨＰＬＣ純度＝９０％。
【０４３０】 （４．１．２．１７７ ３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−｛［
４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］スルホニル｝イソオキサゾールの合
成） この化合物を、スキーム６に基づいて合成する。
【０４３１】 工程１〜３は、スキーム４．１．２．２０の対応する工程と同じである。
【０４３２】 工程４：イソオキサゾールアニオンをクエンチするために、４−フルオロフェ
ニルスルホニルクロリドを求電子試薬として使用することを除いて、スキーム４
．１．２．２０の工程４と同じである。
【０４３３】 工程５：上記の実施例の工程５と同じである。
【０４３４】 工程６：脱メチル化を、スキーム１の工程Ｃについて記載される方法３を使用
して実施した。
【０４３５】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ５２１（ＭＨ+），Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ6Ｓ＝５２０ｇ／ｍｏｌ
；ＨＰＬＣ純度＝９０％。
【０４３６】 （４．１．２．１７８ ３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾロ［４
，３−ｃ］キノリン−７−オールの合成） 工程１：１，３−ジケトンの形成。２−フルオロ−４−メトキシアセトフェノ
ンおよびｐ−アニソイルクロリドを出発物質として使用したことを除いて、セク
ション４．１．２．７の工程１と同じである。
【０４３７】 工程２：上記の１，３−ジケトンのＴＨＦ溶液に、ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール（４当量）を添加した。この混合物を加熱して、１６時間還流し
、そして真空中で濃縮して、暗黒色残渣を得た。カラムクロマトグラフィーによ
って精製し、２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−（２−フルオロ−４−
メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）プロパンー１，３−ジオン
を得た。
【０４３８】 工程３：上記中間体を、圧力下（ボンベ（ｂｏｍｂ）装置）でアンモニアと混
合し、そして一晩、６０℃に加熱する。この反応物を−７８℃まで冷却し、そし
てアンモニアをエバポレートする。残渣に水およびＥｔＯＡｃを添加する。次い
で、慣用的な抽出、続いて、濃縮して粗生成物を得、これを精製して、キノロン
生成物を得る。
【０４３９】 工程４：イソオキサゾール複素環の形成。出発物質として、上に得られる化合
物を使用することを除いて、セクション４．１．２．７の工程４と同じである。
この工程により、７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾロ
［４，３−ｃ］キノリンを得る。
【０４４０】 工程５：脱メチル化を、スキーム１の工程Ｃについて記載される方法３を使用
して実施する。
【０４４１】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ２７９（ＭＨ+），Ｃ16Ｈ10Ｎ2Ｏ3＝２７８ｇ／ｍｏｌ；
ＨＰＬＣ純度＝９０％。
【０４４２】 （４．１．２．１７９ （２Ｅ）−３−（４−｛［３，５−ビス（４−ヒドロ
キシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］カルボニル｝フェニル）ｐｒｏｐ
−２−エン酸（ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の合成） 工程１〜３：セクション４．１．２．２０の対応する工程と同じである。
【０４４３】 工程４：Ｓｕｚｕｋｉカップリングを使用して、フェニル環を導入した。工程
３から得られるイソオキサゾールをトルエンに溶解し、そしてアルゴンで、１０
分間脱気する。この溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（４．０ｍｏｌ％）を添加する。さ
らに１０分後、Ｎａ2ＣＯ3（５当量）を添加し、続いて、エタノール中の４−ホ
ルミルフェニルボロン酸（１．１ｒｑ）の溶液を添加する。反応を加熱して還流
し、そして、１６時間攪拌する。次いで、この反応混合物を分液漏斗に注ぎ、そ
して水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、ブライン溶液で洗浄し
、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥する。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（４０
％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物を得る。
【０４４４】 工程５：α，β−不飽和エステルの形成のためのＨｏｎｏｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反
応。上記生成物を、トリメチルホスホノアセテートを使用して、Ｈｏｎｏｒ−Ｅ
ｍｍｏｎｓ反応条件に供し、メチル（２Ｅ）−３−｛４−［３，５−ビス（４−
メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］フェニル｝ｐｒｏｐ−２−エ
ノエートを得る。
【０４４５】 工程６：次いで、上記化合物のけん化（水／ＴＨＦ中のＮａＯＨ）によって、
（２Ｅ）−３−｛４−［３，５−ビス（４−メトキシフェニル）イソオキサゾー
ル−４−イル］フェニル｝ｐｒｏｐ−２−エン酸を得る。
【０４４６】 工程７：脱メチル化を、スキーム１の工程Ｃについて記載される方法３を使用
して実施する。
【０４４７】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ４００（ＭＨ+），Ｃ24Ｈ17ＮＯ3＝３９９ｇ／ｍｏｌ；Ｈ
ＰＬＣ純度＝９０％。
【０４４８】 （４．１．２．１８０ ７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）（
４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）４−（２
−ピペリジルエトキシ）フェニルケトンの合成） 工程１〜３：セクション４．１．２．１７８と同じである。
【０４４９】 工程４：還元。工程３から得られる化合物のメタノール溶液に、１０％Ｐｄ／
Ｃを添加する。この混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で一晩攪拌し、
そしてセライトパッドを通してろ過した。酢酸エチルを、残渣を洗浄するために
使用する。ろ液を濃縮し、そして精製して、７−メトキシ−３−［（４−メトキ
シフェニル）カルボニル］−１，２，３−トリヒドロキノリン−４−オンを得る
。
【０４５０】 工程５：イソオキサゾール複素環の形成。出発物質として、上に得られる化合
物を使用することを除いて、セクション４．１．２．７の工程４と同じである。
この工程により、７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒ
ドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］キノリンを生成物として得る。
【０４５１】 工程６：アシル化。ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（１．１当量）の懸濁液に、
上記の化合物（１．０当量）を、０℃で添加する。この混合物を、室温で１時間
または発泡が終わるまで攪拌する。これに、ＴＨＦ溶液中の４−（２−ピペリジ
ルエトキシ）ベンゾイルクロリドを添加する。この混合物を、室温で一晩攪拌し
、水に注ぎ、続く慣用的な抽出により粗生成物を得、この粗生成物を精製して、
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）（４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ロ［４，３−ｃ］キノリン−５−イル）４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニ
ルケトンを得る。
【０４５２】 工程７：脱メチル化を、スキーム１の工程Ｃについて記載される方法３を使用
して実施する。
【０４５３】 ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ５１２（ＭＨ+），Ｃ30Ｈ29Ｎ3Ｏ5＝５１１ｇ／ｍｏｌ；
ＨＰＬＣ純度＝９０％。
【０４５４】 （４．１．２．１８１ ２−［４−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−３−イル］−５−ヒドロキシベンゼンカルボニトリルの合成
） 工程３において、トシルニトリルを求電子試薬として使用し、そして工程４に
おいて、脱メチル化に、スキーム１の工程Ｃについての方法３を使用すること除
いて、セクション４．１．２．９２と同じ手順である。
【０４５５】 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３０７（ＭＨ＋），Ｃ18Ｈ14Ｎ2Ｏ3＝３０６ｇ／ｍｏｌ；
ＨＰＬＣ純度＝９９％。
【０４５６】 （４．１．２．１８２ ２−［４−エチル−５−（４−メトキシフェニル）イ
ソオキサゾール−３−イル］−５−ヒドロキシベンゼンカルボニトリルの合成） セクション４．１．２．１８１に記載されるように合成される化合物になされ
る部分脱メチル化によって表題化合物を得た。
【０４５７】 ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３２１（ＭＨ＋），Ｃ19Ｈ16Ｎ2Ｏ3＝３２０ｇ／ｍｏｌ；
ＨＰＬＣ純度＝９９％。
【０４５８】 （４．２ 本発明の化合物の生物学的活性） （４．２．１ インビボアッセイ） （４．２．１．１ エストロゲン性に対するアレン−ドイジ−試験） この試験は、試験化合物の投与後、卵巣切除されたラットの膣上皮の角化の観
察によって、エストロゲン性活性について試験化合物を評価するために使用され
る（ＡｌｌｅｎおよびＤｏｉｓｙ １９２３；Ｍｕｈｌｂｏｃｋ １９４０；Ｔ
ｅｒｅｎｉｕｓ １９７１）。
【０４５９】 成熟した雌Ｈｓｄ／Ｃｐｂラット（約１５０〜２００ｇの初期重量を有する）
を、商業的供給体（Ｈａｒｌａｎ−ＣＰＢ，Ｈｏｒｓｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒ
ｌａｎｄｓ）から得た。これらのラットは、光および温度制御室（１９℃〜２３
℃で、１４時間点灯／１０時間消灯）中のアルミニウムケージ内に入れられた。
ケージ当たり４匹のラットが入れられた。ラットには、普通のペレット状の食物
そして水道水への自由なアクセスが提供された。環境順応の期間（数日間）の後
、ラットは、エーテル麻酔下で、左右の卵巣を除去された。膣スミアが、４〜５
日の期間かかって採取された。陽性スミアを示すラットは、廃棄された。
【０４６０】 各処置群のラットを、並置した２つのケージに収容した。各実験は、１群当た
り８匹の、（２＋ｎ）群のラットから構成された。２つの参照群には、参照化合
物（エストラジオール、皮下（「ｓｃ」）投与については、１，３，５（１０）
−エストラトリエン−３，１７−β−ジオール：経口投与については、エチニル
エストラジオール）を与えた；ｎ群には、試験化合物を与えた。皮下投与につい
ては、０．１μｇと０．２μｇとの間の総用量／ラット（約０．４〜０．８μｇ
／ｋｇ総用量）を使用した。経口投与については、０．００８〜０．０１６ｍｇ
の総用量／ラット（約０．０３２〜０．０６４ｍｇ／ｋｇ総用量）を使用した。
ｓｃ投与について、使用したビヒクルは、（優先順に）落花生油、１００ｍｌ／
ｌのベンジルアルコールを含む落花生油；水中のゼラチン（５．０ｇ／ｌ）およ
びマンニトール（５０ｇ／ｌ）；水中のメチルセルロース（２．０ｇ／ｌ）およ
びＮａＣｌ（９．０ｇ／ｌ）；または他の任意の適切なビヒクルであった。経口
投与について、使用したビヒクルは、（優先順に）水中のゼラチン（５．０ｇ／
ｌ）およびマンニトール（５０ｇ／ｌ）；水中のメチルセルロース（２．０ｇ／
ｌ）およびＮａＣｌ（９．０ｇ／ｌ）；水中のマルゴフェン（ｍｕｌｇｏｆｅｎ
）（５０ｇ／ｌ）（ＥＬＦ ７１９、ＧＡＦの商品名で販売されている）および
ＮａＣｌ（９．０ｇ／ｌ）；または他の任意の適切なビヒクルであった。
【０４６１】 卵巣摘出の３週間後に、ラットを、１μｇエストラジオール（０．１ｍｌ落花
生油中）の単回ｓｃ用量でプライミング（ｐｒｉｍｅ）し、感受性および応答の
より大きな均一性の維持を確実にした。第４週目、プライミングの７日後（好ま
しくは月曜日）に、参照化合物または試験化合物を、１用量を処置の第１日目の
午後に、そして２用量を処置の第２日目（１用量を午前中、および１用量を午後
）に、等しい３用量で投与した。化合物の用量は、ＣＨＯ−トランス活性化（ｔ
ｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）（セクション）および／またはエストロゲンレ
セプターに対する結合アッセイ（既知のエストロゲンアゴニストおよびアンタゴ
ニストを使用する）において得られるインビトロデータの外挿に基づいて、選択
した。ｓｃ投与については、参照化合物（エストラジオール）を、０．１〜０．
２μｇ／ラットの総用量で投与した。試験化合物は、通常、０．０１〜１．０ｍ
ｇ／ラットの総用量で投与した。各ｓｃ総用量を、３回投与用に等分した（それ
ぞれ０．２５ｍｌの投薬容量）。経口投与については、参照化合物（エチニルエ
ストラジオール）を、０．００８〜０．０１６ｍｇ／ラットの総用量で投与した
。試験化合物は、通常、０．０１〜１．０ｍｇ／ラットの総用量で投与した。各
経口総用量を、３回投与用に等分した（それぞれ０．２５ｍｌの投薬容量）。１
ｋｇ当たりの用量の表現のために、２５０ｇの平均体重を仮定した。膣スミアを
、処置週の第３日目の午後、第４日目の午前中および午後、ならびに第５日目の
午前中に採取した。さらなる膣スミアを、エストロゲン応答が完了するまでその
後の日（午前中）に採取した。膣スミアを、顕微鏡用スライドにした。これらの
スライドを乾燥させ、９６％のエタノールで固定し、そしてＧｉｅｍｓａ溶液（
Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて約２０分間染色し
、これを水道水で１：１０に希釈して、水道水（流水）で徹底的に洗浄し、次い
で乾燥させた。角化上皮細胞および有核上皮細胞の割合を、各スミアについて、
顕微鏡観察（６０倍）の下で見積もり、評価した。ラットを１週間安静にさせた
（実験の第５週目）。続いて、記載のように、第６週目にプライミングし、第７
週の間に投与および観察して、この実験を繰り返した。次いでラットを、深い麻
酔をかけて、またはＣＯ2／Ｏ2ガスを用いて、安楽死させた。
【０４６２】 各ラットについての膣上皮の発達段階を、以下のように定義したスケール「ａ
」〜「ｇ」を使用して、評価した（表１）。４日の発情周期を有する、卵巣摘出
していない正常なラットの膣の順序は、次の通りである：発情間期→発情間期→
発情前期→発情期。従って、４日の発情周期の午前中に観察される正常な段階は
、表１のスケールを使用すると、それぞれａ、ａ、ｅ、およびｇである。段階ｂ
、ｃ、ｄおよびｆは、中間段階である。
【０４６３】
【表１】 陽性の応答を示すラットの数は、試験化合物のエストロゲン活性の尺度である
。その結果の解釈を、表２に示すように行った。
【０４６４】 （表２） 陽性の応答を示すラットの割合 結論 ０％ 不活性 １％〜５０％ 弱く活性 ＞５０％ 活性。
【０４６５】 （４．２．１．２ 抗エストロゲン性についての抗アレン−ドイジー試験） この試験は、試験化合物を、エストロゲンの存在下で投与された場合の抗エス
トロゲン活性について評価するために使用される（ＡｌｌｅｎおよびＤｏｉｓｙ
１９２３；ＪｏｎｇｈおよびＬａｑｕｅｕｒ １９３８；Ｍｕｈｌｂｏｃｋ
１９４０；Ｅｍｍｅｎｓ，Ｃｏｘら、１９５９）。より具体的には、試験化合物
の、膣上皮のエストロゲン角化に反作用する能力が、決定される。
【０４６６】 成熟した雌のＣｐｂラット（約１５０〜２００ｇの初期体重を有する）を、市
販の供給源（ＣＰＢ−ＴＮＯ、Ｚｅｉｓｔ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）
から入手した。これらのラットを、光および温度を制御した室内で、アルミニウ
ムケージに収容した（２１℃〜２３℃において、１４時間明／１０時間暗）。１
ケージ当たり、４匹のラットを収容した。これらのラットを、標準のペレット飼
料および水道水に、自由にアクセスさせた。一定期間（数日）の気候順化の後、
これらのラットからエーテル麻酔の下で左右の卵巣を摘出した。膣スミアを、４
〜５日間にわたって採取した。陽性のスミアを示すラットを処分した。
【０４６７】 各処置群のラットを、隣接する２つのケージ内に収容した。各実験は、１群当
たり８匹のラットの、（１＋ｎ）群から構成された。１つの参照群には、参照化
合物（ナフオキシジン（ｎａｆｏｘｉｄｉｎｅ）ＨＣｌ）を与えた；ｎ群には、
試験化合物を与えた。経口投与については、０．２５ｍｇ／ラット／日（約１．
４４ｍｇ／ｋｇ／日）を使用した。皮下（「ｓｃ」）投与のためのビヒクルは、
（優先順に）落花生油、１０％ベンジルアルコールを含む落花生油；水中のゼラ
チン（０．５％）およびマンニトール（５％）；ならびに水中のメチルセルロー
ス（０．２％）およびＮａＣｌ（９．０％）であった。経口投与については、使
用したビヒクルは、（優先順に）水中のゼラチン（０．５％）およびマンニトー
ル（５％）；水中のメチルセルロース（０．２％）およびＮａＣｌ（９．０％）
；ならびに水中のマルゴフェン（５％）（ＥＬＦ ７１９、ＧＡＦの商品名で販
売されている）およびＮａＣｌ（０．９％）であった。
【０４６８】 卵巣摘出の２週間後に、これらのラットを、０．２μｇエストラジオール（０
．１ｍｌ落花生油中）の単回ｓｃ用量でプライミングした（１０日間にわたって
毎日投与し、感度および応答のより大きな均一性の維持を確実にした）。エスト
ラジオールの投与に続いてすぐに、試験化合物またはビヒクルを投与した。試験
化合物を、１．０ｍｇ／ラットで投与した。ｓｃ投与については、投薬容量は０
．１ｍｌであった；経口投与については、投薬容量は０．２５ｍｌであった。膣
スミアを、投与期間中毎日採取した。膣スミアを、顕微鏡用スライドにした。こ
れらのスライドを乾燥させ、９６％エタノールで固定し、そしてＧｉｅｍｓａ溶
液（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって約２０分間染
色し、これを水道水で１：１０に希釈し、水道水（流水）で徹底的に洗浄し、次
いで乾燥させた。角化上皮細胞および有核上皮細胞の割合を、顕微鏡観察（６０
倍）の下で評価した各スミアについて、推定した。この実験に続いて、ラットを
深い麻酔の下で、またはＣＯ2／Ｏ2ガスを用いて、安楽死させた。
【０４６９】 各ラットについての膣上皮の発達段階を、以下のように定義したスケール「ａ
」〜「ｇ」を使用して、評価した（表３）。４日の発情周期を有する、卵巣を摘
出していない正常なラットの、膣の順序は、次の通りである：発情間期→発情間
期→発情前期→発情期。従って、午前中に観察される、４日の発情周期の正常な
段階は、表３のスケールを使用すると、それぞれａ、ａ、ｅ、およびｇである。
段階ｂ、ｃ、ｄおよびｆは、中間段階である。
【０４７０】
【表２】 段階ｅ、ｆ、またはｇのいずれかを示したスミアを、エストロゲン性（すなわ
ち、角化を示した膣上皮）とみなした。最終結果を、エストロゲン性応答を示し
たスミアの数対研究の第３日目から最終日までに収集したスミアの総数の比で表
した。陽性の応答を有するラットの数は、試験化合物の抗エストロゲン性活性の
尺度である。この結果の解釈を、表４に示すように行った。
【０４７１】 （表４） 陽性の応答を示すラットの割合 結論 ＞７０％ 不活性 ３５％〜７０％ 弱く活性 ＜３５％ 活性。
【０４７２】 （４．２．１．３ 未熟なラットの、エストロゲン性および抗エストロゲン性
に対する、子宮に効果を生じる（ｕｔｅｒｏｔｒｏｐｈｉｃ）バイオアッセイ） 抗エストロゲン性活性は、試験化合物（３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニ
ル）イソオキサゾール−４−イル−４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニルケ
トン）の、１日当たり０．２μｇの１７−β−エストラジオール（「Ｅ2」）の
投与から生じる子宮の湿重量の増加を抑制する能力によって、決定される。特定
の用量群の子宮重量の、Ｅ2コントロール群と比較した統計的に有意ないかなる
減少も、抗エストロゲン性の指標である。
【０４７３】 １６０匹の雌の仔ラット（１匹の養母当たり１０匹）を、生後１２日目に得た
。３５〜５０ｇの体重範囲の１４０匹の雌の仔ラット（１９日齢）を、試験用に
選択した。生後１９日目に、これらの仔ラットの体重は約３５〜５０ｇとなり、
これらの仔ラットを体重の順に、複数の処置群に無作為化した。死亡率、罹病率
、食餌および水の有効性、毒性の一般的な出現および徴候についての観察を、１
日２回行った。この研究に使用しなかった仔ラットを、養母と共に安楽死させた
。最初の体重を、生後１９日目における処置の開始の直前に測定した。最終的な
体重を、生後２２日目の解剖時に測定した。
【０４７４】 処置を、生後１９日目に開始し、そして生後２０日目および２１日目まで続け
た。各動物に、連続した３日間に１日１回で、３回の皮下（「ｓｃ」）注射を行
った。コントロール群、および中レベル〜高レベルの用量の試験群のうちの、３
匹ずつのラットを、ケタミン／キシラジン混合物によって麻酔した。これらのラ
ットの血液を、１０ＵＳＰ単位のナトリウムヘパリン／ｍｌでフラッシュした２
２ゲージニードルおよび５ｍｌシリンジを使用して、下行大静脈を介して瀉血に
よって回収し；次いで５ｍｌのグリーントップ（ｇｒｅｅｎ ｔｏｐ）血漿チュ
ーブ（ナトリウムヘパリン（凍結乾燥）、７２ＵＳＰ単位）に移した。血漿サン
プルを、遠心分離により収集し、−７０℃で凍結させ、質量分析器を使用して分
析して、血清中の試験化合物の存在および量を決定した。血液の化学的性質もま
た分析して、他の血液パラメータを決定した。ラット由来の子宮を切除し、秤量
した。残りのラットを、ＣＯ2で窒息死させた。これらのラット由来の子宮を切
除し、傷を付け、流体を吸い取って除去し、そして秤量すると、ほぼ０．１ｍｇ
であった。
【０４７５】 試験化合物が最終的な体重に有意に影響を与えたか否かを決定するために、パ
ラメトリックな一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施した（ＳＩＧＭＡＳＴＡＴ
第２．０版、Ｊａｎｄｅｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｎ Ｒａｆａｅｌ、Ｃ
Ａから市販されている）。エストロゲンアゴニストおよびアンタゴニスト活性を
、ｌｏｇｌｏ変換データ上のパラメトリックなＡＮＯＶＡを使用して、処置群間
で子宮の湿重量を比較することにより、評価した。これらのデータを、パラメト
リックなＡＮＯＶＡの分散の正常および均質性の推定に合致するように、変換し
た。Ｆ値を決定して有意（ｐ＜０．０５）であることを決定し、そしてＳｔｕｄ
ｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｕｅｌｓ多領域（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒａｎｇｅ）検
定を実施して、処置群間での有意な差異を決定した。最終的な体重は、処置群に
わたって有意には異ならなかったので（ｐ＝０．９９９）、子宮重量：体重の比
は、比較しなかった。
【０４７６】 試験化合物は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの混合物として作用
することが決定された。子宮に効果を生じる２番目に大きな（ｓｕｂｍａｘｉｍ
ａｌ）応答を、参照エストロゲンである１７β−エストラジオールにおいて見ら
れる２番目に大きな応答と比較した。子宮に効果を生じる２番目に大きな応答は
、高い用量レベルにおいてであっても、部分的なエストロゲンアゴニストの特徴
である。試験化合物を１７β−エストラジオールとの組合せで試験した場合には
、子宮に効果を生じる応答の部分的な阻害が、３種の用量レベルの全てにおいて
観察された；従って、この試験化合物はエストロゲンアンタゴニスト活性を有し
た。しかし、試験化合物は、１７β−エストラジオールにより刺激される、子宮
に効果を生じる応答を、完全には阻害しなかった；このことは、この試験化合物
が、このバイオアッセイにおいては、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト
の混合物であることを示唆する。
【０４７７】 （４．２．１．４ ＭＣＦ−７異種移植片モデルにおけるエストロゲンレセプ
ターアンタゴニスト効力） 既存のインビボ継代由来のＭＣＦ−７ヒト乳腫瘍を、９５匹の雌Ｎｃｒ−ｎｕ
マウスに皮下移植する。１７−β−エストラジオールペレット（Ｉｎｎｏｖａｔ
ｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）を、この腫瘍の反対側に移
植する。両方の移植を、同日に実施する。
【０４７８】 この腫瘍の大きさが７５ｍｇと２００ｍｇとの間であるときに、処置を開始す
る。腫瘍重量を、楕円体の体積の式によって、算出する： （ｌ×ｗ2）／２ ここで、ｌおよびｗは、腫瘍の寸法の大きい方および小さい方であり、そして単
位腫瘍密度を仮定する。試験化合物を、１日２回（ＢＩＤ）（ｑ７ｈ×２、１週
間当たり１回の薬物処方）投与する。注射間にはこの試験化合物を＋４℃で保存
する。試験化合物の用量は、処置の各日の個々の動物の体重によって決定する。
全体の体重を、処置の第１日目から始めて、週に２回決定する。死亡率の検査を
毎日実施する。４，０００ｍｇより大きな腫瘍を有するマウス、潰瘍化した腫瘍
を有するマウス、および同様に瀕死のマウスを、試験の終了日より前に殺す。試
験の持続期間を腫瘍移植の日から６０日間に限定するが、必要性が決定されれば
、終了はより早く起こり得る。全ての生存マウスの最後の採血を、この実験の最
終日に実施する。以下を含む収集したデータについて、統計的分析を実施する：
死亡率、各秤量における全個体および群の平均体重、各測定における個々の腫瘍
重量および群の中央腫瘍の重量、部分的および完全な後退および腫瘍のない生存
者の発生率、ならびに各群について算出した中央腫瘍の成長の遅延。
【０４７９】 （４．２．１．５ ＯＶＸラットモデル） このモデルは、化合物が、卵巣摘出により生じる骨密度の減少およびコレステ
ロールレベルの増加を、逆転させる能力を評価する（Ｂｌａｃｋ，Ａｕｔｈｏｒ
ら、１９９４；Ｗｉｌｌｓｏｎ，Ａｕｔｈｏｒら、１９９７）。３箇月齢の雌ラ
ットの卵巣を摘出し（「ｏｖｘ」）、そして試験化合物を、手術の１日後から開
始して毎日皮下投与する。偽（ｓｈａｍ）手術した動物およびｏｖｘ動物にビヒ
クルコントロールを投与したものを、コントロール群として使用する。処置の２
８日後に、これらのラットを秤量し、全体重増加を求め、そしてこれらの動物を
安楽死させた。血液および骨のマーカー（ｂｌｏｏｄ ｂｏｎｅ ｍａｒｋｅｒ
）（例えば、オステオカルシンおよび骨に特異的なアルカリホスファターゼ）、
全コレステロール、ならびに尿マーカー（例えば、デオキシピリジノリンおよび
クレアチニン）を測定する。子宮の湿重量もまた得る。脛骨および大腿骨の両方
を、周辺定量化コンピュータによる断層撮影走査または骨無機質密度の他の測定
のために、試験動物から除去する。ｏｖｘ動物および試験ビヒクル動物からのデ
ータを、偽およびｏｖｘコントロール動物と比較して、試験化合物の組織特異的
なエストロゲン性／抗エストロゲン性効果を決定する。
【０４８０】 （４．２．２ インビトロアッセイ） （４．２．２．１ ＥＲα結合アッセイ） ＥＲαレセプター（約０．２ｍｇ／ｍｌ、Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｉｏｒｅａｇ
ｅｎｔｓ）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）にｐＨ７．４で、約２×１０-3 ｍｇ／ｍｌに希釈した。５０μｌのＥＲα−ＰＢＳ溶液を、次いで、フラッシュ
プレート（Ｗａｌｌａｃ ＳＣＩＮＴＩＳＣＴＲＩＰＳ）の各ウェルに添加した
。これらのプレートをシールして、暗所、４℃で１６〜１８時間保存した。緩衝
化したレセプター溶液を使用の直前に除去し、そしてプレートを、１ウェル当た
り２００μｌのＰＢＳで３回洗浄した。この洗浄は典型的に、試薬をゆっくりと
ウェルに分配することにより実施し、レセプターがウェル表面から剥がれること
を防止した。
【０４８１】 ライブラリースクリーニングのために、１５０μｌの２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ中の１ｎＭ 3Ｈ−エストラジオール（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌ
ｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、６ｍ
Ｍモノチオグリセロール、５ｍＭ ＫＣｌ（ｐＨ７．８）を、５０μｌの試験化
合物（同じ緩衝液中）に、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ
３７９４）中で混合し、０．６ｎＭの最終エストラジオール濃度を得た。さら
に、１〜２ｎＭのＩＣ50を中心とする、エストラジオールのいくつかの希釈物も
また、個々のウェルに添加して、標準曲線を作成した。これらのプレートを穏や
かに振盪して、これらの試薬を混合した。各ウェルから合計１５０μｌを、プレ
コートしたＥＲαプレートの対応するウェルに添加した。これらのプレートをシ
ールし（Ｐａｃｋａｒｄ＃６００５１８５）、これらのウェルの内容物を、室温
で４時間、または４℃で一晩のいずれかで、インキュベートした。レセプター結
合リガンドを、インキュベーションの直後に、シンチレーションカウンター（Ｔ
ＲＩＬＵＸ、Ｗａｌｌａｃ）を使用して読み取った。レセプター結合リガンドの
量を直接、すなわち、結合リガンドを遊離リガンドから分離することなく、決定
した。結合リガンドおよび遊離リガンドの両方の評価が要求された場合には、上
澄みをウェルから除去し、液体シンチレーション剤（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）
を添加し、そしてウェルを、液体シンチレーションカウンターで別々にカウント
した。
【０４８２】 （４．２．２．２ ＥＲβ結合アッセイ） ＥＲβレセプター（約０．２ｍｇ／ｍｌ、Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｉｏｒｅａｇ
ｅｎｔｓ）を、リン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）中にｐＨ７．４で、約２×
１０-3ｍｇ／ｍｌに希釈した。５０μｌのＥＲβ−ＰＢＳ溶液を、次いで、フラ
ッシュプレート（Ｗａｌｌａｃ ＳＣＩＮＴＩＳＣＴＲＩＰＳ）の各ウェルに添
加した。これらのプレートをシールし、そして暗所、４℃で１６〜１８時間、保
存した。緩衝化レセプター溶液を使用の直前に除去し、そしてこれらのプレート
を、１ウェル当たり２００μｌのＰＢＳで３回洗浄した。この洗浄は典型的に、
試薬をウェルにゆっくりと分配することにより実施して、レセプターがウェル表
面から剥離することを防止した。
【０４８３】 ライブラリースクリーニングのために、１５０μｌの２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ中の１ｎＭ 3Ｈ−エストラジオール（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌ
ｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、６ｍ
Ｍモノチオグリセロール、５ｍＭ ＫＣｌ（ｐＨ７．８）を、５０μｌの試験化
合物（同じ緩衝液中）に、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ
３７９４）中で混合し、０．６ｎＭの最終エストラジオール濃度を得た。さら
に、１〜２ｎＭのＩＣ50を中心とした、エストラジオールのいくつかの希釈物も
また、個々のウェルに添加して、標準曲線を作成した。これらのプレートを穏や
かに振盪して、これらの試薬を混合した。各ウェルから合計１５０μｌを、プレ
コートしたＥＲβプレートの対応するウェルに添加した。これらのプレートをシ
ールし（Ｐａｃｋａｒｄ＃６００５１８５）、そしてこれらのウェルの内容物を
、室温で４時間、または４℃で一晩のいずれかで、インキュベートした。レセプ
ター結合リガンドを、インキュベーションの直後に、シンチレーションカウンタ
ー（ＴＲＩＬＵＸ、Ｗａｌｌａｃ）を使用して読み取った。レセプター結合リガ
ンドの量を直接、すなわち、結合リガンドを遊離リガンドから分離することなく
、決定した。結合リガンドおよび遊離リガンドの両方の評価が要求された場合に
は、上澄みをウェルから除去し、液体シンチレーション剤を添加し、そしてこれ
らのウェルを、液体シンチレーションカウンターで別々にカウントした。
【０４８４】 （４．２．２．３ ＥＲα／ＥＲβトランス活性化アッセイ） （４．２．２．３．１ トランスフェクトされたＣＨＯ細胞の構築） 上述のトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ
Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （「ＡＴＣＣ」、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ
、ＭＤ）から入手したＣＨＯ ＫＩ細胞から誘導した。これらのトランスフェク
トされた細胞を、以下の４種のプラスミドベクターを含むように、改変した：（
１）ヒトエストロゲンレセプターのＤＮＡを有する、ｐＫＣＲＥ、（２）ネオマ
イシン耐性をもたらすタンパク質のＤＮＡを有する、ｐＡＧ−６０−ｎｅｏ、（
３）ラットオキシトシンプロモーターおよびホタルルシフェラーゼタンパク質の
ＤＮＡを有する、ｐＲＯ−ＬＵＣ、ならびに（４）ハイグロマイシン耐性をもた
らすタンパク質のＤＮＡを有する、ｐＤＲ２。これらの遺伝子的に改変したＣＨ
Ｏ細胞を用いる全ての形質転換を、ＣＯＧＥＭ（Ｃｏｍｍｉｓｓｉｅ Ｇｅｎｅ
ｔｉｓｃｈｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｅ）のガイドラインに従って、ｒｅｃ−Ｖ
ＭＴ封じ込めの下で、実施した。スクリーニングを、エストラジオールの非存在
下（エストロゲン性）またはエストラジオールの存在下（抗エストロゲン性）の
いずれかで、実施した。
【０４８５】 （試薬） 以下の試薬を、超純水（ミリＱ品質）を使用して調製した： １．培養培地 ダルベッコＭＥＭ／ＨＡＭ Ｆ１２粉末（１２．５ｇ／ｌ；Ｇｉｂｃｏ、Ｐａ
ｉｓｌｅｙ、ＵＫ）を、水に溶解した。重炭酸ナトリウム（２．５グラム／リッ
トル（「ｇ／ｌ」））、Ｌ−グルタミン（０．３６ｇ／ｌ）およびピルビン酸ナ
トリウム（５．５×１０-2ｇ／ｌ）を添加した。この培地を、エタノールアミン
（２．４４ｍｌ／ｌ）、亜セレン酸ナトリウム（０．９ｍｇ／ｌ）、および２−
メルカプトエタノール（４．２ｍｌ／ｌ）の水性混合物（０．５０ｍｌ／ｌ培地
）で補充した。この培地のｐＨを、ＮａＯＨまたはＨＣｌ（１ｍｏｌ／ｌ）で７
．０±０．１に調節し、そしてこの培地を、０．２μｍの細孔を有するフィルタ
ーを使用して膜濾過することにより、滅菌した。得られた血清のない培養培地を
、４℃で保存した。
【０４８６】 ２．抗生物質溶液 硫酸ストレプトマイシン（２５ｇ；Ｍｙｃｏｆａｒｍ、Ｄｅｌｆｔ、Ｔｈｅ
Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）およびナトリウムペニシリンＧ（２５ｇ；Ｍｙｃｏｆ
ａｒｍ）を１ｌの水に溶解し、０．２μｍの細孔を有するフィルターを使用して
膜濾過することによって、滅菌した。
【０４８７】 ３．規定された仔ウシ血清補充物（「ＤＢＣＳＳ」） 製造業者により滅菌されたＤＢＣＳＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｕｔａｈ）を、５分
ごとに混合しながら３０分間５６℃で加熱することにより、不活化した。５０ｍ
ｌおよび１００ｍｌのアリコートを、−２０℃で保存した。
【０４８８】 ４．チャコール処理したＤＢＣＳＳ（「ｃＤＢＣＳＳ」） チャコール（０．５ｇ；Ｎｏｒｉｔ Ａ）を、２０ｍｌの水で（３回）洗浄し
、次いで２００ｍｌのＴｒｉｓ緩衝液に懸濁させた。コーティングのために、０
．０５ｇのデキストラン（Ｔ７０；Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を懸濁
液に溶解し、これを室温で３時間、撹拌し続けた。得られたデキストランコート
チャコール懸濁液を、８，０００Ｎ／ｋｇで１０分間、遠心分離した。上澄みを
除去し、１００ｍｌのＤＢＣＳＳを残渣に添加した。その上澄みを、無菌条件下
、４５℃で３０分間撹拌した。撹拌に続いて、チャコールを、８０００Ｎ／ｋｇ
で１０分間の遠心分離により、除去した。この上澄みを、０．８μｍの細孔径を
有する第一フィルター、続いて０．２μｍの細孔径を有する第二フィルターを使
用して、膜濾過することにより、滅菌した。この滅菌し、熱不活化したｃＤＢＣ
ＳＳを、−２０℃で保存した。
【０４８９】 ５．Ｔｒｉｓ緩衝液 トロメタミン（「Ｔｒｉｓ」、１．２１ｇ；１０ｍｍｏｌ）を、約９５０ｍｌ
の水に溶解した。この溶液のｐＨをＨＣｌ（０．２ｍｏｌ／ｌ）を使用して７．
４に調節し、そして水を加えて体積を１ｌに増加させた。この緩衝液を、使用の
前に新たに調製した。
【０４９０】 ６．Ｌｕｃｌｉｔｅ基質溶液 Ｌｕｃｌｉｔｅルミネッセンスキット（マイクロタイタープレート中でホタル
ルシフェラーゼ活性の測定のために開発されたもの）を、市販の供給源（Ｐａｃ
ｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）から入手した。１０ｍｌの上記緩衝溶液を、
基質の各フラスコに添加した。
【０４９１】 （トランスフェクトされた細胞の調製） 無菌条件下で、上記の培養培地を、抗生物質溶液（２．５ｍｌ／ｌ）、および
熱不活化ｃＤＢＣＳＳ（５０ｍｌ／ｌ）で補充して、完全培地を得た。１バイア
ルの上記の組換えＣＨＯ細胞を液体窒素中でシードストックから取り、約３７℃
の水中で解凍した。ルーフラスコ（８０ｃｃ）に、完全培地中約５×１０5個の
生存細胞／ｍｌを接種した。このフラスコを空気中５％ＣＯ2で、７．２〜７．
４のｐＨとなるまでフラッシュした。続いてこれらの細胞を、３７℃でインキュ
ベートした。この期間中に、完全培地を２回、回復させた。
【０４９２】 インキュベーションに続いて、細胞培養物をトリプシン化（ｔｒｙｐｓｉｎｉ
ｚｅ）し、そして新たなフラスコ（１８０ｃｃ細胞培養用）中１：１０希釈およ
び５×１０3個の細胞で、９６ウェル白色培養プレートの１ウェル当たり１００
μｌの完全培地を接種し、トランス活性化アッセイに備えた。この９６ウェルプ
レートを２日間インキュベートした。これらの細胞は、ウェルの底の単層として
成長し、そして２日後にはコンフルエンスに達した。２０継代の細胞培養周期の
後に、新たな細胞を、液体窒素中でシードストックから採取した。
【０４９３】 （４．２．２．３．２ 化合物のアッセイ） （エストロゲン性についてのアッセイ） 実験を、３ブロックの群で、各ブロックを個々のマイクロタイタープレートに
て実施した。各ブロックは以下の４群を含んだ。 群 内容物 １ ４つのウェルの１つのトランス活性化群であって、各々エタノールおよび
トランスフェクトされた細胞を含む。この群を、総トランス活性化を推定するた
めに使用した。 ２ β−エストラジオール（１×１０-7Ｍ）およびトランスフェクトされた細
胞を含む、４つのウェルの１つの総トランス活性化群。この群を、細胞の総トラ
ンス活性化を推定するために使用した。 ３ 各々５つのウェルの３つの基準群であって、５つの異なる濃度のトランス
フェクトされていない細胞およびトランスフェクトされた細胞を含む。 ４ 各々３つのウェルの試験化合物群または参照化合物群（ｎ群、ｎは２１以
下）であって、３つの異なる濃度の試験化合物または参照化合物、およびトラン
スフェクトされた細胞を含む。
【０４９４】 １０μｌアリコートのコントロール化合物、基準化合物、試験化合物、および
参照化合物を、上記に規定されるような関連の群のウェルに、ピペットで添加し
た。各々のウェルは、１９０μｌの完全培地を含んだ。 群 内容物 １ エタノール。 ２ エタノール中の基準溶液（１０-9Ｍ、これは１０-6Ｍの最終濃度まで増加
される）。 ３ エタノール中の基準溶液（０．４７×１０-11Ｍ、０．９５×１０-11Ｍ、
１．９５×１０-11Ｍ、３．９×１０-11Ｍ、および７．８×１０-11Ｍ、それぞ
れ０．４７×１０-8Ｍ、０．９５×１０-8Ｍ、１．９５×１０-8Ｍ、３．９×１
０-8Ｍ、および７．８×１０-8Ｍまで増加される）。 ４ それぞれ６つの異なる濃度（１×１０-5Ｍ、３．１６×１０-6Ｍ、１×１
０-6Ｍ、３．１６×１０-7Ｍ、１×１０-7Ｍ、３．１６×１０-8Ｍ）における試
験化合物または参照化合物。
【０４９５】 （抗エストロゲン性についてのアッセイ） 実験を、３ブロックの群で、各ブロックを個々のマイクロタイタープレートに
て実施した。各ブロックは以下の４群を含み、各群は、最終反応混合物中にエス
トラジオール、１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７−β−ジオー
ル（１０-10Ｍ）を含んだ。 群 内容物 １ ４つのウェルの１つのトランス活性化群であって、各々エタノールおよび
トランスフェクトされた細胞を含む。この群を、総トランス活性化を推定するた
めに使用した。 ２ ４つのウェルの完全に阻害されたトランス活性化群の１つの群であって、
ＩＣＩ １６４，３８４（１０-6Ｍ）およびトランスフェクトされた細胞を含む
。この群を、トランス活性化の完全阻害を推定するために使用した。 ３ 各々５つのウェルの３つの基準群であって、５つの異なる濃度のトランス
フェクトされていない細胞およびトランスフェクトされた細胞を含む。 ４ 各々３つのウェルの試験化合物群または参照化合物群（ｎ群、ｎは２１以
下）であって、３つの異なる濃度の試験化合物または参照化合物、およびトラン
スフェクトされた細胞を含む。
【０４９６】 １０μｌアリコートのコントロール化合物、基準化合物、試験化合物、および
参照化合物を、上記に規定されるような関連の群のウェルに、ピペットで添加し
た。各々のウェルは、１９０μｌの完全培地を含んだ。 群 内容物 １ エタノール。 ２ エタノール中の基準溶液（１０-9Ｍ、これは１０-6Ｍの最終濃度まで増加
される）。 ３ エタノール中の基準溶液（０．４７×１０-11Ｍ、０．９５×１０-11Ｍ、
１．９５×１０-11Ｍ、３．９×１０-11Ｍ、および７．８×１０-11Ｍ、それぞ
れ０．４７×１０-8Ｍ、０．９５×１０-8Ｍ、１．９５×１０-8Ｍ、３．９×１
０-8Ｍ、および７．８×１０-8Ｍまで増加される）。 ４ それぞれ６つの異なる濃度（１×１０-5Ｍ、３．１６×１０-6Ｍ、１×１
０-6Ｍ、３．１６×１０-7Ｍ、１×１０-7Ｍ、３．１６×１０-8Ｍ）における試
験化合物または参照化合物。
【０４９７】 マイクロタイタープレートを少なくとも１５分間振盪して、すべての化合物の
溶解を確実にする。同時に、１００μｌのエストラジオール、１，３，５（１０
）−エストラトリエン−３，１７−β−ジオール（１０-7Ｍ）を、４０ｍｌの完
全培地に添加し、振盪し、そして３７℃に平衡化した。約１００μｌのこの溶液
を、１００μｌの完全培地中の１０4のトランスフェクトされた細胞を前日に播
種したマイクロタイター白色培養プレートに添加した。このマイクロタイター白
色培養プレートを穏やかに少なくとも１５分間振盪し、そして空気中５％ＣＯ2
を流した加湿雰囲気下、暗所で、１６時間３７℃にてインキュベートした。
【０４９８】 最終的に、２００μｌの完全培地をこのマイクロタイター培養プレートから取
り出し、一方で５０μｌのＬＵＣＬＩＴＥ基質溶液を、残存する５０μｌの培地
および細胞に添加した。１０分後、細胞、細胞溶解は、実質的に完了した。プレ
ートの上部を密封した後、ルミネセンス計数器でルシフェラーゼ活性を測定した
。各サンプルを一度に、シンチレーション（ルミネセンス）計数器を用いて、２
．５秒間計数した。すべてのルミネセンス測定値をテレプリンターに記録した。
【０４９９】 （４．２．２．３．３ 応答の評価） 計数した数字を基準化プレートに対して補正し、そして１秒間あたりの閃光の
数に変換した（「ｃｐｓ」）。各ブロック（マイクロタイタープレート）につい
て、総トランス活性化群および非特異的トランス活性化群の平均ｃｐｓ値を算出
した。基準化合物（各ウェルについて別個）、試験化合物、および参照化合物の
各濃度について、最大の特異的エストラジオール、１，３，５（１０）−エスト
ラトリエン−３，１７−β−ジオールトランス活性化活性に対するトランス活性
化活性の百分率を以下の式を用いて算出した：
【０５００】
【数８６】 ３つのブロックにおける百分率を、ブロックにおける３点平行線アッセイ（３
−ｐｏｉｎｔ ｐａｒａｌｌｅｌ ｌｉｎｅ ａｓｓａｙ）の分析を使用して、
統計学的に評価した。この分析の要件をより十分に満たすために、この百分率を
それらのロジット値に置換した。基準化合物、試験化合物、および参照化合物に
ついての対数濃度−応答曲線を、直線性について試験した；そして後者の曲線は
、基準化合物についての曲線との平行度についても試験した。０．０１レベルで
有意な湾曲および有意な平行度からの偏差が全く見出されない場合；エストラジ
オール、１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７−β−ジオールに関
する試験化合物の相対的トランス活性化活性（効力比率）を、９５％の信頼区画
で算出した。アンタゴニストアッセイについて、基準アンタゴニストであるＩＣ
Ｉ １６４，３８４に関する試験化合物のトランス活性化活性の相対的阻害効力
を算出した。これらの初回スクリーニングにおいて有意なアゴニスト活性または
アンタゴニスト活性を示す化合物については、より正確なＥＣ50値を、化合物の
３倍希釈物で１２点の曲線を作成することによって決定した。この場合、濃度の
範囲を、初回スクリーニングにおける化合物活性に基づいて選択した。
【０５０１】 本発明の以下の化合物は、ＥＲαおよびＥＲβのいずれかまたは両方に対して
活性である（すなわち、ＥＣ50≦４×１０-4Ｍ（ＥＲα）および／またはＥＣ50 ≦４×１０-6Ｍ（ＥＲβ）のアゴニスト値またはアンタゴニスト値を有する）こ
とが決定された：４−｛５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−
ベンジルイソオキサゾール−３−イル｝フェノール、４−［４−エチル−５−（
フェノキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］フェノール、４−［５−（４
−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルイソオキサゾール−３−イル］フェノー
ル、４−［４−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−３
−イル］フェノール、４−｛５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−
４−フェニルイソオキサゾール−３−イル｝フェノール、４−［５−（４−ヒド
ロキシフェニル）−４−ベンジルイソオキサゾール−３−イル］フェノール、４
−［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］フ
ェノール、４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル
］フェノール、４−｛５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−（２−ピペ
リジルエトキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝フェノール、４−｛
４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェ
ニル］イソオキサゾール−５−イル｝フェノール、３−［４，５−ビス（４−ヒ
ドロキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェノール、２−［４，５−
ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェノール、４
−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−５−イル
］フェノール、４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニルイソオキ
サゾール−４−イル］フェノール、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−
（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］フェノール、４−｛
４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル］イソオキサゾール−３−イル｝フェノール、４−｛４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イソオキサゾール−
３−イル｝フェノール、４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（フェノ
キシメチル）イソオキサゾール−３−イル］フェノール、４−［５−（４−ヒド
ロキシフェニル）−４−（フェニルチオメチル）イソオキサゾール−３−イル］
フェノール、３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−
イル４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニルケトン、５−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル４−（２
−ピペリジルエトキシ）フェニルケトン、３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニ
ル）イソオキサゾール−４−イル４−［２−（ヒドロキシピペリジル）エトキシ
］フェニルケトン、３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェ
ニル）イソオキサゾール−４−イル４−［２−（ヒドロキシピペリジル）エトキ
シ］フェニルケトン、３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾー
ル−４−イル４−ヒドロキシフェニルケトン、４−ヒドロキシフェニル３−（４
−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４
−イルケトン、４−［４−ブロモ−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−３−イル］フェノール、４−［４−（ブロモメチル）−５−（４−ヒド
ロキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェノール、４−｛５−（４−
ヒドロキシフェニル）−４−［（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル］イソオキ
サゾール−３−イル｝フェノール、４−［４−（ヒドロキシメチル）−５−（４
−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェノール、４−（７−
メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール−３−イル
）フェノール、３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１
，２−ｃ］イソオキサゾール−７−オール、３−［３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール、３−（４−ヒドロキシフェニル
）ナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール−７−オール、３−（３−ヒドロキシ
フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール−７−オ
ール、３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ
］イソオキサゾール−７−オール、３−［５−（３−ヒドロキシフェニル）イソ
オキサゾール−３−イル］フェノール、２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−５−イル］フェノール、２−［５−（２−ヒドロキシフェニ
ル）イソオキサゾール−３−イル］フェノール、３−［３−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−４−メチルイソオキサゾール−５−イル］フェノール、２−［３−（
３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−５−イル］フェノー
ル、２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−５
−イル］フェノール、３−［４−エチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）イソ
オキサゾール−５−イル］フェノール、２−［４−エチル−３−（３−ヒドロキ
シフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール、２−［４−エチル−３
−（２−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール、３−
［４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）イソオキ
サゾール−３−イル］フェノール、２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−４
−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール、２−
［４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）イソオキ
サゾール−３−イル］フェノール、３−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−
ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソオキサゾール−７−オール、２−（７−メト
キシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール−３−イル）フ
ェノール、２−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソオキサゾー
ル−３−イル］フェノール、２−［４−エチル−５−（３−ヒドロキシフェニル
）イソオキサゾール−３−イル］フェノール、２−［４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェノ
ール、３−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−｛［４−（２−ピペリジル
エトキシ）フェニル］メチル｝イソオキサゾール−３−イル）フェノール、２−
［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル
］フェノール、３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルイソオキ
サゾール−５−イル］フェノール、２−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール、３−［４−エチル−３−（
４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール、２−［３
−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−５−イル］フェ
ノール、３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソオキサゾール
−５−イル］フェノール、２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール−５−イル］フェノール、４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−｛
［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］メチル｝イソオキサゾール−３−
イル）フェノール、２−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソオ
キサゾール−３−イル］フェノール、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５
−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］イソオキサゾール−８−オール、３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール
−８−オール、３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１
，２−ｃ］イソオキサゾール−６−オール、４−［５−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−ヨードイソオキサゾール−３−イル］フェノール、４−［４−クロロ
−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］フェノール、
３−（４−ヒドロキシフェニル）ナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール−８−
オール、［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イ
ル］−Ｎ−ベンジルカルボキサミド、［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル
）イソオキサゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジブチルカルボキサミド、［３，５
−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］−Ｎ−［３−
（２−オキソピロリジニル）プロピル］カルボキサミド、［３，５−ビス（４−
ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）カルボキサミド、［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾ
ール−４−イル］−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］カルボキサミド
、［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］−
Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルボキサミド、［３，５−ビス（４−ヒドロキシ
フェニル）イソオキサゾール−４−イル］−Ｎ−（２−ピリジルメチル）カルボ
キサミド、［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−
イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、［３，５−ビス（４−ヒドロキシフ
ェニル）イソオキサゾール−４−イル］−Ｎ−エチルカルボキサミド、３，５−
ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル４−（２−ピロリ
ジニルエトキシ）フェニルケトン、３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イ
ソオキサゾール−４−イル４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル
ケトン、３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル
４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニルケトン、４−［３−（ジエ
チルアミノ）プロポキシ］フェニル３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イ
ソオキサゾール−４−イルケトン、［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−４−イル］−Ｎ−シクロプロピルカルボキサミド、［３，５
−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］−Ｎ−シクロ
ブチルカルボキサミド、４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル３，
５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イルケトン、３，
５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル４−［２−（
ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルケトン、３，５−ビス（４−ヒドロキシフ
ェニル）イソオキサゾール−４−イル４−｛２−［メチルベンジルアミノ］エト
キシ｝フェニルケトン、２−（４−｛［３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル
）イソオキサゾール−４−イル］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４
−イル４−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］フェニルケト
ン、３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル４−
［（１−メチル（３−ピペリジル））メトキシ］フェニルケトン、３，５−ビス
（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル４−［３−（４−メチ
ルピペラジニル）プロポキシ］フェニルケトン、３，５−ビス（４−ヒドロキシ
フェニル）イソオキサゾール−４−イル４−（１−メチル（４−ピペリジルオキ
シ））フェニルケトン、３−エチル−４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール、４−［４−エチル−３−
（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−３−メチルフェノ
ール、３−ブロモ−４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオ
キサゾール−５−イル］フェノール、３−ブチル−４−［４−エチル−３−（４
−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール、４−［４−
エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−３−
ヘキシルフェノール、３−（２−ブロモプロピル）−４−［４−エチル−３−（
４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール、３，５−
ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルバルデヒド（ｃａ
ｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）、４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）
イソオキサゾール−５−イル］−３−ヨードフェノール、３−クロロ−４−［４
−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェ
ノール、４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール
−５−イル］−２−フルオロフェノール、２−［４−エチル−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−５−ヒドロキシ安息香酸、エチ
ル２−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−
イル］−５−ヒドロキシベンゾエート、４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−３−（メチルスルフィニル）フェ
ノール、４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール
−５−イル］−３−スルファニル（ｓｕｌｆａｎｙｌ）フェノール、４−［４−
エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−
メチルフェノール、２−ブチル−４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール、２−エチル−４−［４−エチ
ル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］フェノール
、２−ブロモ−４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサ
ゾール−５−イル］フェノール、４−［３−（４−ブタノイルオキシフェニル）
−４−エチルイソオキサゾール−５−イル］フェノールブタノエート、４−［３
−（４−アセチルオキシフェニル）−４−エチルイソオキサゾール−５−イル］
フェニルアセテート、３−（４−ブタノイルオキシフェニル）ナフト［１，２−
ｃ］イソオキサゾール−７−イルブタノエート、３−（４−アセチルオキシフェ
ニル）ナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール−７−イルアセテート、３，５−
ビス（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル４−（２−ピペリジ
ルエトキシ）フェニルケトン，クロリド、４−［４−エチル−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−ヘキシルフェノール、２−
クロロ−４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール
−５−イル］フェノール、エチル５−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−ヒドロキシベンゾエート、３，５−
ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル４−メチルフェニ
ルケトン、３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４イル
２−クロロフェニルケトン、３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキ
サゾール−４−イル３−クロロフェニルケトン、３，５−ビス（４−ヒドロキシ
フェニル）イソオキサゾール−４−イル４−クロロフェニルケトン、３，５−ビ
ス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル２−フルオロフェニ
ルケトン、３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イ
ル３−ニトロフェニルケトン、３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオ
キサゾール−４−イル４−ニトロフェニルケトン、３，４−ジクロロフェニル３
，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イルケトン、３
，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル４−ブチル
フェニルケトン、３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−
４−イル４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルケトン、３，５−ビス（４−ヒドロ
キシフェニル）イソオキサゾール−４−イル３−ヒドロキシフェニルケトン、３
，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル２−ヒドロ
キシフェニルケトン、３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾー
ル−４−イルフェニルケトン、３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオ
キサゾール−４−イル４−メトキシフェニルケトン、４−［４−エチル−３−（
４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−３−フェニルチオフ
ェノール、５−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾー
ル−５−イル］−２−ヒドロキシベンズアミド、４−［４−エチル−３−（４−
ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−フェニルチオフェノ
ール、４−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−
５−イル］−２−メチルチオフェノール、４−［４−エチル−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−３−フェニルフェノール、｛４
−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル
］フェニル｝（メチルスルホニル）アミン、５−［４−エチル−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メトキシベンズアミド、
５−［４−エチル−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル
］−２−ヒドロキシベンズアミド、２−［４−エチル−３−（４−メトキシフェ
ニル）イソオキサゾール−５−イル］−５−ヒドロキシベンズアミド、３，５−
ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル３−（２−ピペリ
ジルエトキシ）フェニルケトン，クロリド、５−（４−ヒドロキシフェニル）−
３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル３−（２−ピペリジ
ルエトキシ）フェニルケトン，クロリド、３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニ
ル）イソオキサゾール−４−イル３−（２−ピロリジニルエトキシ）フェニルケ
トン，クロリド、３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル３，５−ビ
ス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イルケトン，クロリド、
３，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル３−［（
１−メチル（３−ピペリジル））メトキシ］フェニルケトン，クロリド、３，５
−ビス（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル３−［２−（ジ
メチルアミノ）エトキシ］フェニルケトン，クロリド、３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル３−［（
１−メチル（３−ピペリジル）メトキシ］フェニルケトン，クロリド、３−［２
−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル３−（４−ヒドロキシフェニル）−５
−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イルケトン，クロリド、４
−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）イソオキサゾー
ル−５−イル］−３−メチルフェノール、４−［３−（４−ヒドロキシフェニル
）−４−プロピルイソオキサゾール−５−イル］フェノール、および４−［３−
（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロプ−２−エニルイソオキサゾール−５−
イル］フェノール。
【０５０２】 （４．２．２．４ ＭＣＦ−７細胞増殖アッセイ） このアッセイは、化学発光アッセイ様式において５−ブロモ−２’−デオキシ
ウリジン（「ＢｒｄＵ」）の取込みによって測定されるような、ＭＣＦ−７細胞
の増殖に対する試験化合物の効果によって、この試験化合物のエストロゲンアゴ
ニスト／アンタゴニスト活性を決定する。
【０５０３】 ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２２）を、１０％ウシ胎仔血清（「ＦＢ
Ｓ」）を補充したＤＭＥＭ／ＨａｍＦ１２培地（ｖ／ｖ １／１）を用いる対数
期培養において、３７℃および５％ＣＯ2雰囲気中で維持した。この細胞を、１
ウェルあたり７，０００細胞の密度で９６ウェルプレートにプレートした。２４
時間後、内因性エストロゲンを枯渇するためにデキストラン被覆木炭で濾過した
１０％ＦＢＳ（ＤＣＣ−ＦＢＳ）を補充した、フェノールレッドを含まないＤＭ
ＥＭ／ＨａｍＦ１２培地中で、さらに細胞をインキュベートした。細胞を、この
培地中でさらに２４時間インキュベートし、この時点で、種々の濃度でいずれか
の試験化合物を、その化合物のＩＣ50を決定するために使用した。各試験化合物
を、エストラジオールの非存在下（エストロゲンアゴニスト活性の検出）、また
は１ｎＭエストラジオールの存在下（エストロゲンアンタゴニスト活性の検出）
のいずれかにおいて、細胞と共にインキュベートした。
【０５０４】 細胞を、試験化合物の存在下において、２４時間３７℃で、５％ＣＯ2雰囲気
下で培養した。細胞増殖を、ＤＮＡ中へのＢｒｄＵの取込みのレベルを測定する
ことによって検出した。これを、市販の試薬キット（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ Ｍａ
ｎｎｈｅｉｍ／Ｒｏｃｈｅ）を用いて達成した。このアッセイを、製造業者の指
示に従って実施した。製造業者の指示に従って希釈した１０μｌのＢｒＤＵ標識
化試薬を各ウェルに直接添加し、そしてインキュベーションを４時間継続した。
次いで、培養培地をウェルから吸引し、そしてキットの固定／変性薬剤１００μ
ｌを添加した。細胞を室温にて３０分間固定した。プレートを再度吸引し、そし
てキットのペルオキシダーゼ標識化抗ＢｒｄＵ抗体１００μｌを各ウェルに添加
した。１時間後、プレートをリン酸緩衝化生理食塩水（「ＰＢＳ」）を用いて６
回洗浄し、そしてＳＵＰＥＲＳＩＧＮＡＬ（化学発光ペルオキシダーゼ基質、Ｐ
ｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）１００μｌを添加した。プレートを１０分間室
温にて振盪し、そして結果として生じた化学発光シグナルを、ＴＲＩＬＵＸシン
チレーション計数器を用いて計数した。本発明の２つの化合物４−｛５−（４−
ヒドロキシフェニル）−４−［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］イソ
オキサゾール−３−イル｝フェノール、および３，５−ビス（４−ヒドロキシフ
ェニル）イソオキサゾール−４−イル４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル
ケトンを、上記のプロトコールを用いて試験し、そして１ｎＭのエストラジオー
ルの存在下で６００ｎＭ未満のＩＣ50値を有することを決定した。
【０５０５】 従って、本発明は、強力なエストロゲンレセプター調節作用を有する新規の化
合物を提供すると理解される。これらの化合物は、エストロゲンレセプター媒介
性障害（例えば、骨粗しょう症、乳癌および子宮内膜癌、アルツハイマー病、な
らびにアテローム性動脈硬化症）を処置するための組成物および方法において使
用され得る。
【０５０６】 上記の開示は、例示目的であり、そして制限を目的としない。本発明が関連す
る分野（例えば、有機化学、医化学、内分泌学、および医学の分野）における当
業者は、前述から、本発明が、明白には記載されていないものの本発明の教示に
より提供される多くの本発明のさらなる実施態様を包含することを理解する。こ
のようなさらなる実施態様としては、本発明の化合物、組成物、および方法を使
用して予防可能または処置可能な、骨粗しょう症、乳癌および子宮内膜癌、アル
ツハイマー病、ならびにアテローム性動脈硬化症以外のエストロゲンレセプター
媒介性疾患が挙げられるが、これに限定されない。さらに他の局面としては、前
述の開示の教示を用いて、治療的効果または予防効果について設計、合成、およ
び試験され得る化合物が挙げられる。
【０５０７】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 261/18 Ｃ０７Ｄ 261/18 261/20 261/20 409/04 409/04 413/12 413/12 498/04 １０５ 498/04 １０５ // Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 31/422 31/422 31/423 31/423 31/424 31/424 31/4439 31/4439 31/454 31/454 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 リン， シャオドン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94596， ウォルナット クリーク， エヌ． シ ビック ドライブ 514， アパートメン ト シー (72)発明者 ジェイムズ， イアン オーストラリア国 ブイアイシー 3178， ロウビル， シーベック ロード 106 (72)発明者 チェン， リヤ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08816， イースト ブランズウィック， テイラー アベニュー 36ビー (72)発明者 デサイ， マノジ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94523， プリーザント ヒル， モーハーク ド ライブ 1975 (72)発明者 ムーア， ジェニファー シー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94608， エミリービル， スタンフォード アベ ニュー 1249 (72)発明者 クライウルト， ビータ オーストラリア国 ブイアイシー 3143， アーマデール， ベイリー アベニュー ２／６ (72)発明者 ナバラッナム， サヤラン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94578， サン レアンドロ， スウィートウォー ター ドライブ 3506 (72)発明者 シン， ラジンダー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94596， ウォルナット クリーク， オーク ロ ード 3180 (72)発明者 トレイナー， ロブ オーストラリア国 ブイアイシー 3163， ムランビーナ， ニーリム ロード 483 (72)発明者 ワン， リャン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94549， ラファイエット， ビレッジ センター ナンバー７ 908 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AD07 AE03 FA03 FA08 FB17 4C063 AA01 BB08 CC51 DD10 EE01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 EE02 FF07 GG01 HH02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC67 BC68 CB22 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA97 ZB26 ZC02 ZC11

Claims (64)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩で
    あって： 【化１】 ここで、 Ｘ1およびＸ2は、Ｘ1およびＸ2のうちの一方が窒素である場合、Ｘ1およびＸ2の
    うちの他方が酸素であり、それによってイソオキサゾール環構造を形成するよう
    に、窒素および酸素からなる群から独立して選択され； Ｒ1およびＲ3は、必要に応じて置換される低級アルキル、アリール、ヘテロアリ
    ール、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル
    、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロへテロアルキル）アルキルから
    なる群から独立して選択され； Ｒ2は、以下からなる群から選択される：水素、ハロ、シアノ、ニトロ、チオ、
    アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに必要に応じて置換される低級アルキ
    ル、低級アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリー
    ルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキル
    カルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニル
    オキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキ
    ル）アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル
    、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキ
    ルカルボニル、アラルキカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロア
    ルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニル、
    低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノ
    カルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルアミノカルボ
    ニル、シクロアルキルアミノカルボニル、（シクロアルキル）アルキルアミノカ
    ルボニル、シクロへテロアルキルアミノカルボニル、（シクロへテロアルキル）
    アルキルアミノカルボニル、低級アルキルカルボルニルアミノ、アリールカルボ
    ニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミ
    ノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘ
    テロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミ
    ノ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ
    、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキ
    ルアミノ、低級スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、
    シクロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、アラルキルスル
    ホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、（シクロアルキル）アルキルスルホニル
    、（シクロヘテロアルキル）アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、
    アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィ
    ニル、シクロヘテロアルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニル、ヘテロア
    ラルキルスルフィニル、（シクロアルキル）アルキルスルフィニル、（シクロヘ
    テロアルキル）アルキルスルフィニル、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、
    ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、
    アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、（シクロアルキル）アルキルオキ
    シ、および（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリ
    ールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロヘテロアルキルチ
    オ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、（シクロアルキル）アルキルチオ
    、（シクロヘテロアルキル）アルキルチオ、低級アルキルチオカルボニル、アリ
    ールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、シクロアルキルチオカル
    ボニル、シクロヘテロアルキルチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルオキ
    シチオカルボニル（ａｒａｌｋｙｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙｔｈｉｏｃａ
    ｒｂｏｎｙｌ）、ヘテロアラルキルチオカルボニル、（シクロアルキル）アルキ
    ルチオカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルチオカルボニル、ヘテロ
    アリールカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、シクロヘテロアルキ
    ルカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオオキシカルボニルチオ（ａｒａｌ
    ｋｙｃａｒｂｏｎｙｌｔｈｉｏｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｔｈｉｏ）、ヘテロアラ
    ルキルカルボニルチオ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルチオ、（シクロ
    ヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、低級アルキルオキシカルボニル、ア
    リールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオ
    キシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカ
    ルボニル（ａｒａｌｋｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、ヘテロアラルキルオキシカ
    ルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアル
    キル）アルキルオキシカルボニル、イミノ低級アルキル、イミノシクロアルキル
    、イミノシクロヘテロアルキル、イミノアラルキル、イミノヘテロアラルキル、
    （シクロアルキル）イミノアルキル、（シクロヘテロアルキル）イミノアルキル
    、（シクロイミノアルキル）アルキル、（シクロイミノヘテロアルキル）アルキ
    ル、オキシイミノ低級アルキル、オキシイミノシクロアルキル、オキシイミノシ
    クロヘテロアルキル、オキシイミノアラルキル、オキシイミノヘテロアラルキル
    、（シクロアルキル）オキシイミノアルキル、（シクロオキシイミノアルキル）
    アルキル、（シクロオキシイミノヘテロアルキル）アルキル、および（シクロヘ
    テロアルキル）オキシイミノアルキル。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1およびＲ3が
    、必要に応じて置換されるシクロアルキル、シクロへテロアルキル、（シクロア
    ルキル）アルキル、および（シクロへテロアルキル）アルキルからなる群から独
    立して選択される、化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1およびＲ3が
    、必要に応じて置換されるアリール、へテロアリール、アラルキル、およびへテ
    ロアラルキルからなる群から独立して選択される、化合物。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1およびＲ3が
    、必要に応じて置換されるへテロアリールおよびへテロアラルキルからなる群か
    ら独立して選択される、化合物。
  5. 【請求項５】 請求項３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1およびＲ3が
    、必要に応じて置換されるアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選
    択される、化合物。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1およびＲ3の
    うちの少なくとも１つが、少なくとも１つのヒドロキシル基、アルキルオキシ基
    、アリールオキシ基、チオ基、アルキルチオ基、またはアリールチオ基で置換さ
    れる、化合物。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1およびＲ3の
    うちの少なくとも１つが、フェニル、フェニルオキシ低級アルキル、およびフェ
    ニル低級アルキルからなる群から独立して選択される、化合物。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1およびＲ3の
    うちの少なくとも１つが、以下からなる群から選択される置換基で必要に応じて
    置換される、化合物：ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ハロ低級アル
    キル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、カルボキシ、低級アルキ
    ルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、（シクロ低級アルキル）オキ
    シカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、へテロアリールオキシカルボニル
    、へテロアラルキルオキシカルボニル、（へテロシクロ低級アルキル）オキシカ
    ルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキル
    チオ、アリールチオ、低級アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキ
    シ、アラルキルカルボニルオキシ、へテロアリールカルボニルオキシ、へテロア
    ラルキルカルボニルオキシ、（シクロ低級アルキル）カルボニルオキシ、アルキ
    ルスルホニルアミノ、（へテロシクロ低級アルキル）カルボニルオキシ、アミノ
    カルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラ
    ルキルアミノカルボニル、へテロアリールアミノカルボニル、およびへテロアラ
    ルキルアミノカルボニル。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1およびＲ3の
    うちの少なくとも１つが、さらに以下からなる群から選択される置換基で必要に
    応じて置換される、化合物：ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ハロ低
    級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、カルボキシ、低級
    アルキルチオ、アミノカルボニル、および低級アルキルスルフィニル。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ2が、以下
    からなる群から選択される、化合物：水素、ハロ、ならびに必要に応じて置換さ
    れる低級アルキル、ハロ低級アルキル、アリール、アラルキル、へテロアリール
    、へテロアラルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリー
    ルカルボニル、へテロアリールカルボニル、低級アルキルカルボニル、アミノカ
    ルボニル、アリールアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アラル
    キルアミノカルボニル、（へテロシクロ低級アルキル）アルキルアミノカルボニ
    ル、へテロアリールアミノカルボニル、へテロアラルキルアミノカルボニル、（
    シクロ低級アルキル）アミノカルボニル、ホルミル、アミノ、低級アルキルアミ
    ノ、およびアルケニル。
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の化合物であって、ここで、Ｒ2が水素
    およびハロからなる群から選択される、化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１０に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3が、以
    下からなる群から選択される化合物：必要に応じて置換されるフェニル、フェニ
    ル低級アルキル、ヒドロキシフェニル、低級アルキルオキシフェニル、ハロ低級
    アルキルスルホニル低級アルキルオキシフェニル、ジ低級アルキルアミノ低級ア
    ルキルオキシフェニル、（シクロアミノ低級アルキル）低級アルキルオキシフェ
    ニル、および（ヘテロシクロアルキル）低級アルキルオキシフェニル。
  13. 【請求項１３】 請求項１０に記載の化合物であって、ここで、Ｒ2が、以
    下からなる群から選択される、化合物：必要に応じて置換される低級アルキル、
    ハロ低級アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルオキシ低級アルキル、ヒドロ
    キシフェニル低級アルキル、ハロ低級アルキルスルホニル低級アルキル、および
    フェニルチオ低級アルキル。
  14. 【請求項１４】 請求項１０に記載の化合物であって、ここで、Ｒ2が、以
    下からなる群から選択される、化合物：必要に応じて置換されるフェニルカルボ
    ニル、（ヘテロシクロアルキル）低級アルキルオキシフェニルカルボニル、ヒド
    ロキシフェニルカルボニル、ハロフェニルカルボニル、フェニル低級アルキルア
    ミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、フェニル低級アルキルアミ
    ノカルボニル、ヒドロキシフェニル低級アルキルアミノカルボニル、シクロアル
    キルアミノカルボニル、低級アルキルフェニルカルボニル、ハロ低級アルキルス
    ルホニル低級アルキルオキシフェニルカルボニル、およびニトロフェニルカルボ
    ニル。
  15. 【請求項１５】 請求項１４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1および
    Ｒ3が、必要に応じて置換されるシクロアルキル、シクロへテロアルキル、（シ
    クロアルキル）アルキル、および（シクロへテロアルキル）アルキルからなる群
    から独立して選択される、化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1および
    Ｒ3が、必要に応じて置換されるアリール、へテロアリール、アラルキル、およ
    びへテロアラルキルからなる群から独立して選択される、化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1および
    Ｒ3が、必要に応じて置換されるアリールおよびアラルキルからなる群から独立
    して選択される、化合物。
  18. 【請求項１８】 請求項１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1および
    Ｒ3のうちの少なくとも１つが、少なくとも１つのヒドロキシル基、またはチオ
    基で置換される、化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1および
    Ｒ3のうちの少なくとも１つが、フェニル、フェニルオキシ低級アルキル、およ
    びフェニル低級アルキルからなる群から独立して選択される、化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1および
    Ｒ3のうちの少なくとも１つが、以下からなる群から選択される置換基で必要に
    応じて置換される、化合物：ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級
    アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ（ｈａｌｏｌｏｗｅｒａｋｙｌｏｘｙ
    ）、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、
    （シクロ低級アルキル）オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、へテ
    ロアリールオキシカルボニル、へテロアラルキルオキシカルボニル、（へテロシ
    クロ低級アルキル）オキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキ
    ルスルホニル、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルカルボニルオキ
    シ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、へテロアリール
    カルボニルオキシ、へテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロ低級アルキル
    ）カルボニルオキシ、（へテロシクロ低級アルキル）カルボニルオキシ、アミノ
    カルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラ
    ルキルアミノカルボニル、へテロアリールアミノカルボニル、およびへテロアラ
    ルキルアミノカルボニル。
  21. 【請求項２１】 以下の式を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩
    であって： 【化２】 ここで、 Ｘ3およびＸ4は、Ｘ3およびＸ4のうちの１方が窒素である場合、Ｘ3およびＸ4の
    うちの他方が酸素であり、これによってイソオキサゾール構造を形成するように
    、窒素および酸素からなる群から独立して選択され； Ｘ5は、−（Ｘ10）n−であり、ここで、ｎは、１と３の間の整数であり、Ｘ10は
    、ｎのそれぞれの値について、酸素、−ＳＯx−（ここで、ｘは、０と２との間
    の整数である）、窒素、置換された窒素（該置換された窒素は、必要に応じて置
    換される低級アルキル、アリール、アラルキル、へテロアリール、へテロアラル
    キル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、へテ
    ロアリールカルボニル、へテロアラルキルカルボニル、およびメチレンまたはメ
    チンで置換される）からなる群から独立して選択され、該窒素を置換する置換基
    はそれぞれ、以下からなる群から必要に応じて置換される：ハロ、シアノ、ニト
    ロ、チオ、アミノ、カルボキシル、ホルミル、ならびに必要に応じて置換される
    低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘ
    テロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテ
    ロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキル
    カルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘ
    テロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル、アリール
    カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘ
    テロアルキルカルボニル、アラルキカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、
    （シクロアルキル）アルキルカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルカ
    ルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラル
    キルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアラルキルア
    ミノカルボニル、低級アルキルカルボルニルアミノ、アリールカルボニルアミノ
    、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロ
    ヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラル
    キルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、（シク
    ロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ、アリール
    アミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、
    低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シ
    クロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、アラルキルスルホ
    ニル、ヘテロアラルキルスルホニル、（シクロアルキル）アルキルスルホニル、
    （シクロヘテロアルキル）アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ア
    リールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニ
    ル、シクロヘテロアルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニル、ヘテロアラ
    ルキルスルフィニル、（シクロアルキル）アルキルスルフィニル、（シクロヘテ
    ロアルキル）アルキルスルフィニル、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘ
    テロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、ア
    ラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、（シクロアルキル）アルキルオキシ
    、および（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリー
    ルチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロヘテロアルキルチオ
    、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、（シクロアルキル）アルキルチオ、
    （シクロヘテロアルキル）アルキルチオ、低級アルキルチオカルボニル、アリー
    ルチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボ
    ニル、シクロヘテロアルキルチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルオキシ
    チオカルボニル（ａｒａｌｋｙｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｌｔｈｉｏｃａｒ
    ｂｏｎｙｌ）、ヘテロアラルキルチオカルボニル、（シクロアルキル）アルキル
    チオカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルチオカルボニル、ヘテロア
    リールカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、シクロヘテロアルキル
    カルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオオキシカルボニルチオ、ヘテロアラ
    ルキルカルボニルチオ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルチオ、（シクロ
    ヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオ、低級アルキルオキシカルボニル、ア
    リールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオ
    キシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカ
    ルボニルオキシルオキシカルボニル（ａｒａｌｋｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘ
    ｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロア
    ルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシ
    カルボニル、イミノ低級アルキル、イミノシクロアルキル、イミノシクロヘテロ
    アルキル、イミノアラルキル、イミノヘテロアラルキル、（シクロアルキル）イ
    ミノアルキル、および（シクロヘテロアルキル）イミノアルキル； Ｘ6〜Ｘ9は、酸素、硫黄、スルフィニル、窒素、および必要に応じて置換される
    メチンからなる群から独立して選択され；そして Ｒ4は、必要に応じて置換される低級アルキル、アリール、へテロアリール、シ
    クロアルキル、シクロへテロアルキル、アラルキル、へテロアラルキル、（シク
    ロアルキル）アルキル、および（シクロへテロアルキル）アルキルからなる群か
    ら選択される、 化合物。
  22. 【請求項２２】 請求項２１に記載の化合物であって、ここで、ｎが１であ
    り、Ｘ10は、窒素、必要に応じて置換される窒素、および必要に応じて置換され
    るメチレンまたはメチンからなる群から選択される、化合物。
  23. 【請求項２３】 請求項２２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、必
    要に応じて置換されるアリール、へテロアリール、アラルキル、およびへテロア
    ラルキルからなる群から選択される、化合物。
  24. 【請求項２４】 請求項２３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、必
    要に応じて置換されるアリール、またはアラルキルである、化合物。
  25. 【請求項２５】 請求項２４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、少
    なくとも１つのヒドロキシル部分、チオ部分、あるいは必要に応じて置換される
    低級アルキルオキシ部分、アリールオキシ部分、へテロアリールオキシ部分、低
    級アルキルチオ部分、アリールチオ部分、へテロアリールチオ部分、低級アルキ
    ルカルボニル部分、アリールカルボニル部分、またはへテロアリールカルボニル
    部分を含む、化合物。
  26. 【請求項２６】 請求項２５に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、フ
    ェニル、フェニルオキシ低級アルキル、およびフェニル低級アルキルからなる群
    から選択される、化合物。
  27. 【請求項２７】 請求項２６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、さ
    らに以下からなる群から選択される部分で必要に応じて置換される、化合物：ハ
    ロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アル
    キルオキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカル
    ボニル、（シクロ低級アルキル）オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニ
    ル、へテロアリールオキシカルボニル、へテロアラルキルオキシカルボニル、（
    へテロシクロ低級アルキル）オキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低
    級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルカルボ
    ニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、へテロ
    アリールカルボニルオキシ、へテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロ低級
    アルキル）カルボニルオキシ、（へテロシクロ低級アルキル）カルボニルオキシ
    、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニ
    ル、アラルキルアミノカルボニル、へテロアリールアミノカルボニル、シアノ、
    ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、およびへテロアラルキルアミノカルボニ
    ル。
  28. 【請求項２８】 請求項２１に記載の化合物であって、ここで、ｎが２であ
    り、そして各Ｘ10が窒素、必要に応じて置換される窒素、必要に応じて置換され
    るメチレン、および必要に応じて置換されるメチンからなる群から独立して選択
    される、化合物。
  29. 【請求項２９】 請求項２８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、必
    要に応じて置換されるアリール、へテロアリール、アラルキル、およびへテロア
    ラルキルからなる群から選択される、化合物。
  30. 【請求項３０】 請求項２９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、必
    要に応じて置換されるアリールまたはアラルキルである、化合物。
  31. 【請求項３１】 請求項３０に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、少
    なくとも１つのヒドロキシル部分、チオ部分、あるいは必要に応じて置換される
    低級アルキルオキシ部分、アリールオキシ部分、へテロアリールオキシ部分、低
    級アルキルチオ部分、アリールチオ部分、へテロアリールチオ部分、低級アルキ
    ルカルボニル部分、アリールカルボニル部分、またはへテロアリールカルボニル
    部分を含む、化合物。
  32. 【請求項３２】 請求項３１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、フ
    ェニル、フェニルオキシ低級アルキル、およびフェニル低級アルキルからなる群
    から選択される、化合物。
  33. 【請求項３３】 請求項３２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、さ
    らに以下からなる群から選択される部分で必要に応じて置換される、化合物：ハ
    ロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アル
    キルオキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカル
    ボニル、（シクロ低級アルキル）オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニ
    ル、へテロアリールオキシカルボニル、へテロアラルキルオキシカルボニル、（
    へテロシクロ低級アルキル）オキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低
    級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルカルボ
    ニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、へテロ
    アリールカルボニルオキシ、へテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロ低級
    アルキル）カルボニルオキシ、（へテロシクロ低級アルキル）カルボニルオキシ
    、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニ
    ル、アラルキルアミノカルボニル、へテロアリールアミノカルボニル、シアノ、
    ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、およびへテロアラルキルアミノカルボニ
    ル。
  34. 【請求項３４】 請求項２１に記載の化合物であって、ここで、Ｘ6〜Ｘ9が
    、窒素および必要に応じて置換されるメチンからなる群から独立して選択される
    、化合物。
  35. 【請求項３５】 請求項３４に記載の化合物であって、ここで、少なくとも
    １つのＸ6〜Ｘ9が、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキ
    シ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、低級アルキルカル
    ボニル、アリールカルボニル、およびへテロアリールカルボニルからなる群から
    選択される部分で置換されるメチンである、化合物。
  36. 【請求項３６】 請求項３５に記載の化合物であって、ここで、Ｘ7がヒド
    ロキシまたは低級アルキルオキシで置換されるメチンである、化合物。
  37. 【請求項３７】 請求項３４に記載の化合物であって、ここで、ｎが１であ
    り、そしてＸ10は、窒素、必要に応じて置換される窒素、および必要に応じて置
    換されるメチレンまたはメチンからなる群から選択される、化合物。
  38. 【請求項３８】 請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、必
    要に応じて置換されるアリール、へテロアリール、アラルキル、およびへテロア
    ラルキルからなる群から選択される、化合物。
  39. 【請求項３９】 請求項３８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、必
    要に応じて置換されるアリールまたはアラルキルである、化合物。
  40. 【請求項４０】 請求項３９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、少
    なくとも１つのヒドロキシル部分、チオ部分、あるいは必要に応じて置換される
    低級アルキルオキシ部分、アリールオキシ部分、へテロアリールオキシ部分、低
    級アルキルチオ部分、アリールチオ部分、へテロアリールチオ部分、低級アルキ
    ルカルボニル部分、アリールカルボニル部分、またはへテロアリールカルボニル
    部分を含む、化合物。
  41. 【請求項４１】 請求項４０に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、フ
    ェニル、フェニルオキシ低級アルキル、およびフェニル低級アルキルからなる群
    から選択される、化合物。
  42. 【請求項４２】 請求項４１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、さ
    らに以下からなる群から選択される部分で必要に応じて置換される、化合物：ハ
    ロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アル
    キルオキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカル
    ボニル、（シクロ低級アルキル）オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニ
    ル、へテロアリールオキシカルボニル、へテロアラルキルオキシカルボニル、（
    へテロシクロ低級アルキル）オキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低
    級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルカルボ
    ニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、へテロ
    アリールカルボニルオキシ、へテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロ低級
    アルキル）カルボニルオキシ、（へテロシクロ低級アルキル）カルボニルオキシ
    、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニ
    ル、アラルキルアミノカルボニル、へテロアリールアミノカルボニル、シアノ、
    ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、およびへテロアラルキルアミノカルボニ
    ル。
  43. 【請求項４３】 請求項３４に記載の化合物であって、ここで、ｎが２であ
    り、そして各Ｘ10は、窒素、必要に応じて置換される窒素、および必要に応じて
    置換されるメチレン、および必要に応じて置換されるメチンからなる群から独立
    して選択される、化合物。
  44. 【請求項４４】 請求項４３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、必
    要に応じて置換されるアリール、へテロアリール、アラルキル、およびへテロア
    ラルキルからなる群から選択される、化合物。
  45. 【請求項４５】 請求項４４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が必要
    に応じて置換されるアリールまたはアラルキルである、化合物。
  46. 【請求項４６】 請求項４５に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、少
    なくとも１つのヒドロキシル部分、チオ部分、あるいは必要に応じて置換される
    低級アルキルオキシ部分、アリールオキシ部分、へテロアリールオキシ部分、低
    級アルキルチオ部分、アリールチオ部分、へテロアリールチオ部分、低級アルキ
    ルカルボニル部分、アリールカルボニル部分、またはへテロアリールカルボニル
    部分を含む、化合物。
  47. 【請求項４７】 請求項４６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、フ
    ェニル、フェニルオキシ低級アルキル、およびフェニル低級アルキルからなる群
    から選択される、化合物。
  48. 【請求項４８】 請求項４７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4が、さ
    らに以下からなる群から選択される部分で必要に応じて置換される、化合物：ハ
    ロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アル
    キルオキシ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカル
    ボニル、（シクロ低級アルキル）オキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニ
    ル、へテロアリールオキシカルボニル、へテロアラルキルオキシカルボニル、（
    へテロシクロ低級アルキル）オキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低
    級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルカルボ
    ニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、へテロ
    アリールカルボニルオキシ、へテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロ低級
    アルキル）カルボニルオキシ、（へテロシクロ低級アルキル）カルボニルオキシ
    、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニ
    ル、アラルキルアミノカルボニル、へテロアリールアミノカルボニル、シアノ、
    ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、およびへテロアラルキルアミノカルボニ
    ル。
  49. 【請求項４９】 哺乳動物におけるエストロゲンレセプター媒介障害の処置
    に使用するための組成物であって、該組成物は、薬学的に有効なキャリア中に治
    療的有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
  50. 【請求項５０】 哺乳動物におけるエストロゲンレセプター媒介障害の処置
    に使用するための組成物であって、該組成物は、薬学的に有効なキャリア中に治
    療的有効量の請求項２１に記載の化合物を含む、組成物。
  51. 【請求項５１】 哺乳動物におけるエストロゲンレセプター媒介障害を処置
    するための方法であって、該方法は、このような哺乳動物に薬学的に有効なキャ
    リア中の治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方
    法。
  52. 【請求項５２】 請求項５１に記載の方法であって、ここで、前記障害が、
    骨粗しょう症、エストロゲン依存性癌、アルツハイマー病、およびエストロゲン
    依存性の疾患からなる群から選択される、方法。
  53. 【請求項５３】 哺乳動物におけるエストロゲンレセプター媒介障害を処置
    するための方法であって、該方法は、このような哺乳動物に薬学的に有効なキャ
    リア中の治療的有効量の請求項２１に記載の化合物を投与する工程を包含する、
    方法。
  54. 【請求項５４】 請求項５３に記載の方法であって、ここで、前記障害が、
    骨粗しょう症、エストロゲン依存性癌、およびエストロゲン依存性の疾患からな
    る群から選択される、方法。
  55. 【請求項５５】 哺乳動物におけるエストロゲンレセプター媒介障害を予防
    するための方法であって、該方法は、このような哺乳動物に薬学的に有効なキャ
    リア中の予防的有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方
    法。
  56. 【請求項５６】 請求項５５に記載の方法であって、ここで、前記障害が、
    骨粗しょう症、エストロゲン依存性癌、アルツハイマー病、およびエストロゲン
    依存性の疾患からなる群から選択される、方法。
  57. 【請求項５７】 哺乳動物におけるエストロゲンレセプター媒介障害を予防
    するための方法であって、該方法は、このような哺乳動物に薬学的に有効なキャ
    リア中の予防的有効量の請求項２１に記載の化合物を投与する工程を包含する、
    方法。
  58. 【請求項５８】 請求項５７に記載の方法であって、ここで、前記障害が、
    骨粗しょう症、エストロゲン依存性癌、およびエストロゲン依存性の疾患からな
    る群から選択される、方法。
  59. 【請求項５９】 エストロゲンレセプターの生物学的活性を調節するための
    方法であって、該方法は、該エストロゲンレセプターを請求項１に記載の化合物
    に曝し、これによって該エストロゲンレセプターの関連するエストロゲンレセプ
    ター要素への結合を調節する工程を包含する、方法。
  60. 【請求項６０】 請求項５９に記載の方法であって、ここで、前記エストロ
    ゲンレセプターがαアイソフォームである、方法。
  61. 【請求項６１】 請求項５９に記載の方法であって、ここで、前記エストロ
    ゲンレセプターがβアイソフォームである、方法。
  62. 【請求項６２】 エストロゲンレセプターの生物学的活性を調節するための
    方法であって、該方法は、該エストロゲンレセプターを請求項２１に記載の化合
    物に曝し、これによって該エストロゲンレセプターの関連するエストロゲンレセ
    プター要素への結合を調節する工程を包含する、方法。
  63. 【請求項６３】 請求項６２に記載の方法であって、ここで、前記エストロ
    ゲンレセプターがαアイソフォームである、方法。
  64. 【請求項６４】 請求項６２に記載の方法であって、ここで、前記エストロ
    ゲンレセプターがβアイソフォームである、方法。
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