JPH02104542A - ２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ［３．３．０］オクタン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明はプロパルギルシクロペンタン類を用いる２−ヒ
ドロキシ−３−メチレンビシクロ［３，３．０］オクタ
ン類の製造法に関する。ざらに詳細には９（０）−メタ
ノ−八６（９ｃｘ）−プロスタグランジン１１類の新規
な鍵合成中間体である２−ヒドロキシ−３−メチレンビ
シクロ［３，３，０］オクタン類の製造法に関する。

〈従来の技術〉 カルバサイクリンは生体内生理活性物質であるプロスタ
グランジン（ＰＧと略記することがある）Ｉｚ　　（Ｐ
ＧＩｚ　）の６．９−位の酸素原子がメチレン基で置換
されたプロスタグランジンＩ２類縁体であり、分子内に
エノールエーテルの部分構造を有する天然のプロスタグ
ランジンＩ２に比較して化学的に安定であるために抗血
栓剤等の医薬品として有用な化合物である。近年、カル
バサイクリンの二重結合異性体の一種であるイソカルバ
サイクリン、すなわち、９（Ｏ）−メタノ−ΔＢ（９（
２）−プロスタグランジン１１類が、この同族体の中で
も最も強い血小板凝集抑制作用を示すことが発見され、
医薬品としての応用が期待されるようになった［池上ら
、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　３３．３４９３および３４９７
　（１９８３）参照］。

先に本発明者らはかかる９（ｏ）−メタノ−Δ６（９ｃ
ｒ）−プロスタグランジンＩｔ　　（イソカルバサイク
リン）の鍵合成中間体として有用な２−ヒドロキシ−３
−メチレンビシクロ［３，３．０］オクタン類とその製
造法を特許出願した。（特開昭６２−６１９３７号公報
参照） その概要は次の通りである。

０Ｒ３ （Ｃ） この方法によればアリルアルコール（八）より３工程を
へてアリルアルコール（Ｃ）（２−ヒドロキシ−３−メ
チレンビシクロ［３，３．０］オ゛クタン類）に誘導さ
れるが、この間の収率は５０％で（Ａ）の半分が失われ
ることになる。この為より効率的なアリルアルコール（
Ｃ）　　（６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチ
レンビシクロ（３，３．０］オクタン類）の合成法の開
発が望まれている。

また：先に本発明者らはかかる６、７−二置換−２−ヒ
ドロキシ−３−メチレンビシクロ［３，３，０］オクタ
ン類の製造法として、下記式［Ｉ］ＨＣ で表わされるプロパルギルシクロペンタン類をアルカリ
金属又はアルカリ土類金属を用いる還４剤によって環化
せしめる方法（特開昭６２−２５８３３１号公報参照）
およびヨウ化サマリウム（ＳｔｌｌＩ２によって環化せ
しめる方法を特許出願したが、。

れらの方法を改良した、より効率的な合成法の１発が望
まれている。

最近、γ−エチニルケトン類に対し光照射す・ことによ
り、還元的分子内環化反応が進行し、−メチレンシクロ
ペンタノール類が生成するこ。

が報告されている（Ｄ、　Ｂｅ１ｏｔｔｉら、　Ｊ、　
０ｒ（Ｊ。

ＣｈｅＩＩｌ、、　５１．４１９６．１９８６年等参照
）。しかし本！明者らの知る限りにおいて、光照射によ
るγ−［テニルアルデヒド類の還元的分子内環化反応は
Ｉ。

告されていない。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明の目的は９（０）−メタノ−Δ６（９ｃｒ；−プ
ロスタグランジンＩｉ類（イソカルバサイ・リン類）の
有用な鍵中間体である。２−ヒドロ：シー３−メチレン
ビシクロ［３，３，０３オクタン１の効率的な製造法を
提供することにある。

元　　　本発明者らは９（０）−メタノ−△６（９（ｘ
）−）　　プロスタグランジンｈ類（イソカルバサイク
リ）　　ン類）の有用な合成鍵中間体である。２−ヒド
ロこ　　キシ−３−メチレンビシクロ［３，３，０］オ
クタン開　　類の、より効率的な製造法を見出すべく鋭
意研究した結果、特定のプロパルギルシクロペンタノン
る　　類を用い、これを光照射反応せしめることにより
２　　目的とする２−ヒドロキシ−３−メチレンビシク
と　　口［３，３，０］オクタン類が効率的に得られる
ことを見出し、本発明に到達したものである。

躇　　く問題を解決するための手段〉 １　　　本発明では下記式［Ｉ］ 服 ＨＣ 〉 ク キ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ＯＲ頃 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物であるプロパルギルシクロペンタン
類を、光照射反応せしめることによって環化反応せしめ
、また必要により脱保護反応せしめることを特徴とする
下記式［ｎ］Ｏ Ｒ２ で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物である２−ヒドロキシ−３−メチレ
ンビシクロ［３，３，０］オクタン類の製造法が提供さ
れる。

上記式［Ｉ］においてＲ１１及びＲ２１は同一もしくは
異なり、水素原子、トリ（Ｃ＋　〜Ｃｙ　）炭化水素シ
リル基又はそれらが結合している酸素原子（即ち、水酸
基に由来する酸素原子）とともにアセタール結合または
エステル結合を形成する基を表わす。

トリ（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素シリル基としては、例えば
、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソ
プロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチル基のようなトリ
（Ｃ＋　〜Ｃ４）アルキルシリル基、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル基のようなジフェニル（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキ
ルシリル基、ジメチルフェニル基のようなジ（Ｃ＋〜Ｃ
４）アルキルフェニル基、またはトリベンジルシリル基
、トリフェニルシリル基などを好ましいものとして挙げ
ることができる。トリ（Ｃ＋　〜Ｃ４）アルキルシリル
、ジフェニル（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルシリル、フエニル
ジ（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルシリル基が好ましく、なかで
もｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。

水酸基に由来する酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えば、メトキシメチル基、１−エト
キシエチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−エ
トキシ−２−プロピル基。

（２−メトキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメ
チル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−チトラヒド
ロフラニル基、または６，６−シメチルー３−オキサ−
２−オキソビシクロ［３゜１．０］ヘキス−４−イル基
を挙げることができる。２−テトラヒドロピラニル基、
２−テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、２−
エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メ
チル、６゜６−シメチルー３−オキサ−２−オキソビシ
クロ［３，１，０］へ］キスー４〒イルが特に好ましい
。

なかでも２−テトラヒドロピラニル基が特に好ましい。

水酸基に由来する酸素原子と共にエステル結合を形成す
る基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基等の（Ｃ＋　
〜Ｃｓ　）アルカノイル基：ベンゾイル基、トルイル基
等の置換または非置換のベンゾイル基を挙げることがで
きる。アセチル基。

ベンゾイル基が特に好ましい。

これらのシリル基、アセタール結合及びエステル結合を
形成する基は水酸基の保護基であると理解されるべきで
ある。これらの保護基は最終生成物の段階で容易に除去
されて薬剤として有用な遊離の水酸基とすることができ
る。したがってこのような性状を有している水酸基の保
護基はシリル基やアセタール結合やエステル結合を形成
する基の代わりとして使用することができる。本発明の
環化反応は中性で実施することもできるので、かかる保
護基は反応中安定に存在することができ、従って本質的
に保護基を限定する必要はない。

上記式［Ｉ］においてＲ３は水素原子、メチル基。

またはビニル基を表わす゛。

上記式［Ｉ］においてＲ４は酸素原子を含んでいてもよ
い直鎖もしくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキル基、アルケニ
ル基もしくはアルキニル基：置換もしくは非置換のフェ
ニル基：＠換もしくは非置換のフェノキシ基：置換もし
くは非置換の０３〜ＣＩＯシクロアルキル基：またはＣ
１〜Ｃ６アルコキシ基；置換されていてもよいフェニル
基、＠換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換さ
れていてもよい０３〜Ｃｏｏシクロアルキル基で置換さ
れている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を表
わす。

酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８
アルキル基としては２−メトキシエチル基、２−エトキ
シエチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキ
シル基、ヘプチル基、２−ヘキシル基、２−メチル−２
−ヘキシル基、２−メチルブチル基、２−メチルペンチ
ル基、２−メチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシ
ル基などを挙げることができる。ブチル基、ペンチル基
。

ヘキシル基、ヘプチル基、２−ヘキシル基、２−メチル
−２−ヘキシル基、２−メチルブチル基。

２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基が好まし
い。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分岐鎖Ｃ３〜
Ｃ８アルケニル基としては、例えば１−ブチルビニル、
２−プロピルアリル、２−ペンテニル、４−ペンテニル
、２−メチル−３−ペンテニル、４−ヘキセニル、１，
４−ジメチル−３−ペンテニル、５−へブテニル、１−
メチル−５−へキセニル、６−メチル−５−へブテニル
、　２．６−ジメチル−５−へブテニルなどが好ましい
。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分岐＠Ｃｘ〜
Ｃ８アルキル基としては、例えば、２−ブチル、２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、１“−メチル−２−ペンチ
ニル、１−メチル−３−ペンチニルが好ましい。

置換フェニル基、置換フェノキシ基、もしくは０３〜Ｃ
＋ｏの置換シクロアルキル基の置換基としては、例えば
ハロゲン原子、保護された水酸基（例えばシリルオキシ
基ａＣ＋〜Ｃ６アルコキシ基など）、０１〜Ｃ４アルキ
ル基などが挙げられる。０３〜Ｃ＋ｏのシクロアルキル
基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル
基、：！／クロヘキシル基、シクロへキセニル基、シク
ロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基など
を挙げることができる。シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基が好ましい。

０１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニ
ル基、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換
されていてもよいフェノキシ基。

もしくは置換されていてもよい０３〜Ｃｏｏシクロアル
キル基で置換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５
アルキル基において、０１〜Ｃ６アルコキシ基としては
、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、
イソプロピルオキシ基。

ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基などが
挙げられる。置換されていてもよいフェニル基、置換さ
れていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていて
もよい０３〜Ｃ＋ｏシクロアルキル基としては前述の例
示と同じものを挙げることができる。直鎖もしくは分岐
鎖Ｃ＋−Ｃｓアルキル基としては、例えば、メチル基、
エチル基。

プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基
、　５ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基など
を挙げることができる。かかるＲ３としてはブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、２−ヘキシル、２−メチ
ル−２−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペン
チル、シクロペンチル。

シクロヘキシル、フェニル、フェノキシ、シクロペンチ
ルメチル、シクロヘキシルメチル基などを好ましいもの
として挙げることができる。なお、置換基はその任意の
位置に結合していてもよい。

上記［Ｉ］においてｎはＯまたは１を表わす。

また上記式［ＩＩ］においてＲ１およびＲ２は同一もし
くは異なり、水素原子、トリ（Ｃ＋〜Ｃ７＞炭化水素シ
リル基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
またはエステル結合を形成する基を表わす。ここでトリ
（Ｃ＋〜Ｃ７＞炭化水素シリル基および水酸基の酸素原
子とともにアセタール結合またはエステル結合を形成す
る基としては上記式［Ｉ］の場合と同じものがあげられ
る。

上記式［Ｉ］で表わされるプロパルギルシクロペンタン
類を原料とする光照射環化反応に用いられる光の波長は
、通常２００〜４００止の範囲が好ましく、さらに好ま
しくは２２０〜３００１ｍの均一波長もしくはある幅を
持った範囲の波長が用いられる。

このような条件を満たす光源として例えば低圧水銀ラン
プ、中圧水銀ランプ、高圧水銀ランプ、タングステン−
ハロゲンランプ、水銀−キセノンランプ、せん光ランプ
、レーザーなどが好ましく用いられるが、特に好ましく
は水銀低圧ランプが用いられる。また必要によってバイ
コールガラスフィルター等のフィルター類を用いてもよ
い。（新実験化学講座１４巻−Ｖ、　９２６１６−２６
２０．　日本化学会編、丸善等参照）反応装置としては
、光照射反応に一般的に用いられるものならいかなるも
のでもよい（小倉克之、化学と工業、　４１，３２５．
１９８８年：新実験化学講座１４巻−Ｖ、　Ｉ）２６２
０−２６２２．日本化学会編、丸善等参照）。例えばメ
リーゴーラウンド型等の外部照射型や、また種々の内部
照射型装置等が用いられる。また反応は光増感剤の存在
下に行なってもよい。

該光層化反応の溶媒としては、例えば、アセトニトリル
：メタノール、エタノール、イソプロパツール等のアル
コール系溶媒：ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン等
の炭化水素系溶媒；エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル系溶媒：クロロホルム、塩化メチ
レン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；ヘキサメチルホ
スホリックトリアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の有機極性溶媒及びそれらの任意の割
合の混合溶媒が用いられるが、好ましくは、アセトニト
リル、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が用いら
れる。該光層化反応は一般的にアミン類存在下に行なう
ことが好ましい。使用するアミン類としては、例えばト
リエチルアミン。

ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン。

ジイソプロピルアミン、ｔ−ブチルアミン等のアルキル
アミン類、アニリン、ジメチルアニリン等の芳香族系ア
ミン類等が用いられるが、好ましくはトリエチルアミン
が用いられる。該アミン類の使用量は、原料の上記式（
Ｉ）で表わされるプロパルギルシクロペンタン類に対し
、０〜５００当量、好ましくは１〜２０当因程度用いら
れる。尚、該環化反応は、−船釣に該アミン類の非存在
下には進行しないが、例えばヘキサメチルホスホリック
トリアミド等の光照射により励起される溶媒を溶媒とし
て使用した場合は、該アミン類の存在無しに反応が進行
するため、このような場合は一般的に該アミン類非存在
下で反応を行なう。

反応温度は一１００〜６０℃、好ましくは一３０〜４０
℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は使用するラ
ンプの強さ９本数、波長や使用する装置により異なるが
、通常０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜５時間で
ある。該光層化反応における上記式（Ｉ＞で表わされる
プロパルギルシクロペンタン類の溶液中の濃度は１０−
４Ｍ〜１　Ｍ　（Ｍ＝０１０１　／ｌ）程度であるが、
好ましくは１Ｇ−３〜０．５Ｍ程度である。なお反応系
にメタノール、エタノール。

インプロパツール、ｔ−ブタノール等のプロトン源を加
えて該光層化反応を行なってもよい。

かくして得られた反応液は、そのまま溶媒を減圧留去す
るか、あるいはそのままシリカゲル、フロリシール等で
濾過した後、炉液を減圧留去することにより、粗生成物
として反応系から取り出すことができる。また、飽和塩
化アンモニウム水。

水等を加えた後、有機溶媒による抽出等を行なうことに
よっても粗生成物として反応系から取り出すことができ
る。粗生成物は所望により、カラムクロマトグラフィー
、薄層クロマトグラフィー。

液体クロマトグラフィー、再結晶等の精製手段により精
製することができる。

上記式［Ｉ］で表わされる２−ヒドロキシ−３−メチレ
ンビシクロ［３，３，０］オクタン類の７位および６位
の３°位（あるいは４°位）が保護された水酸基の場合
には、必要に応じて脱保護することによって遊離の水酸
基とすることができる。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共に７セタ一ル結合を形成する基の場合には、例えば酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
のピリジニウム塩または陽イオン交換樹脂等を触媒とし
、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジ
オキサン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とす
ることにより好適に実施される。反応は通常−７８℃〜
十５０℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行なわれる。

また、保護基がトリ（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素シリル基の
場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸のピリジニウム塩、テトラブチルア
ンモニウムフルオライド、セシウムフルオライド、フッ
化水素、ピリジン−フッ化水素の存在下に、上記したよ
うな反応溶媒中で同様の温度で同様の時間実施される。

保護基が水酸基の酸素原子とともにエステル結合を形成
する基の場合には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水−アルコ
ール混合溶液、あるいはナトリウムメトキシド、カリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含むメタノール
、エタノール溶液中で加水分解せしめることにより実施
することができる。

また上記式［Ｉ］、［ＩＩ］で表わされる化合物におい
てシクロペンタン環およびビシクロ［３，３゜０］オク
タン環自身およびそれらの環上に結合している置換基の
結合している炭素は不斉な環境のために立体異性体が存
在するが、本発明ではいずれの立体異性体をも含むもの
であり、またこれらの任意の割合の立体異性体混合物で
もさしつかえない。また式で代表される化合物とはこれ
らの立体異性体すべて、およびそれらの異性体の任意の
割合の混合物をあられすが、式で表わされた立体構造を
有する化合物が最も好ましいものとして挙げられる。

本反応に用いられる上記式［Ｉ］で表わされるプロパル
ギルシクロペンタン類は、下記式［Ｉ１１］で表わされ
るプロパルギルシクロペンタン類を酸化し、必要によっ
て上記したと同様の方法で脱保護することによって）ｑ
ることができる。かかる酸化法としてはアルコールをア
ルデヒドに酸化するものならなんでもよいが、シュウ酸
クロリドージメチルスルホキシド−トリエチルアミンを
用いるスワーン酸化（Ｓｗｅｒｎ　０ｘｉｄａｔｉｏｎ
；　Ａ、Ｊ、Ｍａｎｃｕｓｏら。

Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＲｌ、、　４４巻、　４１４８
ページ、　１９７９年等参照）、ピリジニウムクロロク
ロメート（ＰＣＣ：Ｅ、Ｊ、Ｃ０ｒｅｙら、　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒＯｎ　Ｌｅｔｔ、、　２８４７ページ。

１９１５年等参照）、ピリジニウムジクロメート（Ｐ　
Ｄ　Ｃ：　Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙら、　Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｌｌ　Ｌｅｔｔ、。

３９９ページ、　１９７９年等参照）等が好ましく用い
られる。

かかる酸化剤の使用量は原料である式［ＩＩＩ］で表わ
されるシクロペンタン類に対して０．８〜２０倍、好ま
しくは１．２〜２倍当量の酸化剤を用いて行なわれる。

反応温度および溶媒は用いる酸化剤によって大いに異な
り、スワーン酸化の場合は−ＢＯ”Ｃ〜室温程度で、主
にジクロルメタンを溶媒として行なわれ、ＰＣＣおよび
ＰＤＣの場合は一り０℃〜室温程度の温度で主にジクロ
ルメタンを溶媒として行なわれる。反応時間は反応の条
件によって異なるが、通常１０分〜６時間程度である。

上記式［１［１］で表わされるプロパルギルシクロペン
タン類は、下記式［ＩＶ］ で表わされるプロパルギルシクロペンタン類をハイドロ
ボレーション反応およびそれに続く酸化反応、またＲ５
がトリメチルシリル基の場合にはざらに子を選択的に脱
保護することによって得ることができる。ハイドロボレ
ーション反応は通常の手法で実施することができる。［
オルガニック・リアクション（ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａ
ｃｔｔｉｎｇ）、　１３巻。

ｃｈａｐｔｅｒ　１．ジョン・ウィリー・アンド・サン
ズ（Ｊｏｈｎ、　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、
）　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９６３年：新実験化学講座
、有機化合物の合成と反応■。

Ｐ４９７−５０５．丸首等参照。］ハイドロボレーショ
ン試薬としてはジシアミルボラン （（ＣＨ２）ｚ　ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＢＨ）、９−ボラ
ビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ＞、ジシク
ロヘキシルボラン、ジイソピノカンフェニルボラン等の
ジアルキルボランやカテコールボラン。

ジハロボラン等のジ置換ボランを用いることができるが
、好ましくはジシアミルボランおよび９−ボラビシクロ
［３，３，１３ノナン（９−ＢＢＮ＞が用いられる。ハ
イドロボレーションに続く酸化反応に使用される酸化剤
としては過酸化水素−水酸化ナトリウム、トリメチルア
ミンオキシド、空気酸化等を用いることができるが過酸
化水素−水酸化ナトリウムが特に好ましい。ハイドロボ
レーション試薬の使用量は式［ＩＶ］で表わされるシク
ロペンタン類に対して化学量論的には等モルで反応は進
行するが、通常は原料化合物に対して０．５〜５倍モル
用いられる。反応温度は−１００〜５０℃好ましくは一
り０℃〜室温程度である。反応時間は反応温度によって
異なるが、通常１０分〜２０時間、好ましくは３０分〜
５時間程度である。反応は通常有Ｉｌ媒体の存在下に行
なわれる。用いられる媒体は反応試剤とは反応しない不
活性な非プロトン性有機媒体が用いられ、好ましくはテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジグリム、トリ
グリム等のエーテル系、溶媒が用いられ、特にテトラヒ
ドロフランが好ましい。ハイドロボレーション反応によ
って生成するアルキルボランは通常単離することなく、
反応系に直接酸化剤を加えることにより酸化して下記式
［■°］ で表わされるアルコール体へと導かれる。酸化剤として
過酸化水素を用いる時は同時に水酸化ナトリウム等の塩
基を使用する。過酸化水素はいかなる濃度のものでも使
用できるが、３０％前後の濃度のものが一般的（使用さ
れる。過酸化水素の使用量は使用するハイドロボレーシ
ョン試薬の０．５〜５０倍モル、好ましくは３〜１０倍
モルである。水酸化ナトリウムはそのもの自体または水
溶液として使用することができるが、−膜内に１〜１０
規定濃度の水溶液を使用する。その使用量はハイドロボ
レーション試薬の０．５〜５０倍モル、好ましくは３〜
１０倍モルである。このときの反応温度はＯ℃〜１００
℃であるが、好ましくは４０℃〜７０℃である。

反応時間は５分から５時間であるが、好ましくは２０分
〜１時間である。酸化剤としてトリメチルアミンオキシ
ドを用いる時は、通常ハイドロボレーション試薬に対し
て０．５〜５０倍モル、好ましくは３〜１０倍モル用い
る。

かくして得られた生成物は、通常の方法に従ってクエン
チ・抽出等をすることにより粗生成物として反応系から
取り出すことができる。粗生成物は、所望によりカラム
クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体ク
ロマトグラフィー。

再結晶等の精製手段により精製することができる。

上記式［ＩＩ［］で表わされる化合物は上記式［■°］
で表わされる化合物のうちＲ５がトリメチルシリル基で
あるものを選択的に脱保護することによっても得られる
。このアセチレン末端の脱保護反応は通常の手法で実施
することができる［シリコン・リエージエント・フォー
・オルガニック・シンセシス（Ｓｔｌｉｃｏｎ　Ｒｅａ
ｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）、　Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　５ｔｒｕｃｔ
ｕｒｅｃｏｎｃｅｐｔｓ　ｏｒｇａｎｉｃ　ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　１４巻、　ｃｈａｐｔｅｒ　９゜ｓｐｒ＋ｎ
ｇｅｒ−ｖｅｒ＋ａｇ、　１９８３年］脱保護反応試薬
としてはナトリウムメトキシド−メタノール、硝酸銀−
エタノール−水とシアン化カリウム−水を用いるもの、
水酸化カリウム水、フッ化カリウム−メタノールなどが
用いられる。

上記式［ＩＶ］で表わされるプロパルギルシクロペンタ
ン類は下記式［Ｖ］ で表わされるプロパルギルシクロペンタノン類を四塩化
チタン−亜鉛−ジブロムメタンより調製されるメチレン
化剤（Ｌ、　Ｌｏｍｂａｒｄｏら、テトラヘドロンレタ
ーズ、２３巻、　４２９３ページ、　１９８２年参照）
。

四塩化チタン−亜鉛−ショートメタンより調製されるメ
チレン化剤（野崎−ら、テトラヘドロンレターズ、２６
巻、　５５８１ページ、　１９８５年参照）または他の
メチレン化剤を用いてメチレン化することにより得るこ
とができる。

かかる四塩化チタン−亜鉛−ジブロムメタンより調製さ
れるメチレン化剤とはジブロムメタン１ｇに対し、四塩
化チタンｏ、５ａ１２ａ　、亜鉛０．８〜２．５ｇより
なる混合物をテトラヒドロフラン中Ｏ℃で５時間〜３日
間攪拌し放置したものを表わす。

また四塩化チタン−亜鉛−ショートメタンより調製され
るメチレン化剤とはショートメタン１ｇに対し、四塩化
チタン０．１〜０．２（Ｊ、亜鉛０．３〜０．６９より
なる混合物をテトラヒドロフラン中、２５℃で３０分攪
拌したものを表わす。

上記式［Ｖ］で表わされるシクロペンタノン類とメチレ
ン化剤との反応は有機媒体の存在下に行なわれ、反応＠
度下において液状であって反応試薬とは反応しない不活
性の非プロトン性の有機媒体が用いられる。かかる媒体
としてはジクロルメタン、ジクロルエタン、テトラクロ
ルエタンの如きハロゲン化炭化水素が好ましく挙げられ
る。有機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに十分
な量があればよく、通常は原料の１〜２００倍容量、好
ましくは５〜５０倍容量が用いられる。反応温度は一２
０℃〜７０℃、好ましくは０１〜５０℃で行なわれる。

反応時間は１０分〜２４時間で終了する。かくして得ら
れた生成物は飽和炭酸水素ナトリウム水によってクエン
チされ、抽出等をすることにより反応系から取り出すこ
とができる。粗生成物は所望によりカラムクロマトグラ
フィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフ
ィー、再結晶等の精製手段により精製することができる
。

上記式［Ｖ］で表わされるプロパルギルシクロペンタノ
ン類は野依らの方法に従い（野依良冶ら。

ジャーナル・オプ・アメリカンφケミカル・ンサイエテ
ィー、１０７巻、　３３４８ページ、　１９８５年）、
下記に示す如く三成分連結反応を行うことにより得るこ
とができる。

かくの如く新規な環化反応によって得られた式［ｎ］で
表わされるヒドロキシ−３−メチレンビシクロ［３，３
，０］オクタン類は最初に述べた抗血栓剤等の医薬品と
して有用なイソカルバサイクリンすなわち、９（０）−
メタノ−Δ６（９ｃｒ）−プロスタグランジン１１類の
中間体として有用である。すなわち式［Ｉ［］の］ヒド
ロキシー３−メチレンビシクロ３．３．０　］オクタン
類（ただしＲ＋、Ｒ２は各々前記定義のＲ１２，Ｒ２２
を表わすものとする）はそのアリルアルコールのγ位で
位置選択的に有機リチウム化合物と反応して前述のイソ
カルバサイクリン、すなわち９（０）−メタノ−△６（
９ｃｘ）−プロスタグランジン１１骨格を構築すること
ができる有用な鍵中間体である（特開昭６２−６１９３
７号公報参照）。

〈実施例〉 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれら（限定されるものではない。

光反応の装置は、外部照射型のメリーゴーラウンド型光
照射装置を用いた（Ｒａｙｏｎｅｔ　Ｐｈｏｔｏ−ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｒｅａｃｔｏｒ；　Ｔｈｅ　５ｏｕｔｈ
ｅｒｎ　Ｎｅｗ　ＥｎｇｌａｎｄＵｌｔｒａｖｉｏｌｅ
ｔ　Ｃｏｍｐａｎｙ）。ランプは低圧水銀ランプ（Ｒａ
ｙｏｎｅｔ　Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅａｃｔ
ｉｏｎ　Ｌａｍｐ、　２５３７人、１６本）を使用した
。尚実施例中、−０２＋　はｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ基を表わし、−０７２はトリメチルシリルオキシ
基を表わす。

実施例１ Ｚ＋　ＯＯＺ＋ （化合物ｉ） Ｚ＋　ＯＯＺ＋ （化合物ｉｉ） アルデヒド体（化合物ｉ　）　１０２ｍａ　　（０，２
０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５．８ｄに溶解し、直径
’ｌ　ＩＣＩＩＩの石英ガラス管に入れる。３０分間窒
素をバブルした後、トリエチルアミン１４３　ｔｌｌ　
（１，０３ｍｍｏｌ）を加え、前記光照射装置で光照射
を２時間行なった。

溶媒を減圧留去し得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製すると、５％酢酸エチル−ヘ
キサン溶出部に７３ｒｎａ　（収率７２％）の（Ｉｓ、
　２Ｒ３、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）　−２−ヒドロキシ−３
−メチレン−６−（（Ｅ、３°５）−３°−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１゛−オクテニル）−７−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシビシクロ［３゜３．０］オ
クタン（化合物ｉｉ）を得た。

ＣＤα３ ＮＭＲ（δＴＭＳ　　） ０−０．１（１２Ｈ）、　０．８−１．０（２１旧、　
３．６−４．０（Ｉｆｆ、ｍ）。

３．９−４．５（２Ｈ，＋ｎ）、　４．９６（ＩＨ，ｂ
ｓ）。

５．０８（ＩＨ，ｂｓ）、　５．４８（２Ｈ，ＩＩＩ）
。

ｅａｔ ＩＲ（λＷａＳ　） ３３５０、１２５８．９６８．８３５．７７５　ｃｍ−
＋　；Ｍａｓｓ　（Ｌ　Ｅ　Ｉ　ｓ、ｍ／ｅ　）４５１
　　（Ｍ−ｔＢＬｌ　）　、　３１９．３０５実施例２ 実施例１と同様にして、下記の出発物質から下記の生成
物を得た。

出発物質　　　　　　　　生成物 実施例３ Ｚ＋ＯＺ＋０’ （化合物１ｉ） Ｚ＋Ｏ’Ｚ＋Ｏ： （化合物ｉｖ　） アルデヒド体（化合物ｉｉｉ　）　１１０ｍｇ　　（０
，２１ｍｍｏｌ）をヘキサメチルホスホリックトリアミ
ド４ｄに溶解して直径１ｃｍの石英ガラス管に入れ、２
０分間窒素をバブルした。これを前記光照射装置にセッ
トし、光照射を２．５時間行なった。水を加え、エーテ
ルで２回抽出侵、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
すると５％酢酢酸エチル−ヘキシン溶出に７７ｍｇ　（
収率１０％〉の（１ｓ、　２Ｒ３。

５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）　−２−ヒドロキシ−３−メチレン
−６−（（Ｅ、３°Ｓ　、　５’Ｓ　）　−３’−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−５°−メチル−１゛−ノ
ネニル）−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシク
ロ［３，３，０］オクタン（化合物ｉｖ　）を１ｑだ。

スペクトルデーターは実施例２に示した。

実施例４ 実施例３と同様にして、下記の出発物質から下記の生成
物を得た。

出発物質　　　　　　　　生成物

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ 式中、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾２＾１は同一もしくは異なり、
   水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、
   またはそれらが結合している酸素原子とともにアセター
   ル結合またはエステル結合を形成する基を表わし、Ｒ＾
   ３は水素原子、メチル基またはビニル基を表わし、Ｒ＾
   ４は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分岐鎖Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿８アルキル基、アルケニル基もしくはアルキ
   ニル基；置換もしくは非置換のフェニル基置換もしくは
   非置換のフェノキシ基；置換もしくは非置換のＣ＿３〜
   Ｃ＿１＿０シクロアルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿６アル
   コキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換され
   ていてもよいフェノキシ基もしくは置換されていてもよ
   いＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基で置換されてい
   る直鎖もしくは分岐鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル基を表わ
   し、ｎは０または１を表わす。 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物であるプロパルギルシクロペンタン
   類を、光照射反応せしめることによって環化反応せしめ
   、また必要により脱保護反応せしめることを特徴とする
   下記式［II］▲数式、化学式、表等があります▼・・・
   ［II］ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一もしくは異なり、水素原子
   、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、またはそ
   れらが結合している酸素原子とともにアセタール結合ま
   たはエステル結合を形成する基を表わし、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４およびｎは前記定義に同じ。 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である２−ヒドロキシ−３−メチレ
   ンビシクロ［３．３．０］オクタン類の製造法。 ２、上記式［ I ］において、Ｒ＾１、Ｒ＾２が共にｔ
   −ブチルジメチルシリル基である請求項１記載の２−ヒ
   ドロキシ−３−メチレンビシクロ［３．３．０］オクタ
   ン類の製造法。 ３、上記式［ I ］において、Ｒ＾３が水素原子または
   メチル基である請求項１または２記載の２−ヒドロキシ
   −３−メチレンビシクロ［３．３．０］オクタン類の製
   造法。 ４、上記式［ I ］においてＲ＾４がｎ−ブチル基、ｎ
   −ペンチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基ま
   たは２−メチルヘキシル基である請求項１〜３のいずれ
   か１項記載の２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ［
   ３．３．０］オクタン類の製造法。 ５、光照射反応を、アミン類存在下に行なう、請求項１
   〜４のいずれか１項記載の２−ヒドロキシ−３−メチレ
   ンビシクロ［３．３．０］オクタン類の製造法。 ６、アミン類が、トリエチルアミンまたはジメチルアニ
   リンである請求項５記載の２−ヒドロキシ−３−メチレ
   ンビシクロ［３．３．０］オクタン類の製造法。 ７、反応溶媒がアセトニトリルである請求項１〜６のい
   ずれか１項記載の２−ヒドロキシ−３−メチレンビシク
   ロ［３．３．０］オクタン類の製造法。 ８、反応溶媒がヘキサメチルホスホリックトリアミドで
   ある請求項１〜４のいずれか１項記載の２−ヒドロキシ
   −３−メチレンビシクロ［３．３．０］オクタン類の製
   造法。