JPH0211582B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0211582B2 JPH0211582B2 JP57081398A JP8139882A JPH0211582B2 JP H0211582 B2 JPH0211582 B2 JP H0211582B2 JP 57081398 A JP57081398 A JP 57081398A JP 8139882 A JP8139882 A JP 8139882A JP H0211582 B2 JPH0211582 B2 JP H0211582B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- acid
- dryness
- concentrated
- spargarin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明は下記式〔〕
で表わされる（−）−15−デオキシスパガリンお
よびその塩、それらの製造法ならびにその中間体
に関するものである。 本発明者らは、制がん剤の組織的研究におい
て、バチルス属に属する菌株バチルス・ラテロス
ポルスBMG162−aF2（微工研菌寄第5230号）の
培養液中にスパガリン（Spergualin）と命名した
新規の制がん抗生物質BMG162−aF2を発見した
（ジヤーナル・オブ・アンチビオチクス、34巻、
1619頁および1622頁、1981年）。スパガリンの化
学構造は次式 で表わされ、その15位の立体配置はＳであり11位
の立体配置はいまだ決定されていない（ジヤーナ
ル・オブ・アンチビオチクス、34巻、1622頁、
1981年）。またこの構造式の化合物は酸アミドと
グリオキシリルスペルミジンとの縮合によつても
合成され、得られたエピマーは天然の（−）−ス
パガリンと非天然の（＋）−スパガリンに分離さ
れた（ジヤーナル・オブ・アンチビオチクス、34
巻、1625頁）。 本発明者らはこのたび（−）−スパガリンのデ
オキシ化により製造した光学活性の前記一般式
〔〕で示される（−）−15−デオキシスパガリン
が、本発明者らが先に（Ｓ）−７−グアニジノ−
３−ヒドロキシヘプタンアミドとＮ−〔４−（３−
アミノプロピル）アミノブチル〕−２，２−ジヒ
ドロエタンアミドの縮合により何成した15−デオ
キシスパガリンに比して著じるしく優れた制がん
作用を有することを見い出し本発明を完成した。 本発明による（−）−15−デオキシスパガリン
は遊離塩基の状態では不安定なため、通常の方法
により薬学的に許容できる酸を加えて任意の無毒
性の酸付加塩とすることが好ましい。 酸付加塩としては、塩酸、硫酸、りん酸、ほう
酸などの無機酸との塩および酢酸、クエン酸、酒
石酸、グルタル酸などの有機酸との塩があげられ
る。 本発明の前記一般式〔〕で示される（−）−
15−デオキシスパガリンの理化学的及び生物学的
性状は次の通りである。 (1) （−）−15−デオキシスパガリン３塩酸塩２
水和物の理化学的性状 無色シラツプ状で、明確な融点を測定できな
い。〔α〕25 D−7.3゜（c1、水）を示し、元素分析値
はC38.45％、H8.08％、N18.61％、Cl20.26％
で、C17H37N7O3・3HCl・2H2Oの理論値
（C38.31％、H8.32％、N18.40％、Cl19.96％）
に一致した。シリカゲルの薄層クロマトグラフ
イーで、ブタノール・ピリジン・酢酸・水
（６：４：２：４容比）を展開溶媒として
Rf0.17に単一スポツト（ニンヒドリン発色）を
示した（スパガリンはRf0.13）。枯草菌PCI−
219に対する抗菌力は（−）−スパガリン
（3HCl.1/2H2O）の134％を示した。 (2) （−）−15−デオキシスパガリン３塩酸塩２
水和物の生物学的性状 １群８匹のマウスにマウス白血病L1210細胞
10.5個を腹腔内に接種し、続いて、その当日よ
り１日１回９日間連続で、生理的食塩水に溶解
した試料を腹腔内に投与し、60日間飼育観察し
て、延命率〔Ｔ／Ｃ×100＝（処理群の平均生存
日数／無処理群の平均生存日数）×100〕を求め
た。 なお対照群（無投与群）の平均生存日数は
7.6〜8.9日であつた。 試験結果を（−）−スパガリンについての試
験結果とともに第１表に示した。
よびその塩、それらの製造法ならびにその中間体
に関するものである。 本発明者らは、制がん剤の組織的研究におい
て、バチルス属に属する菌株バチルス・ラテロス
ポルスBMG162−aF2（微工研菌寄第5230号）の
培養液中にスパガリン（Spergualin）と命名した
新規の制がん抗生物質BMG162−aF2を発見した
（ジヤーナル・オブ・アンチビオチクス、34巻、
1619頁および1622頁、1981年）。スパガリンの化
学構造は次式 で表わされ、その15位の立体配置はＳであり11位
の立体配置はいまだ決定されていない（ジヤーナ
ル・オブ・アンチビオチクス、34巻、1622頁、
1981年）。またこの構造式の化合物は酸アミドと
グリオキシリルスペルミジンとの縮合によつても
合成され、得られたエピマーは天然の（−）−ス
パガリンと非天然の（＋）−スパガリンに分離さ
れた（ジヤーナル・オブ・アンチビオチクス、34
巻、1625頁）。 本発明者らはこのたび（−）−スパガリンのデ
オキシ化により製造した光学活性の前記一般式
〔〕で示される（−）−15−デオキシスパガリン
が、本発明者らが先に（Ｓ）−７−グアニジノ−
３−ヒドロキシヘプタンアミドとＮ−〔４−（３−
アミノプロピル）アミノブチル〕−２，２−ジヒ
ドロエタンアミドの縮合により何成した15−デオ
キシスパガリンに比して著じるしく優れた制がん
作用を有することを見い出し本発明を完成した。 本発明による（−）−15−デオキシスパガリン
は遊離塩基の状態では不安定なため、通常の方法
により薬学的に許容できる酸を加えて任意の無毒
性の酸付加塩とすることが好ましい。 酸付加塩としては、塩酸、硫酸、りん酸、ほう
酸などの無機酸との塩および酢酸、クエン酸、酒
石酸、グルタル酸などの有機酸との塩があげられ
る。 本発明の前記一般式〔〕で示される（−）−
15−デオキシスパガリンの理化学的及び生物学的
性状は次の通りである。 (1) （−）−15−デオキシスパガリン３塩酸塩２
水和物の理化学的性状 無色シラツプ状で、明確な融点を測定できな
い。〔α〕25 D−7.3゜（c1、水）を示し、元素分析値
はC38.45％、H8.08％、N18.61％、Cl20.26％
で、C17H37N7O3・3HCl・2H2Oの理論値
（C38.31％、H8.32％、N18.40％、Cl19.96％）
に一致した。シリカゲルの薄層クロマトグラフ
イーで、ブタノール・ピリジン・酢酸・水
（６：４：２：４容比）を展開溶媒として
Rf0.17に単一スポツト（ニンヒドリン発色）を
示した（スパガリンはRf0.13）。枯草菌PCI−
219に対する抗菌力は（−）−スパガリン
（3HCl.1/2H2O）の134％を示した。 (2) （−）−15−デオキシスパガリン３塩酸塩２
水和物の生物学的性状 １群８匹のマウスにマウス白血病L1210細胞
10.5個を腹腔内に接種し、続いて、その当日よ
り１日１回９日間連続で、生理的食塩水に溶解
した試料を腹腔内に投与し、60日間飼育観察し
て、延命率〔Ｔ／Ｃ×100＝（処理群の平均生存
日数／無処理群の平均生存日数）×100〕を求め
た。 なお対照群（無投与群）の平均生存日数は
7.6〜8.9日であつた。 試験結果を（−）−スパガリンについての試
験結果とともに第１表に示した。
【表】
【表】
＊＊ ３塩酸塩１／２水和物
本発明の（−）−15−デオキシスパガリンは次
のようにして合成される。 即ち、下記一般式〔〕 （式中R1は保護されたアミノ基、R2およびR3は
保護基を示す。）で示される（−）−スパガリンの
誘導体の15位の水酸基をデオキシ化し、次いで保
護基を脱離することにより次式 で表される本発明の（−）−15−デオキシスパガ
リン又はその酸付加塩とすることができる。 一般式〔〕の（−）−スパガリン誘導体にお
ける１位のアミノ基および４位イミノ基を保護す
る保護としては、従来ペプチド合成などで常用さ
れているアミノ保護基を使用しうるが、本発明に
おいて製造される式〔〕の化合物はアルカリお
よび酸にきわめて不安定なため、常法による加水
素分解で容易に脱離できるベンジルオキシカルボ
ニル基やパラメトキシベンジルオキシカルボニル
基などのアラルキルオキシカルボニル基が好まし
い。（−）−スパガリンにこれらのアミノ保護基を
導入するには、公知の方法、例えば活性エステル
法を用いることが有利である。一般にこれらの方
法では、（−）−スパガリンの有するグアニジン基
には反応しない。11位の水酸基の保護基は異性化
することなく導入できるものであれば差支えない
がテトラヒドロピラニル基が好ましい。11位の水
酸基を異性化することなく選択的にテトラヒドロ
ピラニル化するには、無水の有機溶媒好ましくは
無水ジメチルホルムアミド中１〜３当量の２，３
−ジヒドロ−4H−ピランを0.1〜３当量好ましく
は0.2〜１当量の酸触媒例えばパラトルエンスル
ホン酸の存在下で室温で２〜10時間反応させるこ
とによつて行われる。好ましくは２当量の２，３
−ジヒドロ−4H−ピランを0.5当量のパラトルエ
ンスルホン酸存在下で７時間反応させることによ
つて11位の水酸基を異性化することなく選択的に
テトラヒドロピラニル化することができる。 この化合物は下記一般式〔〕 （式中R1およびR2は前記と同じ） で表わすことができる。例えば、この方法で得ら
れた（−）−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシ
カルボニル）−11−Ｏ−テトラヒドロピラニルス
パガリンの11位の立体配置は、その加水素分解に
よるアミノ保護基の脱保護および後述の弱い酸水
解によるテトラヒドロピラニル基の脱離によつて
光学純度の高い（−）−スパガリンが回収された
ことから異性化が起つていないことを確かめた。
なお、テトラヒドロピラニル基はα体とβ体の混
合物である。 一般式〔〕の（−）−スパガリン誘導体の15
位の水酸基のデオキシ化は、常法によつて行うこ
とができる。例えば15位の水酸基をスルホン酸エ
ステル化し、続いてヨード化またはブロム化し、
接触還元によつて脱ハロゲン化すればよい。より
具体的に説明すると、一般式〔〕の（−）−ス
パガリン誘導体をまず無水ピリジンなどの溶媒中
で、一般に用いられるスルホニル化剤、例えば塩
化メタンスルホニルなどのアルキルスルホニル化
剤、塩化パラトルエンスルホニルなどのアリール
スルホニル化剤、または塩化ベンジルスルホニル
などのアリールアルキルスルホニル化剤で処理し
て15位の水酸基をスルホン酸エステルとする。 次いで、この化合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどの溶媒中で沃化アルカリ金属、ま
たは臭化アルカリ金属などのハロゲン化剤、例え
ば沃化ナトリウム、または臭化ナトリウムを作用
させて15位がヨード化またはブロム化された誘導
体を得る。続いて、メタノール、ジオキサンまた
は水などの単独または混合溶媒中でパラジウム、
白金などを触媒として常法により接触還元を行う
ことにより脱ハロゲン化反応がおこり、15位のデ
オキシ化が達成される。この際、アミノ保護基が
アラルキルオキシカルボニル基であれば、この接
触還元によつて同時に脱保護され、15−デオキシ
−11−Ｏ−テトラヒドロピラニル基は、この化合
物の２当量の酸付加塩の水溶液に0.1当量程度の
パラトルエンスルホン酸を添加し、氷冷下撹拌す
ることにより容易に脱離した。反応時間は５〜７
時間で充分である。 本発明で得られた（−）−15−デオキシスパガ
リンの精製は、カルボキシル基を活性基とする陽
イオン交換体によるカラムクロマトグラフイーを
行うのが好ましく、例えばCM−セフアデツクス
Ｃ−25（スウエーデン、フアルマシア製）を
0.4M塩化ナトリウムで平衡化させて充填したカ
ラムに吸着せしめ、0.4M−1.0M塩化ナトリウム
によるグラジエント溶出することが推奨される。
この溶出液を濃縮乾固し、目的化合物を無水メタ
ノールで抽出し、その抽出液を分子篩、例えばセ
フアデツクス LH−20（スウエーデン、フアル
マシア製）のカラムにかけ、続いて含水メタノー
ルで溶出して脱塩し溶出液を濃縮乾固して目的と
する（−）−15−デオキシスパガリンの３塩酸塩
を得た。CM−セフアデツクス のカラムからグ
ラジエント溶出する際に用いる塩の選択によつて
任意の付加塩が得られる。 次に実施例により本発明を説明する。 実施例 １ （−）−15−デオキシスパガリンの合成 (イ) （−）−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシ
カルボニル）スパガリン： （−）−スパガリン３塩酸塩3.0ｇ（5.85ミリ
モル）を30mlのメタノールにとかし、トリエチ
ルアミン7.2ml（17.6ミリモル）を加え、さら
にＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシコハク
酸イミド3.21ｇ（12.9ミリモル）を８mlのジオ
キサンにとかした溶液を加え、室温で３時間撹
拌した。反応液を濃縮乾固し、0.1M塩化ナト
リウム50mlにとかし、2N塩酸でPH6.5とし、
0.1M塩化ナトリウムで平衡化したCM−セフア
デツクス Ｃ−25（200ml）のカラムにかけ、続
いて0.1Mから0.5M塩化ナトリウム（各1L）に
よるグラジエント溶出を行つた（20mlずつ分
画）。分画34−80を合して濃縮乾固し、10mlの
メタノールで３回抽出した。この抽出液をセフ
アデツクス LH−20（200ml）のカラムにか
け、90％メタノール水で溶出し脱塩した（２ml
ずつ分画）。分画51−63を合して濃縮乾固し、
無色シラツプ状の（−）−１−Ｎ，４−ビス−
（ベンジルオキシカルボニル）スパガリン塩酸
塩3.8ｇを得た（収率91％）。〔α〕21 D−11゜（c1、
水）。元素分析値：C54.95％、H7.25％、
N13.83％、Cl5.06％。C33H49N7O8・HCl・1/2
H2Oの理論値：C55.26％、H7.17％、N13.67
％、Cl4.94％。 (ロ) （−）−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシ
カルボニル）−11−Ｏ−テトラヒドロピラニル
スパガリン： 前項(イ)で得られた（−）−１−Ｎ，４−ビス
−（ベンジルオキシカルボニル）スパガリン塩
酸塩3.45ｇ（4.81ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド30mlにとかし、２，３−ジ
ヒドロ−4H−ピラン0.63ml（9.75ミリモル）と
パラトルエンスルホン酸（H2O）464mg（2.44
ミリモル）を加え室温で７時間撹拌した。反応
後トリエチルアミン0.33ml（2.44ミリモル）を
加え濃縮乾固した。これをクロロホルム−メタ
ノール−ピリジン−50％酢酸水（240：40：
４：１）の混液で展開するシリカゲル（ワコー
ゲル Ｃ−200、300ｇ）のカラムクロマトグラ
フイーで精製した（20mlずつ分画）。分画66−
78を合して濃縮乾固し、無色シラツプ状の
（−）−１−Ｎ，４−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−11−Ｏ−テトラヒドロピラニルスパ
ガリン酢酸塩1.07ｇを得た（収率26％）〔α〕22 D
−13゜（c1、メタノール）。元素分析値：C56.65
％、H7.76％、N11.75％。C38H57N7O9・
CH3COOH・3/2H2Oの理論値：C56.99％、
H7.65％、N11.63％。分画85−92を合して濃縮
乾固し、（−）−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジル
オキシカルボニル）スパガリン酢酸塩362mg
（同収率10％）を回収した。 (ハ) （−）−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシ
カルボニル）−15−Ｏ−メタンスルホニル−11
−Ｏ−テトラヒドロピラニルスパガリン： 前項(ロ)で得られた（−）−１−Ｎ，４−ビス
−（ベンジルオキシカルボニル）−11−Ｏ−テト
ラヒドロピラニルスパガリン酢酸塩950mg
（1.13ミリモル）を無水ピリジン10mlにとかし、
氷冷下塩化メタンスルホニル0.13ml（1.74ミリ
モル）を加え、３時間撹拌した。反応後水0.2
mlを加え、濃縮乾固した。これをクロロホルム
−メタノール−ピリジン−50％酢酸水（320：
40：４：１）の混液で展開するシリカゲル（ワ
コーゲル Ｃ−200、100ｇ）のカラムクロマト
グラフイーで精製した（20mlずつ分画）。分画
16−25を合して濃縮乾固し、無色シラツプ状の
表記化合物の酢酸塩598mgを得た。収率54％。 (ニ) （−）−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシ
カルボニル）−15−デオキシ−15−ヨード−11
−Ｏ−テトラヒドロピラニルスパガリン： 前項(ハ)で得られた（−）−１−Ｎ，４−ビス
−（ベンジルオキシカルボニル）−15−Ｏ−メタ
ンスルホニル−11−Ｏ−テトラヒドロピラニル
スパガリン酢酸塩591mg（0.699ミリモル）を無
水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlにとか
し、沃化ナトリウム5.02ｇ（33.5ミリモル）を
加え、90℃で15時間撹拌した。反応液を濃縮乾
固し、酢酸エチル30mlにとかし、20％チオ硫酸
ナトリウム水溶液30mlおよび飽和塩化ナトリウ
ム水溶液30mlで洗浄し、酢酸エチル層を無水硫
酸ナトリウムで脱水して濃縮乾固した。これを
クロロホルム−メタノール−ピリジン−50％酢
酸水（320：40：４：１）の混液で展開するシ
リカゲル（ワコーゲル Ｃ−200、50ｇ）のカ
ラムクロマトグラフイーで精製した（10mlずつ
分画）。分画７−28を合して濃縮乾固し、無色
シラツプ状の表記化合物の酢酸塩204mgを得た。
収率33％。 (ホ) （−）−15−デオキシ−11−Ｏ−テトラヒド
ロピラニルスパガリン： 前項(ニ)で得られた（−）−１−Ｎ，４−ビス
−（ベンジルオキシカルボニル）−15−デオキシ
−15−ヨード−11−Ｏ−テトラヒドロピラニル
スパガリン酢酸塩198mg（0.214ミリモル）を80
％メタノール水20mlにとかし、触媒として５％
パラジウム−炭酸バリウム40mgを加え、水素気
流中で室温で10時間撹拌した。触媒を去し、
液を濃縮乾固した。これを0.1M塩化ナトリ
ウム30mlにとかし、1N塩酸でPH6.5とし、0.1M
塩化ナトリウムで平衡化したCM−セフアデツ
クス Ｃ−25（スウエーデン、フアルマシア製、
40ml）のカラムにかけ続いて0.1M−0.8M塩化
ナトリウム（各200ml）によるグラジエント溶
出を行つた（４mlずつ分画）。分画67−77を合
して濃縮乾固し、５mlのメタノールで３回抽出
した。この抽出液をセフアデツクス LH−20
（100ml）のカラムにかけ、90％メタノール水で
溶出し脱塩した（１mlずつ分画）。分画36−47
を合して濃縮乾固し、無色シラツプ状の表記化
合物の３塩酸塩62.9mgを得た。収率54％。 (ヘ) （−）−15−デオキシスパガリン： 前項(ホ)で得られた15−デオキシ−11−Ｏ−テ
トラヒドロピラニルスパガリン３塩酸塩61mg
（0.112ミリモル）を３mlの水にとかし氷冷下パ
ラトルエンスルホン酸（H2O）2.1mg（0.011ミ
リモル）を加え７時間撹拌した。反応後、1M
アンモニア水でPH6.5とし、0.4M塩化ナトリウ
ム10mlを加え、0.4M塩化ナトリウムで平衡化
したCM−セフアデツクス Ｃ−25（20ml）の
カラムにかけ、続いて0.4M−1.0M塩化ナトリ
ウム（各100ml）によるグラジエント溶出を行
つた（２mlずつ分画）。分画73−81を合して濃
縮乾固し、５mlのメタノールで３回抽出した。
この抽出液をセフアデツクス LH−20（100
ml）のカラムにかけ、90％メタノール水で溶出
し脱塩した（１mlずつ分画）。分画38−48を合
して濃縮乾固し、無色シラツプ状の（−）−15
−デオキシスパガリン３塩酸塩２水和物46.6mg
を得た。収率78％。
本発明の（−）−15−デオキシスパガリンは次
のようにして合成される。 即ち、下記一般式〔〕 （式中R1は保護されたアミノ基、R2およびR3は
保護基を示す。）で示される（−）−スパガリンの
誘導体の15位の水酸基をデオキシ化し、次いで保
護基を脱離することにより次式 で表される本発明の（−）−15−デオキシスパガ
リン又はその酸付加塩とすることができる。 一般式〔〕の（−）−スパガリン誘導体にお
ける１位のアミノ基および４位イミノ基を保護す
る保護としては、従来ペプチド合成などで常用さ
れているアミノ保護基を使用しうるが、本発明に
おいて製造される式〔〕の化合物はアルカリお
よび酸にきわめて不安定なため、常法による加水
素分解で容易に脱離できるベンジルオキシカルボ
ニル基やパラメトキシベンジルオキシカルボニル
基などのアラルキルオキシカルボニル基が好まし
い。（−）−スパガリンにこれらのアミノ保護基を
導入するには、公知の方法、例えば活性エステル
法を用いることが有利である。一般にこれらの方
法では、（−）−スパガリンの有するグアニジン基
には反応しない。11位の水酸基の保護基は異性化
することなく導入できるものであれば差支えない
がテトラヒドロピラニル基が好ましい。11位の水
酸基を異性化することなく選択的にテトラヒドロ
ピラニル化するには、無水の有機溶媒好ましくは
無水ジメチルホルムアミド中１〜３当量の２，３
−ジヒドロ−4H−ピランを0.1〜３当量好ましく
は0.2〜１当量の酸触媒例えばパラトルエンスル
ホン酸の存在下で室温で２〜10時間反応させるこ
とによつて行われる。好ましくは２当量の２，３
−ジヒドロ−4H−ピランを0.5当量のパラトルエ
ンスルホン酸存在下で７時間反応させることによ
つて11位の水酸基を異性化することなく選択的に
テトラヒドロピラニル化することができる。 この化合物は下記一般式〔〕 （式中R1およびR2は前記と同じ） で表わすことができる。例えば、この方法で得ら
れた（−）−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシ
カルボニル）−11−Ｏ−テトラヒドロピラニルス
パガリンの11位の立体配置は、その加水素分解に
よるアミノ保護基の脱保護および後述の弱い酸水
解によるテトラヒドロピラニル基の脱離によつて
光学純度の高い（−）−スパガリンが回収された
ことから異性化が起つていないことを確かめた。
なお、テトラヒドロピラニル基はα体とβ体の混
合物である。 一般式〔〕の（−）−スパガリン誘導体の15
位の水酸基のデオキシ化は、常法によつて行うこ
とができる。例えば15位の水酸基をスルホン酸エ
ステル化し、続いてヨード化またはブロム化し、
接触還元によつて脱ハロゲン化すればよい。より
具体的に説明すると、一般式〔〕の（−）−ス
パガリン誘導体をまず無水ピリジンなどの溶媒中
で、一般に用いられるスルホニル化剤、例えば塩
化メタンスルホニルなどのアルキルスルホニル化
剤、塩化パラトルエンスルホニルなどのアリール
スルホニル化剤、または塩化ベンジルスルホニル
などのアリールアルキルスルホニル化剤で処理し
て15位の水酸基をスルホン酸エステルとする。 次いで、この化合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどの溶媒中で沃化アルカリ金属、ま
たは臭化アルカリ金属などのハロゲン化剤、例え
ば沃化ナトリウム、または臭化ナトリウムを作用
させて15位がヨード化またはブロム化された誘導
体を得る。続いて、メタノール、ジオキサンまた
は水などの単独または混合溶媒中でパラジウム、
白金などを触媒として常法により接触還元を行う
ことにより脱ハロゲン化反応がおこり、15位のデ
オキシ化が達成される。この際、アミノ保護基が
アラルキルオキシカルボニル基であれば、この接
触還元によつて同時に脱保護され、15−デオキシ
−11−Ｏ−テトラヒドロピラニル基は、この化合
物の２当量の酸付加塩の水溶液に0.1当量程度の
パラトルエンスルホン酸を添加し、氷冷下撹拌す
ることにより容易に脱離した。反応時間は５〜７
時間で充分である。 本発明で得られた（−）−15−デオキシスパガ
リンの精製は、カルボキシル基を活性基とする陽
イオン交換体によるカラムクロマトグラフイーを
行うのが好ましく、例えばCM−セフアデツクス
Ｃ−25（スウエーデン、フアルマシア製）を
0.4M塩化ナトリウムで平衡化させて充填したカ
ラムに吸着せしめ、0.4M−1.0M塩化ナトリウム
によるグラジエント溶出することが推奨される。
この溶出液を濃縮乾固し、目的化合物を無水メタ
ノールで抽出し、その抽出液を分子篩、例えばセ
フアデツクス LH−20（スウエーデン、フアル
マシア製）のカラムにかけ、続いて含水メタノー
ルで溶出して脱塩し溶出液を濃縮乾固して目的と
する（−）−15−デオキシスパガリンの３塩酸塩
を得た。CM−セフアデツクス のカラムからグ
ラジエント溶出する際に用いる塩の選択によつて
任意の付加塩が得られる。 次に実施例により本発明を説明する。 実施例 １ （−）−15−デオキシスパガリンの合成 (イ) （−）−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシ
カルボニル）スパガリン： （−）−スパガリン３塩酸塩3.0ｇ（5.85ミリ
モル）を30mlのメタノールにとかし、トリエチ
ルアミン7.2ml（17.6ミリモル）を加え、さら
にＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシコハク
酸イミド3.21ｇ（12.9ミリモル）を８mlのジオ
キサンにとかした溶液を加え、室温で３時間撹
拌した。反応液を濃縮乾固し、0.1M塩化ナト
リウム50mlにとかし、2N塩酸でPH6.5とし、
0.1M塩化ナトリウムで平衡化したCM−セフア
デツクス Ｃ−25（200ml）のカラムにかけ、続
いて0.1Mから0.5M塩化ナトリウム（各1L）に
よるグラジエント溶出を行つた（20mlずつ分
画）。分画34−80を合して濃縮乾固し、10mlの
メタノールで３回抽出した。この抽出液をセフ
アデツクス LH−20（200ml）のカラムにか
け、90％メタノール水で溶出し脱塩した（２ml
ずつ分画）。分画51−63を合して濃縮乾固し、
無色シラツプ状の（−）−１−Ｎ，４−ビス−
（ベンジルオキシカルボニル）スパガリン塩酸
塩3.8ｇを得た（収率91％）。〔α〕21 D−11゜（c1、
水）。元素分析値：C54.95％、H7.25％、
N13.83％、Cl5.06％。C33H49N7O8・HCl・1/2
H2Oの理論値：C55.26％、H7.17％、N13.67
％、Cl4.94％。 (ロ) （−）−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシ
カルボニル）−11−Ｏ−テトラヒドロピラニル
スパガリン： 前項(イ)で得られた（−）−１−Ｎ，４−ビス
−（ベンジルオキシカルボニル）スパガリン塩
酸塩3.45ｇ（4.81ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド30mlにとかし、２，３−ジ
ヒドロ−4H−ピラン0.63ml（9.75ミリモル）と
パラトルエンスルホン酸（H2O）464mg（2.44
ミリモル）を加え室温で７時間撹拌した。反応
後トリエチルアミン0.33ml（2.44ミリモル）を
加え濃縮乾固した。これをクロロホルム−メタ
ノール−ピリジン−50％酢酸水（240：40：
４：１）の混液で展開するシリカゲル（ワコー
ゲル Ｃ−200、300ｇ）のカラムクロマトグラ
フイーで精製した（20mlずつ分画）。分画66−
78を合して濃縮乾固し、無色シラツプ状の
（−）−１−Ｎ，４−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−11−Ｏ−テトラヒドロピラニルスパ
ガリン酢酸塩1.07ｇを得た（収率26％）〔α〕22 D
−13゜（c1、メタノール）。元素分析値：C56.65
％、H7.76％、N11.75％。C38H57N7O9・
CH3COOH・3/2H2Oの理論値：C56.99％、
H7.65％、N11.63％。分画85−92を合して濃縮
乾固し、（−）−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジル
オキシカルボニル）スパガリン酢酸塩362mg
（同収率10％）を回収した。 (ハ) （−）−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシ
カルボニル）−15−Ｏ−メタンスルホニル−11
−Ｏ−テトラヒドロピラニルスパガリン： 前項(ロ)で得られた（−）−１−Ｎ，４−ビス
−（ベンジルオキシカルボニル）−11−Ｏ−テト
ラヒドロピラニルスパガリン酢酸塩950mg
（1.13ミリモル）を無水ピリジン10mlにとかし、
氷冷下塩化メタンスルホニル0.13ml（1.74ミリ
モル）を加え、３時間撹拌した。反応後水0.2
mlを加え、濃縮乾固した。これをクロロホルム
−メタノール−ピリジン−50％酢酸水（320：
40：４：１）の混液で展開するシリカゲル（ワ
コーゲル Ｃ−200、100ｇ）のカラムクロマト
グラフイーで精製した（20mlずつ分画）。分画
16−25を合して濃縮乾固し、無色シラツプ状の
表記化合物の酢酸塩598mgを得た。収率54％。 (ニ) （−）−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシ
カルボニル）−15−デオキシ−15−ヨード−11
−Ｏ−テトラヒドロピラニルスパガリン： 前項(ハ)で得られた（−）−１−Ｎ，４−ビス
−（ベンジルオキシカルボニル）−15−Ｏ−メタ
ンスルホニル−11−Ｏ−テトラヒドロピラニル
スパガリン酢酸塩591mg（0.699ミリモル）を無
水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlにとか
し、沃化ナトリウム5.02ｇ（33.5ミリモル）を
加え、90℃で15時間撹拌した。反応液を濃縮乾
固し、酢酸エチル30mlにとかし、20％チオ硫酸
ナトリウム水溶液30mlおよび飽和塩化ナトリウ
ム水溶液30mlで洗浄し、酢酸エチル層を無水硫
酸ナトリウムで脱水して濃縮乾固した。これを
クロロホルム−メタノール−ピリジン−50％酢
酸水（320：40：４：１）の混液で展開するシ
リカゲル（ワコーゲル Ｃ−200、50ｇ）のカ
ラムクロマトグラフイーで精製した（10mlずつ
分画）。分画７−28を合して濃縮乾固し、無色
シラツプ状の表記化合物の酢酸塩204mgを得た。
収率33％。 (ホ) （−）−15−デオキシ−11−Ｏ−テトラヒド
ロピラニルスパガリン： 前項(ニ)で得られた（−）−１−Ｎ，４−ビス
−（ベンジルオキシカルボニル）−15−デオキシ
−15−ヨード−11−Ｏ−テトラヒドロピラニル
スパガリン酢酸塩198mg（0.214ミリモル）を80
％メタノール水20mlにとかし、触媒として５％
パラジウム−炭酸バリウム40mgを加え、水素気
流中で室温で10時間撹拌した。触媒を去し、
液を濃縮乾固した。これを0.1M塩化ナトリ
ウム30mlにとかし、1N塩酸でPH6.5とし、0.1M
塩化ナトリウムで平衡化したCM−セフアデツ
クス Ｃ−25（スウエーデン、フアルマシア製、
40ml）のカラムにかけ続いて0.1M−0.8M塩化
ナトリウム（各200ml）によるグラジエント溶
出を行つた（４mlずつ分画）。分画67−77を合
して濃縮乾固し、５mlのメタノールで３回抽出
した。この抽出液をセフアデツクス LH−20
（100ml）のカラムにかけ、90％メタノール水で
溶出し脱塩した（１mlずつ分画）。分画36−47
を合して濃縮乾固し、無色シラツプ状の表記化
合物の３塩酸塩62.9mgを得た。収率54％。 (ヘ) （−）−15−デオキシスパガリン： 前項(ホ)で得られた15−デオキシ−11−Ｏ−テ
トラヒドロピラニルスパガリン３塩酸塩61mg
（0.112ミリモル）を３mlの水にとかし氷冷下パ
ラトルエンスルホン酸（H2O）2.1mg（0.011ミ
リモル）を加え７時間撹拌した。反応後、1M
アンモニア水でPH6.5とし、0.4M塩化ナトリウ
ム10mlを加え、0.4M塩化ナトリウムで平衡化
したCM−セフアデツクス Ｃ−25（20ml）の
カラムにかけ、続いて0.4M−1.0M塩化ナトリ
ウム（各100ml）によるグラジエント溶出を行
つた（２mlずつ分画）。分画73−81を合して濃
縮乾固し、５mlのメタノールで３回抽出した。
この抽出液をセフアデツクス LH−20（100
ml）のカラムにかけ、90％メタノール水で溶出
し脱塩した（１mlずつ分画）。分画38−48を合
して濃縮乾固し、無色シラツプ状の（−）−15
−デオキシスパガリン３塩酸塩２水和物46.6mg
を得た。収率78％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (1) 下記式 であらわされる（−）−15−デオキシスパガリン
およびその塩。 (2) 下記一般式 （式中R1は保護されたアミノ基、R2およびR3は
いずれも保護基を示す。） で表される（−）スパガリンの誘導体の15位の水
酸基をデオキシ化し、次いで保護基を脱離するこ
とを特徴とする次式 で表される（−）−15−デオキシスパガリンなら
びにその塩の製造法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57081398A JPS58198455A (ja) | 1982-05-17 | 1982-05-17 | （−）−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法並びにその中間体 |
| AT83104712T ATE18203T1 (de) | 1982-05-17 | 1983-05-13 | (-)-15-deoxyspergualin, seine herstellung und arzneimittel mit diesem wirkstoff. |
| EP83104712A EP0094632B1 (en) | 1982-05-17 | 1983-05-13 | (-)-15-deoxyspergualin, a process for the preparation of the same, and a pharmaceutical composition containing the same |
| DE8383104712T DE3362260D1 (en) | 1982-05-17 | 1983-05-13 | (-)-15-deoxyspergualin, a process for the preparation of the same, and a pharmaceutical composition containing the same |
| DK217983A DK166384C (da) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (-)-15-deoxyspergualing og farmaceutisk acceptable syreadditionsssalte heraf samt mellemprodukt |
| ES522418A ES8407009A1 (es) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | Un procedimiento para preparar -15-desoxiespergualina. |
| GR71359A GR77478B (ja) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | |
| IE1132/83A IE54926B1 (en) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | (-)-15-deoxyspergualin, a process for the preparation of the same, and a pharmaceutical composition containing the same |
| PT76693A PT76693B (en) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | (-)-15-deoxyspergualin a process for the preparation of the same an intermediate of the same and its use as medicament |
| CA000428256A CA1236484A (en) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | (-)-15-deoxyspergualin, process for the preparation thereof, and intermediate of the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57081398A JPS58198455A (ja) | 1982-05-17 | 1982-05-17 | （−）−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法並びにその中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58198455A JPS58198455A (ja) | 1983-11-18 |
| JPH0211582B2 true JPH0211582B2 (ja) | 1990-03-14 |
Family
ID=13745194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57081398A Granted JPS58198455A (ja) | 1982-05-17 | 1982-05-17 | （−）−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法並びにその中間体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0094632B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58198455A (ja) |
| AT (1) | ATE18203T1 (ja) |
| CA (1) | CA1236484A (ja) |
| DE (1) | DE3362260D1 (ja) |
| DK (1) | DK166384C (ja) |
| ES (1) | ES8407009A1 (ja) |
| GR (1) | GR77478B (ja) |
| IE (1) | IE54926B1 (ja) |
| PT (1) | PT76693B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60120886A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶 |
| JPS61129119A (ja) * | 1984-11-13 | 1986-06-17 | Microbial Chem Res Found | 新規免疫抑制剤 |
| JPS61165322A (ja) * | 1985-01-14 | 1986-07-26 | Microbial Chem Res Found | スパガリン類の注射用凍結乾燥製剤 |
| DE3626306A1 (de) * | 1986-08-02 | 1988-02-11 | Behringwerke Ag | Verwendung von 15-deoxyspergualin als arzneimittel |
| JPH0776204B2 (ja) * | 1988-07-01 | 1995-08-16 | 寳酒造株式会社 | スパガリン類の精製法 |
| US5196453A (en) * | 1989-05-29 | 1993-03-23 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Crystalline deoxyspergualin, process for its preparation and suppository containing the same |
| YU48230B (sh) * | 1989-05-29 | 1997-08-22 | Takara Shuzo Co.Ltd. | Kristalni deoksispergvalin i postupak za njegovo pripremanje |
| CA2183917A1 (en) * | 1995-09-26 | 1997-03-27 | Xuebao Wang | Preparation of optically active (s)-(-) and (r)-(+)- deoxyspergualin and novel intermediates thereof |
-
1982
- 1982-05-17 JP JP57081398A patent/JPS58198455A/ja active Granted
-
1983
- 1983-05-13 DE DE8383104712T patent/DE3362260D1/de not_active Expired
- 1983-05-13 AT AT83104712T patent/ATE18203T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-13 EP EP83104712A patent/EP0094632B1/en not_active Expired
- 1983-05-16 DK DK217983A patent/DK166384C/da active
- 1983-05-16 PT PT76693A patent/PT76693B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 IE IE1132/83A patent/IE54926B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 CA CA000428256A patent/CA1236484A/en not_active Expired
- 1983-05-16 ES ES522418A patent/ES8407009A1/es not_active Expired
- 1983-05-16 GR GR71359A patent/GR77478B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES522418A0 (es) | 1984-08-16 |
| PT76693B (en) | 1986-08-28 |
| GR77478B (ja) | 1984-09-24 |
| DK166384C (da) | 1993-09-27 |
| DE3362260D1 (en) | 1986-04-03 |
| ATE18203T1 (de) | 1986-03-15 |
| ES8407009A1 (es) | 1984-08-16 |
| IE831132L (en) | 1983-11-17 |
| IE54926B1 (en) | 1990-03-28 |
| PT76693A (en) | 1983-06-01 |
| EP0094632A1 (en) | 1983-11-23 |
| JPS58198455A (ja) | 1983-11-18 |
| CA1236484A (en) | 1988-05-10 |
| EP0094632B1 (en) | 1986-02-26 |
| DK166384B (da) | 1993-05-10 |
| DK217983A (da) | 1983-11-18 |
| DK217983D0 (da) | 1983-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4670549A (en) | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives | |
| JPH053476B2 (ja) | ||
| US4525299A (en) | (-)-15-Deoxyspergualin, process for the preparation thereof, and intermediate of the same | |
| JPH0211582B2 (ja) | ||
| CS257292B2 (en) | Production method of amikacine | |
| JPS6360031B2 (ja) | ||
| JPH0660191B2 (ja) | 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤 | |
| JPH03240794A (ja) | ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶 | |
| KR100341166B1 (ko) | 안트라사이클린디사카라이드,이의제조방법및이를함유하는약학조성물 | |
| JP4615712B2 (ja) | ５−イミノ−１３−デオキシアントラサイクリン誘導体、その使用、及び、その調製方法 | |
| JPH0244315B2 (ja) | Supagarinn155hosufueetooyobisonoseizoho | |
| JPS6330920B2 (ja) | ||
| JPH04226972A (ja) | ３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−アミノ−８−フルオロアントラサイクリン及びそれらの調製方法 | |
| DK170172B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 14-chlor-daunomycin eller et syreadditionssalt deraf | |
| JPS636078B2 (ja) | ||
| JPS5829782B2 (ja) | 新規なδ−置換ネガマイシン誘導体 | |
| CA2173158C (en) | Anthracycline disaccharides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2201419A (en) | Anthracycline-oestrone derivatives | |
| JPH0443076B2 (ja) | ||
| JPH0113717B2 (ja) | ||
| JPH0134232B2 (ja) | ||
| EA003455B1 (ru) | L-арабинодисахариды антрациклинов, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| JPS631317B2 (ja) | ||
| JPH0196190A (ja) | ６−０−アルキル−エリスロマイシンａ サイクリック１１，１２−カーボネート | |
| JPH10182690A (ja) | 新規１６員環マクロリド誘導体 |