JPH0219118B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

式の化合物および式の化合物を原料とする
その製造はLiebigs Annalen der Chemie1978，
1257〜1265頁から知られている。式の原料化合
物の式の最終生成物への変換は次の反応図によ
つて示されている。 しかし、この工程には不利な点があることが判
明した。つまり、化合物ａを良好な収率で得る
ためには非常に過剰の液体アンモニアを用いなけ
ればならないのである（：液体NH₃＝１：
180）。揮発しやすいアンモニア（沸点−33.4℃
MAK値35mg／m³）の侵略的性質（粘膜の刺激）
および毒性により作業はすべて耐ガス構造の装置
を用いて実施されねばならない。これはオールク
レーブと耐ガス管の使用を必須とする。アンモニ
アとの反応後、健康予防と環境保護のため通風路
を用いて風を通さねばならない。最後に精製工程
の場合撹拌機内で行なはねばならぬので、このた
め特に装備した通風装置を用いねばならない。上
記のすべての工程で時間がかゝり、かつ費用が
かゝる。 而して、その工程を簡単にし、その費用をより
低廉にし、かつますます厳しくなる環境保護規制
の観点から生態学上有益ならしめるようにするこ
とが本発明の目的である。 以下に述べる本発明による改良方法によりこの
目的が達成された。すなわち、 〔式中、 R₁は水素、ハロゲン、炭素原子１または２個
を有する低級アルキルであり、R₂は水素であり、 R₃は水素、塩素、臭素、１から３個までの炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、３か
ら６個までの炭素原子を有するシクロアルキル、
または酸素、イオウまたは窒素原子を含有する５
員もしくは６員飽和環であるか、あるいはR₃は
基

【式】（R′₃およびR″₃は同一または異な り、水素、１から４個までの炭素原子を有するア
ルキルである）であり、 R₄は水素、弗素、塩素または臭素であり、そ
してR₅は水素である〕で表わされる目的生成物
は式 （式中、R₁，R₂，R₃，R₄およびR₅は上記意味
を有する）で表わされるジハロゲン化物をヒドロ
キシルアミンと反応させ、得られた式 （式中、R₁，R₂，R₃，R₄およびR₅は上記意味
を有する）で表わされるヒドロキシルアミン化合
物を (a) 脱水剤で最終生成物に変換するか、または (b) 酸化剤または脱水素剤により式 （式中R₁，R₂，R₃，R₄およびR₅は上記意味
を有する）で表わされる相当するＮ−オキシド
に変換し、これを相当する５，６−デヒドロ化
合物に変換し、所望により次いで常法により
生理学的に許容される酸付加塩に変換すること
により製造される。 この工程は次の反応図で示すことができる。 式のジハロゲン化物とヒドロキシルアミンと
の反応は20から150℃までで有機溶媒、たとえば
低級アルカノール、たとえばメタノール、エタノ
ールまたはイソプロパノール中でヨウ化カリウム
および強アルキル化塩基、たとえばハロゲン化水
素受容体としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン、ジシクロヘキシルエチルアミンまたは４−
ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジンを加えて行なう。この反応により式のヒ
ドロキシルアミン化合物を得る。これを脱水（方
法ａ）によるか、あるいは酸化により相当するＮ
−オキシドをつくり、次いで還元する。（方法ｂ）
ことにより式の目的生成物に変換する。 第一の方法ではヒドロキシルアミン化合物を有
機溶媒、たとえば、メチレンクロリド、クロロホ
ルム、エチレンクロリドまたはクロロベンゼンに
溶かし、20から150℃までで脱水剤、たとえばチ
オニルクロリド、メタンスルホン酸クロリド、２
−ブロモ−（または２−クロロ）−Ｎ−メチルピリ
ジニウムヨウダイドまたはジシクロヘキシルカル
ボジイミドで処理する。反応が室温で進行するよ
うな特に緩和な脱水はチオニルクロリドにより行
なわれる。 第二の方法では、上記のごとく得た式のヒド
ロキシルアミン化合物を有機溶媒、たとえばメチ
レンクロリド、クロロホルム、エチレンクロリド
またはアセトンに溶かし、脱水素剤、たとえば黄
色酸化水銀または過マンガン酸カリウムにより−
25から＋100℃まででそれ自体既知の方法で脱水
素して式ａの化合物とし、次いでこの化合物
ａを適当な還元剤、たとえば三塩化リン、三臭化
リン、トリフエニルホスフイン、トリエチルホス
フアイト、ジ−ｎ−プロピルスルホキシレートま
たはペンタカルボニル鉄を用いて20から150℃ま
でで還元して式の目的生成物とする。 式の目的生成物は常法によりその生理学的に
許容される酸付加塩に変換することができる。 塩形成に適当な酸はたとえばハロゲン化水素
酸、硫酸、リン酸、硝酸、シクロヘキシルスルフ
アミン酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、ギ酸、サリチル酸、メタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸等である。 出発化合物として用いた式の化合物の製造は
知られている。たとえば、ベルギー特許第844170
号または西独特許（西独特許出願第2830782号）
に記載の方法により式 （式中、基R₁，R₂，R₃，R₄およびR₅は上記意
味を有する）のトリアゾロ−チエノ−オキサゼピ
ンから出発して、このオキサゼピン環を酸素原子
のところで開裂し、得られた式 （式中、R₁，R₂，R₃，R₄およびR₅は上記意味
を有する）の化合物をハロゲン化リンまたはハロ
ゲン化イオウで処理することにより製造する。 本発明の新規方法に要する工程時間は、オート
クレーブ中の作業および費用のかゝる大量のアン
モニアの吸収作業をともなう従来技術による方法
に要する工程時間の僅か半分である。従来法にお
ける経費はまた本質的により多くかゝるが、本発
明の方法によれば約35％の製造費用が経約され
る。 式の目的化合物およびその酸付加塩は0.1か
ら３mg／Kgまでの用量で非常に低毒性で顕著な抗
けいれん作用、鎮静作用、不安緩解作用および抗
攻撃性作用を有する。 例 １ ８−ブロモ−６−（ｏ−クロロフエニル）−１−
メチル−4H−ｓ−トリアゾロ−〔３，４−ｃ〕
−チエノ−〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン (a) ８−ブロモ−６−（ｏ−クロロフエニル）−５
−ヒドロキシ−１−メチル−4H，6H−ｓ−ト
リアゾロ−〔３，４−ｃ〕−チエノ−〔２，３−
ｅ〕−１，４−ジアゼピン ３−メチル−４−〔３−（ｏ−クロロフエニル−
ブロモメチル）−５−ブロモ−チエニル(2)〕−５−
クロロメチル−１，２，４−トリアゾール30ｇ
（0.06モル）をメタノール1000ml中で2.5時間ヨウ
化カリウム10.1ｇ（0.06モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン116ｇ（0.89モル）および
ヒドロキシルアミン塩酸塩32.4ｇ（0.47モル）と
還流する。次いで不溶物を吸引去し、溶媒を留
去し、残留物をメチレンクロリドに溶かし、水洗
し、メチレンクロリド層を乾燥し、蒸発させ、残
留物をエタノールから再結晶させる。 ８−ブロモ−６−（ｏ−クロロフエニル）−５−
ヒドロキシ−１−メチル−4H，6H−ｓ−トリア
ゾロ−〔３，４−ｃ〕−チエノ−〔２，３−ｅ〕−
１，４−ジアゼピンの収量22.3ｇ＝理論値の90.3
％、mp215〜217℃。 (b) 方法ａによる題記化合物 ８−ブロモ−６−（ｏ−クロロフエニル）−５−
ヒドロキシ−１−メチル−4H，6H−ｓ−トリア
ゾロ−〔３，４−ｃ〕−チエノ−〔２，３−ｅ〕−
１，４−ジアゼピン7.5ｇ（0.018モル）をメチレ
ンクロリド240ml中室温で２時間チオニルクロリ
ド10.2ｇ（0.086モル）と撹拌する。次いで冷却
しながら水を加え、メチレンクロリド層を分離
し、希釈アンモニアで洗浄し、有機層を乾燥し、
蒸発させ、残留物をエタノールから再結晶する。 ８−ブロモ−６−（ｏ−クロロフエニル）−１−
メチル−4H−ｓ−トリアゾロ〔３，４−ｃ〕−チ
エノ−〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピンの収量
6.55ｇ＝理論値92.6％、mp208〜210℃。 その他のバツチでは収率は理論値の89〜95％で
あつた。 (c) 方法ｂによる題記化合物 （α） ８−ブロモ−６−（ｏ−クロロフエニル）
−５−ヒドロキシ−１−メチル−4H，6H−ｓ
−トリアゾロ−〔３，４−ｃ〕−チエノ−〔２，
３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン2.0ｇ（0.0048モ
ル）を室温でアセトン240mlに溶かし、過マン
ガン酸カリウム1.5ｇを加え、この混合物を室
温で45分間撹拌する。この懸濁液をクロロホル
ムで希釈する。二酸化ンガンを吸引去し、桃
色溶液を活性炭／ケイソウ土を用いて過し、
蒸発させ、残留物をエーテルで結晶させる。 ８−ブロモ−６−（ｏ−クロロフエニル）−５−
Ｎ−オキシド−１−メチル−4H−ｓ−トリアゾ
ロ−〔３，４−ｃ〕−チエノ−〔２，３−ｅ〕−１，
４−ジアゼピンの収量1.8ｇの＝理論値の91.7％、
mp272〜273℃。 （β） Ｎ−オキシド4.5ｇ（0.01モル）をクロ
ロホルム300ml中で２時間三塩化リン10.7ｇ
（0.078モル）と還流する。この溶液を氷水と混
合し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで
水洗する。有機層を乾燥し、蒸発させ、残留物
をメチルエチルケトンから再結晶する。 ８−ブロモ−６−（ｏ−クロロフエニル）−１−
メチル−4H−ｓ−トリアゾロ−〔３，４−ｃ〕−
チエノ−〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピンの収
量3.5ｇ＝理論値の88.9％、mp208〜210℃。 例１(c)，（α）で得たＮ−オキシドは次のよう
に製造することもできる。 ８−ブロモ−６−（ｏ−クロロフエニル）−５−
ヒドロキシ−１−メチル−4H，6H−ｓ−トリア
ゾロ−〔３，４−ｃ〕−チエノ−〔２，３−ｅ〕−
１，４−ジアゼピン1.0ｇ（0.0024モル）をアセ
トン70mlおよびクロロホルム30mlに室温で溶か
す。撹拌しながら黄色酸化水銀1.1ｇ（0.005モ
ル）を５分以内に分けて添加する。次いで水10ml
をこれに滴下し、室温で４時間撹拌する。その後
不溶物を吸引去し、クロロホルムで洗浄し、層
を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。
次いでこの溶液を減圧下に蒸発させ、残留をエー
テル30mlと混合し、撹拌しながら再結晶させる。 ８−ブロモ−６−（ｏ−クロロフエニル）−５−
Ｎ−オキシド−１−メチル−4H−ｓ−トリアゾ
ロ−〔３，４−ｃ〕−チエノ−〔２，３−ｅ〕−１，
４−ジアゼピンの収量0.9ｇ＝理論値の90.4％、
mp272〜273℃。 例 ２ １，８−ジブロモ−６−（ｏ−クロロフエニル）
−4H−ｓ−トリアゾロ−〔３，４−ｃ〕−チエ
ノ−〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン (a) １，８−ジブロモ−６−（ｏ−クロロフエニ
ル）−５−ヒドロキシ−4H，6H−ｓ−トリア
ゾロ−〔３，４−ｃ〕−チエノ−〔２，３−ｅ〕−
１，４−ジアゼピン ３−ブロモ−４−〔３−（ｏ−クロロフエニル−
ブロモ−メチル）−５−ブロモ−チエニル(2)〕−５
−ブロモメチル−１，２，４−トリアゾール
（mp146〜148℃）16ｇ（0.026モル）をメタノー
ル530ml中で５時間ヨウ化カリウム4.3ｇ（0.026
モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
51.2ｇ（0.40モル）およびヒドロキシルアミン塩
酸塩14.3ｇ（0.21モル）と還流する。次いで不溶
物を吸引去し、溶媒を減圧下40℃で留去し、残
留物をメチレンクロリドに溶かし、水洗し、メチ
レンクロリド層を乾燥し、蒸発させ、残留物を酢
酸エチルから再結晶する。 題記化合物の収量 10.9ｇ＝理論値の87.8％、
mp188〜190℃。 (b) 方法ａによる題記化合物 １，８−ジブロモ−６−（ｏ−クロロフエニル）
−５−ヒドロキシ−4H，6H−ｓ−トリアゾロ−
〔３，４−ｃ〕−チエノ−〔２，３−ｅ〕−１，４−
ジアゼピン５ｇ（0.011モル）をメチレンクロリ
ド370ml中で１時間室温で２−ブロモ−１−メチ
ルピリジニウム−ヨウダイド3.5ｇ（0.012モル）
および１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノ
ネ−５−エン（DBN）2.8ｇ（0.023モル）と撹拌
する。その後有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液
および水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残留物を
メタノールから再結晶する。 １，８−ジブロモ−６−（ｏ−クロロフエニル）−
4H−ｓ−トリアゾロ−〔３，４−ｃ〕−チエノ−
〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピンの収量4.3ｇ
＝理論値の85.1％、mp209〜210℃。 以上の例にならい、次の目的生成物をそれぞれ
の中間体を経由して製造した。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、 R₁は水素、ハロゲン、炭素原子１または２個
   を有する低級アルキルであり、R₂は水素であり、 R₃は水素、塩素、臭素、１から３個までの炭
   素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、３か
   ら６個までの炭素原子を有するシクロアルキル、
   または酸素、イオウまたは窒素原子を含有する５
   員もしくは６員飽和環であるか、あるいはR₃は
   基【式】（R′₃およびR″₃は同一または異な り、水素、１から４個までの炭素原子を有するア
   ルキルである）であり、 R₄は水素、弗素、塩素または臭素であり、そ
   してR₅は水素である］で表わされる置換６−ア
   リール−4H−ｓ−トリアゾロ−［３，４−ｃ］−
   チエノ−［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピンの製
   造において、式 （式中、R₁，R₂，R₃，R₄およびR₅は上記意味
   を有する）で表わされるジハロゲン化物をヒドロ
   キシルアミンと反応させ、得られた式 （式中R₁，R₂，R₃，R₄およびR₅は上記意味を
   有する）で表わされるヒドロキシルアミン化合物
   を脱水剤で最終生成物に変換し、所望により次い
   で生理学的に許容される酸付加塩に変換すること
   からなる式の化合物の製造方法。 ２ 式の化合物とヒドロキシルアミンの反応を
   ヨウ化カリウムおよび強アルキル化塩基を加えて
   行なう特許請求の範囲第１項の方法。 ３ 強アルキル化塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロ
   ピル−エチルアミン、ジシクロヘキシルエチルア
   ミンまたは４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テ
   トラメチルピペリジンを用いる特許請求の範囲第
   ２項の方法。 ４ 脱水剤としてチオニルクロリド、メタンスル
   ホン酸クロリド、２−ブロモ−Ｎ−メチルピリジ
   ニウムヨウダイド、２−クロロ−Ｎ−メチルピリ
   ジニウムヨウダイドまたはジシクロヘキシルカル
   ボジイミドを用いる特許請求の範囲第１項の方
   法。 ５ 式 ［式中、 R₁は水素、ハロゲン、炭素原子１または２個
   を有する低級アルキルであり、R₂は水素であり、 R₃は水素、塩素、臭素、１から３個までの炭
   素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、３か
   ら６個までの炭素原子を有するシクロアルキル、
   または酸素、イオウまたは窒素原子を含有する５
   員もしくは６員飽和環であるか、あるいはR₃は
   基【式】（R′₃およびR″₃は同一または異な り、水素、１から４個までの炭素原子を有するア
   ルキルである）であり、 R₄は水素、弗素、塩素または臭素であり、そ
   してR₅は水素である］で表わされる置換６−ア
   リール−4H−ｓ−トリアゾロ−［３，４−ｃ］−
   チエノ−［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピンの製
   造において、式 （式中、R₁，R₂，R₃，R₄およびR₅は上記意味
   を有する）で表わされるジハロゲン化物をヒドロ
   キシルアミンと反応させ、得られた式 （式中R₁，R₂，R₃，R₄およびR₅は上記意味を
   有する）で表わされるヒドロキシルアミン化合物
   を 酸化剤または脱水素剤により式 （式中R₁，R₂，R₃，R₄およびR₅は上記意味を
   有する）で表わされる相当するＮ−オキシドに変
   換し、これを相当する５，６−デヒドロ化合物
   に変換し、所望により次いで生理学的に許容され
   る酸付加塩に変換することからなる式の化合物
   の製造方法。 ６ 式の化合物とヒドロキシルアミンの反応を
   ヨウ化カリウムおよび強アルキル化塩基を加えて
   行なう特許請求の範囲第５項の方法。 ７ 強アルキル化塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロ
   ピル−エチルアミン、ジシクロヘキシルエチルア
   ミンまたは４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テ
   トラメチルピペリジンを用いる特許請求の範囲第
   ６項の方法。 ８ 脱水素剤として黄色酸化水銀または過マンガ
   ン酸カリウムを用いる特許請求の範囲第５項の方
   法。 ９ 還元剤として三塩化リン、三臭化リン、トリ
   フエニルホスフイン、トリエチルホスフアイト、
   ジ−ｎ−プロピル−スルホキシレートまたはペン
   タカルボニル鉄を用いる特許請求の範囲第５項の
   方法。