JPH02255676A - チオクロモン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 星呈上座１月遣１ 本発明は新規なチオクロモン誘導体に関し、更ニ詳しく
は哺乳動物の血中における総コレステロール、トリグリ
セリドなどの脂質を減少させる作用を有するチオクロモ
ン誘導体にｍする。

良末座韮遣 一般に、アテローム性動脈硬化症などの動脈硬化症は血
中の過剰脂質の沈着がその原因の一つであると考えられ
ている。従って、血中における脂質濃度を低下させるこ
とが、動脈硬化症およびこれに関連した疾患の治療や予
肪に望ましい手段とされている。

従来、血中脂質低下剤としては、クロフィブレートおよ
びその誘導体、ニコチン酸エステル誘導体、プロブフー
ルなどが知られている。しかしながら、これらの薬剤は
いずれもその作用効果、副作用および毒性の点で必ずし
も満足できるものではない。

また、チオクロモン誘導体に関し血中脂質低下剤として
知られているものはない。

明が　　しようとする課 本発明は血中における脂質濃度を低下させ、副作用が弱
い薬剤を提供することを目的とする。

を　　するための　段 本発明者は鋭意研究の結果、ある種のチオクロモン誘導
体が上記課題を解決できることを見出して本発明を完成
した。

以下、本発明を説明する。

本発明は、下記式Ｉ 子、塩素原子、臭ｒａ子、ヨウ素原子である。低級アル
キル基とは炭素数１〜４個のアルキル基であり、たとえ
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基などである。低級アルコキシ基とは炭素数１
〜３個のアルコキシ基であり、たとえば、メトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基などである。

式Ｉで示きれる化合物は、たとえば、以下の各方法によ
って製造することができる。すなわち、（１）下記式Ｉ （式中、Ｘはハロゲン原子で置換されていてもよいフェ
ノキシ基、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基ま
たは低級アルコキシ基を示し、Ｒは水素原子または低級
アルキル基を示し、Ａはメチレン基、エチレン基または
ビニレン基ヲ示す、）で表わされるチオクロモン誘導体
である。

本発明において、ハロゲン原子とはフッ業態（式中、Ｘ
は前記と同意義である。）で示される４−チオクロマノ
ン化合物とグリオキシル酸水和物とを無溶媒で１〜１０
０龍Ｈｇの減圧下に８０〜１２０℃で１〜１０時間反応
させて縮合させ、下記式■（式中、Ｘは前記と同意義で
ある。）で示される化合物とする０次いで、これを有機
溶媒（ベンゼン、トルエンミキシレン、ジオキサン、酢
酸など）中、酸触媒（硫酸、塩酸、１）−トルエンスル
ホン階、硫酸水素カリウムなど）と反応させることによ
り、酢酸タイプの式！で示される化合物（式■において
Ｒが水素原子であ吟、Ａがメチレン基である化合物）を
得ることができる０本反応は７０°Ｃないし溶媒の還流
温度で１〜１０時間反応させればよい。

（２）また、下記式■ る３−ヒドロキシメチルチオクロモン化合物を常用のハ
ロゲン化剤（たとえば、塩化チオニル、五塩化リン、臭
化チオニル、三臭化リンなど）と反応させて下記式Ｖ （式中、Ｘは前記と同意義であり、Ｙは塩素、臭素など
のハロゲン原子を示す、）で示きれる化合物とする。こ
の化合物に有機溶媒（エーテノ呟テトラヒドロフラン、
ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドなど）中、
マロン酸ジアルキルのナトリウム塩を作用きせることに
より、下記式（式中、Ｘは前記と同意義である０、）で
示きれ（式中、ＸおよびＲは前記と同意義である。）で
示きれる化合物とする。この化合物を膚機溶媒（たとえ
ば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミドなど、あるいはこれらと水
との混合溶媒）中でアルカリ金属塩（たとえば、塩化ナ
トリウム、青酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化−リチ
ウム、ヨウ化Ｊチウムなど）と加熱することによりプロ
ピオン酸エステルタイプの式！で示される化合物（式Ｉ
においてＲが低級アルキル基であり、Ａがエチレン基で
ある化合物）を得ることができる。

本反応における反応温度は１００℃ないし溶媒の還流温
度であり、１〜２４時間反応させればよい。

出発化合物である弐■で示される化合物は、たとえば、
Ｈ，Ｈｏｆａ＋ａｎｎらの方法［Ｃｈｅｇｍｉｓｃｈｅ
　Ｂｅｒｉｃｈ−ｔｅ、第１０３巻、第２０８４頁（１
９７０年）］またはそれに準じた方法により製造するこ
とができる。

すなわち、式Ｉで示きれる化合物を臭素と反応させてブ
ロム化した後、これを炭酸カリウム存在下でホルムアル
デヒドと反応きせることにより、弐■で示される化合物
が得られる。

（３）また、下記式■ （式中、Ｘは前記と同意義である。）で示される３−ホ
ルミルチオクロモン化合物を塩基（たとえば、ピリジン
、ピペリジン、アニリンなど、またはそれらの混合物）
の存在下マロン酸と反応させることによって、アクリル
酸タイプの式Ｉで示される化合物（式ＩにおいてＲが水
素原子であり、Ａがビニレン基である化合物）を得るこ
とができる。

本反応では反応溶媒として塩基自体を用いるか、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジオキサン、メタノール、エ
タノールなどを用い、５０℃ないし溶媒の還流温度で０
．５〜２４時間反応させればよい。

出発化合物である式■で示される化合物は、たとえば、
Ｃ，Ｈ，Ｃｈｉｎらの方法［Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　、第４４巻、第３１
４４頁（１９７９年）］またはそれに準じた方法により
製造することができる。

すなわち、式Ｉで示される化合物を塩基の存在下ギ酸エ
ステルと反応諮せてホルミル化した後、これを脱水素剤
（たとえば、Ｎ−クロルコハク酸イミド、臭素、２．３
−ジクロル−５，６−シシアンー１，４−ベンゾキノン
、フロラ−ニルなど）と反応させることにより式■で示
される化合物が得られる。

（４）なお、式■で示される本発明化合物の置換基Ｒは
、水素原子からアルキル基へ、またアルキル基から水素
原子へ、それぞれ変換することができる。すなわち、式
■の化合物の置換基Ｒがアルキル基である場合は、通常
のエステルの加水分解反応（アルカリ加水分解）によっ
てＲが水素原子である式ｌの化合物とすることができる
。

一方、式Ｉの化合物の置換基Ｒが水素原子である場合は
、塩基存在下、相当するアルキル化剤と反応させること
によってＲがアルキル基である式Ｉの化合物とすること
ができる０本反応における塩基とは炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水素
化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである。アルキル
化剤とはヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピルな
どのハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸
などのジアルキル硫酸などである。溶媒としてはジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメ
チルスルホキシドなどが用いられる。

魚Ｑｆ）ｉ１釆 本発明の化合物は、ラット、ウサギなどの哺乳動物にお
いて優れた血中詣質低下作用を示し、肝肥大作用などの
毒性も低いので、詣質低下剤として有用である。

裏層１ 以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。

実施例１ ４−チオクロマノン１６４ｇとグリオキシル酸水和物１
１．０　ｇの混合物を２５ｓｕａＨｇの減圧下９５℃に
２．５時間加熱した６反応混合物を５％炭酸カリウム水
溶液に溶かし酢酸エチルで洗浄した後、希塩酸を加えて
弱酸性とし酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、硫
酸マグネシウムで乾燥してから酢酸エチルを留去し、固
体の粗α−ヒドロキシー４−チオクロマノン−３−酢酸
を得た。これに氷酢酸１００ｍ１および濃塩酸２０ｍ１
を加え、加熱還流下に３．５時間攪拌してから溶媒を留
去し、氷水を加え析出した結晶を濾取した。これを水お
よび酢酸エチルで洗浄し、乾燥した後テトラヒドロフラ
ンから再結晶しチオクロモン−３−酢酸１６．９　ｇを
得た。

鵬、９．１８３〜１８５℃ それぞれ対応する出発物を用い、実施例１に準じて下記
の化合物を得た。

６−クロルチオクロモン−３−酢酸 側ｐ、　２１４〜２１６℃ ６−メチルチオクロモン−３−酢酸 ■、９．２１７〜２１８℃ ６−メドキシチオクロモンー３−酢酸 園、９．１９２〜１９４℃ ６−フェノキシチオクロモン−３−酢酸ａｅ、ｐ、　１
５８〜１６０℃ ６−（４−クロルフェノキシ）チオクロモン−３−酢酸 論、９．２２０〜２２２℃ 実施例２ チオクロモン−３−酢酸２２．０　ｇをジメチルホルム
アミド１５０ｔｄに溶かし、室温攪拌下硫酸ジエチル２
０ｍ１！　、次いで炭酸カリウム１７．５ｇを加え、室
温で更に２時間攪拌した０反応混合物に水を加え、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を水、希塩酸、水の順で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を
ヘキサン−酢酸エチルから再結晶しチオクロモン−３−
酢酸エチル２２．３　ｇを得た。

ｍ、ｐ、１００〜１０１℃ それぞれ対応する出発物を用い、実施例２に準じて下記
の化合物を得た。

６−クロルチオクロモン−３−酢酸エチルｗａ、ｐ、　
　１０５〜１０７℃ ６−メチルチオクロモン−３−酢酸エチル醜、９．６９
〜７０℃ ６−メドキシチオクロモンー３−酢酸エチル■、ｐ、　
８６〜８８ ６−フェノキシチオクロモン−３−酢酸エチルｍ、ｐ、
　７４〜７５℃ ６−＜４−クロルフェノキシ）チオりｏ−Ｔ−シー３−
酢酸エチル ｔａ、ｐ、　１０７〜１１０℃ 実施例３ （１）３−ヒドロキシメチルチオクロモン１９．２　ｇ
にテトラヒドロフラン８０ｍ１およびヘキサメチルリン
酸トリアミド２５ｍ１を加えて溶かし、これに水冷攪拌
下、外オニルクロリド８．０ｔｄを滴下した０反応液を
室温にて３時間攪拌した後、氷水を加え酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水、飽和重曹水、水の順で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジクロ
ルメタン−ヘキサンから再結晶し３−クロルメチルチオ
クロモン１７．９　ｇを得た。

鴎、９．１３９〜１４０℃ （２）水素化ナトリウム（油性６０％）３．９８ｇにテ
トラヒドロフラン４５ｍ１を加え室温攪拌下にマロン酸
ジエチル１６ｍ１を滴下し室温で更に２０分間攪拌した
。これに５０°Ｃの油浴上で攪拌しながら３０分間を要
して３−クロルメチルチオクロモン２１．１ｇのテトラ
ヒドロフラン（２００ｗｄｌ　）溶液を滴下した。同温
度で１．５時間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣に希塩
酸を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキ
サン−酢酸エチルを展開溶媒としたシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。ヘキサン−エーテルから
再結晶しα−エトキシカルボニルチオクロモン−３−プ
ロピオン酸エチル２４．４ｇを得た。

ｍ、ｐ、８３〜８４°Ｃ （３）α−エトキシカルボニルチオクロモン−３−プロ
ピオン酸エチル３３．４　ｇに塩化ナトリウム５．９ｇ
、蒸留水３ｍ１ｌおよびジメチルスルホキシド１００ｍ
ｌを加え、加熱攪拌下に４時間還流した０反応液に氷水
を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗機硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン−酢
酸エチルを展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。

ヘキサン−エーテルから再結晶しチオクロモン−３−プ
ロピオン酸エチル１７．８　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１４４〜１４５℃ それぞれ対応する出発物を用い、実施例３に準じて下記
の化合物を得た。

６−クロルチオクロモン−３−プロピオン酸エチル ｍ、ｐ、　　９４〜９５℃ ６−メチルチオクロモン−３−プロピオン酸エチル ｍ、ｐ、　　７９〜８１℃ ６−メドキシテオクロモンー３−プロピオン酸エチル ｍ、ｐ、　　６７〜６９℃ 実施例４ チオクロモン−３−プロピオン酸エチル２６．２　ｇの
テトラヒドロフラン（３００ｍｌｌ　）溶液に室温攪拌
下、１０％水酸化ナトリウム水溶液３００ｍ１を滴下し
、同温度で更に１．５時間攪拌した後、希塩酸を加え酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗機硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルから再結晶
しチオクロモン−３−プロピオン酸２２．０　ｇを得た
。

鵬、９．１９２〜１９５℃ それぞれ対応する出発物を用い、実施例４に準じて下記
の化合物を得た。

６−クロルチオクロモン−３−プロピオン酸ｓ、ｐ、　
１８５〜１８６℃ ６−メチルチオクロモン−３−プロピオン酸ｍ、ｐ、　
１５９〜１６１℃ ６−メドキシチオクロモンー３−プロピオン酸ｖａ、ｐ
、　　１５７〜１５８℃ 実施例５ ３−ホルミルチオクロモン１９．０　ｇにピリジン１５
０ｍ１およびマロン酸２１．１ｇを加え、９０℃で攪拌
しながらピペリジン４．３ｍｌを滴下し、同温度で更番
こ１．５時間攪拌した０反応後、溶媒を留去し、残渣に
希塩酸を加え析出した結晶を濾取し、水および酢酸エチ
ルで洗浄後乾燥してチオクロモン−３−アクリル酸２０
．０　ｇを得た。

ｍ、　ｐ、　２６９〜２７１℃ 実施例６ チオクロモンー３−アクリル酸２３．２　ｇにジメチル
ホルムアミド１００ｍ１およびヘキサメチルリン酸トリ
アミド４０ｍ１ｌを加えて溶かし、これに硫酸ジエチル
２０ｍ１および炭酸カリウム１７ｇを加えて、７０℃の
油浴上で１．５時間攪拌した０反応液に氷水を加え酢酸
エチルで抽出し、抽出液を水洗後溶媒を留去した。残渣
をヘキサン−酢酸エチルから再結晶しチオクモシー３−
アクリル酸エチル２４．２ｇを得た。

ｍ、ｐ、１２ＯＮ１２１℃ それぞれ対応する出発物を用い、実施例５および実施例
６に準じて下記の化合物を得た。

６−クロルチオクロモン−３−アクリル酸エチル ｍ、ｐ、１４９〜１５０℃ ６−メチルチオクロモン−３−アクリル酸エチル ｔａ、ｐ、　　１２７〜１２９℃ ６−メドキシチオクロモンー３−アクリル酸エチル １１、ｐ、　　１３３〜１３４℃ ６−フェノキシチオクロモン−３−アクリル酸エチル ｍ、ｐ、１４８〜１４９℃ ６−（４−クロルフェノキシ）チオクロモン−３−アク
リル酸エチル 麺、９．１５２〜１５４℃

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子で置換されていてもよいフェ
   ノキシ基、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基ま
   たは低級アルコキシ基を示し、Ｒは水素原子または低級
   アルキル基を示し、Ａはメチレン基、エチレン基または
   ビニレン基を示す。）で表わされるチオクロモン誘導体
   。