JPH0574591B2 - - Google Patents
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- JPH0574591B2 JPH0574591B2 JP60152632A JP15263285A JPH0574591B2 JP H0574591 B2 JPH0574591 B2 JP H0574591B2 JP 60152632 A JP60152632 A JP 60152632A JP 15263285 A JP15263285 A JP 15263285A JP H0574591 B2 JPH0574591 B2 JP H0574591B2
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- JP
- Japan
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- compound
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- rhodanine
- derivative
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Description
技術分野
本発明は、ローダニン誘導体に関する。
従来技術
本発明のローダニン誘導体は、新規な化合物で
ある。 発明の開示 本発明は、下記一般式
ある。 発明の開示 本発明は、下記一般式
【化】
（式中、R1は低級アルキル基、R2は水素原子
又は低級アルキル基、R3は水素原子又は−
（CH2）nCOOH基（ｎは１〜６の整数を示す）
を意味する。）で表わされる新規なローダニン誘
導体に係る。 上記一般式(1)において、R1及びR2で定義され
る低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基を挙げる
ことができる。 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であつ
て、血糖低下作用、脂質低下作用、アルドース・
リダクターゼ阻害作用等を有し、糖尿病用剤及び
白内障用剤等の医薬として有用なものである。 本発明に係る前記一般式(1)で表わされるローダ
ニン誘導体は、例えば下記反応行程式に示す様
に、一般式(2)で表わされるアクリルアルデヒド誘
導体と一般式(3)で表わされる化合物との反応によ
り製造することができる。 ＜反応行程式 ＞
又は低級アルキル基、R3は水素原子又は−
（CH2）nCOOH基（ｎは１〜６の整数を示す）
を意味する。）で表わされる新規なローダニン誘
導体に係る。 上記一般式(1)において、R1及びR2で定義され
る低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基を挙げる
ことができる。 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であつ
て、血糖低下作用、脂質低下作用、アルドース・
リダクターゼ阻害作用等を有し、糖尿病用剤及び
白内障用剤等の医薬として有用なものである。 本発明に係る前記一般式(1)で表わされるローダ
ニン誘導体は、例えば下記反応行程式に示す様
に、一般式(2)で表わされるアクリルアルデヒド誘
導体と一般式(3)で表わされる化合物との反応によ
り製造することができる。 ＜反応行程式 ＞
【化】
【化】
（式中、R1，R2及びR3は前記に同じ。）
アクリルアルデヒド誘導体(2)は通常のアルドー
ル縮合、クネベナゲル縮合反応の条件下で化合物
(3)と縮合し、本発明化合物(1)を生成する。これら
縮合反応は著名な反応であり、例えばメルクイン
デツクス第10版のオーガニツクネーム リアクシ
ヨンズ（Merk Index 10th Edition Organic
name reactions）に記載されている。本縮合に
使用される触媒としては水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイド、酢酸ナトリウム等
のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩、アルコキサイド、その有機酸塩、及
びメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、アニリン、ニコチン、ピ
リジン、ピペリジン、アンモニア等のアミン類が
用いられる。アクリルアルデヒド誘導体(2)と化合
物(3)の使用割合は適宜に選択できるが一般には(2)
に対し(3)を1.0〜1.2倍モル程度使用するのが好ま
しい。反応は通常加熱下で行われ、一般には溶媒
の還流温度において有利に進行する。 上記反応により本発明の新規ローダニン誘導体
(1)が生成し、これは通常の分離手段により容易に
単離可能である。 本発明は、一般式(1)のいずれの幾何異性体をも
包含する。また、一般式(1)の酸付加塩、アルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩、水和物等も包含す
る。 出発原料となる一般式(2)で表わされるアクリル
アルデヒド誘導体は新規化合物であり、例えば下
記反応行程式に示した方式により製造すること
が出来る。 ＜反応行程式 ＞
ル縮合、クネベナゲル縮合反応の条件下で化合物
(3)と縮合し、本発明化合物(1)を生成する。これら
縮合反応は著名な反応であり、例えばメルクイン
デツクス第10版のオーガニツクネーム リアクシ
ヨンズ（Merk Index 10th Edition Organic
name reactions）に記載されている。本縮合に
使用される触媒としては水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイド、酢酸ナトリウム等
のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩、アルコキサイド、その有機酸塩、及
びメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、アニリン、ニコチン、ピ
リジン、ピペリジン、アンモニア等のアミン類が
用いられる。アクリルアルデヒド誘導体(2)と化合
物(3)の使用割合は適宜に選択できるが一般には(2)
に対し(3)を1.0〜1.2倍モル程度使用するのが好ま
しい。反応は通常加熱下で行われ、一般には溶媒
の還流温度において有利に進行する。 上記反応により本発明の新規ローダニン誘導体
(1)が生成し、これは通常の分離手段により容易に
単離可能である。 本発明は、一般式(1)のいずれの幾何異性体をも
包含する。また、一般式(1)の酸付加塩、アルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩、水和物等も包含す
る。 出発原料となる一般式(2)で表わされるアクリル
アルデヒド誘導体は新規化合物であり、例えば下
記反応行程式に示した方式により製造すること
が出来る。 ＜反応行程式 ＞
【化】
【化】
【化】
【化】
（式中、R1及びR2は前記に同じ、R4は低級ア
ルキル基を意味する。） 即ち、アクリル酸誘導体(6)より例えばアルカノ
ール−硫酸によりエステル誘導体(5)とし、これを
例えばジ−イソブチルアルミニウムハイドライド
により還元しアルコール誘導体(4)とする。続いて
例えばクロロクロム酸ピリジニウムにより酸化し
てアクリルアルデヒド誘導体(2)を得ることが出来
る。 次に参考例及び実施例を挙げて本発明を具体的
に説明する。 参考例 １ ３−メチルイソキサゾール−５−アクリル酸８
ｇをメタノール300mlと濃硫酸20ml中に加えて６
時間加熱還流する。反応終了後溶媒を留去し、残
液に氷水を加えて、析出した結晶を取し、メタ
ノールより再結晶すると融点99〜100℃の３−メ
チルイソキサゾール−５−アクリル酸メチルエス
テル（化合物5a）８ｇが得られる。（収率91.6
％）。 元素分析（C8H9NO3として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 57.48 5.43 8.38 実測値（％） 57.97 5.58 8.46 参考例 ２ 参考例１と同様な方法にて第１表に示す化合物
5b，5cを合成した。
ルキル基を意味する。） 即ち、アクリル酸誘導体(6)より例えばアルカノ
ール−硫酸によりエステル誘導体(5)とし、これを
例えばジ−イソブチルアルミニウムハイドライド
により還元しアルコール誘導体(4)とする。続いて
例えばクロロクロム酸ピリジニウムにより酸化し
てアクリルアルデヒド誘導体(2)を得ることが出来
る。 次に参考例及び実施例を挙げて本発明を具体的
に説明する。 参考例 １ ３−メチルイソキサゾール−５−アクリル酸８
ｇをメタノール300mlと濃硫酸20ml中に加えて６
時間加熱還流する。反応終了後溶媒を留去し、残
液に氷水を加えて、析出した結晶を取し、メタ
ノールより再結晶すると融点99〜100℃の３−メ
チルイソキサゾール−５−アクリル酸メチルエス
テル（化合物5a）８ｇが得られる。（収率91.6
％）。 元素分析（C8H9NO3として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 57.48 5.43 8.38 実測値（％） 57.97 5.58 8.46 参考例 ２ 参考例１と同様な方法にて第１表に示す化合物
5b，5cを合成した。
【表】
参考例 ３
３−メチルイソキサゾール−５−アクリル酸メ
チルエステル８ｇをジクロルメタン150mlに溶解
し、70℃以下に冷却下ジ−イソブチルアルミニウ
ムハイドライドの25％トルエン溶液100mlを滴下
する。滴下後30分反応を行い、メタノール−水で
過剰の還元剤を分解する。有機酸は分取し無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後溶媒を留去し油
状の３−メチルイソキサゾール−５−アクリルア
ルコール（化合物４ａ）4.5ｇを得る（収率67.6
％）。 MS、ｍ／ｅ：139（M+）。 1H−NMR、δ（ppm）： 2.30（3H、ｓ）、 2.50〜3.20（1H、ｂ）、 4.33（2H、ｄ）、 6.00（1H、ｓ）、 6.30〜6.60（2H、ｍ）。 参考例 ４ 参考例３と同様な方法にて第２表に示す化合物
4b，4cを合成した。
チルエステル８ｇをジクロルメタン150mlに溶解
し、70℃以下に冷却下ジ−イソブチルアルミニウ
ムハイドライドの25％トルエン溶液100mlを滴下
する。滴下後30分反応を行い、メタノール−水で
過剰の還元剤を分解する。有機酸は分取し無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後溶媒を留去し油
状の３−メチルイソキサゾール−５−アクリルア
ルコール（化合物４ａ）4.5ｇを得る（収率67.6
％）。 MS、ｍ／ｅ：139（M+）。 1H−NMR、δ（ppm）： 2.30（3H、ｓ）、 2.50〜3.20（1H、ｂ）、 4.33（2H、ｄ）、 6.00（1H、ｓ）、 6.30〜6.60（2H、ｍ）。 参考例 ４ 参考例３と同様な方法にて第２表に示す化合物
4b，4cを合成した。
【表】
参考例 ５
３−メチルイソキサゾール−５−アリルアルコ
ール4.5ｇをジクロルメタン100mlに溶解し、クロ
ロクロム酸ピリジニウム8.5ｇを室温下に加えて
４時間攪拌する。反応後、有機層をデカントし、
有機層は濃縮する。残液をカラムクロマト（展開
溶媒はクロロホルム）にて精製して、融点66〜68
℃の３−メチルイソキサゾール−５−アクリルア
ルデヒド（化合物2a）３ｇを得る（収率67.7％）。 元素分析（C7H7NO2として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 61.31 5.14 10.21 実測値（％） 60.72 5.10 10.02 参考例 ６ 参考例５と同様な方法にて第３表に示す化合物
２ｂ、２ｃを合成した。
ール4.5ｇをジクロルメタン100mlに溶解し、クロ
ロクロム酸ピリジニウム8.5ｇを室温下に加えて
４時間攪拌する。反応後、有機層をデカントし、
有機層は濃縮する。残液をカラムクロマト（展開
溶媒はクロロホルム）にて精製して、融点66〜68
℃の３−メチルイソキサゾール−５−アクリルア
ルデヒド（化合物2a）３ｇを得る（収率67.7％）。 元素分析（C7H7NO2として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 61.31 5.14 10.21 実測値（％） 60.72 5.10 10.02 参考例 ６ 参考例５と同様な方法にて第３表に示す化合物
２ｂ、２ｃを合成した。
【表】
実施例 １
３−メチルイソキサゾール−５−アクリルアル
デヒド0.3ｇ、酢酸ナトリウム0.2ｇ、無水酢酸0.8
mlを酢酸５ml中に加え、２時間加熱還流する。反
応終了後冷却し、析出物を取し、水洗後酢酸よ
り再結晶を行うと融点250〜251℃の５−〔３−（３
−メチル−５−イソキサゾリール）−１，３−プ
ロパンジエン〕ローダニン（化合物1a）0.3ｇを
得る（収率54.5％）。 MS、ｍ／ｅ：252（M+）。 元素分析（C10H8N2O2S2・1/2H2Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 45.96 3.09 10.72 実測値（％） 45.99 3.13 10.32 実施例 ２ 実施例１と同様な方法にて第４表に示す化合物
1b〜1fを合成した。
デヒド0.3ｇ、酢酸ナトリウム0.2ｇ、無水酢酸0.8
mlを酢酸５ml中に加え、２時間加熱還流する。反
応終了後冷却し、析出物を取し、水洗後酢酸よ
り再結晶を行うと融点250〜251℃の５−〔３−（３
−メチル−５−イソキサゾリール）−１，３−プ
ロパンジエン〕ローダニン（化合物1a）0.3ｇを
得る（収率54.5％）。 MS、ｍ／ｅ：252（M+）。 元素分析（C10H8N2O2S2・1/2H2Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 45.96 3.09 10.72 実測値（％） 45.99 3.13 10.32 実施例 ２ 実施例１と同様な方法にて第４表に示す化合物
1b〜1fを合成した。
【表】
【表】
薬理試験 １
＜供試化合物＞
化合物Ａ：実施例２における化合物1d
化合物Ｂ：３−カルボキシメチル−５−（β−メ
チルシンナミリデン）ロダニン（特開昭57−
40478号公報 昭和59年12月５日付手続補正
書中の化合物番号20の化合物、この化合物は
現在、一般名エパルレスタツト、販売名キネ
ダツクで糖尿病性末梢神経障害に伴う自覚症
状等の改善薬として販売中） ＜実験方法＞ アルドース・リダクターゼ（AR）の酵素活性
はVarma et alの方法（Biochemical
Pharmacology vol.25，2505−2513（1976）に従
い、dl−グリセルアルデヒドを基質とし、それに
還元に伴うNADPH（β−nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate reduced form）の波長
340nmにおける吸光度の減少速度を島津自記分光
光度計（UV−265FW）にて測定することにより
求めた。ARとしてはウイスター径雄性ラツトの
レンズ（眼球水晶体）１ケ当り0.1Mリン酸緩衝
液（PH6.2）0.5mlを加えガラスホモジナイザーに
てホモジナイズし、10000rpmにて10分間遠心し
た上清をラツトレンズアルドースリダクターゼ
（RLAR）として用いた。供試化合物の一定濃度
（１×10-8Ｍ）における阻害率を、供試化合物非
添加時のアルドース・リダクターゼ活性を100と
して算出した。 ＜結果＞ 化合物Ａの阻害率：42.6％ 化合物Ｂの阻害率：19.7％ 薬理試験 ２ ＜供試化合物＞ 化合物Ｃ：実施例２における化合物1d 化合物Ｄ：実施例２における化合物1e 化合物Ｅ：３−メチル−５−）３−メチル−５
−イソオキサゾリルメチレン）ローダニン
（特開昭54−30171号公報中の実施例２の化合
物） ＜実験方法＞ アルドース・リダクターゼ（AR）の酵素活性
は、Documenta Ophthalmonogica
Proceedings Serires，18，117−124（1979）に記
載の方法に従い、グリセルアルデヒドを基質と
し、それの還元に伴うNADPHの波長340nmにお
ける吸光度の減少速度を測定することにより求め
た。ARとしてはAnalytical Biochemistry，
114，53−58（1981）に記載の方法を参考して、出
産後直ちに冷凍保存されていた20個程のヒト胎盤
を硫酸アンモニウムで処理した後、AH−セフア
ロース、4B及びマトレクス オレンジＡ クロ
マトグラフ法を用いて、抽出精製されたものを用
いた。供試化合物の一定濃度（１×10-6Ｍ）にお
ける阻害率を、供試化合物非添加時のアルドー
ス・リダクターゼ活性を100として算出した。 ＜結果＞ 化合物Ｃの阻害率：53.3％ 化合物Ｄの阻害率：65.9％ 化合物Ｅの阻害率：11.1％
チルシンナミリデン）ロダニン（特開昭57−
40478号公報 昭和59年12月５日付手続補正
書中の化合物番号20の化合物、この化合物は
現在、一般名エパルレスタツト、販売名キネ
ダツクで糖尿病性末梢神経障害に伴う自覚症
状等の改善薬として販売中） ＜実験方法＞ アルドース・リダクターゼ（AR）の酵素活性
はVarma et alの方法（Biochemical
Pharmacology vol.25，2505−2513（1976）に従
い、dl−グリセルアルデヒドを基質とし、それに
還元に伴うNADPH（β−nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate reduced form）の波長
340nmにおける吸光度の減少速度を島津自記分光
光度計（UV−265FW）にて測定することにより
求めた。ARとしてはウイスター径雄性ラツトの
レンズ（眼球水晶体）１ケ当り0.1Mリン酸緩衝
液（PH6.2）0.5mlを加えガラスホモジナイザーに
てホモジナイズし、10000rpmにて10分間遠心し
た上清をラツトレンズアルドースリダクターゼ
（RLAR）として用いた。供試化合物の一定濃度
（１×10-8Ｍ）における阻害率を、供試化合物非
添加時のアルドース・リダクターゼ活性を100と
して算出した。 ＜結果＞ 化合物Ａの阻害率：42.6％ 化合物Ｂの阻害率：19.7％ 薬理試験 ２ ＜供試化合物＞ 化合物Ｃ：実施例２における化合物1d 化合物Ｄ：実施例２における化合物1e 化合物Ｅ：３−メチル−５−）３−メチル−５
−イソオキサゾリルメチレン）ローダニン
（特開昭54−30171号公報中の実施例２の化合
物） ＜実験方法＞ アルドース・リダクターゼ（AR）の酵素活性
は、Documenta Ophthalmonogica
Proceedings Serires，18，117−124（1979）に記
載の方法に従い、グリセルアルデヒドを基質と
し、それの還元に伴うNADPHの波長340nmにお
ける吸光度の減少速度を測定することにより求め
た。ARとしてはAnalytical Biochemistry，
114，53−58（1981）に記載の方法を参考して、出
産後直ちに冷凍保存されていた20個程のヒト胎盤
を硫酸アンモニウムで処理した後、AH−セフア
ロース、4B及びマトレクス オレンジＡ クロ
マトグラフ法を用いて、抽出精製されたものを用
いた。供試化合物の一定濃度（１×10-6Ｍ）にお
ける阻害率を、供試化合物非添加時のアルドー
ス・リダクターゼ活性を100として算出した。 ＜結果＞ 化合物Ｃの阻害率：53.3％ 化合物Ｄの阻害率：65.9％ 化合物Ｅの阻害率：11.1％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【化】 （式中、R1は低級アルキル基、R2は水素原子
又は低級アルキル基、R3は水素原子又は−
（CH2）nCOOH基（ｎは１〜６の整数を示す）
を意味する。）で表わされるローダニン誘導体。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60152632A JPS6212776A (ja) | 1985-07-10 | 1985-07-10 | ロ−ダニン誘導体 |
| US06/810,594 US4714765A (en) | 1985-07-10 | 1985-12-19 | Rhodanine derivatives and process for preparing the same |
| EP85309401A EP0208040B1 (en) | 1985-07-10 | 1985-12-23 | Rhodanine derivatives and a process for preparing same |
| AU51598/85A AU556518B1 (en) | 1985-07-10 | 1985-12-23 | Rhodanine derivatives |
| DE8585309401T DE3583803D1 (de) | 1985-07-10 | 1985-12-23 | Rhodanin-derivate und verfahren zu deren herstellung. |
| EP87201399A EP0258914A3 (en) | 1985-07-10 | 1985-12-23 | Rhodanine derivatives and a process for preparing same |
| KR1019850010103A KR910006638B1 (ko) | 1985-07-10 | 1985-12-31 | 로오다닌 유도체의 제조방법 |
| CA000499002A CA1264758A1 (en) | 1985-07-10 | 1986-01-06 | Rhodanine derivatives and process for preparing the same |
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