JPH0239488B2 - Kyoshinzai - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は強心剤に関する。 本発明の強心剤は、下記一般式(1)で表わされる
カルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれた少
なくとも１種を有効成分とする点において特徴付
けられる。 〔式中、R¹は水素原子を示す。Ｒは低級アル
カノイル基、低級アルコキシカルボニル基、フロ
イル基、低級アルカスルホニル基、フエニル環上
に置換基として低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン、シアノ、アミノ及びニトロ基から選ば
れた基の１〜３個もしくは低級アルキレンジオキ
シ基を有することのあるベンゾイル基、フエニル
環上に置換基として低級アルコキシ基の１〜３個
を有することのあるフエニル低級アルケニルカル
ボニル基又はフエノキシ低級アルキル基を示す。
Ａは低級アルキレン基を示す。カルボスチリル骨
格の３位と４位との炭素間結合は一重結合又は二
重結合を示す。〕 上記一般式(1)中R¹，Ｒ及びＡで定義される各
基としては、夫々以下の基を例示できる。 フエニル低級アルキル基としては、ベンジル、
２―フエニルエチル、１―フエニルエチル、３―
フエニルプロピル、４―フエニルブチル、１，１
―ジメチル―２―フエニルエチル、５―フエニル
ペンチル、６―フエニルヘキシル、２―メチル―
３―フエニルプロピル基等の炭素数１〜６の直鎖
又は分枝状アルキル基を有するフエニルアルキル
基を例示できる。 低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
ペンタノイル、tert―ブチルカルボニル、ヘキサ
ノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アル
カノイル基を例示できる。 低級アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、tert―ブトキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルコキ
シ基を有するアルコキシカルボニル基を例示でき
る。 低級アルカンスルホニル基としては、メタンス
ルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニ
ル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニ
ル、tert―ブタンスルホニル、ペンタンスルホニ
ル、ヘキサンスルホニル基等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝状アルカンスルホニル基を例示でき
る。 フエニル環上に置換基として低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ及びニ
トロ基から選ばれた基の１〜３個もしくは低級ア
ルキレンジオキシ基を有することのあるベンゾイ
ル基としては、ベンゾイル、２―，３―もしくは
４―クロロベンゾイル、２―，３―もしくは４―
フルオロベンゾイル、２―，３―もしくは４―ブ
ロムベンゾイル、２―もしくは４―ヨードベンゾ
イル、３，５―ジクロロベンゾイル、２，６―ジ
クロロベンゾイル、３，４―ジクロロベンゾイ
ル、３，４―ジフルオロベンゾイル、３，５―ジ
ブロムベンゾイル、３，４，５―トリクロロベン
ゾイル、２―，３―もしくは４―メチルベンゾイ
ル、２―，３―もしくは４―エチルベンゾイル、
３―イソプロピルベンゾイル、４―ヘキシルベン
ゾイル、３，４―ジメチルベンゾイル、２，５―
ジメチルベンゾイル、３，４，５―トリメチルベ
ンゾイル、２―，３―もしくは４―メトキシベン
ゾイル、２―，３―もしくは４―エトキシベンゾ
イル、４―イソプロポキシベンゾイル、４―ヘキ
シルオキシベンゾイル、３，４―ジメトキシベン
ゾイル、３，４―ジエトキシベンゾイル、３，
４，５―トリメトキシベンゾイル、２，５―ジメ
トキシベンゾイル、２―，３―もしくは４―ニト
ロベンゾイル、２，４―ジニトロベンゾイル、２
―，３―もしくは４―アミノベンゾイル、２，４
―ジアミノベンゾイル、２，３―ジアミノベンゾ
イル、３，４―ジアミノベンゾイル、２，５―ジ
アミノベンゾイル、３，４，５―トリアミノベン
ゾイル、２―，３―もしくは４―シアノベンゾイ
ル、２，４―ジシアノベンゾイル、３，４―メチ
レンジオキシベンゾイル、３，４―エチレンジオ
キシベンゾイル、２，３―メチレンジオキシベン
ゾイル、３―メチル―４―クロロベンゾイル、２
―クロロ―６―メチルベンゾイル、２―メトキシ
―３―クロロベンゾイル基等の、フエニル環上に
炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルキル基、炭素
数１〜６の直鎖又は分枝状アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から成
る群から選ばれた１〜３個の基又は炭素数１〜４
の直鎖又は分枝状アルキレンジオキシ基を置換基
として有することのあるベンゾイル基を例示でき
る。 フエニル環上に置換基として低級アルコキシ基
の１〜３個を有することのあるフエニル低級アル
ケニルカルボニル基としては、シンナモイル、４
―フエニル―３―ブテノイル、４―フエニル―２
―ブテノイル、５―フエニル―４―ペンテノイ
ル、５―フエニル―３―ペンテノイル、５―フエ
ニル―２―ペンテノイル、６―フエニル―５―ヘ
キセノイル、６―フエニル―４―ヘキセノイル、
６―フエニル―３―ヘキセノイル、６―フエニル
―２―ヘキセノイル、２―メチル―４―フエニル
―３―ブテニル、２―メチル―シンナモイル、１
―メチル―シンナモイル、２―，３―もしくは４
―メトキシシンナモイル、２―，３―もしくは４
―エトキシシンナモイル、２―，３―もしくは４
―プロポキシシンナモイル、２―ブトキシシンナ
モイル、３―（tert―ブトキシ）シンナモイル、
４―ペンチルオキシシンナモイル、３―ヘキシル
オキシシンナモイル、３，５―ジメトキシシンナ
モイル、２，６―ジメトキシシンナモイル、３，
４―ジメトキシシンナモイル、３，４―ジエトキ
シシンナモイル、３，５―ジエトキシシンナモイ
ル、３，４，５―トリメトキシシンナモイル、４
―エトキシフエニル―３―ブテノイル、４―（３
―tert―ブトキシフエニル）―２―ブテノイル、
５―（４―ヘキシルオキシフエニル）―４―ペン
テノイル、６―（３，４―ジメトキシフエニル）
―５―ヘキセノイル、２―メチル―（２，５―ジ
エトキシフエニル）シンナモイル、１―メチル―
（３―メトキシフエニル）シンナモイル、６―
（３，４，５―トリエトキシフエニル）―３―ヘ
キセノイル基等のフエニル環上に炭素数１〜６の
直鎖又は分枝状アルコキシ基の１〜３個を有する
ことのあるフエニル基を有する、炭素数３〜６の
直鎖又は分枝状アルケニルカルボニル基を例示で
きる。 フエノキシ低級アルキル基としては、フエノキ
シメチル、２―フエノキシエチル、２―フエノキ
シプロピル、３―フエノキシプロピル、１―メチ
ル―２―フエノキシエチル、２―フエノキシブチ
ル、３―フエノキシブチル、４―フエノキシブチ
ル、１，１―ジメチル―２―フエノキシブチル、
２―フエノキシペンチル、３―フエノキシペンチ
ル、４―フエノキシヘキシル基等のフエノキシ基
を置換基として有する炭素数１〜６の直鎖又は分
枝状アルキル基を例示できる。 一般式(1)中Ａで定義される低級アルキレン基と
しては、具体的には例えばメチレン、エチレン、
トリメチレン、２―メチルトリメチレン、２，２
―ジメチルトリメチレン、１―メチルトリメチレ
ン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の
炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルキレン基を例
示できる。 また上記一般式(1)中カルボスチリル骨格の３位
と４位との炭素間結合は一重結合であつても二重
結合であつてもよく、更に該カルボスチリル骨格
の側鎖である基

〔反応行程式 １〕

〔各式中Ｒ，R¹，Ａ及びカルボスチリル骨格
の３位と４位との炭素間結合は上記に同じ。X¹
はハロゲン原子を示す〕 即ち本発明化合物は、公知であるか又は例えば
後述する反応行程式―９に示す方法により得られ
る新規な一般式(2)の化合物に、一般式(3)のピペラ
ジン誘導体を反応させることにより製造される。
該反応は無溶媒で、又は通常の不活性溶媒中で、
室温〜200℃程度、好ましくは室温〜120℃の温度
条件下、１〜24時間程度で完結する。不活性溶媒
としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエ
チルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アル
コール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アヤ
トン、アセトニトリル等の極性溶剤等を使用でき
る。上記反応はより有利には塩基性化合物を脱酸
剤として用いて行なわれる。該塩基性化合物に
は、原料とするピペラジン誘導体自体も含まれ、
これを過剰量用いる場合は、他の塩基性化合物を
用いる必要はないが、例えば炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジ
ン、キノリン等の第三級アミン類等を使用するこ
とができる。上記反応は、必要に応じ反応促進剤
として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化
アルカリ金属化合物又はヘキサメチルリン酸トリ
アミドを添加しても行ない得る。上記反応におけ
る一般式(2)の化合物とピペラジン誘導体３との使
用割合は、特に限定されず広い範囲内で適宜選択
されるが、通常前者に対し後者を等モル〜過剰量
好ましくは等モル〜５倍モルとするのがよい。 尚上記において原料として用いる一般式(3)で表
わされるピペラジン誘導体は、一部に新規な化合
物を包含しており、これらは後記する反応行程式
―２又は―３に示す方法において、一般式(4)で表
わされるカルボスチリル誘導体に替え、ピペラジ
ンを用い、同様にして容易に製造することができ
る。 〔反応行程式 ２〕 〔各式中Ａ，R¹及びカルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は上記に同じ。R′は低
級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
基、フロイル基、フエニル環上に置換基として低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シア
ノ、アミノ及びニトロ基から選ばれた基の１〜３
個もしくは低級アルキレンジオキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基又はフエニル環上に置換基
として低級アルコキシ基の１〜３個を有すること
のあるフエニル低級アルケニルカルボニル基を示
す。〕 即ち本発明化合物中上記一般式（１−ａ）で表
わされるものは、一般式(4)のカルボスチリル誘導
体と一般式(5)のカルボン酸又はそのカルボキシ基
の活性化合物とを反応させることによつても製造
され得る。 上記反応は、通常のアミド結合生成反応によれ
ばよい。該アミド結合生成反応としては例えば以
下の方法を挙げることができる。 (イ) 混合酸無水物法、即ちカルボン酸(5)にアルキ
ルハロカルボン酸を反応させ混合酸無水物と
し、これに一般式(4)の誘導体を反応させる方
法。 (ロ) 活性エステル法、即ちカルボン酸(5)を、ｐ―
ニトロフエニルエステル、Ｎ―ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル、１―ヒドロキシベンゾト
リアゾールエステル等の活性エステルとし、こ
れに一般式(4)の誘導体を反応させる方法。 (ハ) カルボジイミド法、即ちカルボン酸(5)に、一
般式(4)の誘導体を、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化
剤の存在下に縮合させる方法。 (ニ) その他の方法、例えばカルボン酸(5)を無水酢
酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、こ
れに一般式(4)の誘導体を反応させる方法、カル
ボン酸(5)と低級アルコールとのエステルに、一
般式(4)の誘導体を高圧高温下に反応させる方
法、カルボン酸(5)の酸ハロゲン化物（酸ハライ
ド）に、一般式(4)の誘導体を反応させる方法、
カルボン酸(5)をトリフエニルホスフイン、ジエ
チルクロロホスフエート等のリン化合物で活性
化し、これに一般式(4)の誘導体を反応させる方
法等。 上記(イ)に示す混合酸無水物法において用いられ
る混合酸無水物は、通常のシヨツテン―バウマン
反応により得られ、これを通常単離することなく
一般式(4)の誘導体と反応させることにより、一般
式（１―ａ）の本発明化合物が製造される。シヨ
ツテン―バウマン反応は塩基性化合物の存在下に
行われる。塩基性化合物としては上記一般式(4)の
誘導体自体又はシヨツテン―バウマン反応に慣用
の化合物、例えば、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ―メ
チルモルホリン、１，５―ジアザビシクロ〔４，
３，０〕ノネン―５（DBN）、１，５―ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン―５（DBU）、
１，４―ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
（DABCO）等の有機塩基及び炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基が挙げられる。該反応は−20
〜100℃好ましくは０〜50℃において行われ、反
応時間は約５分〜10時間好ましくは約５分〜２時
間とされる。得られた混合酸無水物と一般式(4)の
誘導体との反応は、約−20〜150℃好ましくは約
10〜50℃において行われ、反応時間は５分〜10時
間好ましくは５分〜５時間とされる。混合酸無水
物法は一般に溶媒中で行われる。溶媒としては混
合酸無水物法に慣用の溶媒、具体的には塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒などが挙げられる。混合酸無水
物法において使用されるアルキルハロカルボン酸
としてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、
クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻
酸イソブチル等が挙げられる。該法におけるカル
ボン酸(5)と、アルキルハロカルボン酸及び一般式
(4)の誘導体との使用割合は、通常前者に対して後
者を少なくとも等モル量程度、好ましくは約１〜
２倍モル量とされる。 また上記(ニ)に示すカルボン酸ハライドと一般式
(4)の誘導体とを反応させる方法を採用する場合、
該反応は塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて
行なわれる。塩基性化合物としては、公知のもの
を広く使用できる。例えば上記シヨツテン―バウ
マン反応に用いられる塩基性化合物のほかに水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等を挙げることができる。溶
媒としては、例えば上記シヨツテン―バウマン反
応に用いられる溶媒のほかに、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール、３―メトキ
シ―１―ブタノール、エチルセロソルブ、メチル
セロソルブ等のアルコール類やピリジン、アセト
ン、アセトニトリル等又は上記溶媒の二つ以上の
混合溶媒を挙げることができる。一般式(4)の誘導
体に対するカルボン酸ハライドの使用割合は特に
限定がなく広い範囲内で適宜選択すればよいが、
通常少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル
〜５倍モル量用いるのがよい。該反応は通常−20
〜180℃程度、好ましくは０〜150℃にて行なわ
れ、一般に５分〜30時間で反応は完結する。 〔反応行程式 ３〕 〔各式中Ａ，R¹及びカルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は上記に同じ。R″はフ
エノキシ低級アルキル基又は低級アルカンスルホ
ニル基を示す。X²はハロゲン原子を示す。〕 即ち本発明化合物中上記一般式（１−ｂ）で表
わされるものは、一般式(4)のカルボスチリル誘導
体に、一般式(6)で表わされる化合物を反応させる
ことによつても製造することができる。 上記一般式(4)の誘導体と一般式(6)の化合物との
反応は、前記反応行程式―２で詳述した、一般式
(4)の誘導体とカルボン酸ハライドとの反応と同様
の条件下に実施される。 また本発明化合物は、以下のようにしても製造
することができる。 〔反応行程式 ４〕 〔各式中X¹，Ｒ，R¹，Ａ及びカルボスチリル
骨格の３位と４位との炭素間結合は上記に同じ。
R²は

【式】又は

〔反応行程式 ５〕

〔式中Ｒ，R¹，Ａ，X¹及びカルボスチリル骨
格の３位と４位との炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式(12)のカルボスチリル誘導体と一般式
（13）の化合物との反応は、一般にフリーデルク
ラフツ反応と呼ばれる反応に従い、通常溶媒中ル
イス酸の存在下に行われる。溶媒としてはこの種
の反応に通常使用されるもの、例えば二硫化炭
素、ニトロベンゼン、クロルベンゼン、ジクロル
メタン、ジクロルエタン、トリクロルエタン、テ
トラクロルエタン等が使用できる。ルイス酸も従
来使用されているものがいずれも好適に用いら
れ、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化
鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等
が使用される。ルイス酸の使用量は、適宜に決定
すれば良いが、通常カルボスチリル誘導体(12)に対
して２〜６倍モル程度、好ましくは２〜４倍モル
程度とされる。一般式（13）の化合物のカルボス
チリル誘導体(12)に対する使用量は、通常少なくと
も等モル量程度、好ましくは等モル量〜２倍モル
量とされる。反応温度は適宜選択されるが通常０
〜120℃程度、好ましくは０〜70℃程度とするの
がよい。反応時間は原料、触媒、反応温度等によ
り異なり一定ではないが、通常約0.5〜６時間で
反応は終了する。 〔反応行程式 ６〕 〔式中Ｒ，R¹及びＡは前記に同じ。〕 一般式（１−ｄ）の化合物の還元には通常の接
触還元条件が適用される。用いられる触媒として
は、パラジウム、パラジウム―炭素、プラチナ、
ラネーニツケル等の金属を例示でき、斯かる金属
を通常の触媒量で用いるのがよい。また用いられ
る溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ジオキサン、THF、ヘ
キサン、シクロヘキサン、酢酸エチル等を挙げる
ことができる。該還元反応は常圧及び加圧下のい
ずれも行なうことができるが、通常常圧〜20Kg／
cm²、好ましくは常圧〜10Kg／cm²にて行なうのがよ
い。また反応温度としては通常０〜150℃程度、
好ましくは室温〜100℃とするのがよい。 また一般式（１−ｃ）の化合物の脱水素反応は
適当な溶媒中酸化剤を使用して行なわれる。用い
られる酸化剤としては、例えば２，３―ジクロロ
―５，６―ジシアノベンゾキノン、クロラニル
（２，３，５，６―テトラクロロベンゾキノン）
等のベンゾキノン類、Ｎ―ブロモコハク酸イミ
ド、Ｎ―クロロコハク酸イミド、臭素等のハロゲ
ン化剤、二酸化セレン、パラジウム炭素、パラジ
ウム黒、酸化パラジウム及びラネーニツケル等の
水素化触媒を挙げることが出来る。酸化剤の使用
量としては特に限定されず広い範囲から適宜選択
すればよいが、通常一般式（１−ｄ）の化合物に
対して通常１〜５倍モル量、好ましくは１〜２倍
モル量使用するのがよい。また水素化触媒を用い
る場合は通常の触媒量を用いるとよい。また溶媒
としては、ジオキサン、THF、メトキシエタノ
ール、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭化
水素、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、
ブタノール、アミルアルコール、ヘキサノール等
のアルコール類、酢酸等の極性プロトン溶媒、
DMF、DMSO、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等の極性非プロトン溶媒類等を例示できる。該反
応は通常室温〜300℃、好ましくは室温〜200℃に
て行なわれ、一般に１〜40時間程度で反応は終了
する。 更に本発明化合物のうち、R¹が水素原子で且
つカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結
合が二重結合である化合物は、下記反応行程式―
７に示すように、ラクタム―ラクチム型の互変異
性をとり得る。 〔反応行程式 ７〕 〔式中Ｒ及びＡは前記に同じ。〕 また本発明化合物のうちフエニル環上に置換基
としてアミノ基を有する基である化合物は、該フ
エニル環上の置換基がニトロ基である対応する化
合物を還元することによつても容易に製造され得
る。この還元は芳香族ニトロ基を芳香族アミノ基
に還元する通常の条件下に実施できる。より具体
的には亜硫酸ソーダ、亜硫酸ガス等の還元剤を用
いる方法、、パラジウム―炭素等の還元触媒を用
いる接触還元法等によればよい。 前記反応行程式―１に記載の一般式(2)の化合物
は、例えば西独特許第3107601号に記載の公知化
合物であるか又は新規化合物である。これらは例
えば下記反応行程式―８に示す方法により製造で
きる。 〔反応行程式 ８〕 〔式中、R¹，X¹及びカルボスチリル骨格の３
位と４位の炭素間結合は前記に同じ。X′はハロ
ゲン原子を示す。〕 一般式(12)のカルボスチリル誘導体と一般式
（15）の化合物との反応は、前記反応行程式―５
に記載の反応と同様の反応条件下に実施できる。 かくして得られる本発明化合物は、これに医薬
的に許容される酸を作用させることにより容易に
酸付加塩とすることができる。該酸としては例え
ば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸、シユウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙
げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 一般式(1)で表わされる本発明化合物又はその塩
は通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。
製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、、
坐剤、注射剤、（液剤、懸濁剤等）などが挙げら
れる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分解で従来公知のものを広く使用でき、
例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、
尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノ
ール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、
デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセ
ルロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸
カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、
乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖どの崩壊
剤、白糖、ステアリリン、カカオバター、水素添
加油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、
グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ
酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、
ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤
などを使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸液被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分解で
従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合
剤、ラミナラン、カンテン、などの崩壊剤などを
使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、
担体として従来公知のものを広く使用でき、例え
ばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アル
コール、高級アルコールのエステル脂、ゼラチ
ン、半合成グリセライドなどを使用することがで
きる。注射剤として調製される場合には、液剤お
よび懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるの
が好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、稀釈剤としてこの分
解において慣用されているものをすべて使用で
き、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類な
どを使用することができる。なお、この場合等張
性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖
あるいはグリセリンを強心剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
などを添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味料、甘味剤などや他の医
薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。 本発明の強心剤中に含有されるべき一般式(1)の
化合物又はその塩の量はとくに限定されず広範囲
から選択されるが、通常全組成物中１〜70重量
％、好ましくは１〜30重量％とされる。 本発明の強心剤の投与方法にはとくに制限はな
く、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。ま
た注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、ア
ミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。 本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年令、
性別その他に条件、疾患の程度などにより適宜選
択されるが、通常有効成分である一般式(1)の化合
物の量は１日当り体重１Kg当り約0.01〜10mgとす
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を
0.1〜200mg含有せしめるのがよい。 以下に参考例及び本発明化合物の製造例を実施
例として挙げる。 参考例 １ ３，４―ジヒドロカルボスチリル200ｇ、クロ
ルアセチルクロライド160mg及び二硫化炭素300ml
の混合物に氷冷撹拌下に粉砕した無水塩化アルミ
ニウム460ｇを内温５〜15℃にて徐々に加える。
添加後40分還流撹拌する。CS₂をデカント除去
後、残渣を多量の氷水に注ぎ析出する結晶を取
し、良く水洗後、メタノール洗浄及び乾燥して
280ｇの６―（２―クロロアセチル）―３，４―
ジヒドロカルボスチリルを得る。エタノールより
再結晶して無色針状晶を得る。 mp 230〜231℃ 参考例 ２ ６―（α―クロロアセチル）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル6.7ｇと無水ジメチルホルムア
ミド60ml溶液に、ピペラジン4.4ｇ及びトリエチ
ルアミン５mlを加え50〜60℃で１時間撹拌する。
反応液を多量の水に注ぎ、クロロホルムにて抽出
する。クロロホルム層を水洗、脱水ののち、クロ
ロホルムを留去し残渣をメタノール―クロロホル
ムに懸濁させ、塩酸／メタノールにて塩酸塩とし
無色針状晶の６―〔４―（１―ピペラジニル）ア
セチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１
塩酸塩・３水和物3.5ｇを得る。 mp 265〜267℃（分解） 参考例 ３ ６―クロルアセチル―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル3.0ｇをジメチルホルムアミド20mlに懸
濁させた液に、室温撹拌下に、ヘキサミン1.9ｇ
のジメチルホルムアミド20ml溶液を徐々に加え
る。滴下後50〜60℃にて２時間撹拌する。析出晶
を取し、メタノール洗後乾燥し６―ヘキサミニ
ウムアセチル―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・クロライドの粗結晶3.5ｇを得る。次に６―
ヘキサミニウムアセチル―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・クロライドの粗結晶3.5ｇにエタノ
ール15ml、濃塩酸６mlを加え、室温にて12時間撹
拌する。結晶を取しメタノール―水で再結晶し
無色粉末状晶の６―アミノアセチル―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル・１塩酸塩1.2ｇを得る。 mp 300℃以上 実施例 １ ６（α―クロロアセチル）―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル6.7ｇの無水ジメチルホルムアミ
ド60ml溶液に、４―（３，４，５―トリメトキシ
ベンゾイル）ピペラジン14.3ｇ及びトリエチルア
ミン５mlを加え50〜60℃で１時間撹拌する。反応
液を多量の水に注ぎ、有機層をクロロホルムにて
抽出する。クロロホルム層を水洗、脱水ののち、
クロロホルムを留去する。残留物をエタノールで
結晶化し結晶を取する。結晶をメタノール―ク
ロロホルムに懸濁させ塩酸／メタノールにて塩酸
塩とし、エタノールより再結晶して無色針状晶の
６〔４―（３，４，５―トリメトキシベンゾイル）
―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩3/2水和物6.3ｇを得
る。 mp 213〜217℃（分解） 無色針状晶 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い
て実施例２〜24の化合物を得る。

【表】

【表】

【表】

【表】 ※ −…一重結合
＝…二重結合
実施例 25 ６―（１―ピペラジニル）アセチル―３，４―
ジヒドロカルボスチリル2.0ｇ及びトリエチルア
ミン1.4mlをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
それに室温・撹拌下、３，４，５―トリメトキシ
ベンゾイルクロライド2.2ｇの５mlジメチルホル
ムアミド溶液を徐々に滴下する。室温にて30分撹
拌後、反応混合物を多量の飽和食塩水に注ぎクロ
ロホルムで抽出する。水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、クロロホルムを留去する。残渣をエ
タノールで結晶化し取する。結晶をメタノール
とクロロホルムの混合溶媒に懸濁し、塩酸／エタ
ノールにて塩酸塩とする。溶媒を留去し、残渣に
エタノールを加えて結晶化する。エタノールにて
再結晶して６―〔４―（３，４，５―トリメトキ
シベンゾイル―１―ピペラジニルアセチル〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/
２水和物の1.2ｇを得る。 mp 213〜217℃（分解） 無色針状晶 実施例25と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例２〜12、15〜21、23及び24の化合
物を得る。 実施例 26 ６―（１―ピペラジニルアセチル）―３，４―
ジヒドロカルボスチリル1.6ｇ及びトリエチルア
ミン1.5ｇをジクロロメタン10mlに懸濁し、氷冷
撹拌下ｐ―トルエンスルホニルクロライド1.4ｇ
の10mlジクロロメタン溶液を滴下する。その後室
温でさらに３時間ついで氷冷下１時間撹拌する。
析出晶を取しクロロホルム―エーテルより再結
晶して、６―〔４―ｐ―トルエンスルホニル）―
１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル0.4ｇを得る。 mp 254〜256℃（分解） 無色粉末状晶 実施例26と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例13及び22の化合物を得る。 実施例 27 ６―（α―アミノアセチル）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル5.0ｇ、（３，４，５―トリメト
キシベンゾイル）〔ジ―（２―ヒドロキシエチ
ル）〕アミン10.8ｇ及びポリリン酸7.6ｇの混合物
を160〜170℃にて約６時間反応させる。その後反
応液を放冷し、水約500mlを滴下し溶解する。48
％水酸化ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽
出する。炭酸カリウムで脱水後、クロロホルムを
を留去し、濃塩酸／エタノールで塩酸塩とする。
エタノールより再結晶して、mp213〜217℃（分
解）、無色針状晶の６―〔４―（３，４，５―ト
リメトキシベンゾイル）―１―ピペラジニルアセ
チル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・3/2水和物1.5ｇを得る。 実施例27と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例２〜24の化合物を得る。 実施例 28 ６―（α―アミノアセチル）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル11.9ｇと３，４，５―トリメト
キシベンゾイル〔ビス（２―クロロエチル）〕ア
ミン17.0ｇ及びメタノール70mlの混合物を15時間
撹拌還流する。冷後炭酸ナトリウム3.06ｇを加え
て８時間撹拌還流する。冷後析出する結晶を取
する。濃塩酸／エタノールで塩酸塩とし、エタノ
ールより再結晶して、mp213〜217℃（分解）、無
色針状晶の６―〔４―（３，４，５―トリメトキ
シベンゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/
２水和物7.3ｇを得る。 実施例28と同様にして適当な出叛原料を用いて
前記実施例２〜24の化合物を得る。 実施例 29 ジメチルホルムアミド100mlに、３，４，５―
トリメトキシ安息香酸3.6ｇと１，８―ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン―７ 1.65ｇと
を加えて、外部冷撹拌下にクロルギ酸イソブチル
1.5mlを滴下する。滴下後30分撹拌し、これに６
―（１―ピペラジニルアセチル）―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル2.27ｇをジメチルホルムアミ
ド40mlにとかした溶液を加えて、室温にて５時間
撹拌する。反応後、溶媒を留去し残渣をクロロホ
ルム約300mlで抽出し、希NaHCO₃水、水、希塩
酸、水で洗浄する。クロロホルムを留去後、残渣
を塩酸／エタノールにて塩酸塩とする。エタノー
ルから再結晶して、mp213〜217℃（分解）の６
―〔４―（３，４，５―トリメトキシベンゾイル
―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・3/2水和物2.1ｇを
得る。 無色針状晶 実施例29と同様にして、適当な出発原料を用い
て前記実施例２〜24の化合物を得る。 実施例 30 ６―（１―ピペラジニルアセチル）―３，４―
ジヒドロカルボスチリル2.76ｇと３，４，５―ト
リメトキシ安息香酸2.25ｇとをジオキサン20mlと
塩化メチレン20mlとの混合溶媒に加えて、外部氷
冷撹拌下、Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド2.1ｇを塩化メチレン５mlにとかした溶液
を10〜20℃に保ちつつ滴下する。滴下後同温度で
3.5時間撹拌する。析出する結晶を去し、液
を減圧下濃縮乾固する。得られた残渣を塩化メチ
レン100mlに溶解し、有機層を５％塩酸水溶液、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し
たのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去し、残渣を塩酸／メタノールにて塩酸塩
とする。エタノールから再結晶して無色針状晶の
６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベンゾイ
ル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/2水和物0.8
ｇを得る。融点213〜217℃（分解） 実施例30と同様にして、適当な出発原料から前
記実施例２〜12、15〜21、23及び24の化合物を得
る。 実施例 31 コハク酸イミド３，４，５―トリメトキシベン
ゾエイト136mgと６―（１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル144mgと
をジメチルホルムアミド２mlに溶解し、一昼夜撹
拌する。反応混合物に水を加え、クロロホルムで
抽出し、水、飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を塩酸／
メタノールにて塩酸塩とする。エタノールより再
結晶して、６―〔４―（３，４，５―トリメトキ
シベンゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/
２水和物110mgを得る。 mp 213〜217℃（分解） 実施例31と同様にして適当な出発原料から前記
実施例２〜12、15〜21、23及び24の化合物を得
る。 実施例 32 エタノール100mlに６―エトキシカルボニル３，
４，５―トリメトキシベンゾエイト2.19ｇ及びナ
トリウムエチラート0.5ｇ及び６―（１―ピペラ
ジニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル2.48ｇを加えてオートクレーブ中、110気圧、
140〜150℃にて６時間反応させる。冷後、反応液
を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム200mlに溶
解させ、１％K₂CO₃水溶液、希塩酸、水の順に
洗浄したのち、Na₂SO₄で乾燥したのち溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル：ワコウＣ―200、溶出
液：クロロホルム：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝20：
１）で精製したのち、塩酸／メタノールにて塩酸
塩とする。エタノールから再結晶して、無色針状
晶の６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベン
ゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/2水和
物250mgを得る。 mp 213〜217℃（分解） 実施例32と同様にして適当な出発原料を用い
て、前記実施例２〜12、15〜21、23及び24の化合
物を得る。 実施例 33 ６―（１―ピペラジニル）アセチルカルボスチ
リル1.0ｇ及びトリエチルアミン0.67mlのDMF10
ml溶液に、氷冷撹拌下ｍ―クロロベンゾイルクロ
ライド780mgのDMF2ml溶液を徐々に滴下する。
滴下後室温にて２時間撹拌する。反応混合物を多
量の半飽和食塩水に注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロ
ホルムを減圧留去する。残渣をエーテルで結晶化
し、過後エタノールで再結晶する。結晶をメタ
ノール―クロロホルムに溶解し、濃塩酸／エタノ
ールにて塩酸塩とする。溶媒を留去後、残渣をエ
タノールで結晶化し過後、メタノールで再結晶
して370mgの６―〔４―（３―クロロベンゾイル）
―１―ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・
塩酸塩・水和物を得る。 mp 212〜215℃（分解） 無色粉末状晶 実施例33と同様にして下記実施例34〜42の化合
物を得る。

【表】

【表】 実施例 43 ６―（α―クロロアセチル）カルボスチリル
6.6ｇの無水ジメチルホルムアミド60ml溶液に、
４―（３，４，５―トリメトキシベンゾイル）ピ
ペラジン14.3ｇ及びトリエチルアミン５mlを加え
50〜60℃で１時間撹拌する。反応液を多量の水に
注ぎ、有機層をクロロホルムにて抽出する。クロ
ロホルム層を水洗、脱水ののち、クロロホルムを
留去する。残留物をエタノールで結晶化し結晶を
取する。結晶をメタノール―クロロホルムに懸
濁させ塩酸／エタノールにて塩酸塩とし、メタノ
ールより再結晶して無色粉末状晶の６―〔４―
（３，４，５―トリメトキシベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸
塩・3/2水和物6.0ｇを得る。mp201〜204℃（分
解） 実施例43と同様にして、適当な出発原料を用い
て、実施例33，34〜39，41及び42の化合物を得
る。 実施例 44 ６―（α―アミノアセチル）カルボスチリル
4.9ｇ、（３，４，５―トリメトキシベンゾイル）
〔ジ―（２―ヒドロキシエチル）〕アミン10.8ｇ及
びポリリン酸7.6ｇの混合物を160〜170℃にて約
６時間反応させる。その後反応液を放冷し、水約
500mlを滴下し溶解する。48％水酸化ナトリウム
で中和し、クロロホルムで抽出する。炭酸カリウ
ムで脱水後、クロロホルムを留去し、濃塩酸／エ
タノールで塩酸塩とする。メタノールより再結晶
して、mp201〜204℃（分解）、無色粉末状晶の６
―〔４―（３，４，５―トリメトキシベンゾイ
ル）―１―ピペラジニルアセチル〕カルボスチリ
ル・１塩酸塩・3/2水和物1.4ｇを得る。 実施例44と同様にして、適当な出発原料を用い
て実施例33，34〜39，41及び42の化合物を得る。 実施例 45 ６―（α―アミノアセチル）カルボスチリル
11.8ｇと３，４，５―トリメトキシベンゾイル
〔ビス（２―クロロエチル）〕アミン17.0ｇ及びメ
タノール70mlの混合物を15時間撹拌還流する。冷
後炭酸ナトリウム3.06ｇを加えて８時間撹拌還流
する。冷後析出する結晶を取する。濃塩酸／エ
タノールで塩酸塩とし、メタノールより再結晶し
て、mp201〜204℃（分解）、無色粉末状晶の６―
〔４―（３，４，５―トリメトキシベンゾイル）
―１―ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・
１塩酸塩・3/2水和物7.1ｇを得る。 実施例45と同様にして適当な出発原料を用いて
前記実施例33〜39，41及び42の化合物を得る。 実施例 46 ジメチルホルムアミド100mlに、３，４，５―
トリメトキシ安息香酸3.6ｇと１，８―ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン―７ 1.65ｇと
を加えて、外部氷冷撹拌下にクロルギ酸イソブチ
ル1.5mlを滴下する。滴下後30分撹拌し、これに
６―（１―ピペラジニルアセチル）カルボスチリ
ル2.25ｇをジメチルホルムアミド40mlにとかした
溶液を加えて、室温にて５時間撹拌する。反応
後、溶媒を留去し残渣をクロロホルム約300mlで
抽出し、希NaHCO₃水、水、希塩酸、水で洗浄
する。クロロホルムを留去後、残渣を塩酸／エタ
ノールにて塩酸塩とする。メタノールから再結晶
して、mp201〜204℃（分解）の６―〔４―（３，
４，５―トリメトキシベンゾイル―１―ピペラジ
ニルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸塩・3/2
水和物2.0ｇを得る。無色粉末状晶 実施例46と同様にして適当な出発原料を用いて
前記実施例33〜39，41及び42の化合物を得る。 実施例 47 ６―（１―ピペラジニルアセチル）カルボスチ
リル27.4ｇと３，４，５―トリメトキシ安息香酸
2.25ｇとジオキサン20mlと塩化メチレン20mlとの
混合溶媒に加えて、外部氷冷撹拌下、Ｎ，N′―
ジシクロヘキシルカルボジイミド2.1ｇを塩化メ
チレン５mlにとかした溶液を10〜20℃に保ちつつ
滴下する。滴下後同温度で3.5時間撹拌する。析
出する結晶を去し、液を減圧下濃縮乾固す
る。得られた残渣を塩化メチレン100mlに溶解し、
有機層を５％塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄したのち、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩
酸／エタノールにて塩酸塩とする。メタノールか
ら再結晶して無色粉末状晶の６―〔４―（３，
４，５―トリメトキシベンゾイル）―１―ピペラ
ジニルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸塩・3/
２水和物0.8ｇを得る。融点201〜204℃（分解）。 実施例47と同様にして、適当な出発原料から前
記実施例33〜39，41及び42の化合物を得る。 実施例 48 コハク酸イミド３，４，５―トリメトキシベン
ゾエイト136mlと６―（１―ピペラジニルアセチ
ル）カルボスチリル143mgとをジメチルホルムア
ミド２mlに溶解し、１昼夜撹拌する。反応混合物
に水を加え、クロロホルムで抽出し、水、飽和食
塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、残渣を塩酸／エタノールにて塩酸
塩とする。メタノールより再結晶して、６―〔４
―（３，４，５―トリメトキシベンゾイル）―１
―ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・１塩
酸塩・3/2水和物103mgを得る。 mp 201〜204℃（分解） 無色粉末状晶 実施例48と同様にして適当な出発原料から前記
実施例33〜39，41及び42の化合物を得る。 実施例 49 エタノール100mlに６―エトキシカルボニル３，
４，５―トリメトキシベンゾエイト2.19ｇ及びナ
トリウムエチラート0.5ｇ及び６―（１―ピペラ
ジニルアセチル）カルボスチリル2.46ｇを加えて
オートクレーブ中、110気圧、140〜150℃にて６
時間反応させる。冷後、反応液を減圧下濃縮し、
残渣をクロロホルム200mlに溶解させ、１％
K₂CO₃水溶液、希塩酸、水の順に洗浄したのち、
Na₂SO₄で乾燥したのち溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル：ワコウＣ―200、溶出液：クロロホル
ム：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝20：１）で精製した
のち、塩酸／エタノールにて塩酸塩とする。メタ
ノールから再結晶して、無色粉末状晶の６―〔４
―（３，４，５―トリメトキシベンゾイル）―１
―ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・１塩
酸塩・3/2水和物232mgを得る。 mp 201〜204℃（分解） 実施例49と同様にして適当な出発原料を用い
て、前記実施例33〜39，41及び42の化合物を得
る。 実施例 50 ３，４―ジヒドロカルボスチリル20ｇ、４―
（３，４，５―トリメトキシベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチルクロライド71.5ｇ及び二硫
化炭素30mlの混合物に氷冷撹拌下に粉砕した無水
塩化アルミニウム46ｇを内温５〜15℃にて徐々に
加える。添加後40分還流撹拌する。二硫化炭素を
デカント除去した後、残渣を多量の氷水に注ぎ析
出する結晶を取し、十分に水洗し、次いでメタ
ノール洗浄する。乾燥後結晶をメタノール―クロ
ロホルムに懸濁させ、塩酸／メタノールにて塩酸
塩とし、エタノールにより再結晶して無色針状晶
の６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベンゾ
イル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―
ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/2水和物
6.3ｇを得る。 mp 213〜217℃（分解） 無色針状晶 実施例50と同様にして前記実施例２〜24の化合
物を得る。 実施例 51 カルボスチリル19.7ｇ、４―（３，４，５―ト
リメトキシベンゾイル）―１―ピペラジニルアセ
チルクロライド71.5ｇ及び二硫化炭素30mlの混合
物に氷冷撹拌下に粉砕した無水塩化アルミニウム
46ｇを内温５〜15℃にて徐々に加える。添加後40
分還流撹拌する。二硫化炭素をデカント除去した
後、残渣を多量の氷水に注ぎ析出する結晶を取
し、十分に水洗し、次いでメタノール洗浄する。
乾燥後結晶をメタノール―クロロホルムに懸濁さ
せ、塩酸／エタノールにて塩酸塩とし、メタノー
ルより再結晶して無色粉末状晶の６―〔４―
（３，４，５―トリメトキシベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸
塩・3/2水和物6.2ｇを得る。 mp 201〜204℃（分解） 無色針状晶 実施例51と同様にして、前記実施例33〜39，41
及び42の化合物を得る。 実施例 52 ６―〔４―（２―フエノキシエチル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル498mg、50％油性水素化ナトリウム70mg
をジメチルホルムアミド５ml中に混和し、室温で
１時間撹拌ののち、塩化ベンジル0.17mlのジメチ
ルホルムアミド３ml溶液を徐々に滴下し、室温で
４時間撹拌する。反応液を多量の水に投入し、有
機物質をクロロホルム抽出し、クロロホルム層を
水洗、乾燥し、クロロホルムを留去する。残渣に
濃塩酸を加えて塩酸塩として白色結晶の１―ベン
ジル―６―〔４―（２―フエノキシエチル）―１
―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩150mgを得る。 mp 230〜234℃（分解） 元素分析値（C₃₀H₃₃N₃O₃・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 69.28 6.59 8.08 実測値(%) 69.08 6.74 7.98 実施例 53 ６―〔４―（２―フエノキシエチル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル498mg、50％油性水素化ナトリウム70mg
をジメチルホルムアミド５ml中に混和し、室温で
１時間撹拌ののち、ヨウ化メチル0.23ｇのジメチ
ルホルムアミド３ml溶液を徐々に滴下し、室温で
４時間撹拌する。反応液を多量の水に投入し、有
機物質をクロロホルム抽出し、クロロホルム層を
水洗、乾燥し、クロロホルムを留去する。残渣に
濃塩酸を加えて塩酸塩として白色結晶の１―メチ
ル―６―〔４―（２―フエノキシエチル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩132mgを得る。 mp 115〜120℃（分解） 元素分析値（C₂₄H₂₉N₃O₃・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 70.56 7.40 10.29 実測値(%) 70.41 7.51 10.09 実施例 54 ６―〔４―（２―フエノキシエチル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル498mg、50％油性水素化ナトリウム70mg
をDMF5ml中に混和し、室温で２時間撹拌のの
ち、プロパルギルクロライド0.17ｇを加え室温で
７時間撹拌する。反応液を飽和食塩水13ml中に投
入し有機物質をクロロホルム抽出し、クロロホル
ム層を水洗、脱水しクロロホルムを留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り精製して、濃塩酸を加えて塩酸塩とし、白色結
晶の１―（２―プロピニル）―６―〔４―（３，
４―ジメトキシベンゾイル）―１―ピペラジニル
アセチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩85mgを得る。 mp 209〜211℃（分解） 元素分析値（C₂₆H₂₉N₃O₃・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 66.73 6.46 8.98 実測値(%) 66.48 6.66 9.19 実施例 55 ６―〔４―（２―フエノキシエチル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル498mg、ナトリウムアミド0.05ｇを
DMF5ml中に混和し、室温で２時間撹拌ののち、
アリルクロライド0.17ｇを加え室温で10時間撹拌
する。反応液を飽和食塩水13ml中に投入し有機物
質をクロロホルム抽出し、クロロホルム層を水洗
し、脱水しクロロホルムを留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し
て、濃塩酸で塩酸塩とし、白色結晶の１―アリル
―５―〔４―（３，４―ジメトキシベンゾイル）
―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩91mgを得る。 mp 107〜110℃（分解） 元素分析値（C₂₆H₃₁N₃O₃・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 66.44 6.86 8.94 実測値(%) 66.14 6.61 9.15 実施例 56 ８―（α―クロロアセチル）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル6.7ｇの無水ジメチルホルムア
ミド60ml溶液に、４―（３，４，５―トリメトキ
シベンゾイル）ピペラジン14.3ｇ及びトリエチル
アミン５mlを加え50〜60℃で１時間撹拌する。反
応液を多量の水に注ぎ、有機層をクロロホルムに
て抽出する。クロロホルム層を水洗、脱水のの
ち、クロロホルムを留去する。残留物をエタノー
ルで結晶化し結晶を取する。結晶をメタノール
―クロロホルムに懸濁させ塩酸／メタノールにて
塩酸塩として白色結晶の８―〔４―（３，４，５
―トリメトキシベンゾイル）―１―ピペラジニル
アセチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩4.7ｇを得る。 mp 158〜162℃ 元素分析値（C₂₅H₂₉N₃O₆・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 64.09 6.45 8.97 実測値(%) 64.26 6.34 9.09 実施例 57 ５―（α―クロロアセチル）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル6.7ｇの無水ジメチルホルムア
ミド60ml溶液に、４―（３，４，５―トリメトキ
シベンゾイル）ピペラジン14.3ｇ及びトリエチル
アミン５mlを加え50〜60℃で１時間撹拌する。反
応液を多量の水に注ぎ、有機層をクロロホルムに
て抽出する。クロロホルム層を水洗、脱水のの
ち、クロロホルムを留去する。残留物をエタノー
ルで結晶化し結晶を取する。結晶をメタノール
―クロロホルムに懸濁させ塩酸／メタノールにて
塩酸塩として白色結晶の５―〔４―（３，４，５
―トリメトキシベンゾイル）―１―ピペラジニル
アセチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩4.3ｇを得る。 mp 157〜162℃ 元素分析値（C₂₅H₂₉N₃O₆・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 64.09 6.45 8.97 実測値(%) 64.26 6.34 9.09 薬理試験 (a) 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビ
タールのナトリウム塩を30mg／Kgの割合で静脈
内投与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウ
ム塩を1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致
死させ、心臓をロツク液中に摘出する。右冠状
動脈より洞結節動脈に向つてカニユーレを挿入
し、右心房をカニユーレと共に摘出する。次い
で予めペントバルビタールのナトリウム塩（30
mg／Kg、静脈内投与）により麻酔し、ヘパリン
処理（1000U／Kg、静脈内投与）した体重18〜
27Kgの雌雄雑種成犬の頚動脈から血液を、ペリ
スタリツクポンプを介して右冠状動脈に挿入し
たカニユーレに導き、右心房を潅流する。潅流
圧は100mmHgの定圧とする。右心房の運動は静
止張力２ｇ下で、力変位変換器を介して心房筋
の収縮力を測定する。冠動脈血流量は電磁流量
計を用いて測定する。全ての記録はインク書き
記録計上に記録させる。尚この方法の詳細は千
葉らにより報告されている。 〔Japan，J.Pharmacol.，25，433〜439
（1975）、Naunyn Schmiedberg′s Arch.
Pharmacol.，289，315〜325（1975）〕。 供試化合物は、右冠状動脈に挿入したカニユ
ーレに近接して接続したゴムチユーブを介して
動脈内に10〜30μlの容量で注射する。供試化合
物の陽性変力作用は化合物投与前の発生張力に
対する％変化として表わし、また冠血流量の変
化は投与前からの絶対値（ml／分）として表わ
す。結果を下記第１表に示す。 (b) 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビ
タールのナトリウム塩を30ml／Kgの割合で静脈
内投与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウ
ム塩を1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致
死させ、心臓を摘出する。標本は主に乳頭筋及
び心室中隔から成り、前中隔動脈に挿入したカ
ニユーレより、供血犬から導かれた血液で100
mmHgの定圧で潅流される。供血犬は体重18〜
27Kgで、予めペントバルビタール・ナトリウム
塩30mg／Kgを静脈内投与して麻酔し、ヘパリ
ン・ナトリウム塩1000U／Kgを静脈内投与して
おく。双極電極を用い、閾値の15倍の電圧
（0.5〜3V）、刺激幅5msec及び刺激頻度毎分120
回の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止
張力は1.5ｇで、乳頭筋の発生張力は力変位変
換器を介して測定する。前中隔動脈の血流量は
電磁流量計を用いて測定する。発生張力及び血
流量の記録はインク書き記録計上に記録する。
尚、この方法の詳細は遠藤と橋本により既に報
告されている（Am.J.Physiol.，218，1459〜
1463，1970）。 供試化合物は10〜30μlの容量で４秒間で動脈
内投与する。供試化合物の変力作用は薬物投与
前の発生張力に対する％変化として表わす。冠
血流量に対する作用は投与前からの絶対値の変
化（ml／分）として表わす。結果を下記第２表
に示す。 (c) 体重９〜15Kgの雌雄の雑種成犬を用いた。イ
ヌをペントバルビタール・ナトリウム30mg／Kg
の静脈内投与により麻酔し、引き続きペントバ
ルビタール・ナトリウム４mg／Kg／hrで静脈内
に持続注入、一定の麻酔深度を保つた。人工呼
吸器を用いて、１分間18回の呼吸数、20ml／Kg
の吸気量の条件で人工呼吸し、開胸した。 左心室収縮力は左心室外壁に装着したアーチ
型ストレインゲージを介して測定した。左大腿
動脈にポリエチレンチユーブを挿入して圧トラ
ンスデユーサーを介して全身血圧を測定し、血
圧の脈波により心拍タコメーターを駆動して心
拍数を測定した。全てのパラメーターはインク
書き記録計上に記録した。 薬物は大腿静脈に挿入したカテーテルを介し
て投与した。供試化合物の変力作用は化合物投
与前の発生張力に対する％変化として表わし
た。血圧（mmHg）及び心拍数（回数／分）の
変化は投与前からの絶対値として表わした。結
果を第３表に示す。 (d) 下記供試化合物１〜27を雄ラツトに経口投与
し、急性毒性（LD₅₀mg／Kg）を決定した。供
試化合物１〜27は全てLD₅₀3000mg／Kg以上で
あつた。 ＜供試化合物＞ No. 化 合 物 名 １ ６―〔４―（４―メチルベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 ２ ６―〔４―（４―シアノベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・1/2水和物 ３ ６―〔４―（４―メトキシベンゾイル）―１
―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 ４ ６―〔４―（３，４―メチレンジオキシベン
ゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，
４―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水
和物 ５ ６―〔４―（４―ニトロベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩 ６ ６―（４―アセチル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１
塩酸塩・1/2水和物 ７ ６―〔４―エトキシカルボニル―１―ピペラ
ジニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボス
チリル・１塩酸塩 ８ ６―（４―メタンスルホニル―１―ピペラジ
ニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・3/2水和物 ９ ６―（４―ホルミル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル 10 ６―〔４―（３，４―ジメトキシベンゾイ
ル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―
ジヒドロカルボスチリル 11 ６―〔４―（３―クロロベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・1/2水和物 12 ６―〔４―（３，４―メチレンジオキシベン
ゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕カルボ
スチリル・1/2水和物 13 ６―〔４―（３，４―ジクロロベンゾイル）
―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル・１塩酸塩・1/2水和物 14 ６―（４―フロイル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１
塩酸塩 15 ６―（４―ベンゾイル―１―ピペラジニルア
セチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１／４水和物 16 ６―〔４―（３―クロロベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸
塩・水和物 17 ６―〔４―（３，４―ジメトキシベンゾイ
ル）―１―ピペラジニルアセチル〕カルボスチ
リル・塩酸塩・3/2水和物 18 ６―〔４―（４―メトキシベンゾイル）―１
―ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩
酸塩・3/2水和物 19 ６―〔４―（４―メチルベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸
塩3/2水和物 20 ６―（４―ベンゾイル―１―ピペラジニルア
セチル）カルボスチリル・塩酸塩・3/2水和物 21 ６―〔４―（４―シアノベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸
塩・3/2水和物 22 ６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベン
ゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕カルボ
スチリル・塩酸塩・3/2水和物 23 ６―〔４―（４―ニトロベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸
塩・1/2水和物 24 ６―〔４―（４―メトキシシンナモイル）―
１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 25 ６―（４―シンナモイル―１―ピペラジニル
アセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩・1/2水和物 26 ６―〔４―（４―アミノベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・２塩
酸塩・１水和物 27 ６―〔４―（２―フエノキシエチル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・２塩酸塩・1/2水和物 28 アムリノン（対照化合物） 29 ドーブタミン（対照化合物）

【表】

【表】

【表】 以下本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。 製剤例 １ ６―〔４―（４―メチルベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・１水和物 ５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ ６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベンゾ
イル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ ６―〔４―（４―ニトロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル 500mg ポリエチレングリコール（分子量：4000）
0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル―パラベン 0.18ｇ プロピル―パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の蒸
留水に溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却
し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリコー
ルおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートをその溶液中に溶解した。次にその溶液に
注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当
なフイルターペーパーを用いて滅菌過すること
により滅菌して１mlずつアンプルに分注し、注射
剤を調製する。 製剤例 ４ ６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベンゾ
イル）―１―ピペラジニルアセチル〕カルボス
チリル・１塩酸塩・3/2水和物 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は水素原子を示す。Ｒは低級アルカ
   ノイル基、低級アルコキシカルボニル基、フロイ
   ル基、低級アルカンスルホニル基、フエニル環上
   に置換基として低級アルキル、低級アルコキシ、
   ハロゲン、シアノ、アミノ及びニトロ基から選ば
   れた基の１〜３個もしくは低級アルキレンジオキ
   シ基を有することのあるベンゾイル基、フエニル
   環上に置換基として低級アルコキシ基の１〜３個
   を有することのあるフエニル低級アルケニルカル
   ボニル基又はフエノキシ低級アルキル基を示す。
   Ａは低級アルキレン基を示す。カルボスチリル骨
   格の３位と４位との炭素間結合は一重結合又は二
   重結合を示す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩か
   ら選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有
   することを特徴とする強心剤。