JPH0242478B2 - - Google Patents
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- JPH0242478B2 JPH0242478B2 JP56022278A JP2227881A JPH0242478B2 JP H0242478 B2 JPH0242478 B2 JP H0242478B2 JP 56022278 A JP56022278 A JP 56022278A JP 2227881 A JP2227881 A JP 2227881A JP H0242478 B2 JPH0242478 B2 JP H0242478B2
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- JP
- Japan
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- producing
- anticancer
- veillonella
- anticancer substance
- absorption
- Prior art date
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
本発明は、ベイロネーラ属に属する菌を培養
し、この培養液から新規な制癌性物質TV−110
を製造する方法に関する。 近年、各種の癌患者の治療法において、宿主の
免疫機能を亢進させ、免疫機能の助けを借りなが
ら制癌効果を発現させる治療法が盛んとなつて来
た。かかる療法に使用される薬剤としては、各種
細菌の菌体、菌体培養物から得られる成分、ある
いは担子菌の子実体又はその培養菌体から得られ
る多糖体が知られている。しかし嫌気性菌を培養
し、その培養液から優れた制癌作用を有する成分
の研究は少なく、特にベイロネーラ属に属する菌
を培養し、その培養液から得られる成分並びにそ
の制癌作用については未だ知られていない。 本発明者はヒト口腔内より分離したベイロネー
ラ属に属する菌を培養し、その培養液から菌体を
除去した上清液について、その薬理作用を調べて
いたところ、この上清液から採取される特定の成
分が強い制癌作用を有すること、しかもこれは、
コロニー形成抑制法においては癌細胞の集落形成
阻止作用は極めて小さく、殺細胞による制癌作用
ではなく、宿主介在性あるいは宿主の免疫力を亢
進させ、免疫力の助けを借りながら間接的に制癌
作用を発現させる作用を有するものであること、
更にこの成分は毒性が極めて弱いことを見出し、
本発明を完成した。 本発明で利用される菌としては、ベイロネーラ
属に属するTV−110生産菌であればよく、好適
なものとしては、ベイロネーラ・アルカレツセン
ス、ベイロネーラ・パルブラが挙げられる。具体
的には、例えばベイロネーラ・アルカレツセンス
TF−Ｖ、ベイロネーラ・パルブラTF−Ｖ−１お
よび微生物学の一般常識としてそれらの性質を有
する菌株、すなわち自然変異株あるいは人工的に
改良された菌株等が利用される。 次にベイロネーラ・アルカレツセンスTF−Ｖ
及びベイロネーラ・パルブラTF−Ｖ−１の菌学
的性状を記載すれば以下のとおりである。 Γベイロネーラ・アルカレツセンスTF−Ｖの菌
学的性質 (1) 形態 細胞の形：球形（第１図） 細胞の多形性の有無：なし 運動性の有無：なし 胞子の有無：なし グラム染色：グラム陰性 (2) 培地における生育状態 TF−ａ寒天平板 外形：円形及び非溶血性 構造：露滴状 表面：平滑 色：乳白色 TF−ａ液体培地 発育の程度：普通 濁り：綿繊維状 ガス：なし (3) 生理学的性質 硫化水素の生成：− 硫酸塩の還元：− プロピオン酸の生成：＋ インドールの生成：＋ ウレアーゼ：− カタラーゼ：＋ 乳汁：凝固しない 酸素に対する態度：嫌気性 リパーゼ：− レシチナーゼ：− 生育の範囲：至適PH７付近（中性） 至適温度35〜40℃ 糖からのガスの生成 Ｌ−アラビノース（−）、Ｄ−キシロース
（−）、Ｄ−グルコース（−）、Ｄ−マンノー
ス（−）、Ｄ−フラクトース（−）、Ｄ−ガラ
クトース（−）、麦芽糖（−）、シヨ糖（−）、
トレハロース（−）、ソルビツト（−）、マン
ニトール（−）、イノシツト（−）、グリセリ
ン（−）、デンプン（−）、サリシン（−）、
ゼラチン（−）、エスクリン（−）、セルビオ
ース（−）、ラフイノース（−）、ラムノース
（−） Γベイロネーラ・パラブラTF−Ｖ−１の菌学的
性質 (1) 形態 細胞の形：球形（第２図） 細胞の多形性の有無：なし 運動性の有無：なし 胞子の有無：なし グラム染色：グラム陰性 (2) 培地における生育状態 TF−ａ寒天平板 外形：円形及び非溶血性 構造：露滴状 表面：平滑 色：乳白色 TF−ａ液体培地 発育の程度：普通 濁り：綿繊維状 ガス：なし (3) 生理学的性質 硫化水素の生成：− 硫酸塩の還元：− プロピオン酸の生成：＋ インドールの生成：＋ ウレアーゼ：− カタラーゼ：＋ 乳汁：凝固しない 酸素に対する態度：嫌気性 リパーゼ：− レシチナーゼ：− 生育の範囲：至適PH７付近（中性） 至適温度35〜40℃ 糖からのガスの生成 Ｌ−アラビノース（−）、Ｄ−キシロース
（−）、Ｄ−グルコース（−）、Ｄ−マンノー
ス（−）、Ｄ−フラクトース（−）、Ｄ−ガラ
クトース（−）、麦芽糖（−）、シヨ糖（−）、
トレハロース（−）、ソルビツト（−）、マン
ニトール（−）、イノシツト（−）、グリセリ
ン（−）、デンプン（−）、サリシン（−）、
ゼラチン（−）、エスクリン（−）、セルビオ
ース（−）、ラフイノース（−）、ラムノース
（−） 以上の諸性状をバージーズ・マニユアル・オ
ブ・デイタミネイテイブ・バクテリオロジー第８
版に照して検討すると、これらの菌株はベイロネ
ーラ・アルカレツセンス（Veillonella
alcalescens）及びベイロネーラ・パルブラ
（Veillonella parvula） に酷似するので、それぞれ、これに属する菌であ
ると同定し、これらの菌株をベイロネーラ・アル
カレツセンスTF−Ｖ（Veillonella alcalescens
TF−Ｖ）及びベイロネーラ・パルブラTF−Ｖ−
１（Veillonella parvula TF−Ｖ−１）と命名し
て、工業技術院微生物工業技術研究所にそれぞれ
受託番号微工研菌寄第5876号（FERM−ＰNo.
5876）及び第5877号（FERM−ＰNo.5877）とし
て寄託した。 本発明の制癌性物質TV−110は、例えば次の
ようにして製造される。 (a) 培養 ベイロネーラ・アルカレツセンス及びベイロ
ネーラ・パルブラの培養は、通常の嫌気性菌の
培養法によつて行われる。すなわち、各種ペプ
トン、牛の脳、心臓抽出物等の窒素源；グルコ
ース、ラクトース等の炭素源；イースト・エク
ストラクト等のビタミン源；Ｌ−シスチン、亜
硫酸ソーダ、チオグリコレート・ナトリウム等
の還元剤；塩化ナトリウム等の無機塩を含む培
地を水酸化ナトリウムでPH７付近、特に好まし
くはPH７に調整したものを用いて嫌気的条件
下、好ましくは35〜40℃の温度で１〜７日間静
置あるいは撹拌培養を行う。特に次の成分を含
む培地（以下TF培地と称する）を使用するの
が好ましい。しかし窒素源として牛の脳、心臓
抽出物のブレイン・ハート・インヒユージヨン
は必ずしも必要でなく、牛の心臓抽出物である
ハート・インヒユージヨン、牛肉エキス、魚肉
エキス、トウモロコシより抽出されたコーンス
テイプリカ等を代用してもよく、また、各種ペ
プトンにおいてプロテオース・ペプトン、フア
イトン・ペプトンは必ずしも必要ではなく、ま
たトリプトケース・ペプトンをポリペプトンで
代用することもできる。なお、寒天を使用しな
いときは撹拌培養を行うのが好ましい。
し、この培養液から新規な制癌性物質TV−110
を製造する方法に関する。 近年、各種の癌患者の治療法において、宿主の
免疫機能を亢進させ、免疫機能の助けを借りなが
ら制癌効果を発現させる治療法が盛んとなつて来
た。かかる療法に使用される薬剤としては、各種
細菌の菌体、菌体培養物から得られる成分、ある
いは担子菌の子実体又はその培養菌体から得られ
る多糖体が知られている。しかし嫌気性菌を培養
し、その培養液から優れた制癌作用を有する成分
の研究は少なく、特にベイロネーラ属に属する菌
を培養し、その培養液から得られる成分並びにそ
の制癌作用については未だ知られていない。 本発明者はヒト口腔内より分離したベイロネー
ラ属に属する菌を培養し、その培養液から菌体を
除去した上清液について、その薬理作用を調べて
いたところ、この上清液から採取される特定の成
分が強い制癌作用を有すること、しかもこれは、
コロニー形成抑制法においては癌細胞の集落形成
阻止作用は極めて小さく、殺細胞による制癌作用
ではなく、宿主介在性あるいは宿主の免疫力を亢
進させ、免疫力の助けを借りながら間接的に制癌
作用を発現させる作用を有するものであること、
更にこの成分は毒性が極めて弱いことを見出し、
本発明を完成した。 本発明で利用される菌としては、ベイロネーラ
属に属するTV−110生産菌であればよく、好適
なものとしては、ベイロネーラ・アルカレツセン
ス、ベイロネーラ・パルブラが挙げられる。具体
的には、例えばベイロネーラ・アルカレツセンス
TF−Ｖ、ベイロネーラ・パルブラTF−Ｖ−１お
よび微生物学の一般常識としてそれらの性質を有
する菌株、すなわち自然変異株あるいは人工的に
改良された菌株等が利用される。 次にベイロネーラ・アルカレツセンスTF−Ｖ
及びベイロネーラ・パルブラTF−Ｖ−１の菌学
的性状を記載すれば以下のとおりである。 Γベイロネーラ・アルカレツセンスTF−Ｖの菌
学的性質 (1) 形態 細胞の形：球形（第１図） 細胞の多形性の有無：なし 運動性の有無：なし 胞子の有無：なし グラム染色：グラム陰性 (2) 培地における生育状態 TF−ａ寒天平板 外形：円形及び非溶血性 構造：露滴状 表面：平滑 色：乳白色 TF−ａ液体培地 発育の程度：普通 濁り：綿繊維状 ガス：なし (3) 生理学的性質 硫化水素の生成：− 硫酸塩の還元：− プロピオン酸の生成：＋ インドールの生成：＋ ウレアーゼ：− カタラーゼ：＋ 乳汁：凝固しない 酸素に対する態度：嫌気性 リパーゼ：− レシチナーゼ：− 生育の範囲：至適PH７付近（中性） 至適温度35〜40℃ 糖からのガスの生成 Ｌ−アラビノース（−）、Ｄ−キシロース
（−）、Ｄ−グルコース（−）、Ｄ−マンノー
ス（−）、Ｄ−フラクトース（−）、Ｄ−ガラ
クトース（−）、麦芽糖（−）、シヨ糖（−）、
トレハロース（−）、ソルビツト（−）、マン
ニトール（−）、イノシツト（−）、グリセリ
ン（−）、デンプン（−）、サリシン（−）、
ゼラチン（−）、エスクリン（−）、セルビオ
ース（−）、ラフイノース（−）、ラムノース
（−） Γベイロネーラ・パラブラTF−Ｖ−１の菌学的
性質 (1) 形態 細胞の形：球形（第２図） 細胞の多形性の有無：なし 運動性の有無：なし 胞子の有無：なし グラム染色：グラム陰性 (2) 培地における生育状態 TF−ａ寒天平板 外形：円形及び非溶血性 構造：露滴状 表面：平滑 色：乳白色 TF−ａ液体培地 発育の程度：普通 濁り：綿繊維状 ガス：なし (3) 生理学的性質 硫化水素の生成：− 硫酸塩の還元：− プロピオン酸の生成：＋ インドールの生成：＋ ウレアーゼ：− カタラーゼ：＋ 乳汁：凝固しない 酸素に対する態度：嫌気性 リパーゼ：− レシチナーゼ：− 生育の範囲：至適PH７付近（中性） 至適温度35〜40℃ 糖からのガスの生成 Ｌ−アラビノース（−）、Ｄ−キシロース
（−）、Ｄ−グルコース（−）、Ｄ−マンノー
ス（−）、Ｄ−フラクトース（−）、Ｄ−ガラ
クトース（−）、麦芽糖（−）、シヨ糖（−）、
トレハロース（−）、ソルビツト（−）、マン
ニトール（−）、イノシツト（−）、グリセリ
ン（−）、デンプン（−）、サリシン（−）、
ゼラチン（−）、エスクリン（−）、セルビオ
ース（−）、ラフイノース（−）、ラムノース
（−） 以上の諸性状をバージーズ・マニユアル・オ
ブ・デイタミネイテイブ・バクテリオロジー第８
版に照して検討すると、これらの菌株はベイロネ
ーラ・アルカレツセンス（Veillonella
alcalescens）及びベイロネーラ・パルブラ
（Veillonella parvula） に酷似するので、それぞれ、これに属する菌であ
ると同定し、これらの菌株をベイロネーラ・アル
カレツセンスTF−Ｖ（Veillonella alcalescens
TF−Ｖ）及びベイロネーラ・パルブラTF−Ｖ−
１（Veillonella parvula TF−Ｖ−１）と命名し
て、工業技術院微生物工業技術研究所にそれぞれ
受託番号微工研菌寄第5876号（FERM−ＰNo.
5876）及び第5877号（FERM−ＰNo.5877）とし
て寄託した。 本発明の制癌性物質TV−110は、例えば次の
ようにして製造される。 (a) 培養 ベイロネーラ・アルカレツセンス及びベイロ
ネーラ・パルブラの培養は、通常の嫌気性菌の
培養法によつて行われる。すなわち、各種ペプ
トン、牛の脳、心臓抽出物等の窒素源；グルコ
ース、ラクトース等の炭素源；イースト・エク
ストラクト等のビタミン源；Ｌ−シスチン、亜
硫酸ソーダ、チオグリコレート・ナトリウム等
の還元剤；塩化ナトリウム等の無機塩を含む培
地を水酸化ナトリウムでPH７付近、特に好まし
くはPH７に調整したものを用いて嫌気的条件
下、好ましくは35〜40℃の温度で１〜７日間静
置あるいは撹拌培養を行う。特に次の成分を含
む培地（以下TF培地と称する）を使用するの
が好ましい。しかし窒素源として牛の脳、心臓
抽出物のブレイン・ハート・インヒユージヨン
は必ずしも必要でなく、牛の心臓抽出物である
ハート・インヒユージヨン、牛肉エキス、魚肉
エキス、トウモロコシより抽出されたコーンス
テイプリカ等を代用してもよく、また、各種ペ
プトンにおいてプロテオース・ペプトン、フア
イトン・ペプトンは必ずしも必要ではなく、ま
たトリプトケース・ペプトンをポリペプトンで
代用することもできる。なお、寒天を使用しな
いときは撹拌培養を行うのが好ましい。
【表】
(b) 培養液から上清液の採取（菌体の除去）上で
得た培養液から菌体を除去して上清液を得る。
菌体の除去は常法、例えば遠心分離、ハイフロ
スーパーゲル等の過助剤を用いる過法を採
用できるが、特に遠心分離法は操作、菌の除去
度合、上清液の収量の点で好ましい。 (c) 制癌性物質TV−110の採取 上で得られた上清液又は培養液に親水性有機
溶媒を加えて、生ずる沈殿物を採取する。この
際の上清液又は培養液はPH２〜７に調整するの
が好ましい。親水性有機溶媒としては、例えば
エタノール、メタノール等のアルコール類、ア
セトン等のケトン類が挙げられるが、アルコー
ル類特にエタノールが最もよい結果を与える。
この親水性有機溶媒はその濃度が30〜80％（容
量比）、好ましくは60％（容量比）前後になる
ように添加するのが好適である。親水性有機溶
媒を加えた後、低温、好ましくは約４〜５℃の
温度で数時間〜数日間放置し、沈殿物の生成を
完結させる。 このようにして生じた沈殿物をデカンテーシヨ
ン、遠心分離、過等の通常の操作で分離する。 次いで、上で得られた沈殿物に10〜40倍量の水
を加え、生ずる水不溶物を遠心分離、過等の通
常の方法で除去する。培養液を使用したときはこ
の処理により菌体が除去される。 上で得られた分離液を透析又は限外過し、そ
の内液を採取し、これを乾燥すれば制癌性物質
TV−110が得られる。 斯くして得られるTV−110は次のような性状
を有する。 (イ) 白灰色〜淡褐色の粉末。 (ロ) マウスのエールリツヒ復水型癌、エールリツ
ヒ結節型癌、ザルコーマ180癌細胞の増殖を阻
止し、免疫賦活作用を有する。 (ハ) メタノール、エタノール、アセトン、ベンゼ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエー
テルに不溶。 (ニ) 明確な融点を示さず、約110℃より分解を始
め、200℃以上で著しく分解する。 (ホ) KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルは、
3500〜3300、2920〜2880、1660〜1630、1550〜
1520、1460〜1370、1240〜1220、1120〜1020お
よび980cm-1の近傍に吸収帯を有する。 (ヘ) PH７の水溶液の紫外線吸収スペクトルは、吸
収末端に強い吸収があり、また247〜268nｍの
近傍に吸収を示す。 (ト) モーリツシユ反応、フエノール硫酸反応、ア
ンスロン硫酸反応、インドール塩酸反応、ロウ
リー・フオリン反応は陽性。 (チ) 元素分析値 Ｃ：37％〜41％、Ｈ：４％〜６％、Ｎ：４％
〜７％ (リ) フエノール硫酸法による糖の含有率は約45％
〜65％（グルコース換算）、およびロウリー・
フオリン法による蛋白質の含有率は約15％〜25
％（牛血清アルブミン換算）である。 (ヌ) 分子量 数1000以上であるが、特定は極めて困難であ
る。 本発明方法cm2得られた制癌性物質TV−110の
薬理作用は次のとおりである。 なお、実施例１で製造されたTV−110をTV−
110（実施例１）、実施例２で製造されたTV−110
をTV−110（実施例２）として示した。 (1) 免疫賦活作用 一群３匹のICR系マウスを用い、制癌性物質
TV−110を生理食塩水に溶解させ、その溶液
0.2mlを腹腔内投与した。投与24時間後に
Perikan Drawing Ink 17 Black（ギユンタ
ー・ワグナー社製）１mlとゼラチン３％含有生
理食塩水２mlを混合して調製したカーボン浮遊
液0.2mlをマウス尾静脈から注入し、注入後１、
５、10および15分後に眼窩からヘパリン被覆へ
マトクリツト毛細管を用いて血液0.02mlを採取
し、直ちに0.1％炭酸ナトリウム水溶液1.6mlに
希釈溶血させ、これを波長675nｍで比色し貧
食係数（phagocytotic index）：Ｋ値を
Halpernらの数式により求めた。 また対照群には生理食塩水0.2mlを投与した。 Ｋ＝log Co−log Ｃ／ｔ−to （Co＝to時の血中炭末量、Ｃ＝ｔ時の血中炭
末量） その結果は表−１のとおりである。
得た培養液から菌体を除去して上清液を得る。
菌体の除去は常法、例えば遠心分離、ハイフロ
スーパーゲル等の過助剤を用いる過法を採
用できるが、特に遠心分離法は操作、菌の除去
度合、上清液の収量の点で好ましい。 (c) 制癌性物質TV−110の採取 上で得られた上清液又は培養液に親水性有機
溶媒を加えて、生ずる沈殿物を採取する。この
際の上清液又は培養液はPH２〜７に調整するの
が好ましい。親水性有機溶媒としては、例えば
エタノール、メタノール等のアルコール類、ア
セトン等のケトン類が挙げられるが、アルコー
ル類特にエタノールが最もよい結果を与える。
この親水性有機溶媒はその濃度が30〜80％（容
量比）、好ましくは60％（容量比）前後になる
ように添加するのが好適である。親水性有機溶
媒を加えた後、低温、好ましくは約４〜５℃の
温度で数時間〜数日間放置し、沈殿物の生成を
完結させる。 このようにして生じた沈殿物をデカンテーシヨ
ン、遠心分離、過等の通常の操作で分離する。 次いで、上で得られた沈殿物に10〜40倍量の水
を加え、生ずる水不溶物を遠心分離、過等の通
常の方法で除去する。培養液を使用したときはこ
の処理により菌体が除去される。 上で得られた分離液を透析又は限外過し、そ
の内液を採取し、これを乾燥すれば制癌性物質
TV−110が得られる。 斯くして得られるTV−110は次のような性状
を有する。 (イ) 白灰色〜淡褐色の粉末。 (ロ) マウスのエールリツヒ復水型癌、エールリツ
ヒ結節型癌、ザルコーマ180癌細胞の増殖を阻
止し、免疫賦活作用を有する。 (ハ) メタノール、エタノール、アセトン、ベンゼ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエー
テルに不溶。 (ニ) 明確な融点を示さず、約110℃より分解を始
め、200℃以上で著しく分解する。 (ホ) KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルは、
3500〜3300、2920〜2880、1660〜1630、1550〜
1520、1460〜1370、1240〜1220、1120〜1020お
よび980cm-1の近傍に吸収帯を有する。 (ヘ) PH７の水溶液の紫外線吸収スペクトルは、吸
収末端に強い吸収があり、また247〜268nｍの
近傍に吸収を示す。 (ト) モーリツシユ反応、フエノール硫酸反応、ア
ンスロン硫酸反応、インドール塩酸反応、ロウ
リー・フオリン反応は陽性。 (チ) 元素分析値 Ｃ：37％〜41％、Ｈ：４％〜６％、Ｎ：４％
〜７％ (リ) フエノール硫酸法による糖の含有率は約45％
〜65％（グルコース換算）、およびロウリー・
フオリン法による蛋白質の含有率は約15％〜25
％（牛血清アルブミン換算）である。 (ヌ) 分子量 数1000以上であるが、特定は極めて困難であ
る。 本発明方法cm2得られた制癌性物質TV−110の
薬理作用は次のとおりである。 なお、実施例１で製造されたTV−110をTV−
110（実施例１）、実施例２で製造されたTV−110
をTV−110（実施例２）として示した。 (1) 免疫賦活作用 一群３匹のICR系マウスを用い、制癌性物質
TV−110を生理食塩水に溶解させ、その溶液
0.2mlを腹腔内投与した。投与24時間後に
Perikan Drawing Ink 17 Black（ギユンタ
ー・ワグナー社製）１mlとゼラチン３％含有生
理食塩水２mlを混合して調製したカーボン浮遊
液0.2mlをマウス尾静脈から注入し、注入後１、
５、10および15分後に眼窩からヘパリン被覆へ
マトクリツト毛細管を用いて血液0.02mlを採取
し、直ちに0.1％炭酸ナトリウム水溶液1.6mlに
希釈溶血させ、これを波長675nｍで比色し貧
食係数（phagocytotic index）：Ｋ値を
Halpernらの数式により求めた。 また対照群には生理食塩水0.2mlを投与した。 Ｋ＝log Co−log Ｃ／ｔ−to （Co＝to時の血中炭末量、Ｃ＝ｔ時の血中炭
末量） その結果は表−１のとおりである。
【表】
この実験から明らかなごとく、対照群に比較
し、本発明のTV−110投与群は網内系マクロ
フアージが活性化され、正常マウスの細胞性免
疫が増大した。 (2) 制癌作用 (a) エールリツヒ腹水型腫瘍に対する抗腫瘍作
用： ICR系マウス（雌、６週令）にエールリツ
ヒ腹水型癌細胞をマウス１匹当り１×105個
腹腔内接種した。ついでTV−110を生理食
塩水に溶解させ、その溶液0.2mlを癌細胞接
種後１日目から、１日１回７日間連続腹腔内
投与した。また対照群には生理食塩水0.2
ml／１回を同様に投与した。 その結果は表−２のとおりである。 Ｔ／Ｃ＝投与群の生存日数／対照群の生存日数×100
（％）
し、本発明のTV−110投与群は網内系マクロ
フアージが活性化され、正常マウスの細胞性免
疫が増大した。 (2) 制癌作用 (a) エールリツヒ腹水型腫瘍に対する抗腫瘍作
用： ICR系マウス（雌、６週令）にエールリツ
ヒ腹水型癌細胞をマウス１匹当り１×105個
腹腔内接種した。ついでTV−110を生理食
塩水に溶解させ、その溶液0.2mlを癌細胞接
種後１日目から、１日１回７日間連続腹腔内
投与した。また対照群には生理食塩水0.2
ml／１回を同様に投与した。 その結果は表−２のとおりである。 Ｔ／Ｃ＝投与群の生存日数／対照群の生存日数×100
（％）
【表】
この実験から明らかなように、対照群に比
較し、本発明方法で得られたTV−110投与
群には延命効果が認められる。 (b) エールリツヒ結節型腫瘍における抗腫瘍効
果 ICR系マウス（雌、６週令）にエールリツ
ヒ癌細胞をマウス１匹当り４×106個腋下部
皮下に移植した。ついでTV−110を生理食
塩水に溶解させ、この溶液0.2mlをそれぞれ
癌細胞移植後１日目から、１日１回、７日間
連続腹腔内投与した。また対照群には生理食
塩水0.2ml／１回を同様に投与した。癌細胞
移植後11日目に腫瘍重量を測定した。腫瘍重
量は腫瘍部位の長径ａmmと短径ｂmmをノギス
にて測定し次式によつて求めた。 腫瘍重量＝ａ×b2／２（mg） その結果は表−３のとおりである。
較し、本発明方法で得られたTV−110投与
群には延命効果が認められる。 (b) エールリツヒ結節型腫瘍における抗腫瘍効
果 ICR系マウス（雌、６週令）にエールリツ
ヒ癌細胞をマウス１匹当り４×106個腋下部
皮下に移植した。ついでTV−110を生理食
塩水に溶解させ、この溶液0.2mlをそれぞれ
癌細胞移植後１日目から、１日１回、７日間
連続腹腔内投与した。また対照群には生理食
塩水0.2ml／１回を同様に投与した。癌細胞
移植後11日目に腫瘍重量を測定した。腫瘍重
量は腫瘍部位の長径ａmmと短径ｂmmをノギス
にて測定し次式によつて求めた。 腫瘍重量＝ａ×b2／２（mg） その結果は表−３のとおりである。
【表】
この実験から明らかなように、対照群に比
較しTV−110投与群には腫瘍発育抑制効果
が認められる。 (c) ザルコーマ180の癌細胞に対する抗腫瘍効
果 ICR系マウス（雌、５周令）にザルコーマ
180癌細胞をマウス１匹当り１×105個腹腔内
移植した。ついでTV−110を生理食塩水に
溶解させ、その溶液0.2mlを癌細胞移植後１
日目から１日１回、７日間連続腹腔内投与し
た。また対照群には生理食塩水0.2ml／１回
を同様に投与した。 その結果を表−４に示す。
較しTV−110投与群には腫瘍発育抑制効果
が認められる。 (c) ザルコーマ180の癌細胞に対する抗腫瘍効
果 ICR系マウス（雌、５周令）にザルコーマ
180癌細胞をマウス１匹当り１×105個腹腔内
移植した。ついでTV−110を生理食塩水に
溶解させ、その溶液0.2mlを癌細胞移植後１
日目から１日１回、７日間連続腹腔内投与し
た。また対照群には生理食塩水0.2ml／１回
を同様に投与した。 その結果を表−４に示す。
【表】
この実験から明らかなように、対照群に比
較し、本発明方法で得られたTV−110投与
群には抗腫瘍効果が認められる。 本発明方法で得られた制癌性物質TV−110の
マウスにおける急性毒性（LD50）は腹腔で100
mg／Kg以上である。 以上の薬理実験の結果から明らかなように本発
明方法で得られた制癌性物質TV−110は制癌剤
として有用なものであり、各種の癌疾患に使用さ
れ効果が期待されるものである。 本発明方法で得られたTV−110は常法により
経口、注射、坐薬等の剤形にして使用することが
できる。経口剤としては種々の賦形剤を含んでも
よく、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤とするこ
とができる。また、注射剤としては皮下、筋肉
内、静脈注射剤のいずれでもよく、懸濁液、溶液
もしくは使用時溶解させる粉末等の剤形が用いら
れる。また注射剤には局所麻酔剤を含んでいても
よい。 本発明方法で得られたTV−110の投与量は患
者の症状に応じて適宜選択されるが、一般に成人
では0.01〜50mg／Kgを１日１〜数回に分け投与す
るのが好ましく、投与方法としては経口又は皮
下、筋肉内、静脈内もしくは患部への注射による
のが好ましい。 次に本発明の実施例及び製剤例を挙げて説明す
る。 実施例 １ (1) ２容のスクリユーキヤツプ付培養瓶１本に
トリプトケース・ペプトン34ｇ、フアイトン・
ペプトン６ｇ、プロテオース・ペプトン20ｇ、
ブレイン・ハート・インヒユージヨン70ｇ、イ
ースト・エクストラクト６ｇ、食塩15ｇ、グル
コース12ｇ、ラクトース10ｇ、Ｌ−シスチン
0.5ｇ、亜硫酸ソーダ0.2ｇ、チオグリコレー
ト・ナトリウム1.0ｇ、寒天1.4ｇを加え、PH７
に調整した培地２を入れ、120℃で15分間加
圧滅菌したのち、ただちに水冷冷却し、予め同
組成の培地で前培養しておいたベイロネーラ・
アルカレツセンスTF−Ｖ〔受託番号微工研菌寄
第5876号（FERM−ＰNo.5876）〕の前培養液を
培養瓶１本につき100mlの割合で滅菌条件下に
接種し、37℃のふ卵器中で48時間静置培養を行
う。培養終了後、４℃で4000rpm、20分間この
培養液を遠心分離し、菌体を除去して上清液約
1.82を得た。 (2) (1)で得た上清液に５℃で撹拌下にエタノール
2.73を加え、無定形の沈殿物が完全に沈殿す
るまで低温室で放置する。ついで５℃で、
6000rpm、15分間遠心分離し沈殿物を採取し、
エタノールで洗浄し、減圧乾燥して約2.0ｇの
粗粉末を得た。 (3) (2)で得た粗粉末2.0ｇを水60mlに溶解させ、
この際生じる水不溶物を7500rpm、10分間遠心
分離で除去して得た上清液と、水不溶物を水10
mlで２回洗浄した洗浄液とを合した溶液75mlを
蒸留水に対して透析し、内液を凍結乾燥し、白
灰色〜淡褐色のTV−110の粉末1.50ｇを得た。 このものは次の理化学的性質を有する。 (イ) メタノール、エタノール、アセトン、ベン
ゼン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチル
エーテルに不溶。 (ロ) 明確な融点を示さず、約110℃より分解を
始め、200℃以上で著しく分解する。 (ハ) KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトル
は、3500〜3300、2920〜2880、1660〜1630、
1550〜1520、1460〜1370、1240〜1220、1120
〜1020および980cm-1の近傍に吸収帯を有す
る（第３図）。 (ニ) PH７の水溶液の紫外線吸収スペクトルは、
吸収末端に強い吸収があり、また247〜268n
ｍの近傍に吸収を示す（第４図）。 (ホ) モーリツシユ反応、フエノール硫酸反応、
アンスロン硫酸反応、インドール塩酸反応、
ロウリー・フオリン反応は陽性。 (ヘ) 元素分析値 Ｃ：37％〜40％、Ｈ：４％〜６％、Ｎ：５
％〜７％ (ト) フエノール硫酸法による糖の含有率は約45
％〜65％（グルコース換算）、およびロウリ
ー・フオリン法による蛋白質の含有率は約15
％〜25％（牛血清アルブミン換算）である。 実施例 ２ (1) ２容のスクリユーキヤツプ付培養瓶１本に
トリプトケース・ペプトン34ｇ、ブレイン・ハ
ート・インヒユージヨン70ｇ、イースト・エク
ストラクト６ｇ、食塩15ｇ、グルコース12ｇ、
ラクトース10ｇ、Ｌ−シスチン0.5ｇ、亜硫酸
ソーダ0.2ｇ、チオグリコレート・ナトリウム
1.0ｇ、寒天1.4ｇを加え、PH７に調整した培地
２を入れ、120℃で15分間加圧滅菌したのち、
ただちに水冷冷却し、予め同組成の培地で前培
養しておいたベイロネーラ・パルブラTF−Ｖ
−１〔受託番号微工研菌寄第5877号（FERM−
ＰNo.5877）〕の前培養液を培養瓶１本につき100
mlの割合で滅菌条件下に接種し、37℃のふ卵器
中で120時間静置培養を行う。培養終了後、４
℃で4000rpm、20分間この培養液を遠心分離
し、菌体を除去して上清液約1.83を得た。 (2) (1)で得た上清液に５℃で撹拌下にエタノール
2.75を加え、無定形の沈殿物が完全に沈殿す
るまで低温で放置する。ついで４℃で、
6000rpm、15分間遠心分離し沈殿物を採取し、
エタノールで洗浄し、減圧乾燥して約1.6ｇの
粗粉末を得た。 (3) (2)で得た粗粉末1.6ｇを水50mlに溶解させ、
この際生じる水不溶物を7500rpm、10分間遠心
分離で除去して得た上清液と、水不溶物を水10
mlで２回洗浄した洗浄液とを合した溶液65mlを
蒸留水に対して透析し、内液を凍結乾燥し白灰
色〜淡褐色のTV−110の粉末1.0ｇを得た。 このものは次の理化学的性質を有する。 (イ) メタノール、エタノール、アセトン、ベン
ゼン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチル
エーテルに不溶。 (ロ) 明確な融点を示さず、約110℃より分解を
始め、200℃以上で著しく分解する。 (ハ) KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトル
は、3500〜3300、2920〜2880、1660〜1630、
1550〜1520、1460〜1370、1240〜1220、1120
〜1020および980cm-1の近傍に吸収帯を有す
る。 (ニ) PH７の水溶液の紫外線吸収スペクトルは、
吸収末端に強い吸収があり、また247〜268n
ｍの近傍に吸収を示す（第６図）。 (ホ) モーリツシユ反応、フエノール硫酸反応、
アンスロン硫酸反応、インドール塩酸反応、
ロウリー・フオリン反応は陽性。 (ヘ) 元素分析値 Ｃ：38％〜41％、Ｈ：４％〜６％、Ｎ：４
％〜６％ (ト) フエノール硫酸法による糖の含有率は約45
％〜65％（グルコース換算）、およびロウリ
ー・フオリン法による蛋白質の含有率は約15
％〜25％（牛血清アルブミン換算）である。 製剤例 １ 実施例１で得られた粉末５mgをバイアル瓶に充
填した。これは使用時滅菌生理食塩水又はリドカ
イン0.5％含有溶液等に溶解させ注射液として用
いる。 製剤例 ２ 実施例２で得られた粉末５mgをバイアル瓶に充
填した。これは使用時滅菌生理食塩水又はリドカ
イン0.5％含有溶液等に溶解させ注射液として用
いる。
較し、本発明方法で得られたTV−110投与
群には抗腫瘍効果が認められる。 本発明方法で得られた制癌性物質TV−110の
マウスにおける急性毒性（LD50）は腹腔で100
mg／Kg以上である。 以上の薬理実験の結果から明らかなように本発
明方法で得られた制癌性物質TV−110は制癌剤
として有用なものであり、各種の癌疾患に使用さ
れ効果が期待されるものである。 本発明方法で得られたTV−110は常法により
経口、注射、坐薬等の剤形にして使用することが
できる。経口剤としては種々の賦形剤を含んでも
よく、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤とするこ
とができる。また、注射剤としては皮下、筋肉
内、静脈注射剤のいずれでもよく、懸濁液、溶液
もしくは使用時溶解させる粉末等の剤形が用いら
れる。また注射剤には局所麻酔剤を含んでいても
よい。 本発明方法で得られたTV−110の投与量は患
者の症状に応じて適宜選択されるが、一般に成人
では0.01〜50mg／Kgを１日１〜数回に分け投与す
るのが好ましく、投与方法としては経口又は皮
下、筋肉内、静脈内もしくは患部への注射による
のが好ましい。 次に本発明の実施例及び製剤例を挙げて説明す
る。 実施例 １ (1) ２容のスクリユーキヤツプ付培養瓶１本に
トリプトケース・ペプトン34ｇ、フアイトン・
ペプトン６ｇ、プロテオース・ペプトン20ｇ、
ブレイン・ハート・インヒユージヨン70ｇ、イ
ースト・エクストラクト６ｇ、食塩15ｇ、グル
コース12ｇ、ラクトース10ｇ、Ｌ−シスチン
0.5ｇ、亜硫酸ソーダ0.2ｇ、チオグリコレー
ト・ナトリウム1.0ｇ、寒天1.4ｇを加え、PH７
に調整した培地２を入れ、120℃で15分間加
圧滅菌したのち、ただちに水冷冷却し、予め同
組成の培地で前培養しておいたベイロネーラ・
アルカレツセンスTF−Ｖ〔受託番号微工研菌寄
第5876号（FERM−ＰNo.5876）〕の前培養液を
培養瓶１本につき100mlの割合で滅菌条件下に
接種し、37℃のふ卵器中で48時間静置培養を行
う。培養終了後、４℃で4000rpm、20分間この
培養液を遠心分離し、菌体を除去して上清液約
1.82を得た。 (2) (1)で得た上清液に５℃で撹拌下にエタノール
2.73を加え、無定形の沈殿物が完全に沈殿す
るまで低温室で放置する。ついで５℃で、
6000rpm、15分間遠心分離し沈殿物を採取し、
エタノールで洗浄し、減圧乾燥して約2.0ｇの
粗粉末を得た。 (3) (2)で得た粗粉末2.0ｇを水60mlに溶解させ、
この際生じる水不溶物を7500rpm、10分間遠心
分離で除去して得た上清液と、水不溶物を水10
mlで２回洗浄した洗浄液とを合した溶液75mlを
蒸留水に対して透析し、内液を凍結乾燥し、白
灰色〜淡褐色のTV−110の粉末1.50ｇを得た。 このものは次の理化学的性質を有する。 (イ) メタノール、エタノール、アセトン、ベン
ゼン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチル
エーテルに不溶。 (ロ) 明確な融点を示さず、約110℃より分解を
始め、200℃以上で著しく分解する。 (ハ) KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトル
は、3500〜3300、2920〜2880、1660〜1630、
1550〜1520、1460〜1370、1240〜1220、1120
〜1020および980cm-1の近傍に吸収帯を有す
る（第３図）。 (ニ) PH７の水溶液の紫外線吸収スペクトルは、
吸収末端に強い吸収があり、また247〜268n
ｍの近傍に吸収を示す（第４図）。 (ホ) モーリツシユ反応、フエノール硫酸反応、
アンスロン硫酸反応、インドール塩酸反応、
ロウリー・フオリン反応は陽性。 (ヘ) 元素分析値 Ｃ：37％〜40％、Ｈ：４％〜６％、Ｎ：５
％〜７％ (ト) フエノール硫酸法による糖の含有率は約45
％〜65％（グルコース換算）、およびロウリ
ー・フオリン法による蛋白質の含有率は約15
％〜25％（牛血清アルブミン換算）である。 実施例 ２ (1) ２容のスクリユーキヤツプ付培養瓶１本に
トリプトケース・ペプトン34ｇ、ブレイン・ハ
ート・インヒユージヨン70ｇ、イースト・エク
ストラクト６ｇ、食塩15ｇ、グルコース12ｇ、
ラクトース10ｇ、Ｌ−シスチン0.5ｇ、亜硫酸
ソーダ0.2ｇ、チオグリコレート・ナトリウム
1.0ｇ、寒天1.4ｇを加え、PH７に調整した培地
２を入れ、120℃で15分間加圧滅菌したのち、
ただちに水冷冷却し、予め同組成の培地で前培
養しておいたベイロネーラ・パルブラTF−Ｖ
−１〔受託番号微工研菌寄第5877号（FERM−
ＰNo.5877）〕の前培養液を培養瓶１本につき100
mlの割合で滅菌条件下に接種し、37℃のふ卵器
中で120時間静置培養を行う。培養終了後、４
℃で4000rpm、20分間この培養液を遠心分離
し、菌体を除去して上清液約1.83を得た。 (2) (1)で得た上清液に５℃で撹拌下にエタノール
2.75を加え、無定形の沈殿物が完全に沈殿す
るまで低温で放置する。ついで４℃で、
6000rpm、15分間遠心分離し沈殿物を採取し、
エタノールで洗浄し、減圧乾燥して約1.6ｇの
粗粉末を得た。 (3) (2)で得た粗粉末1.6ｇを水50mlに溶解させ、
この際生じる水不溶物を7500rpm、10分間遠心
分離で除去して得た上清液と、水不溶物を水10
mlで２回洗浄した洗浄液とを合した溶液65mlを
蒸留水に対して透析し、内液を凍結乾燥し白灰
色〜淡褐色のTV−110の粉末1.0ｇを得た。 このものは次の理化学的性質を有する。 (イ) メタノール、エタノール、アセトン、ベン
ゼン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチル
エーテルに不溶。 (ロ) 明確な融点を示さず、約110℃より分解を
始め、200℃以上で著しく分解する。 (ハ) KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトル
は、3500〜3300、2920〜2880、1660〜1630、
1550〜1520、1460〜1370、1240〜1220、1120
〜1020および980cm-1の近傍に吸収帯を有す
る。 (ニ) PH７の水溶液の紫外線吸収スペクトルは、
吸収末端に強い吸収があり、また247〜268n
ｍの近傍に吸収を示す（第６図）。 (ホ) モーリツシユ反応、フエノール硫酸反応、
アンスロン硫酸反応、インドール塩酸反応、
ロウリー・フオリン反応は陽性。 (ヘ) 元素分析値 Ｃ：38％〜41％、Ｈ：４％〜６％、Ｎ：４
％〜６％ (ト) フエノール硫酸法による糖の含有率は約45
％〜65％（グルコース換算）、およびロウリ
ー・フオリン法による蛋白質の含有率は約15
％〜25％（牛血清アルブミン換算）である。 製剤例 １ 実施例１で得られた粉末５mgをバイアル瓶に充
填した。これは使用時滅菌生理食塩水又はリドカ
イン0.5％含有溶液等に溶解させ注射液として用
いる。 製剤例 ２ 実施例２で得られた粉末５mgをバイアル瓶に充
填した。これは使用時滅菌生理食塩水又はリドカ
イン0.5％含有溶液等に溶解させ注射液として用
いる。
第１図は本発明で用いるベイロネーラ・アルカ
レツセンスTF−Ｖの形態を示す顕微鏡写真、第
２図は同ベイロネーラ・パルブラTF−Ｖ−１の
形態を示す顕微鏡写真、第３図は実施例１で製造
された本発明の制癌性物質TV−110の赤外線吸
収スペクトル、第４図は同物質の紫外線吸収スペ
クトル、第５図は実施例２で製造された本発明の
制癌性物質TV−110の赤外線吸収スペクトル、
第６図は同物質の紫外線吸収スペクトルを示す。
レツセンスTF−Ｖの形態を示す顕微鏡写真、第
２図は同ベイロネーラ・パルブラTF−Ｖ−１の
形態を示す顕微鏡写真、第３図は実施例１で製造
された本発明の制癌性物質TV−110の赤外線吸
収スペクトル、第４図は同物質の紫外線吸収スペ
クトル、第５図は実施例２で製造された本発明の
制癌性物質TV−110の赤外線吸収スペクトル、
第６図は同物質の紫外線吸収スペクトルを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ベイロネーラ属に属する制癌性物質TV−
110生産菌を培養して得た培養液又は上清液に親
水性有機溶媒を加えて生ずる沈澱物を採取し、こ
れに水を加えて水不溶物を除去し、次いでこれを
透析又は限外濾過することを特徴とする次の性
状、 (イ) 白灰色〜淡褐色の粉末。 (ロ) マウスのエールリツヒ復水型癌、エールリツ
ヒ結節型癌、ザルコーマ180癌細胞の増殖を阻
止し、免疫賦活作用を有する。 (ハ) メタノール、エタノール、アセトン、ベンゼ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエー
テルに不溶。 (ニ) 明確な融点を示さず、約110℃より分解を始
め、200℃以上で著しく分解する。 (ホ) KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルは、
3500〜3300、2920〜2880、1660〜1630、1550〜
1520、1460〜1370、1240〜1220、1120〜1020お
よび980cm-1の近傍に吸収帯を有する。 (ヘ) PH７の水溶液の紫外線吸収スペクトルは、吸
収末端に強い吸収があり、また247〜268nｍの
近傍に吸収を示す。 (ト) モーリツシユ反応、フエノール硫酸反応、ア
ンスロン硫酸反応、インドール塩酸反応、ロウ
リー・フオリン反応は陽性。 (チ) 元素分析値 Ｃ：37％〜41％、Ｈ：４％〜６％、Ｎ：４％
〜７％ (リ) フエノール硫酸法による糖の含有率は約45％
〜65％（グルコース換算）、およびロウリー・
フオリン法による蛋白質の含有率は約15％〜25
％（牛血清アルブミン換算）である。 を有する制癌性物質TV−110の製造法。 ２ 親水性有機溶媒がアルコールである特許請求
の範囲第１項記載の制癌性物質TV−110の製造
法。 ３ 親水性有機溶媒をその濃度が30〜80％（容量
比）になるように培養液又は上清液に加えること
を特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項記
載の制癌性物質TV−110の製造法。 ４ ベイロネーラ属に属する制癌性物質TV−
110生産菌がベイロネーラ・アルカレツセンスで
ある特許請求の範囲第１〜３項いずれかの項記載
の制癌性物質TV−110の製造法。 ５ ベイロネーラ属に属する制癌性物質TV−
110生産菌がベイロネーラ・パルブラである特許
請求の範囲第１〜３項いずれかの項記載の制癌性
物質TV−110の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56022278A JPS57139090A (en) | 1981-02-19 | 1981-02-19 | Carcinostatic substance tv-110, its preparation and carcinostatic agent containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56022278A JPS57139090A (en) | 1981-02-19 | 1981-02-19 | Carcinostatic substance tv-110, its preparation and carcinostatic agent containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57139090A JPS57139090A (en) | 1982-08-27 |
| JPH0242478B2 true JPH0242478B2 (ja) | 1990-09-21 |
Family
ID=12078288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56022278A Granted JPS57139090A (en) | 1981-02-19 | 1981-02-19 | Carcinostatic substance tv-110, its preparation and carcinostatic agent containing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57139090A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7402805B2 (ja) | 2018-02-06 | 2023-12-21 | エヴェロ バイオサイエンシズ，インコーポレーテッド | ベイロネラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）の細菌を使用して癌及び免疫障害を処置するための組成物及び方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5622279A (en) * | 1979-07-31 | 1981-03-02 | Fujitsu Ltd | Buffer managing system |
-
1981
- 1981-02-19 JP JP56022278A patent/JPS57139090A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57139090A (en) | 1982-08-27 |
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