JPH021153B2 - - Google Patents
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- JPH021153B2 JPH021153B2 JP56022272A JP2227281A JPH021153B2 JP H021153 B2 JPH021153 B2 JP H021153B2 JP 56022272 A JP56022272 A JP 56022272A JP 2227281 A JP2227281 A JP 2227281A JP H021153 B2 JPH021153 B2 JP H021153B2
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- anticancer substance
- organic solvent
- anticancer
- hydrophilic organic
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
本発明は新規な制癌性物質、更に詳細にはフソ
バクテリウム属に属する菌を培養し、この培養液
から得られる制癌性物質TF―230及びその塩に関
する。更にまた本発明はこの制癌性物質TF―230
及びその塩を製造する方法並びにこれを含有する
制癌剤に関する。 近年、各種の癌患者の治療法において、宿主の
免疫機能を亢進させ、免疫機能の助けを借りなが
ら制癌効果を発現させる治療法が盛んとなつてき
た。かかる療法に使用される薬剤としては、各種
細菌の菌体、菌体培養物から得られる成分、ある
いは担子菌の子実体又はその培養菌体から得られ
る多糖体が知られている。しかし嫌気性菌を培養
し、その培養液から優れた制癌作用を有する成分
の研究は少なく、特にフソバクテリウム属に属す
る菌を培養し、その培養液から得られる成分並び
にその制癌作用については未だ知られていない。 本発明者は、ヒト口腔内より分離したフソバク
テリウム属に属する菌を培養し、その培養液から
菌体を除去した上清液から採取される成分につい
てその薬理作用を調べていたところ、特定の成分
が強い制癌作用を有すること、しかもこれは、コ
ロニー形成抑制法においては、癌細胞の集落形成
阻止作用は小さく、殺細胞による制癌作用ではな
く、宿主介在性あるいは縮主の免疫力を亢進さ
せ、免疫力の助けを借りながら間接的に制癌作用
を発現させる作用を有するものであること、更こ
の特定の成分は毒性が弱いこと等を見出し本発明
を完成した。 本発明で利用される菌としては、フソバクテリ
ウム属に属するるTF―230生産菌であればよく、
好適なものとしてはフソバクテリウム・、ヌクレ
アタムが挙げられる。具体的には例えばフソバク
テリウム・ヌクレアタムTF―031（FERM―Ｐ
No.5077，ATCC―31647）および微生物学の一般
的常識としてその性質を有する菌株、すなわち、
自然変異株あるいは人工的に改良された菌株等が
利用される。 フソバクテリウム・ヌクレアタムTF―031の菌
学的性状を記載すれば以下のとおりである。 (1) 形態 細胞の形：紡錘形（第１図） 細胞の多形性の有無：なし 運動性の有無：なし 胞子の有無：なし グラム染色：グラム陰性 抗酸性：陰性 (2) 培地における生育状態 TF―ａ寒天平板及び斜面培地 外 形：円 形 大きさ：約１mm 隆 起：半球状 構 造：露滴状 表 面：平 滑 辺 縁：平 滑 色 ：乳黄白色 透明度：不透明 TF―ａ液体培地 発育の程度：旺 盛 濁 り：凝 塊 沈 殿：な し 表面の発育：なし、約５mmまでは発育なし ガ ス：な し (3) 生理学的性質 硫化水素の生成：＋ 硝酸塩の還元：− 酪酸の生成：＋ インドールの生成：＋ ウレアーゼ：− カタラーゼ：− デンプンの加水分解：− 酸素に対する態度：嫌気性 アンモニアの生成：＋ 炭酸ガスの生成：＋ 生育の範囲：PH５〜8.5 温度30〜45℃ 糖からのガスの生成 Ｌ―アラビノース（−）、Ｄ―キシロース
（−）、Ｄ―グルコース（−）、Ｄ―マンノー
ス（−）、Ｄ―フラクトース（−）、Ｄ―ガラ
クトース（−）、麦芽糖（−）、シヨ糖（−）、
トレハロース（−）、ソルビツト（−）、マン
ニトール（−）、イノシツト（−）、グリセリ
ン（−）、デンプン（−） 以上の諸性状をバージーズ・マニユアル・オ
ブ・デイタミネイテイブ・バクテリオロジー第８
版に照して検討すると、本菌株はフソバクテリウ
ム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）
に酷似し、これに属する。 つぎに、本発明の制癌性物質TF―230の製造法
の一例を図式化して説明すれば、次のとおりであ
る。
バクテリウム属に属する菌を培養し、この培養液
から得られる制癌性物質TF―230及びその塩に関
する。更にまた本発明はこの制癌性物質TF―230
及びその塩を製造する方法並びにこれを含有する
制癌剤に関する。 近年、各種の癌患者の治療法において、宿主の
免疫機能を亢進させ、免疫機能の助けを借りなが
ら制癌効果を発現させる治療法が盛んとなつてき
た。かかる療法に使用される薬剤としては、各種
細菌の菌体、菌体培養物から得られる成分、ある
いは担子菌の子実体又はその培養菌体から得られ
る多糖体が知られている。しかし嫌気性菌を培養
し、その培養液から優れた制癌作用を有する成分
の研究は少なく、特にフソバクテリウム属に属す
る菌を培養し、その培養液から得られる成分並び
にその制癌作用については未だ知られていない。 本発明者は、ヒト口腔内より分離したフソバク
テリウム属に属する菌を培養し、その培養液から
菌体を除去した上清液から採取される成分につい
てその薬理作用を調べていたところ、特定の成分
が強い制癌作用を有すること、しかもこれは、コ
ロニー形成抑制法においては、癌細胞の集落形成
阻止作用は小さく、殺細胞による制癌作用ではな
く、宿主介在性あるいは縮主の免疫力を亢進さ
せ、免疫力の助けを借りながら間接的に制癌作用
を発現させる作用を有するものであること、更こ
の特定の成分は毒性が弱いこと等を見出し本発明
を完成した。 本発明で利用される菌としては、フソバクテリ
ウム属に属するるTF―230生産菌であればよく、
好適なものとしてはフソバクテリウム・、ヌクレ
アタムが挙げられる。具体的には例えばフソバク
テリウム・ヌクレアタムTF―031（FERM―Ｐ
No.5077，ATCC―31647）および微生物学の一般
的常識としてその性質を有する菌株、すなわち、
自然変異株あるいは人工的に改良された菌株等が
利用される。 フソバクテリウム・ヌクレアタムTF―031の菌
学的性状を記載すれば以下のとおりである。 (1) 形態 細胞の形：紡錘形（第１図） 細胞の多形性の有無：なし 運動性の有無：なし 胞子の有無：なし グラム染色：グラム陰性 抗酸性：陰性 (2) 培地における生育状態 TF―ａ寒天平板及び斜面培地 外 形：円 形 大きさ：約１mm 隆 起：半球状 構 造：露滴状 表 面：平 滑 辺 縁：平 滑 色 ：乳黄白色 透明度：不透明 TF―ａ液体培地 発育の程度：旺 盛 濁 り：凝 塊 沈 殿：な し 表面の発育：なし、約５mmまでは発育なし ガ ス：な し (3) 生理学的性質 硫化水素の生成：＋ 硝酸塩の還元：− 酪酸の生成：＋ インドールの生成：＋ ウレアーゼ：− カタラーゼ：− デンプンの加水分解：− 酸素に対する態度：嫌気性 アンモニアの生成：＋ 炭酸ガスの生成：＋ 生育の範囲：PH５〜8.5 温度30〜45℃ 糖からのガスの生成 Ｌ―アラビノース（−）、Ｄ―キシロース
（−）、Ｄ―グルコース（−）、Ｄ―マンノー
ス（−）、Ｄ―フラクトース（−）、Ｄ―ガラ
クトース（−）、麦芽糖（−）、シヨ糖（−）、
トレハロース（−）、ソルビツト（−）、マン
ニトール（−）、イノシツト（−）、グリセリ
ン（−）、デンプン（−） 以上の諸性状をバージーズ・マニユアル・オ
ブ・デイタミネイテイブ・バクテリオロジー第８
版に照して検討すると、本菌株はフソバクテリウ
ム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）
に酷似し、これに属する。 つぎに、本発明の制癌性物質TF―230の製造法
の一例を図式化して説明すれば、次のとおりであ
る。
【表】
上記の製造法を具体的に示すと次の通りであ
る。 (a) 培養 フソバクテリウム属に属する菌の培養は、通常
の嫌気性菌の培養方法によつて行われる。即ち、
牛の脳、心臓抽出物、各種ペプトン類等の窒素
源；イースト・エクストラクト等のビタミン源；
塩化ナトリウム等の無機塩類；グルコース、ラク
トース等の炭素源；Ｌ―シスチン、亜硫酸ナトリ
ウム、チオグリコレート・ナトリウム等の還元剤
を含むような培地を水酸化ナトリウムでPH６〜
8.5好ましくは7.2〜8.2に調整し、菌を植えつけ、
嫌気的条件下、35〜42℃好ましくは36〜38℃で１
〜５日、好ましくは１〜４日静置あるいは撹拌培
養を行う。あるいは１〜２日、35〜42℃好ましく
は36〜38℃で培養後25〜35℃で更に１〜４日培養
してもよい。特に、下記成分表に記載の培地（以
下TF培地と称する）を使用するのが好ましい。
しかし、窒素源として、牛の脳、心臓抽出物のブ
レイン・ハート・インヒユージヨンは必ずしも必
要ではなく、牛の心臓抽出物であるハート・イン
ヒユージヨン、牛肉エキス、魚肉エキス、トウモ
ロコシより抽出されたコーンステイプリカ等を代
用してもよく、また、各種ペプトンにおいてプロ
テオース・ペプトン、フアイトン・ペプトンは必
ずしも必要ではなく、またトリプトケース・ペプ
トンをポリペプトンで代用することもできる。 尚、寒天を使用しないときは撹拌培養を行うの
が好ましい。
る。 (a) 培養 フソバクテリウム属に属する菌の培養は、通常
の嫌気性菌の培養方法によつて行われる。即ち、
牛の脳、心臓抽出物、各種ペプトン類等の窒素
源；イースト・エクストラクト等のビタミン源；
塩化ナトリウム等の無機塩類；グルコース、ラク
トース等の炭素源；Ｌ―シスチン、亜硫酸ナトリ
ウム、チオグリコレート・ナトリウム等の還元剤
を含むような培地を水酸化ナトリウムでPH６〜
8.5好ましくは7.2〜8.2に調整し、菌を植えつけ、
嫌気的条件下、35〜42℃好ましくは36〜38℃で１
〜５日、好ましくは１〜４日静置あるいは撹拌培
養を行う。あるいは１〜２日、35〜42℃好ましく
は36〜38℃で培養後25〜35℃で更に１〜４日培養
してもよい。特に、下記成分表に記載の培地（以
下TF培地と称する）を使用するのが好ましい。
しかし、窒素源として、牛の脳、心臓抽出物のブ
レイン・ハート・インヒユージヨンは必ずしも必
要ではなく、牛の心臓抽出物であるハート・イン
ヒユージヨン、牛肉エキス、魚肉エキス、トウモ
ロコシより抽出されたコーンステイプリカ等を代
用してもよく、また、各種ペプトンにおいてプロ
テオース・ペプトン、フアイトン・ペプトンは必
ずしも必要ではなく、またトリプトケース・ペプ
トンをポリペプトンで代用することもできる。 尚、寒天を使用しないときは撹拌培養を行うの
が好ましい。
【表】
【表】
(b) 培養液から上清液の採取（菌体の除去）
上で得た培養液から菌体を除去して上清液を得
る。菌体の除去は常法、例えば遠心分離、ハイフ
ロスーパーセル等の過助剤を用いる過法を採
用できるが、特に遠心分離法は操作、菌の除去度
合、上清液の収量の点で好ましい。 (c) 制癌性物質TF―230の採取 上で得られた上清液に親水性有機溶媒を加え
て、生ずる沈殿物を採取する。この際の上清液は
PH1.5〜７、好ましくはPH２付近（PH1.5〜2.5）に
調整する。親水性有機溶媒としては、例えばエタ
ノール、メタノール等のアルコール類、アセトン
等のケトン類が挙げられるが、アルコール類特に
エタノールが最もよい結果を与える。この親水性
有機溶媒はその濃度が30〜80％（容量比）、好ま
しくは50〜80％（容量比）になるように添加する
のが好適である。親水性有機溶媒を加えた後、低
温、好ましくは約４〜５℃の温度で数時間〜数日
間放置し、沈殿物の生成を完結させる。 このようにして生じた沈殿物をデカンテーシヨ
ン、遠心分離、過等の通常の操作で分離する。 次いで、この沈殿物に一般に５〜20倍量の水を
加えPHにより分割する。具体的には、PH7.5〜８
に調整したのち、PH６付近（PH5.5〜6.5）に調整
し水不溶物と水可溶部を遠心分離、過等の通常
の方法で分離する。 上記で分離された水可溶部を更にPH3.5〜4.5す
なわちPH４付近に調整すれば沈殿物を生ずる。こ
の沈殿物とその水可溶部とを遠心分離、過等の
通常の方法によつて分離し、沈殿物を採取すれ
ば、制癌性物質TF―230が得られる。上記のよう
にして得られる制癌性物質TF―230は次のような
性状を有する。 (イ) 白灰色ないし淡褐色粉末。 (ロ) マウスのエールリツヒ腹水型癌、エールリツ
ヒ結節型癌、ザルコーマ―180癌細胞およびＢ
―16メラノーマ癌細胞の増殖を阻止し、免疫賦
活作用を有する。 (ハ) メタノール、エタノール、アセトン、ベンゼ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエー
テルに不溶。 (ニ) 明確な融点を示さず、185℃〜225℃で分解す
る。 (ホ) KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルは、
3600〜3200，2950〜2920，1680〜1620，1550〜
1510，1440，1380，1240〜1220および1120〜
1020cm-1の近傍に吸収帯を有する（第２図）。 (ヘ) PH７の水溶液の紫外線吸収スペクトルは吸収
末端に強い吸収があり、また249〜264nmの近
傍に吸収を示す。（第３図） (ト) モーリツシユ反応、フエノール硫酸反応、ア
ンスロン硫酸反応、インドール塩酸反応、ロウ
リー・フオリン反応は陽性。 (チ) 元素分析値 Ｃ：42％〜45％、Ｈ：５％〜７％ Ｎ：10％〜11％ (リ) フエノール硫酸法による糖の含有率は約５％
〜25％（グルコース換算）、およびロウリー・
フオリン法による蛋白質の含有率は約30％〜60
％（牛血清アルブミン換算）である。 (ヌ) 分子量 数1000以上であるが、特定は極めて困難であ
る。 上記の如くして得られた制癌性物質TF―230
は、常法に従つて医薬上許容される非毒性塩とし
てもよい。具体的には例えば、ナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げら
れる。 次に本発明の制癌性物質TF―230の薬理作用を
示せば次のとおりである。 (1) 免疫賦活作用 一群３匹のICR系マウスを用い、被検物質を生
理食塩水に溶解させ、その溶液0.2mlを腹腔内投
与した。投与24時間後にPerikan Drawing
Ink17Black（ギユンター・ワグナー社製）１mlと
ゼラチン３％含有生理食塩水２mlを混合して調製
したカーボン浮遊液0.2mlをマウス尾静脈から注
入し、注入後１，５，10および15分後に眼窩から
ヘパリン被覆ヘマトクリツト毛細管を用いて血液
0.02mlを採取し、直ちに0.1％炭酸ナトリウム水
溶液1.6mlに希釈溶血させ、これを波長675nmで
比色し貧食係数（Phagocytotic index）：Ｋ値を
Halpernらの数式により求めた。 また対照群には生理食塩水0.2mlを投与した。 Ｋ＝log Co―log Ｃ／ｔ−to （Co＝to時の血中炭末量、Ｃ＝ｔ時の血中炭
末量） その結果は表―１のとおりである。
る。菌体の除去は常法、例えば遠心分離、ハイフ
ロスーパーセル等の過助剤を用いる過法を採
用できるが、特に遠心分離法は操作、菌の除去度
合、上清液の収量の点で好ましい。 (c) 制癌性物質TF―230の採取 上で得られた上清液に親水性有機溶媒を加え
て、生ずる沈殿物を採取する。この際の上清液は
PH1.5〜７、好ましくはPH２付近（PH1.5〜2.5）に
調整する。親水性有機溶媒としては、例えばエタ
ノール、メタノール等のアルコール類、アセトン
等のケトン類が挙げられるが、アルコール類特に
エタノールが最もよい結果を与える。この親水性
有機溶媒はその濃度が30〜80％（容量比）、好ま
しくは50〜80％（容量比）になるように添加する
のが好適である。親水性有機溶媒を加えた後、低
温、好ましくは約４〜５℃の温度で数時間〜数日
間放置し、沈殿物の生成を完結させる。 このようにして生じた沈殿物をデカンテーシヨ
ン、遠心分離、過等の通常の操作で分離する。 次いで、この沈殿物に一般に５〜20倍量の水を
加えPHにより分割する。具体的には、PH7.5〜８
に調整したのち、PH６付近（PH5.5〜6.5）に調整
し水不溶物と水可溶部を遠心分離、過等の通常
の方法で分離する。 上記で分離された水可溶部を更にPH3.5〜4.5す
なわちPH４付近に調整すれば沈殿物を生ずる。こ
の沈殿物とその水可溶部とを遠心分離、過等の
通常の方法によつて分離し、沈殿物を採取すれ
ば、制癌性物質TF―230が得られる。上記のよう
にして得られる制癌性物質TF―230は次のような
性状を有する。 (イ) 白灰色ないし淡褐色粉末。 (ロ) マウスのエールリツヒ腹水型癌、エールリツ
ヒ結節型癌、ザルコーマ―180癌細胞およびＢ
―16メラノーマ癌細胞の増殖を阻止し、免疫賦
活作用を有する。 (ハ) メタノール、エタノール、アセトン、ベンゼ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエー
テルに不溶。 (ニ) 明確な融点を示さず、185℃〜225℃で分解す
る。 (ホ) KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルは、
3600〜3200，2950〜2920，1680〜1620，1550〜
1510，1440，1380，1240〜1220および1120〜
1020cm-1の近傍に吸収帯を有する（第２図）。 (ヘ) PH７の水溶液の紫外線吸収スペクトルは吸収
末端に強い吸収があり、また249〜264nmの近
傍に吸収を示す。（第３図） (ト) モーリツシユ反応、フエノール硫酸反応、ア
ンスロン硫酸反応、インドール塩酸反応、ロウ
リー・フオリン反応は陽性。 (チ) 元素分析値 Ｃ：42％〜45％、Ｈ：５％〜７％ Ｎ：10％〜11％ (リ) フエノール硫酸法による糖の含有率は約５％
〜25％（グルコース換算）、およびロウリー・
フオリン法による蛋白質の含有率は約30％〜60
％（牛血清アルブミン換算）である。 (ヌ) 分子量 数1000以上であるが、特定は極めて困難であ
る。 上記の如くして得られた制癌性物質TF―230
は、常法に従つて医薬上許容される非毒性塩とし
てもよい。具体的には例えば、ナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げら
れる。 次に本発明の制癌性物質TF―230の薬理作用を
示せば次のとおりである。 (1) 免疫賦活作用 一群３匹のICR系マウスを用い、被検物質を生
理食塩水に溶解させ、その溶液0.2mlを腹腔内投
与した。投与24時間後にPerikan Drawing
Ink17Black（ギユンター・ワグナー社製）１mlと
ゼラチン３％含有生理食塩水２mlを混合して調製
したカーボン浮遊液0.2mlをマウス尾静脈から注
入し、注入後１，５，10および15分後に眼窩から
ヘパリン被覆ヘマトクリツト毛細管を用いて血液
0.02mlを採取し、直ちに0.1％炭酸ナトリウム水
溶液1.6mlに希釈溶血させ、これを波長675nmで
比色し貧食係数（Phagocytotic index）：Ｋ値を
Halpernらの数式により求めた。 また対照群には生理食塩水0.2mlを投与した。 Ｋ＝log Co―log Ｃ／ｔ−to （Co＝to時の血中炭末量、Ｃ＝ｔ時の血中炭
末量） その結果は表―１のとおりである。
【表】
表―１で明らかなように、対照群に比し、TF
―230物質投与群は網内系マクロフアージが活性
化された正常マウスの細胞性免疫が増大した。 (2) 制癌作用 (i) エールリツヒ腹水型腫瘍における抗腫瘍効果 ICR系マウス（雌、６週令）にエールリツヒ
腹水型癌細胞をマウス１匹当り１×105個腹腔
内接種した。ついで被検出物を生理食塩水に溶
解させ、その溶液0.2mlを癌細胞接種後１日目
から、１日１回７日間連続腹腔内投与した。ま
た対照群には生理食塩水0.2ml／１回を同様に
投与した。 その結果は表―２のとおりである。 Ｔ／Ｃ＝投与群の生存日数／対照群の生存日数×100
（％）
―230物質投与群は網内系マクロフアージが活性
化された正常マウスの細胞性免疫が増大した。 (2) 制癌作用 (i) エールリツヒ腹水型腫瘍における抗腫瘍効果 ICR系マウス（雌、６週令）にエールリツヒ
腹水型癌細胞をマウス１匹当り１×105個腹腔
内接種した。ついで被検出物を生理食塩水に溶
解させ、その溶液0.2mlを癌細胞接種後１日目
から、１日１回７日間連続腹腔内投与した。ま
た対照群には生理食塩水0.2ml／１回を同様に
投与した。 その結果は表―２のとおりである。 Ｔ／Ｃ＝投与群の生存日数／対照群の生存日数×100
（％）
【表】
(ii) ザルコーマ―180の癌細胞に対する抗腫瘍効
果 ICR系マウス（雌、５週令）にザルコーマ―
180癌細胞をマウス１匹当り１×105個腹腔内移
植した。ついでTF―230を生理食塩水に溶解さ
せ、その溶液0.2mlを癌細胞移植後１日目から
１日１回、７日間連続腹腔内投与した。また対
照群には生理食塩水0.2ml／１回を同様に投与
した。その結果を表―３に示す。
果 ICR系マウス（雌、５週令）にザルコーマ―
180癌細胞をマウス１匹当り１×105個腹腔内移
植した。ついでTF―230を生理食塩水に溶解さ
せ、その溶液0.2mlを癌細胞移植後１日目から
１日１回、７日間連続腹腔内投与した。また対
照群には生理食塩水0.2ml／１回を同様に投与
した。その結果を表―３に示す。
【表】
(iii) エールリツヒ結節型腫瘍における抗腫瘍効果
ICR系マウス（雌、６週令）にエールリツヒ
癌細胞をマウス１匹当り４×106個腋下部皮下
に移植した。ついで、TF―230を生理食塩水に
溶解させ、その溶液0.2mlを癌細胞移植後１日
目から、１日１回、７日間連続腹腔内投与し
た。また対照群には生理食塩水0.2ml／１回を
同様に投与した。癌細胞移植後14日目に腫瘍重
量を測定した。腫瘍重量は腫瘍部位の長径ann
と短径bnnをノギスにて測定し次式によつて求
めた。 腫瘍重量ａ×b2／２（mg） その結果は表―４のとおりである。
癌細胞をマウス１匹当り４×106個腋下部皮下
に移植した。ついで、TF―230を生理食塩水に
溶解させ、その溶液0.2mlを癌細胞移植後１日
目から、１日１回、７日間連続腹腔内投与し
た。また対照群には生理食塩水0.2ml／１回を
同様に投与した。癌細胞移植後14日目に腫瘍重
量を測定した。腫瘍重量は腫瘍部位の長径ann
と短径bnnをノギスにて測定し次式によつて求
めた。 腫瘍重量ａ×b2／２（mg） その結果は表―４のとおりである。
【表】
(iv) Ｂ―16メラノーマ癌細胞に対する抗腫瘍効果
BDF1系マウス（雄、７週令）にメラノーマ
癌細胞をマウス１匹当り１×106個腋下部皮下
に移植した。ついでTF―230を生理食塩水に溶
解させ、その溶液0.2mlを癌細胞移植後１日目
から、１日１回、７日間連続腹腔内投与した。
また対照群には生理食塩水0.2ml／１回投与し
た。 癌細胞移植後17日目に腫瘍重量を測定した。
尚、測定方法は(iii)と同様にして行つた。その結
果は表―５のとおりである。
癌細胞をマウス１匹当り１×106個腋下部皮下
に移植した。ついでTF―230を生理食塩水に溶
解させ、その溶液0.2mlを癌細胞移植後１日目
から、１日１回、７日間連続腹腔内投与した。
また対照群には生理食塩水0.2ml／１回投与し
た。 癌細胞移植後17日目に腫瘍重量を測定した。
尚、測定方法は(iii)と同様にして行つた。その結
果は表―５のとおりである。
【表】
(3) 急性毒性
マウス（ICR系 ♀、６週令）におけるTF―
230の(iv)投与によるLD50値は100mg／Kg以上であ
つた。 以上の薬理実験の結果から明らかなように、本
発明方法によつて得られたTF―230は、制癌剤と
して有用なものであり、各種の癌疾患に使用され
効果が期待されるものである。 本発明の制癌性物質TF―230は、そのままある
いは非毒性塩として常法により、経口、注射、坐
薬等の剤形にして使用することができる。経口剤
としては種々の賦形剤を含んでもよく、カプセル
剤、錠剤、散剤、顆粒剤とすることができる。ま
た注射剤としては、皮下、筋肉内、静脈内注射剤
のいずれでもよく、懸濁液、溶液もしくは使用時
溶解させる粉末等の剤形が用いられる。また注射
剤には局所麻酔剤を含んでいてもよい。 本発明の制癌性物質TF―230及びその非毒性塩
の投与量は、患者の症状に応じて適宜選択される
が、一般に成人では0.01〜50mg／Kgを１日〜数回
に分け投与するのが好ましく、投与方法としては
経口又は皮下、筋肉内、静脈内もしくは患部への
注射によるのが好ましい。 次に本発明の実施例および製剤例を挙げて説明
する。 実施例 １ (1) 10のジヤー・フアメンター（丸菱理化研究
所製）に１の蒸留水に対しトリプトケース・
ペプトン17ｇ、ハート・インヒユージヨン10
ｇ、イースト・エクストラクト３ｇ、食塩7.5
ｇ、グルコース12ｇ、ラクトース10ｇ、亜硫酸
ナトリウム0.1ｇおよびチオグリコレート・ナ
トリウム0.5ｇを含有するTF―ｅ培地８を加
え、120℃で30分間滅菌する。培養液に冷却後、
窒素ガスを100ml／分にて１時間通気する。あ
らかじめ上述のTF―ｅ培地にて前培養したフ
ソバクテリウム・、ヌクレアタムTF―031
（FERM―ＰNo.5077，ATCC―31647）の前培
養液１を滅菌条件下で接種する。培養は37℃
で、窒素ガスを流入（65ml／分）しながら、撹
拌（30rpm）下２日間行う。培養終了後、培養
液にセライト160ｇおよびセルロースパウダー
80ｇを加え撹拌し、これを減圧下で過し、除
菌した培養液上清7.8を得た。 (2) (1)で得られた培養液上清7.8に濃塩酸117ml
を加え、PH2.0に調整した後、エタノール11.7
を加え、60％エタノール溶液とする。エタノ
ールを加えると沈殿物が生じるが、これが完全
に沈殿するまで４℃で24時間放置する。次い
で、デカンテーシヨンにて溶液部分を除き、沈
殿物を採取するために４℃で遠心分離（６×
103rpm、５分）する。この沈殿物をPH2.0の60
％エタノール水溶液400ml、エタノール400ml、
アセトン200mlおよびジエチルエーテル200mlで
順次洗浄した後、減圧乾燥して粉末2.73ｇを得
る。 (3) (2)で得られた粉末を水25mlに懸濁し、1N―
水酸化ナトリウム水溶液を加えPH7.5〜8.0とな
し、室温で30分間撹拌した後、1N―塩酸を加
えPH6.0に調整する。次いで、氷冷下、２時間
撹拌した後、遠心分離（１×104rpm，10分）
し、沈殿物と上清液を分離する。この沈殿物を
PH6.0に調整した水５mlで洗浄し、沈殿物と洗
浄液を遠心分離（１×104rpm，10分）し、先
に得られた上清液と洗浄液を合わせ、この溶液
に1N―塩酸を加えてPH4.0に調整した後、５℃
以下で12時間放置する。次いで、遠心分離（１
×104rpm，10分）し、沈殿物と上清液を分離
する。この沈殿物をPH4.0に調整した水15mlで
洗浄し、沈殿物と洗浄液を遠心分離（１×
104rpm，10分）し、沈殿物をエタノール10ml
で洗浄した後、減圧乾燥して制癌性物質TF―
230を0.58ｇを得る。 実施例 ２ (1) 10のジヤー・フアメンター（丸菱理化研究
所製）に、１の蒸留水に対しトリプトケー
ス・ペプトン17ｇ、ハート・インヒユージヨン
20ｇ、イースト・エクストラクト３ｇ、食塩
7.5ｇ、グルコース12ｇ、ラクトース10ｇ、亜
硫酸ナトリウム0.1ｇおよびチオグリコレー
ト・ナトリウム0.5ｇを含有するTF―ｄ培地８
を加え、120℃で30分間滅菌する。培養液に
冷却後、窒素ガスを100ml／分にて１時間通気
する。あらかじめ上述のTF―ｄ培地にて前培
養したフソバクテリウム・、ヌクレアタムTF
―031（FERM―ＰNo.5077，ATCC―31647）の
前培養液１を滅菌条件下で接種する。培養は
37℃で、窒素ガスを流入（65ml／分）しながら
撹拌（30rpm）下２日間行う。培養終了後、培
養液にセライト160ｇおよびセルロースパウダ
ー80ｇを加え撹拌し、これを減圧下で過し、
除菌した培養液上清7.8を得た。 (2) (1)で得られた培養液上清7.8に濃塩酸117ml
を加え、PH2.0に調整した後、エタノール11.7
を加え、60％エタノール溶液とし、４℃で24
時間放置する。次いで、デカンテーシヨンにて
溶液部分を除き、沈殿物を採取するために４℃
で遠心分離（６×103rpm，５分）する。この
沈殿物をPHを2.0の60％エタノール水溶液400
ml、エタノール400ml、アセトン200mlおよびジ
エチルエーテル200mlで順次洗浄した後、減圧
乾燥して粉末3.15ｇを得る。 (3) 以下、実施例１―(3)と同様に処理して制癌性
物質TF―230を0.8ｇ得る。 製剤例 制癌性物質TF―230の粉末１mgを希水酸化ナト
リウム水溶液でPH7.0〜7.5に調整し、これを凍結
乾燥し、バイアル瓶に充填する。これを使用時滅
菌生理食塩水又はリドカイン0.5％含有溶液等に
溶解させ、注射液として用いる。
230の(iv)投与によるLD50値は100mg／Kg以上であ
つた。 以上の薬理実験の結果から明らかなように、本
発明方法によつて得られたTF―230は、制癌剤と
して有用なものであり、各種の癌疾患に使用され
効果が期待されるものである。 本発明の制癌性物質TF―230は、そのままある
いは非毒性塩として常法により、経口、注射、坐
薬等の剤形にして使用することができる。経口剤
としては種々の賦形剤を含んでもよく、カプセル
剤、錠剤、散剤、顆粒剤とすることができる。ま
た注射剤としては、皮下、筋肉内、静脈内注射剤
のいずれでもよく、懸濁液、溶液もしくは使用時
溶解させる粉末等の剤形が用いられる。また注射
剤には局所麻酔剤を含んでいてもよい。 本発明の制癌性物質TF―230及びその非毒性塩
の投与量は、患者の症状に応じて適宜選択される
が、一般に成人では0.01〜50mg／Kgを１日〜数回
に分け投与するのが好ましく、投与方法としては
経口又は皮下、筋肉内、静脈内もしくは患部への
注射によるのが好ましい。 次に本発明の実施例および製剤例を挙げて説明
する。 実施例 １ (1) 10のジヤー・フアメンター（丸菱理化研究
所製）に１の蒸留水に対しトリプトケース・
ペプトン17ｇ、ハート・インヒユージヨン10
ｇ、イースト・エクストラクト３ｇ、食塩7.5
ｇ、グルコース12ｇ、ラクトース10ｇ、亜硫酸
ナトリウム0.1ｇおよびチオグリコレート・ナ
トリウム0.5ｇを含有するTF―ｅ培地８を加
え、120℃で30分間滅菌する。培養液に冷却後、
窒素ガスを100ml／分にて１時間通気する。あ
らかじめ上述のTF―ｅ培地にて前培養したフ
ソバクテリウム・、ヌクレアタムTF―031
（FERM―ＰNo.5077，ATCC―31647）の前培
養液１を滅菌条件下で接種する。培養は37℃
で、窒素ガスを流入（65ml／分）しながら、撹
拌（30rpm）下２日間行う。培養終了後、培養
液にセライト160ｇおよびセルロースパウダー
80ｇを加え撹拌し、これを減圧下で過し、除
菌した培養液上清7.8を得た。 (2) (1)で得られた培養液上清7.8に濃塩酸117ml
を加え、PH2.0に調整した後、エタノール11.7
を加え、60％エタノール溶液とする。エタノ
ールを加えると沈殿物が生じるが、これが完全
に沈殿するまで４℃で24時間放置する。次い
で、デカンテーシヨンにて溶液部分を除き、沈
殿物を採取するために４℃で遠心分離（６×
103rpm、５分）する。この沈殿物をPH2.0の60
％エタノール水溶液400ml、エタノール400ml、
アセトン200mlおよびジエチルエーテル200mlで
順次洗浄した後、減圧乾燥して粉末2.73ｇを得
る。 (3) (2)で得られた粉末を水25mlに懸濁し、1N―
水酸化ナトリウム水溶液を加えPH7.5〜8.0とな
し、室温で30分間撹拌した後、1N―塩酸を加
えPH6.0に調整する。次いで、氷冷下、２時間
撹拌した後、遠心分離（１×104rpm，10分）
し、沈殿物と上清液を分離する。この沈殿物を
PH6.0に調整した水５mlで洗浄し、沈殿物と洗
浄液を遠心分離（１×104rpm，10分）し、先
に得られた上清液と洗浄液を合わせ、この溶液
に1N―塩酸を加えてPH4.0に調整した後、５℃
以下で12時間放置する。次いで、遠心分離（１
×104rpm，10分）し、沈殿物と上清液を分離
する。この沈殿物をPH4.0に調整した水15mlで
洗浄し、沈殿物と洗浄液を遠心分離（１×
104rpm，10分）し、沈殿物をエタノール10ml
で洗浄した後、減圧乾燥して制癌性物質TF―
230を0.58ｇを得る。 実施例 ２ (1) 10のジヤー・フアメンター（丸菱理化研究
所製）に、１の蒸留水に対しトリプトケー
ス・ペプトン17ｇ、ハート・インヒユージヨン
20ｇ、イースト・エクストラクト３ｇ、食塩
7.5ｇ、グルコース12ｇ、ラクトース10ｇ、亜
硫酸ナトリウム0.1ｇおよびチオグリコレー
ト・ナトリウム0.5ｇを含有するTF―ｄ培地８
を加え、120℃で30分間滅菌する。培養液に
冷却後、窒素ガスを100ml／分にて１時間通気
する。あらかじめ上述のTF―ｄ培地にて前培
養したフソバクテリウム・、ヌクレアタムTF
―031（FERM―ＰNo.5077，ATCC―31647）の
前培養液１を滅菌条件下で接種する。培養は
37℃で、窒素ガスを流入（65ml／分）しながら
撹拌（30rpm）下２日間行う。培養終了後、培
養液にセライト160ｇおよびセルロースパウダ
ー80ｇを加え撹拌し、これを減圧下で過し、
除菌した培養液上清7.8を得た。 (2) (1)で得られた培養液上清7.8に濃塩酸117ml
を加え、PH2.0に調整した後、エタノール11.7
を加え、60％エタノール溶液とし、４℃で24
時間放置する。次いで、デカンテーシヨンにて
溶液部分を除き、沈殿物を採取するために４℃
で遠心分離（６×103rpm，５分）する。この
沈殿物をPHを2.0の60％エタノール水溶液400
ml、エタノール400ml、アセトン200mlおよびジ
エチルエーテル200mlで順次洗浄した後、減圧
乾燥して粉末3.15ｇを得る。 (3) 以下、実施例１―(3)と同様に処理して制癌性
物質TF―230を0.8ｇ得る。 製剤例 制癌性物質TF―230の粉末１mgを希水酸化ナト
リウム水溶液でPH7.0〜7.5に調整し、これを凍結
乾燥し、バイアル瓶に充填する。これを使用時滅
菌生理食塩水又はリドカイン0.5％含有溶液等に
溶解させ、注射液として用いる。
第１図は本発明で用いるフソバクテリウム・ヌ
クレアタムTF―031の形態を示す顕微鏡写真、第
２図は制癌性物質TF―230の赤外線吸収スペクト
ル、第３図は同物質の紫外線吸収スペクトルを示
す。
クレアタムTF―031の形態を示す顕微鏡写真、第
２図は制癌性物質TF―230の赤外線吸収スペクト
ル、第３図は同物質の紫外線吸収スペクトルを示
す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ フソバクテリウム属に属する制癌性物質TF
―230生産菌を培養し、その培養液から得られる
次の性状を有する制癌性物質TF―230及びその
塩。 (イ) 白灰色ないし淡褐色粉末。 (ロ) マウスのエールリツヒ腹水型癌、エールリツ
ヒ結節型癌、ザルコーマ―180癌細胞およびＢ
―16メラノーマ癌細胞の増殖を阻止し、免疫賦
活作用を有する。 (ハ) メタノール、エタノール、アセトン、ベンゼ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエー
テルに不溶。 (ニ) 明確な融点を示さず、185℃〜225℃で分解す
る。 (ホ) KRr錠剤法による赤外線吸収スペクトルは、
3600〜3200，2950〜2920，1680〜1620，1550〜
1510，1440〜1380，1240〜1220および1120〜
1020cm-1の近傍に吸収帯を有する。 (ヘ) PH７の水溶液の紫外線吸収スペクトルは吸収
末端に強い吸収があり、また249〜264nmの近
傍に吸収を示す。 (ト) モーリツシユ反応、フエノール硫酸反応、ア
ンスロン硫酸反応、インドール塩酸反応、ロウ
リー・フオリン反応は陽性。 (チ) 元素分析値 Ｃ：42％〜45％、Ｈ：５％〜７％ Ｎ：10％〜11％ (リ) フエノール硫酸法による糖の含有率は約５％
〜25％（グルコース換算）、およびロウリー・
フオリン法による蛋白質の含有率は約30％〜60
％（牛血清アルブミン換算）である。 ２ フソバクテリウム属に属する制癌性物質TF
―230生産菌を培養して得た上清液に親水性有機
溶媒を加えて生ずる沈殿物から採取して得られる
特許請求の範囲第１項記載の制癌性物質TF―230
及びその塩。 ３ フソバクテリウム属に属する制癌性物質TF
―230生産菌を培養して得た上清液に親水性有機
溶媒を加えて生ずる沈殿物を採取し、その沈殿物
をPHにより分割し、PH６付近からPH４付近までに
析出する沈殿物を採取して得られる特許請求の範
囲第１項又は第２項記載の制癌性物質TF―230及
びその塩。 ４ 上清液に親水性有機溶媒を加える操作がPH２
付近に調整した上清液に親水性有機溶媒を加える
ことである特許請求の範囲第２項又は第３項記載
の制癌性物質TF―230及びその塩。 ５ フソバクテリウム属に属する制癌性物質TF
―230生産菌がフソバクテリウム・ヌクレアタム
である特許請求の範囲第１〜４項いずれかの項記
載の制癌性物質TF―230及びその塩。 ６ フソバクテリウム属に属する制癌性物質TF
―230生産菌を培養して得た上清液に親水性有機
溶媒を加えて生ずる沈殿物から採取することを特
徴とする制癌性物質TF―230及びその塩の製造
法。 ７ フソバクテリウム属に属する制癌性物質TF
―230生産菌を培養して得た上清液に親水性有機
溶媒を加えて生ずる沈殿物を採取し、その沈殿物
をPHにより分割し、PH６付近からPH４付近までに
析出する沈殿物を採取することを特徴とする特許
請求の範囲第６項記載の制癌性物質TF―230及び
その塩の製造法。 ８ 上清液に親水性有機溶媒を加える操作がPH２
付近に調整した上清液に親水性有機溶媒を加える
ことである特許請求の範囲第６項又は第７項記載
の制癌性物質TF―230及びその塩の製造法。 ９ 上清液に加える親水性有機溶媒が、アルコー
ルである特許請求の範囲第６〜８項いずれかの項
記載の制癌性物質TF―230及びその塩の製造法。 １０ 親水性有機溶媒をその濃度が30〜80％（容
量比）になるように上清液に加えることを特徴と
する特許請求の範囲第６〜９項いずれかの項記載
の制癌性物質TF―230及びその塩の製造法。 １１ フソバクテリウム属に属する制癌性物質
TF―230生産菌を培養し、その培養液から得られ
る次の性状を有する制癌性物質TF―230又はその
塩を含有する制癌剤。 (イ) 白灰色ないし淡褐色粉末。 (ロ) マウスのエールリツヒ腹水型癌、エールリツ
ヒ結節型癌、ザルコーマ―180癌細胞およびＢ
―16メラノーマ癌細胞の増殖を阻止し、免疫賦
活作用を有する。 (ハ) メタノール、エタノール、アセトン、ベンゼ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエー
テルに不溶。 (ニ) 明確な融点を示さず、185℃〜225℃で分解す
る。 (ホ) KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルは、
3600〜3200，2950〜2920，1680〜1620，1550〜
1510，1440，1380，1240〜1220および1120〜
1020cm-1の近傍に吸収帯を有する。 (ヘ) PH７の水溶液の紫外線吸収スペクトルは吸収
末端に強い吸収があり、また249〜264nmの近
傍に吸収を示す。 (ト) モーリツシユ反応、フエノール硫酸反応、ア
ンスロン硫酸反応、インドール塩酸反応、ロウ
リー・フオリン反応は陽性。 (チ) 元素分析値 Ｃ：42％〜45％、Ｈ：５％〜７％ Ｎ：10％〜11％ (リ) フエノール硫酸法による糖の含有率は約５％
〜25％（グルコース換算）、およびロウリー・
フオリン法による蛋白質の含有率は約30％〜60
％（牛血清アルブミン換算）である。
Priority Applications (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56022272A JPS57136595A (en) | 1981-02-19 | 1981-02-19 | Carcinostatic substance tf-230, its preparation, and carcinostatic agent containing the same |
| US06/347,871 US4477437A (en) | 1981-02-19 | 1982-02-11 | Substances having carcinostatic and immunostimulating activity |
| GB8204093A GB2093347B (en) | 1981-02-19 | 1982-02-12 | Immunostimulant material tf-2 from fusobacterium sp |
| DE19823205074 DE3205074A1 (de) | 1981-02-19 | 1982-02-12 | Neue carcinostatische und immunostimulierende substanzen, verfahren zur herstellung derselben und carcinostatische mittel mit einem gehalt derselben |
| FR8202601A FR2499855B1 (fr) | 1981-02-19 | 1982-02-17 | Nouvelles substances a action carcinostatique et immuno-stimulante, procede pour les preparer a partir de bacteries du genre fusobacterium, et agent carcinostatique contenant de telles substances |
| FI820527A FI69096C (fi) | 1981-02-19 | 1982-02-17 | Foerfarande foer framstaellning av en karcinostatisk och immunostimulerande tf-2-substans |
| DK069282A DK151640C (da) | 1981-02-19 | 1982-02-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af forbindelser med carcinostatisk og immunostimulerende virkning |
| DD82237480A DD202891A5 (de) | 1981-02-19 | 1982-02-17 | Neue carcinostatische und immunostimulierende substanzen,verfahren zu ihrer herstellung und carcinostatische mittel mit einem gehalt derselben |
| CA000396425A CA1184864A (en) | 1981-02-19 | 1982-02-17 | Substances having carcinostatic and immunostimulating activity, process for preparing the same and carcinostatic agent containing the same |
| CH979/82A CH651052A5 (de) | 1981-02-19 | 1982-02-17 | Verfahren zur herstellung einer karzinostatischen substanz und karzinostatische substanz. |
| IT47817/82A IT1189224B (it) | 1981-02-19 | 1982-02-17 | Sostanze carcinostatiche ed immunostimolanti tf-2,procedimento per prepararle ed agente carcinostatico che le contiene |
| NO820509A NO157426C (no) | 1981-02-19 | 1982-02-18 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser ved dyrking av mikroorganismer. |
| SE8201016A SE457000B (sv) | 1981-02-19 | 1982-02-18 | Foerfarande foer framstaellning av en carcinostatisk och immunostimulerande tf-2-substans, carcinostatisk tf-2-substans samt carcinostatiskt medel. |
| NZ199771A NZ199771A (en) | 1981-02-19 | 1982-02-18 | Carcinostatic and immunostimulating substances produced by fusobacterium nucleatum |
| KR8200714A KR890002256B1 (ko) | 1981-02-19 | 1982-02-18 | 항암 물질 tf-2 제조 방법 |
| NL8200640A NL8200640A (nl) | 1981-02-19 | 1982-02-18 | Nieuwe, carcinostatische stoffen, preparaten die ze bevatten, en werkwijze voor de bereiding daarvan. |
| PT74455A PT74455B (en) | 1981-02-19 | 1982-02-18 | Process for preparing novel substances having carcinostatic and immunostimulating activity and of a carcinostatic agent containing same |
| ES509774A ES509774A0 (es) | 1981-02-19 | 1982-02-19 | "un procedimiento para la preparacion de una sustancia carcinostatica tf-2". |
| AT0064682A AT381722B (de) | 1981-02-19 | 1982-02-19 | Verfahren zur herstellung einer neuen carcinostatischen substanz |
| BE0/207355A BE892204A (fr) | 1981-02-19 | 1982-02-19 | Nouvelles substances a action carcinostatique et immunq-stimulante, procede pour les preparer a partir de bacteries du genre fusobacterium, et agent carcinostatique contenat de telles substances |
| US06/619,895 US4591558A (en) | 1981-02-19 | 1984-08-06 | Novel substances having antitumor and immunostimulating activity, process for preparing the same and antitumor agent containing the same |
| DK251186A DK165641C (da) | 1981-02-19 | 1986-05-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af tf-220, tf-230 og tf-240 forbindelser og de tilsvarende proteinfrie forbindelser |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56022272A JPS57136595A (en) | 1981-02-19 | 1981-02-19 | Carcinostatic substance tf-230, its preparation, and carcinostatic agent containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57136595A JPS57136595A (en) | 1982-08-23 |
| JPH021153B2 true JPH021153B2 (ja) | 1990-01-10 |
Family
ID=12078121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56022272A Granted JPS57136595A (en) | 1981-02-19 | 1981-02-19 | Carcinostatic substance tf-230, its preparation, and carcinostatic agent containing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57136595A (ja) |
-
1981
- 1981-02-19 JP JP56022272A patent/JPS57136595A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57136595A (en) | 1982-08-23 |
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