JPH021152B2 - - Google Patents
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- JPH021152B2 JPH021152B2 JP56022270A JP2227081A JPH021152B2 JP H021152 B2 JPH021152 B2 JP H021152B2 JP 56022270 A JP56022270 A JP 56022270A JP 2227081 A JP2227081 A JP 2227081A JP H021152 B2 JPH021152 B2 JP H021152B2
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- anticancer
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- hydrophilic organic
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
本発明は新規な制癌性物質、更に詳細にはフソ
バクテリウム属に属する菌を培養し、この培養液
から得られる制癌性物質TF―210及びその塩に関
する。更にまた本発明はこの制癌性物質TF―210
及びその塩を製造する方法並びにこれを含有する
制癌剤に関する。 近年、各種の癌患者の治療法において、宿主の
免疫機能を亢進させ、免疫機能の助けを借りなが
ら制癌効果を発現させる治療法が盛んとなつてき
た。かかる療法に使用される薬剤としては、各種
細菌の菌体、菌体培養物から得られる成分、ある
いは担子菌の子実体又はその培養菌体から得られ
る多糖体が知られている。しかし嫌気性菌を培養
し、その培養液から優れた制癌作用を有する成分
の研究は少なく、特にフソバクテリウム属に属す
る菌を培養し、その培養液から得られる成分並び
にその制癌作用については未だ知られていない。 本発明者は、ヒト口腔内より分離したフソバク
テリウム属に属する菌を培養し、その培養液から
菌体を除去した上清液から採取される成分につい
てその薬理作用を調べていたところ、特定の成分
が強い制癌作用を有すること、しかもこれは、コ
ロニー形成抑制法においては、癌細胞の集落形成
阻止作用は小さく、殺細胞による制癌作用ではな
く、宿主介在性あるいは宿主の免疫力を亢進さ
せ、免疫力の助けを借りながら間接的に制癌作用
を発現させる作用を有するものであること、更に
この特定の成分は毒性が弱いこと等を見出し本発
明を完成した。 本発明で利用される菌としては、フソバクテリ
ウム属に属するTF―210生産菌であればよく、好
適なものとしてはフソバクテリウム・ヌクレアタ
ムが挙げられる。具体的には例えばフソバクテリ
ウム・ヌクレアタムTF―031（FERM―ＰNo.
5077，ATCC―31647）および微生物学の一般的
常識としてその性質を有する菌株、すなわち、自
然変異株あるいは人工的に改良された菌株等が利
用される。 フソバクテリウム・ヌクレアタムTF―031の菌
学的性状を記載すれば以下のとおりである。 (1) 形態 細胞の形：紡錘形（第１図） 細胞の多形性の有無：な し 運動性の有無：な し 胞子の有無：な し グラム染色：グラム陰性 抗酸性：陰 性 (2) 培地における生育状態 TF―ａ寒天平板及び斜面培地 外 形：円 形 大きさ：約１mm 隆 起：半球状 構 造：露滴状 表 面：平 滑 辺 縁：平 滑 色 ：乳黄白色 透明度：不透明 TF―ｅ液体培地 発育の程度：旺 盛 濁 り：凝 塊 沈 殿：な し 表面の発育：なし、約５mmまでは発育なし ガ ス：な し (3) 生理学的性質 硫化水素の生成：＋ 硝酸塩の還元：− 酪酸の生成：＋ インドールの生成：＋ ウレアーゼ：− カタラーゼ：− デンプンの加水分解：− 酸素に対する態度：嫌気性 アンモニアの生成：＋ 炭酸ガスの生成：＋ 生育の範囲：PH５〜8.5 温度30〜45℃ 糖からのガスの生成 Ｌ―アラビノース（−）、Ｄ―キシロース
（−）、Ｄ―グルコース（−）、Ｄ―マンノー
ス（−）、Ｄ―フラクトース（−）、Ｄ―ガラ
クトース（−）、麦芽糖（−）、シヨ糖（−）、
トレハロース（−）、ソルビツト（−）、マン
ニトール（−）、イノシツト（−）、グリセリ
ン（−）、デンプン（−） 以上の諸性状をバージーズ・マニユアル・オ
ブ・デイタミネイテイブ・バクテリオロジー第８
版に照して検討すると、本菌株はフソバクテリウ
ム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）
に酷似し、これに属する。 つぎに、本発明の制癌性物質TF―210の製造法
の一例を図式化して説明すれば、次のとおりであ
る。
バクテリウム属に属する菌を培養し、この培養液
から得られる制癌性物質TF―210及びその塩に関
する。更にまた本発明はこの制癌性物質TF―210
及びその塩を製造する方法並びにこれを含有する
制癌剤に関する。 近年、各種の癌患者の治療法において、宿主の
免疫機能を亢進させ、免疫機能の助けを借りなが
ら制癌効果を発現させる治療法が盛んとなつてき
た。かかる療法に使用される薬剤としては、各種
細菌の菌体、菌体培養物から得られる成分、ある
いは担子菌の子実体又はその培養菌体から得られ
る多糖体が知られている。しかし嫌気性菌を培養
し、その培養液から優れた制癌作用を有する成分
の研究は少なく、特にフソバクテリウム属に属す
る菌を培養し、その培養液から得られる成分並び
にその制癌作用については未だ知られていない。 本発明者は、ヒト口腔内より分離したフソバク
テリウム属に属する菌を培養し、その培養液から
菌体を除去した上清液から採取される成分につい
てその薬理作用を調べていたところ、特定の成分
が強い制癌作用を有すること、しかもこれは、コ
ロニー形成抑制法においては、癌細胞の集落形成
阻止作用は小さく、殺細胞による制癌作用ではな
く、宿主介在性あるいは宿主の免疫力を亢進さ
せ、免疫力の助けを借りながら間接的に制癌作用
を発現させる作用を有するものであること、更に
この特定の成分は毒性が弱いこと等を見出し本発
明を完成した。 本発明で利用される菌としては、フソバクテリ
ウム属に属するTF―210生産菌であればよく、好
適なものとしてはフソバクテリウム・ヌクレアタ
ムが挙げられる。具体的には例えばフソバクテリ
ウム・ヌクレアタムTF―031（FERM―ＰNo.
5077，ATCC―31647）および微生物学の一般的
常識としてその性質を有する菌株、すなわち、自
然変異株あるいは人工的に改良された菌株等が利
用される。 フソバクテリウム・ヌクレアタムTF―031の菌
学的性状を記載すれば以下のとおりである。 (1) 形態 細胞の形：紡錘形（第１図） 細胞の多形性の有無：な し 運動性の有無：な し 胞子の有無：な し グラム染色：グラム陰性 抗酸性：陰 性 (2) 培地における生育状態 TF―ａ寒天平板及び斜面培地 外 形：円 形 大きさ：約１mm 隆 起：半球状 構 造：露滴状 表 面：平 滑 辺 縁：平 滑 色 ：乳黄白色 透明度：不透明 TF―ｅ液体培地 発育の程度：旺 盛 濁 り：凝 塊 沈 殿：な し 表面の発育：なし、約５mmまでは発育なし ガ ス：な し (3) 生理学的性質 硫化水素の生成：＋ 硝酸塩の還元：− 酪酸の生成：＋ インドールの生成：＋ ウレアーゼ：− カタラーゼ：− デンプンの加水分解：− 酸素に対する態度：嫌気性 アンモニアの生成：＋ 炭酸ガスの生成：＋ 生育の範囲：PH５〜8.5 温度30〜45℃ 糖からのガスの生成 Ｌ―アラビノース（−）、Ｄ―キシロース
（−）、Ｄ―グルコース（−）、Ｄ―マンノー
ス（−）、Ｄ―フラクトース（−）、Ｄ―ガラ
クトース（−）、麦芽糖（−）、シヨ糖（−）、
トレハロース（−）、ソルビツト（−）、マン
ニトール（−）、イノシツト（−）、グリセリ
ン（−）、デンプン（−） 以上の諸性状をバージーズ・マニユアル・オ
ブ・デイタミネイテイブ・バクテリオロジー第８
版に照して検討すると、本菌株はフソバクテリウ
ム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）
に酷似し、これに属する。 つぎに、本発明の制癌性物質TF―210の製造法
の一例を図式化して説明すれば、次のとおりであ
る。
【表】
上記の製造法を具体的に示すと次の通りであ
る。 (a) 培養 フソバクテリウム属に属する菌の培養は、通常
の嫌気性菌の培養方法によつて行われる。即ち、
牛の脳、心臓抽出物、各種ペプトン類等の窒素
源；イースト・エクストラクト等のビタミン源；
塩化ナトリウム等の無機塩類；グルコース、ラク
トース等の炭素源；Ｌ―シスチン、亜硫酸ナトリ
ウム、チオグリコレート・ナトリウム等の還元剤
を含むような培地を水酸化ナトリウムでPH６〜
8.5好ましくは7.2〜8.2に調整し、菌を植えつけ、
嫌気的条件下、35〜42℃好ましくは36〜38℃で１
〜５日、好ましくは１〜４日静置あるいは撹拌培
養を行う。あるいは１〜２日、35〜42℃、好まし
くは36〜38℃で培養後25〜35℃で更に１〜４日培
養してもよい。特に、下記成分表に記載の培地
（以下TF培地と称する）を使用するのが好まし
い。しかし、窒素源として、牛の脳、心臓抽出物
のブレイン・ハート・インヒユージヨンは必ずし
も必要ではなく、牛の心臓抽出物であるハート・
インヒユージヨン、牛肉エキス、魚肉エキス、ト
ウモロコシより抽出されたコーンステイプリカ等
を代用してもよく、また、各種ペプトンにおいて
プロテオース・ペプトン、フアイトン、ペプトン
は必ずしも必要ではなく、またトリプトケース・
ペプトンをポリペプトンで代用することもでき
る。 尚、寒天を使用しないときは撹拌培養を行うの
が好ましい。
る。 (a) 培養 フソバクテリウム属に属する菌の培養は、通常
の嫌気性菌の培養方法によつて行われる。即ち、
牛の脳、心臓抽出物、各種ペプトン類等の窒素
源；イースト・エクストラクト等のビタミン源；
塩化ナトリウム等の無機塩類；グルコース、ラク
トース等の炭素源；Ｌ―シスチン、亜硫酸ナトリ
ウム、チオグリコレート・ナトリウム等の還元剤
を含むような培地を水酸化ナトリウムでPH６〜
8.5好ましくは7.2〜8.2に調整し、菌を植えつけ、
嫌気的条件下、35〜42℃好ましくは36〜38℃で１
〜５日、好ましくは１〜４日静置あるいは撹拌培
養を行う。あるいは１〜２日、35〜42℃、好まし
くは36〜38℃で培養後25〜35℃で更に１〜４日培
養してもよい。特に、下記成分表に記載の培地
（以下TF培地と称する）を使用するのが好まし
い。しかし、窒素源として、牛の脳、心臓抽出物
のブレイン・ハート・インヒユージヨンは必ずし
も必要ではなく、牛の心臓抽出物であるハート・
インヒユージヨン、牛肉エキス、魚肉エキス、ト
ウモロコシより抽出されたコーンステイプリカ等
を代用してもよく、また、各種ペプトンにおいて
プロテオース・ペプトン、フアイトン、ペプトン
は必ずしも必要ではなく、またトリプトケース・
ペプトンをポリペプトンで代用することもでき
る。 尚、寒天を使用しないときは撹拌培養を行うの
が好ましい。
【表】
(b) 培養液から上清液の採取（菌体の除去）
上で得た培養液から菌体を除去して上清液を得
る。菌体の除去は常法、例えば遠心分離、ハイフ
ロスーパーセル等の過助剤を用いる過法を採
用できるが、特に遠心分離法は操作、菌の除去度
合、上清液の収量の点で好ましい。 (c) 制癌性物質TF―210の採取 上で得られた上清液に親水性有機溶媒を加え
て、生ずる沈殿物を採取する。この際の上清液は
PH1.5〜７、好ましくはPH２付近（PH1.5〜2.5）に
調整する。親水性有機溶媒としては、例えばエタ
ノール、メタノール等のアルコール類、アセトン
等のケトン類が挙げられるが、アルコール類、特
にエタノールが最もよい結果を与える。この親水
性有機溶媒はその濃度が30〜80％（容量比）、好
ましくは50〜80％（容量比）になるように添加す
るのが好適である。親水性有機溶媒を加えた後、
低温、好ましくは約４〜５℃の温度で数時間〜数
日間放置し、沈殿物の生成を完結させる。 このようにして得られた沈殿物をデカンテーシ
ヨン、遠心分離、過等の通常の操作で分離す
る。次いで、この沈殿物に一般に５〜20倍量の水
を加え、PHにより分割する。具体的には、例え
ば、PH7.5〜８に調整し、次いでPH４付近（PH3.5
〜4.5）に調整して水不溶部を遠心分離、過等
の操作によつて分離すれば制癌性物質TF―210が
得られる。 上記のようにして得られる制癌性物質TF―210
は次のような性状を有する。 (イ) 白灰色ないし淡褐色粉末。 (ロ) マウスのエールリツヒ腹水型癌、エールリツ
ヒ結節型癌、ザルコーマー180癌細胞およびＢ
―16メラノーマ癌細胞の増殖を阻止し、免疫賦
活作用を有する。 (ハ) メタノール、エタノール、アセトン、ベンゼ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエー
テルに不溶。 (ニ) 明確な融点を示さず、160℃〜235℃で分解す
る。 (ホ) KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルは、
3600〜3200，2950〜2920，1680〜1620，1550〜
1510，1440，1380，1240〜1220および1120〜
1020cm-1の近傍に吸収帯を有する。（第２図） (ヘ) PH７での水可溶画分の水溶液の紫外線吸収ス
ペクトルは吸収末端に強い吸収があり、また
248〜265nmの近傍に吸収を示す（第３図）。 (ト) モーリツシユ反応、フエノール硫酸反応、ア
ンスロン硫酸反応、インドール塩酸反応、ロウ
リー・フオリン反応は陽性。 (チ) 元素分析値 Ｃ：40％〜43％、Ｈ：５％〜７％、Ｎ：９％
〜10％ (リ) PH７での水可溶画分のフエノール硫酸法によ
る糖の含有率は約５％〜25％（グルコース換
算）、およびロウリー・フオリン法による蛋白
質の含有率は約20％〜50％（牛血清アルブミン
換算）である。 (ヌ) 分子量 数1000以上であるが、特定は極めて困難であ
る。 上記のようにして得られた制癌性物質TF―210
は、常法に従つて医薬上許容される非毒性塩とし
てもよい。具体的には、例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙
げられる。 次に本発明の制癌性物質TF―210の薬理作用を
示せば次のとおりである。 (1) 免疫賦活作用 １群３匹のICR系マウスを用い、被検物質を生
理食塩水に溶解させ、その溶液0.2mlを腹腔内投
与した。投与24時間後にPerikan Drawing Ink
17 Black（ギユンター・ワグナー社製）１mlとゼ
ラチン３％含有生理食塩水２mlを混合して調製し
たカーボン浮遊液0.2mlをマウス尾静脈から注入
し、注入後１，５，10および15分後に眼窩からヘ
パリン被覆ヘマトクリツト毛細管を用いて血液
0.02mlを採取し、直ちに0.1％炭酸ナトリウム水
溶液1.6mlに希釈溶血させ、これを波長675nmで
比色し貧食係数（phagocytotic index）：Ｋ値を
Halpernらの数式により求めた。 また対照群には生理食塩水0.2mlを投与した。 Ｋ＝log Co−log Ｃ／ｔ−to （Co＝to時の血中炭末量、Ｃ＝ｔ時の血中炭
末量） その結果は表―１のとおりである。
る。菌体の除去は常法、例えば遠心分離、ハイフ
ロスーパーセル等の過助剤を用いる過法を採
用できるが、特に遠心分離法は操作、菌の除去度
合、上清液の収量の点で好ましい。 (c) 制癌性物質TF―210の採取 上で得られた上清液に親水性有機溶媒を加え
て、生ずる沈殿物を採取する。この際の上清液は
PH1.5〜７、好ましくはPH２付近（PH1.5〜2.5）に
調整する。親水性有機溶媒としては、例えばエタ
ノール、メタノール等のアルコール類、アセトン
等のケトン類が挙げられるが、アルコール類、特
にエタノールが最もよい結果を与える。この親水
性有機溶媒はその濃度が30〜80％（容量比）、好
ましくは50〜80％（容量比）になるように添加す
るのが好適である。親水性有機溶媒を加えた後、
低温、好ましくは約４〜５℃の温度で数時間〜数
日間放置し、沈殿物の生成を完結させる。 このようにして得られた沈殿物をデカンテーシ
ヨン、遠心分離、過等の通常の操作で分離す
る。次いで、この沈殿物に一般に５〜20倍量の水
を加え、PHにより分割する。具体的には、例え
ば、PH7.5〜８に調整し、次いでPH４付近（PH3.5
〜4.5）に調整して水不溶部を遠心分離、過等
の操作によつて分離すれば制癌性物質TF―210が
得られる。 上記のようにして得られる制癌性物質TF―210
は次のような性状を有する。 (イ) 白灰色ないし淡褐色粉末。 (ロ) マウスのエールリツヒ腹水型癌、エールリツ
ヒ結節型癌、ザルコーマー180癌細胞およびＢ
―16メラノーマ癌細胞の増殖を阻止し、免疫賦
活作用を有する。 (ハ) メタノール、エタノール、アセトン、ベンゼ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエー
テルに不溶。 (ニ) 明確な融点を示さず、160℃〜235℃で分解す
る。 (ホ) KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルは、
3600〜3200，2950〜2920，1680〜1620，1550〜
1510，1440，1380，1240〜1220および1120〜
1020cm-1の近傍に吸収帯を有する。（第２図） (ヘ) PH７での水可溶画分の水溶液の紫外線吸収ス
ペクトルは吸収末端に強い吸収があり、また
248〜265nmの近傍に吸収を示す（第３図）。 (ト) モーリツシユ反応、フエノール硫酸反応、ア
ンスロン硫酸反応、インドール塩酸反応、ロウ
リー・フオリン反応は陽性。 (チ) 元素分析値 Ｃ：40％〜43％、Ｈ：５％〜７％、Ｎ：９％
〜10％ (リ) PH７での水可溶画分のフエノール硫酸法によ
る糖の含有率は約５％〜25％（グルコース換
算）、およびロウリー・フオリン法による蛋白
質の含有率は約20％〜50％（牛血清アルブミン
換算）である。 (ヌ) 分子量 数1000以上であるが、特定は極めて困難であ
る。 上記のようにして得られた制癌性物質TF―210
は、常法に従つて医薬上許容される非毒性塩とし
てもよい。具体的には、例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙
げられる。 次に本発明の制癌性物質TF―210の薬理作用を
示せば次のとおりである。 (1) 免疫賦活作用 １群３匹のICR系マウスを用い、被検物質を生
理食塩水に溶解させ、その溶液0.2mlを腹腔内投
与した。投与24時間後にPerikan Drawing Ink
17 Black（ギユンター・ワグナー社製）１mlとゼ
ラチン３％含有生理食塩水２mlを混合して調製し
たカーボン浮遊液0.2mlをマウス尾静脈から注入
し、注入後１，５，10および15分後に眼窩からヘ
パリン被覆ヘマトクリツト毛細管を用いて血液
0.02mlを採取し、直ちに0.1％炭酸ナトリウム水
溶液1.6mlに希釈溶血させ、これを波長675nmで
比色し貧食係数（phagocytotic index）：Ｋ値を
Halpernらの数式により求めた。 また対照群には生理食塩水0.2mlを投与した。 Ｋ＝log Co−log Ｃ／ｔ−to （Co＝to時の血中炭末量、Ｃ＝ｔ時の血中炭
末量） その結果は表―１のとおりである。
【表】
表―１で明らかなるように、対照群に比し、
TF―210物質投与群は網内系マクロフアージが活
性化され正常マウスの細胞性免疫が増大した。 (2) 制癌作用 (i) エールリツヒ腹水型腫瘍における抗腫瘍効果 ICR系マウス（雌、６週令）にエールリツヒ腹
水型癌細胞をマウス１匹当り１×105個腹腔内接
種した。ついで被検物質を生理食塩水に溶解さ
せ、その溶液0.2mlを癌細胞接種後１日目から、
１日１回、７日間連続腹腔内投与した。また対照
群には生理食塩水0.2ml／１回を同様に投与した。 その結果は表―２のとおりである。 Ｔ／Ｃ＝投与群の生存日数／対照群の生存日数×100
（％）
TF―210物質投与群は網内系マクロフアージが活
性化され正常マウスの細胞性免疫が増大した。 (2) 制癌作用 (i) エールリツヒ腹水型腫瘍における抗腫瘍効果 ICR系マウス（雌、６週令）にエールリツヒ腹
水型癌細胞をマウス１匹当り１×105個腹腔内接
種した。ついで被検物質を生理食塩水に溶解さ
せ、その溶液0.2mlを癌細胞接種後１日目から、
１日１回、７日間連続腹腔内投与した。また対照
群には生理食塩水0.2ml／１回を同様に投与した。 その結果は表―２のとおりである。 Ｔ／Ｃ＝投与群の生存日数／対照群の生存日数×100
（％）
【表】
(ii) ザルコーマー180の癌細胞に対する抗腫瘍効
果 ICRマウス（雌、５週令）にザルコーマー180
癌細胞をマウス１匹当り１×105個腹腔内移植し
た。ついでTF―210を生理食塩水に溶解させ、そ
の溶液0.2mlを癌細胞移植後１日目から、１日１
回、７日間連続腹腔内投与した。また対照群には
生理食塩水0.2ml／１回を同様に投与した。その
結果を表―３に示す。
果 ICRマウス（雌、５週令）にザルコーマー180
癌細胞をマウス１匹当り１×105個腹腔内移植し
た。ついでTF―210を生理食塩水に溶解させ、そ
の溶液0.2mlを癌細胞移植後１日目から、１日１
回、７日間連続腹腔内投与した。また対照群には
生理食塩水0.2ml／１回を同様に投与した。その
結果を表―３に示す。
【表】
(iii) エールリツヒ結節型腫瘍における抗腫瘍効果
ICR系マウス（雌、６週令）にエールリツヒ癌
細胞をマウス１匹当り４×106個腋下部皮下に移
植した。ついでTF―210を生理食塩水に溶解さ
せ、その溶液0.2mlを、癌細胞移植後１日目から、
１日１回、７日間連続腹腔内投与した。また対照
群には生理食塩水0.2ml／１回を同様に投与した。
癌細胞移植後14日目に腫瘍重量を測定した。腫瘍
重量は腫瘍部位の長径ａmmと短径ｂmmをノギスに
て測定し次式によつて求めた。 腫瘍重量＝ａ×b2／２（mg） その結果は表―４のとおりである。
細胞をマウス１匹当り４×106個腋下部皮下に移
植した。ついでTF―210を生理食塩水に溶解さ
せ、その溶液0.2mlを、癌細胞移植後１日目から、
１日１回、７日間連続腹腔内投与した。また対照
群には生理食塩水0.2ml／１回を同様に投与した。
癌細胞移植後14日目に腫瘍重量を測定した。腫瘍
重量は腫瘍部位の長径ａmmと短径ｂmmをノギスに
て測定し次式によつて求めた。 腫瘍重量＝ａ×b2／２（mg） その結果は表―４のとおりである。
【表】
(iv) Ｂ―16メラノーマ癌細胞に対する抗腫瘍効果
BDF1系マウス（雄、７週令）にメラノーマ癌
細胞をマウス１匹当り１×106個腋下部皮下に移
植した。ついでTF―210を生理食塩水に溶解さ
せ、その溶液0.2mlを、癌細胞移植後１日目から、
１日１回、７日間連続腹腔内投与した。また、対
照群には生理食塩水0.2ml／１回投与した。癌細
胞移植後17日目に腫瘍重量を測定した。尚、測定
方法は(iii)と同様にして行つた。その結果は表―５
のとおりである。
細胞をマウス１匹当り１×106個腋下部皮下に移
植した。ついでTF―210を生理食塩水に溶解さ
せ、その溶液0.2mlを、癌細胞移植後１日目から、
１日１回、７日間連続腹腔内投与した。また、対
照群には生理食塩水0.2ml／１回投与した。癌細
胞移植後17日目に腫瘍重量を測定した。尚、測定
方法は(iii)と同様にして行つた。その結果は表―５
のとおりである。
【表】
(3) 急性毒性
マウス（ICR系、♀、６週令）におけるTF―
210のiv投与によるLD50値は100mg／Kg以上であ
つた。 以上の薬理実験の結果から明らかなように、本
発明方法によつて得られたTF―210は、制癌剤と
して有用なものであり、各種の癌疾患に使用され
効果が期待されるものである。 本発明の制癌性物質TF―210はそのままあるい
は非毒性塩として常法により経口、注射、坐薬等
の剤形にして使用することができる。経口剤とし
ては、種々の賦形剤を含んでもよく、カプセル
剤、錠剤、散剤、顆粒剤とすることができる。ま
た注射剤としては、皮下、筋肉内、静脈内注射剤
のいずれでもよく、懸濁液、溶液もしくは使用時
溶解させる粉末等の剤形が用いられる。また注射
剤には局所麻酔剤を含んでいてもよい。 本発明の制癌性物質TF―210及びその非毒性塩
の投与量は患者の症状に応じて適宜選択される
が、一般に成人では0.01〜50mg／Kgを１日１〜数
回に分けて投与するのが好ましく、投与方法とし
ては経口又は皮下、筋肉内、静脈内もしくは患部
への注射によるのが好ましい。 次に本発明の実施例及び製剤例を挙げて説明す
る。 実施例 １ (1) 10のジヤー・フアメンター（丸菱理化研究
所製）に、１の蒸留水に対し、トリプトケー
ス・ペプトン17ｇ、ハート・インヒユージヨン
10ｇ、イースト・エクストラクト３ｇ、食塩
7.5ｇ、グルコース12ｇ、ラクトース10ｇ、亜
硫酸ナトリウム0.1ｇおよびチオグリコレー
ト・ナトリウム0.5ｇを含有するTF―ｅ培地８
を加え、120℃で30分間滅菌する。培養液に、
冷却後、窒素ガスを100ml／分にて１時間通気
する。あらかじめ上述のTF―ｅ培地にて前培
養したフソバクテリウム・ヌクレアタムTF―
031（FERM―ＰNo.5077，ATCC―31647）の前
培養液１を滅菌条件下で接種する。培養は37
℃で、窒素ガスを流入（65ml／分）しながら、
撹拌（30rpm）下３日間行う。培養終了後、培
養液にセライト160ｇおよびセルロースパウダ
ー80ｇを加え撹拌し、これを減圧下で過し、
除菌した培養液上清7.8を得た。 (2) (1)で得られた培養液上清7.8に濃塩酸117ml
を加え、PH2.0に調整した後、エタノール11.7
を加え、60％エタノール溶液とし、４℃で24
時間放置する。次いで、デカンテーシヨンにて
溶液部分を除き、沈殿物を採取するために、４
℃で遠心分離（６×103rpm、５分）する。こ
の沈殿物をPH2.0の60％エタノール水溶液400
ml、エタノール400ml、アセトン200mlおよびジ
エチルエーテル200mlで順次洗浄した後、減圧
乾燥して粉末3.9ｇを得る。 (3) (2)で得られた粉末を水25mlに懸濁し、1N―
水酸化ナトリウム水溶液を加えPH7.5〜8.0とな
し、室温で30分間撹拌した後、1N―塩酸を加
えPH4.0に調整する。次いで、氷冷下、２時間
撹拌した後、遠心分離（１×104rpm、10分）
し、沈殿物と上清液を分離する。この沈殿物を
PH4.0に調整した水10mlで洗浄し、沈殿物と洗
浄液を遠心分離（１×104rpm，10分）し、沈
殿物をエタノール10mlで洗浄した後、減圧乾燥
して制癌性物質TF―210を1.5ｇ得る。 実施例 ２ (1) 10のジヤー・フアメンター（丸菱理化研究
所製）に１の蒸留水に対し、トリプトケー
ス・ペプトン17ｇ、ハート・インヒユージヨン
20ｇ、イースト・エクストラクト３ｇ、食塩
7.5ｇ、グルコース12ｇ、ラクトース10ｇ、亜
硫酸ナトリウム0.1ｇおよびチオグリコレー
ト・ナトリウム0.5ｇを含有するTF―ｄ培地８
を加え、120℃で30分間滅菌する。培養液に、
冷却後、窒素ガスを100ml／分にて１時間通気
する。あらかじめ上述のTF―ｄ培地にて前培
養したフソバクテリウム・ヌクレアタムTF―
031（FERM―ＰNo.5077，ATCC―31647）の前
培養液１を滅菌条件下で接種する。培養は37
℃で、窒素ガスを流入（65ml／分）しながら撹
拌（30rpm）下３日間行う。培養終了後、培養
液にセライト160ｇおよびセルロースパウダー
80ｇを加え撹拌し、これを減圧下で過し、除
菌した培養液上清7.8を得た。 (2) (1)で得られた培養液上清7.8に濃塩酸117ml
を加え、PH2.0に調整した後、エタノール11.7
を加え、60％エタノール溶液とし、４℃で24
時間放置する。次いで、デカンテーシヨンにて
溶液部分を除き、沈殿物を採取するために４℃
で遠心分離（６×103rpm、５分）する。この
沈殿物をPH2.0の60％エタノール水溶液400ml、
エタノール400ml、アセトン200mlおよびジエチ
ルエーテル200mlで順次洗浄した後、減圧乾燥
して粉末4.5ｇを得る。 (3) 以下、実施例１―(3)と同様に処理して制癌性
物質TF―210，1.6ｇを得る。 製剤例 制癌性物質TF―210の粉末３〜４mgを希水酸化
ナトリウム水溶液でPH7.0〜7.5に調整し、その水
可溶部を凍結乾燥し、バイアル瓶に充填する。こ
れを使用時滅菌生理食塩水又はリドカイン0.5％
含有溶液等に溶解させ、注射液として用いる。
210のiv投与によるLD50値は100mg／Kg以上であ
つた。 以上の薬理実験の結果から明らかなように、本
発明方法によつて得られたTF―210は、制癌剤と
して有用なものであり、各種の癌疾患に使用され
効果が期待されるものである。 本発明の制癌性物質TF―210はそのままあるい
は非毒性塩として常法により経口、注射、坐薬等
の剤形にして使用することができる。経口剤とし
ては、種々の賦形剤を含んでもよく、カプセル
剤、錠剤、散剤、顆粒剤とすることができる。ま
た注射剤としては、皮下、筋肉内、静脈内注射剤
のいずれでもよく、懸濁液、溶液もしくは使用時
溶解させる粉末等の剤形が用いられる。また注射
剤には局所麻酔剤を含んでいてもよい。 本発明の制癌性物質TF―210及びその非毒性塩
の投与量は患者の症状に応じて適宜選択される
が、一般に成人では0.01〜50mg／Kgを１日１〜数
回に分けて投与するのが好ましく、投与方法とし
ては経口又は皮下、筋肉内、静脈内もしくは患部
への注射によるのが好ましい。 次に本発明の実施例及び製剤例を挙げて説明す
る。 実施例 １ (1) 10のジヤー・フアメンター（丸菱理化研究
所製）に、１の蒸留水に対し、トリプトケー
ス・ペプトン17ｇ、ハート・インヒユージヨン
10ｇ、イースト・エクストラクト３ｇ、食塩
7.5ｇ、グルコース12ｇ、ラクトース10ｇ、亜
硫酸ナトリウム0.1ｇおよびチオグリコレー
ト・ナトリウム0.5ｇを含有するTF―ｅ培地８
を加え、120℃で30分間滅菌する。培養液に、
冷却後、窒素ガスを100ml／分にて１時間通気
する。あらかじめ上述のTF―ｅ培地にて前培
養したフソバクテリウム・ヌクレアタムTF―
031（FERM―ＰNo.5077，ATCC―31647）の前
培養液１を滅菌条件下で接種する。培養は37
℃で、窒素ガスを流入（65ml／分）しながら、
撹拌（30rpm）下３日間行う。培養終了後、培
養液にセライト160ｇおよびセルロースパウダ
ー80ｇを加え撹拌し、これを減圧下で過し、
除菌した培養液上清7.8を得た。 (2) (1)で得られた培養液上清7.8に濃塩酸117ml
を加え、PH2.0に調整した後、エタノール11.7
を加え、60％エタノール溶液とし、４℃で24
時間放置する。次いで、デカンテーシヨンにて
溶液部分を除き、沈殿物を採取するために、４
℃で遠心分離（６×103rpm、５分）する。こ
の沈殿物をPH2.0の60％エタノール水溶液400
ml、エタノール400ml、アセトン200mlおよびジ
エチルエーテル200mlで順次洗浄した後、減圧
乾燥して粉末3.9ｇを得る。 (3) (2)で得られた粉末を水25mlに懸濁し、1N―
水酸化ナトリウム水溶液を加えPH7.5〜8.0とな
し、室温で30分間撹拌した後、1N―塩酸を加
えPH4.0に調整する。次いで、氷冷下、２時間
撹拌した後、遠心分離（１×104rpm、10分）
し、沈殿物と上清液を分離する。この沈殿物を
PH4.0に調整した水10mlで洗浄し、沈殿物と洗
浄液を遠心分離（１×104rpm，10分）し、沈
殿物をエタノール10mlで洗浄した後、減圧乾燥
して制癌性物質TF―210を1.5ｇ得る。 実施例 ２ (1) 10のジヤー・フアメンター（丸菱理化研究
所製）に１の蒸留水に対し、トリプトケー
ス・ペプトン17ｇ、ハート・インヒユージヨン
20ｇ、イースト・エクストラクト３ｇ、食塩
7.5ｇ、グルコース12ｇ、ラクトース10ｇ、亜
硫酸ナトリウム0.1ｇおよびチオグリコレー
ト・ナトリウム0.5ｇを含有するTF―ｄ培地８
を加え、120℃で30分間滅菌する。培養液に、
冷却後、窒素ガスを100ml／分にて１時間通気
する。あらかじめ上述のTF―ｄ培地にて前培
養したフソバクテリウム・ヌクレアタムTF―
031（FERM―ＰNo.5077，ATCC―31647）の前
培養液１を滅菌条件下で接種する。培養は37
℃で、窒素ガスを流入（65ml／分）しながら撹
拌（30rpm）下３日間行う。培養終了後、培養
液にセライト160ｇおよびセルロースパウダー
80ｇを加え撹拌し、これを減圧下で過し、除
菌した培養液上清7.8を得た。 (2) (1)で得られた培養液上清7.8に濃塩酸117ml
を加え、PH2.0に調整した後、エタノール11.7
を加え、60％エタノール溶液とし、４℃で24
時間放置する。次いで、デカンテーシヨンにて
溶液部分を除き、沈殿物を採取するために４℃
で遠心分離（６×103rpm、５分）する。この
沈殿物をPH2.0の60％エタノール水溶液400ml、
エタノール400ml、アセトン200mlおよびジエチ
ルエーテル200mlで順次洗浄した後、減圧乾燥
して粉末4.5ｇを得る。 (3) 以下、実施例１―(3)と同様に処理して制癌性
物質TF―210，1.6ｇを得る。 製剤例 制癌性物質TF―210の粉末３〜４mgを希水酸化
ナトリウム水溶液でPH7.0〜7.5に調整し、その水
可溶部を凍結乾燥し、バイアル瓶に充填する。こ
れを使用時滅菌生理食塩水又はリドカイン0.5％
含有溶液等に溶解させ、注射液として用いる。
第１図は本発明で用いるフソバクテリウム・ヌ
クレアタムTF―031の形態を示す顕微鏡写真、第
２図は制癌性物質TF―210の赤外線吸収スペクト
ル、第３図は同物質の紫外線吸収スペクトルを示
す。
クレアタムTF―031の形態を示す顕微鏡写真、第
２図は制癌性物質TF―210の赤外線吸収スペクト
ル、第３図は同物質の紫外線吸収スペクトルを示
す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ フソバクテリウム属に属する制癌性物質TF
―210生産菌を培養し、その培養液から得られる
次の性状を有する制癌性物質TF―210及びその
塩。 (イ) 白灰色ないし淡褐色粉末。 (ロ) マウスのエールリツヒ腹水型癌、エールリツ
ヒ結節型癌、ザルコーマ―180癌細胞およびＢ
―16メラノーマ癌細胞の増殖を阻止し、免疫賦
活作用を有する。 (ハ) メタノール、エタノール、アセトン、ベンゼ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエー
テルに不溶。 (ニ) 明確な融点を示さず、160℃〜235℃で分解す
る。 (ホ) KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルは、
3600〜3200，2950〜2920，1680〜1620，1550〜
1510，1440，1380，1240〜1220および1120〜
1020cm-1の近傍に吸収帯を有する。 (ヘ) PH７での水可溶画分の水溶液の紫外線吸収ス
ペクトルは吸収末端に強い吸収があり、また
248〜265nmの近傍に吸収を示す。 (ト) モーリツシユ反応、フエノール硫酸反応、ア
ンスロン硫酸反応、インドール塩酸反応、ロウ
リー・フオリン反応は陽性。 (チ) 元素分析値 Ｃ：40％〜43％、Ｈ：５％〜７％、Ｎ：９％
〜10％ (リ) PH７での水可溶画分のフエノール硫酸法によ
る糖の含有率は約５％〜25％（グルコース換
算）およびロウリー・フオリン法による蛋白質
の含有率は約20％〜50％（牛血清アルブミン換
算）である。 ２ フソバクテリウム属に属する制癌性物質TF
―210生産菌を培養して得た上清液に親水性有機
溶媒を加えて生ずる沈殿物から採取して得られる
特許請求の範囲第１項記載の制癌性物質TF―210
及びその塩。 ３ フソバクテリウム属に属する制癌性物質TF
―210生産菌を培養して得た上清液に親水性有機
溶媒を加えて生ずる沈殿物を採取し、その沈殿物
をPHにより分割し、PH４付近に調整して得られる
水不溶部を採取して得られる特許請求の範囲第１
項又は第２項記載の制癌性物質TF―210及びその
塩。 ４ 上清液に親水性有機溶媒を加える操作がPH２
付近に調整した上清液に親水性有機溶媒を加える
ことである特許請求の範囲第２項又は第３項記載
の制癌性物質TF―210及びその塩。 ５ フソバクテリウム属に属する制癌性物質TF
―210生産菌がフソバクテリウム・ヌクレアタム
である特許請求の範囲第１〜４項いずれかの項記
載の制癌性物質TF―210及びその塩。 ６ フソバクテリウム属に属する制癌性物質TF
―210生産菌を培養して得た上清液に親水性有機
溶媒を加えて生ずる沈殿物から採取することを特
徴とする制癌性物質TF―210及びその塩の製造
法。 ７ フソバクテリウム属に属する制癌性物質TF
―210生産菌を培養して得た上清液に親水性有機
溶媒を加えて生ずる沈殿物を採取し、その沈殿物
をPHにより分割し、PH４付近に調整して得られる
水不溶部を採取することを特徴とする特許請求の
範囲第６項記載の制癌性物質TF―210及びその塩
の製造法。 ８ 上清液に親水性有機溶媒を加える操作がPH２
付近に調整した上清液に親水性有機溶媒を加える
ことである特許請求の範囲第６項又は第７項記載
の制癌性物質TF―210及びその塩の製造法。 ９ 上清液に加える親水性有機溶媒が、アルコー
ルである特許請求の範囲第６〜８項いずれかの項
記載の制癌性物質TF―210及びその塩の製造法。 １０ 親水性有機溶媒がその濃度が30〜80％（容
量比）になるように上清液に加えることを特徴と
する特許請求の範囲第６〜９項いずれかの項記載
の制癌性物質TF―210及びその塩の製造法。 １１ フソバクテリウム属に属する制癌性物質
TF―210生産菌を培養し、その培養液から得られ
る次の性状を有する制癌性物質TF―210又はその
塩を含有する制癌剤。 (イ) 白灰色ないし淡褐色粉末。 (ロ) マウスのエールリツヒ腹水型癌、エールリツ
ヒ結節型癌、ザルコーマ―180癌細胞およびＢ
―16メラノーマ癌細胞の増殖を阻止し、免疫賦
活作用を有する。 (ハ) メタノール、エタノール、アセトン、ベンゼ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエー
テルに不溶。 (ニ) 明確な融点を示さず、160℃〜235℃で分解す
る。 (ホ) KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルは、
3600〜3200，2950〜2920，1680〜1620，1550〜
1510，1440，1380，1240〜1220および1120〜
1020cm-1の近傍に吸収帯を有する。 (ヘ) PH７での水可溶画分の水溶液の紫外線吸収ス
ペクトルは吸収末端に強い吸収があり、また
248〜265nmの近傍に吸収を示す。 (ト) モーリツシユ反応、フエノール硫酸反応、ア
ンスロン硫酸反応、インドール塩酸反応、ロウ
リイー・フオリン反応は陽性。 (チ) 元素分析値 Ｃ：40％〜43％、Ｈ：５％〜７％、Ｎ：９％
〜10％ (リ) PH７での水可溶画分のフエノール硫酸法によ
る糖の含有率は約５％〜25％（グルコース換
算）、およびロウリー・フオリン法による蛋白
質の含有率は約20％〜50％（牛血清アルブミン
換算）である。
Priority Applications (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56022270A JPS57136593A (en) | 1981-02-19 | 1981-02-19 | Carcinostatic substance tf-210, its preparation, and carcinostatic agent containing the same |
| US06/347,871 US4477437A (en) | 1981-02-19 | 1982-02-11 | Substances having carcinostatic and immunostimulating activity |
| AU80382/82A AU533311B2 (en) | 1981-02-19 | 1982-02-11 | Carcinostatic tf-2 substance and production from fusobacterium |
| GB8204093A GB2093347B (en) | 1981-02-19 | 1982-02-12 | Immunostimulant material tf-2 from fusobacterium sp |
| DE19823205074 DE3205074A1 (de) | 1981-02-19 | 1982-02-12 | Neue carcinostatische und immunostimulierende substanzen, verfahren zur herstellung derselben und carcinostatische mittel mit einem gehalt derselben |
| ZA821000A ZA821000B (en) | 1981-02-19 | 1982-02-16 | Substances having carcinostatic and immunostimulating activity,process for preparing the same and carcinostatic agent containing the same |
| FR8202601A FR2499855B1 (fr) | 1981-02-19 | 1982-02-17 | Nouvelles substances a action carcinostatique et immuno-stimulante, procede pour les preparer a partir de bacteries du genre fusobacterium, et agent carcinostatique contenant de telles substances |
| CA000396425A CA1184864A (en) | 1981-02-19 | 1982-02-17 | Substances having carcinostatic and immunostimulating activity, process for preparing the same and carcinostatic agent containing the same |
| DK069282A DK151640C (da) | 1981-02-19 | 1982-02-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af forbindelser med carcinostatisk og immunostimulerende virkning |
| CH979/82A CH651052A5 (de) | 1981-02-19 | 1982-02-17 | Verfahren zur herstellung einer karzinostatischen substanz und karzinostatische substanz. |
| IT47817/82A IT1189224B (it) | 1981-02-19 | 1982-02-17 | Sostanze carcinostatiche ed immunostimolanti tf-2,procedimento per prepararle ed agente carcinostatico che le contiene |
| FI820527A FI69096C (fi) | 1981-02-19 | 1982-02-17 | Foerfarande foer framstaellning av en karcinostatisk och immunostimulerande tf-2-substans |
| DD82237480A DD202891A5 (de) | 1981-02-19 | 1982-02-17 | Neue carcinostatische und immunostimulierende substanzen,verfahren zu ihrer herstellung und carcinostatische mittel mit einem gehalt derselben |
| NO820509A NO157426C (no) | 1981-02-19 | 1982-02-18 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser ved dyrking av mikroorganismer. |
| SE8201016A SE457000B (sv) | 1981-02-19 | 1982-02-18 | Foerfarande foer framstaellning av en carcinostatisk och immunostimulerande tf-2-substans, carcinostatisk tf-2-substans samt carcinostatiskt medel. |
| NZ199771A NZ199771A (en) | 1981-02-19 | 1982-02-18 | Carcinostatic and immunostimulating substances produced by fusobacterium nucleatum |
| KR8200714A KR890002256B1 (ko) | 1981-02-19 | 1982-02-18 | 항암 물질 tf-2 제조 방법 |
| NL8200640A NL8200640A (nl) | 1981-02-19 | 1982-02-18 | Nieuwe, carcinostatische stoffen, preparaten die ze bevatten, en werkwijze voor de bereiding daarvan. |
| PT74455A PT74455B (en) | 1981-02-19 | 1982-02-18 | Process for preparing novel substances having carcinostatic and immunostimulating activity and of a carcinostatic agent containing same |
| AT0064682A AT381722B (de) | 1981-02-19 | 1982-02-19 | Verfahren zur herstellung einer neuen carcinostatischen substanz |
| BE0/207355A BE892204A (fr) | 1981-02-19 | 1982-02-19 | Nouvelles substances a action carcinostatique et immunq-stimulante, procede pour les preparer a partir de bacteries du genre fusobacterium, et agent carcinostatique contenat de telles substances |
| ES509774A ES509774A0 (es) | 1981-02-19 | 1982-02-19 | "un procedimiento para la preparacion de una sustancia carcinostatica tf-2". |
| US06/619,895 US4591558A (en) | 1981-02-19 | 1984-08-06 | Novel substances having antitumor and immunostimulating activity, process for preparing the same and antitumor agent containing the same |
| DK251186A DK165641C (da) | 1981-02-19 | 1986-05-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af tf-220, tf-230 og tf-240 forbindelser og de tilsvarende proteinfrie forbindelser |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56022270A JPS57136593A (en) | 1981-02-19 | 1981-02-19 | Carcinostatic substance tf-210, its preparation, and carcinostatic agent containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57136593A JPS57136593A (en) | 1982-08-23 |
| JPH021152B2 true JPH021152B2 (ja) | 1990-01-10 |
Family
ID=12078066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56022270A Granted JPS57136593A (en) | 1981-02-19 | 1981-02-19 | Carcinostatic substance tf-210, its preparation, and carcinostatic agent containing the same |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57136593A (ja) |
| ZA (1) | ZA821000B (ja) |
-
1981
- 1981-02-19 JP JP56022270A patent/JPS57136593A/ja active Granted
-
1982
- 1982-02-16 ZA ZA821000A patent/ZA821000B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA821000B (en) | 1983-01-26 |
| JPS57136593A (en) | 1982-08-23 |
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