JPH0614980B2 - タンパク及びペプチド性薬物の経皮投与器具 - Google Patents

タンパク及びペプチド性薬物の経皮投与器具

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JPH0614980B2 JP2287385A JP28738590A JPH0614980B2 JP H0614980 B2 JPH0614980 B2 JP H0614980B2 JP 2287385 A JP2287385 A JP 2287385A JP 28738590 A JP28738590 A JP 28738590A JP H0614980 B2 JPH0614980 B2 JP H0614980B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はタンパク及びペプチド性薬物の経皮投与に使用
する投与器具に関するものである。更に詳しくはタンパ
ク及びペプチド性薬物をイオン化溶媒で溶解してイオン
化し、こうしてイオン化された薬物を電気的な力によっ
て経皮投与する方法を効率的に又、簡便に行うことが出
来るように設計された経皮投与器具に関するものであ
る。
（従来の技術） 一般に、生理代謝調節剤であるインスリンや癌治療剤で
あるインタフェロン、あるいは心臓血管調節剤のカプト
プリル等のタンパク及びペプチド性薬物を人体に供給す
る方法としては、経口投与剤、注射剤、経粘膜投与剤及
びポンプ移植等による投与方法が知られているが、この
様な方法は深刻な副作用を伴うとか、取り扱いが不便で
患者に心理的負担を与える等、多くの問題があった。
従つて、最近はタンパク及びヘプチド性薬物を皮膚を通
して供給する経皮投与方法の研究が盛んであるが、その
中でも特に電気的流れを利用して電荷を帯びるタンパク
及びヘプチド性薬物を表皮の中に供給する方法が注目を
引いている。
例えば、ステフューら(R. L. Stepheu et al.)は豚の皮
膚に一定の電流を通じてインスリンを透過させる方法(B
iomed. Biochem. Acta. 43(1984)5,553-558)を試みた
が、インスリンの電荷量が不足したため単量体にするの
に失敗して体内供給には効果がなかった。
その後、人体の表皮層を除去してインスリンを供給する
方法を試みたが、この方法では表皮を除去することによ
って生じる感染や、皮膚の変形による治療等、多くの問
題が残っている。
又、パルス電流を使用して皮膚に傷を与えない状態での
インスリン供給を試みたが、この場合にも供給量が不充
分で生体持続時間も短くて効率的な方法ではなかった。
一方、バーネットらは女性の妊娠と授乳を延長させるTR
H（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）をイオン泳動法
を用いて経皮投与する方法を試み(R. R. Burnette and
D. Marerro, J. Pharm, Sci, 75; 738(1986))、またマ
ーチャンドらはバソプレシン(Vasopressins)を経皮投与
できる可能性を動物実験によって立証した(J. E. March
and and N, Hagino, J. Urol, 97;874(1982))。
また、マイヤーらは直流電流を使ってＬＨ（黄体形成ホ
ルモン）の経皮供給を試みた(B.Robent Meyer et al.,
Clin. Pharm & Therape. 44, 6,607(1988)。
（発明が解決しようとする課題） しかし、このような従来の方法はいずれも、タンパク及
びペプチド性薬物を経皮供給する際に、電流によって薬
物の分子鎖が破壊されるとか、生理活性が低下する欠点
があり、皮膚からの透過抵抗が大きくて必要量を一度に
供給することが出来ず、少量を何度にもわたって供給す
る外ないという問題点があった。
これらの問題点以外にも、薬物を投与した後、電気刺激
による皮膚の発疹とか損傷を伴うこともあり、強いエン
ハンサーを使うことにより皮膚組織の変化を起こす副作
用の恐れもあった。
本発明の日的は、タンパク及びペプチド性薬物の経皮投
与器具において、高分子電解質貯蔵槽と薬物支持体及び
皮膚針で形成されているため、ただ一度の簡単な処理だ
けで３〜４日間持続的に薬物を経皮投与することのでき
る経皮投与器具を提供することにある。
さらに、本発明の他の目的は、タンパク及びペプチド性
薬物を経皮投与する際に、アミノ酸のペプチド単位が３
個以上のタンパク及びペプチド性薬物を単量体に溶解し
てイオン化度を増大させることにより、上記薬物が効率
的に表皮層を通過できるようにするイオン化溶媒組成物
を提供することにある。
（課題を解決するための手段） 本発明は、皮膚に付着して使用するパッチ型薬物投与器
具において、上端面に外部へ通じる電極(1)が形成され
ている高分子電解質貯蔵槽(2)と、高分子電解質貯蔵槽
(2)の下部面を形成しながら薬物が陥浸されている親水
性高分子薬物支持体(3)と、複数本の皮膚針(4)が垂直に
固定分布されている水膨潤性高分子皮膚針支持体(5)
と、皮膚針支持体(5)の周囲に形成されている接着層(6)
とが、積層構造になっており、高分子電解質貯蔵槽(2)
の上端中央部に溶媒注入口(7)が形成されていることを
特徴とする一体型薬物投与器具である。
さらに本発明の別の経皮投与器具は、皮膚に付着して使
用するパッチ型薬物投与器具において、上端面に外部へ
通じる電極(11)が形成されている高分子電解質貯蔵槽(1
2)と、高分子電解質貯蔵槽(12)の下部面を形成しながら
分画分子量が200〜20,000である半透過性膜(18)と、薬
物が陥浸されている親水性高分子薬物支持体(13)と、薬
物支持体(13)の周囲に形成されている接着層(16)とから
なる胴体部(30)と、胴体部(30)とは別に水膨潤性高分子
シート上に多数個の皮膚針(14)が垂直に固定分布されて
いる皮膚針板(15)で分離構成されていることを特徴とす
る分離型の経皮投与器具である。
また、本発明はタンパク及びペプチド性薬物を溶解して
イオン化させる溶媒において、水100容量％に対して酢
酸ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、サリチル酸ナトリ
ウム、フェノール誘導体の緩衝塩溶液、酢酸、塩酸、ク
エン酸、アンモニア、苛性ソーダから選択した１種以上
の溶媒１〜50容積比と、高分子電解質１〜30容積比、エ
ンハンサー１〜30容積比からなることを特徴とするイオ
ン化溶媒組成物である。
以下、本発明を詳細に説明する。
一般的に、人体の各種疾病を治療する際に使われるタン
パク及びペプチド性薬物は固有の等電点(isoelectric p
oint)を持ち、この等電点以上か、低いpHでのみ溶解が
可能である。このようなタンパク及びペプチド性薬物
は、分子の電気バランスが一定の双極子極性を持ってい
るので、溶媒のpHによって陽電荷又は陰電荷を帯びる単
分子状態にイオン化する。
従って、投与しようとする薬物が陽イオン性（薬物の等
電点以下）の時は陽極を使用し、陰イオン性（等電点以
上）の時は陰極を使用することにより、電気的反発力に
よって薬物を移動させることが出来る。
本発明は、このような原理を利用してタンパク及びペプ
チド性薬物を皮膚を通じて人体内に投与する。本発明の
タンパク及びペプチド性薬物を陽イオン又は陰イオンに
イオン化させた単分子状態に溶解させるのに使用される
イオン化溶媒は、水100容積比に対し１〜50容積比の溶
媒と、１〜30積比％の高分子電解質、そしてエンハンサ
ー１〜30容積比でなるイオン化溶媒組成物を使用する。
ここで主成分である溶媒は、酢酸ナトリウム、ＥＤＴＡ
ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、フェノール誘導体
の塩緩衝液、酢酸、塩酸、クエン酸、アンモニア水、苛
性ソーダのような有機、無機性酸、有機、無機性塩基類
から選択して使用することができるが、陰性を使用する
時は無機又は有機性塩基や塩緩衝液を使用し、反対に陽
極を使用する点は無機又は有機性酸を使用する。
電気分解によって溶媒のpHが変化するのを防止する役割
をする高分子電解質は電極が陽極の時はボリアクリルア
ミド（分子量10,000以上）、ポリビニルイミン（分子量
10,000以上）、４価アンモニウム又はピリジニウムを含
む水溶性又は不溶性高分子の中から一種以上を使用し、
電極が陰極の時は、ポリアクリル酸塩、カルボキシメチ
ルセルロース(C. M. C)、アルギン酸塩の中から一種以
上をpH調節用高分子電解質に使用することができる。
上記の高分子電解質を加えた時の電極のpH変化を表１に
示した。
薬物の移動を容易にするために使用するエンハンサーに
は、キレート剤としてＥＤＴＡ、クエン酸、Ｎ−アルキ
ル誘導体等が使われ、胆汁酸塩としてソジウムジオキシ
キレート、ソジウムタロコレート等が使用でき、脂肪酸
としては、オレイン酸、モノオレイン、サポニン等を使
用することができるが、これらの中で一種以上をエンハ
ンサーとして使用することになる。
一方、本発明では、0.01〜1mA／cm2の電流密度を持つ電
流を使用するが、電流形態は直流よりはパルス流である
ことが好ましい。その理由は、直流の場合、電流による
インピダンスが発生して抵抗と電圧が大きく増大して皮
膚火傷の危険があるが、パルス流の場合、インピダンス
が除去される時間（断続時間）を提供して低い電圧下で
多くの電流が流れるようになるからである。
以下添付図面を参照して本発明の作用原理を説明する。
第１図は本発明を実施するための一つの具体例である経
皮投与器具を表したもので、高分子電解質貯蔵槽(2)は
投与器具自体の形態を支持しながら溶媒透過性がない樹
脂フィルム、例えばポリエチレンやポリエチレンテレフ
タレート樹脂フィルムからなり、その上端面には外部か
ら通じる電極(1)と溶媒注入口(7)が形成されている。こ
の時、電極(1)は、銀、鉛又は錫等の金属薄板からな
り、溶媒注入口(7)は注射器等を使って外部から密閉さ
れた状態で高分子電解質貯蔵槽(2)内部にイオン化溶媒
組成物を投入できるように、例えばＶ溝形態のゴム等で
形成されている。
上記高分子電解質貯蔵槽(2)の下部面には、粉末状薬物
が分散陥浸されている親水性高分子層からなる薬物支持
体(3)が形成されている。薬物支持体(3)に使用できる水
溶性高分子としては、ポリアクリルアミド、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルイミン、ポリアクリル酸
塩、アルギン酸塩、カラヤガム、ゼラチン等がある。こ
のような水溶性高分子は薬物を支持すると同時に皮膚を
湿潤させて薬物の透過を容易にする。
上記薬物支持体(3)の下部面に積層している皮膚針支持
体(5)には、単位面積(cm2)当り１〜15本の皮膚針(4)が
支持体(5)外に突出し、その長さが0.2〜2mmになるよう
に固定分布されている。
本発明による皮膚針(4)は直径50〜400μｍのもので、材
質は殺菌処理したステンレススチール等が使用できる。
皮膚針(4)の直径が400μｍ以上の場合、皮膚を透過する
に困難であり、又あまり小さければ皮膚針の製造が難し
い。皮膚針(4)の太さは薬物の透過量に大きく影響を及
ぼすことはない。又、皮膚針(4)の突出している長さが
２mm以上の場合、真皮層の毛細血管に傷をつけて凝血を
起こすことになり、0.2mm以下の場合には、皮膚針(4)が
皮膚を透過出来ないため薬物の供給量が急激に減少す
る。
又、皮膚針支持体(5)の単位面積当りの皮膚針(4)の分布
が多すぎると過多量の薬物が供給され、あるいは処理
後、皮膚感染の危険が高まり、逆にあまり少なすぎると
充分の量の薬物供給効果が期待できなくなる。皮膚針支
持体(5)は水膨潤性高分子物質からなり、使用可能な高
分子は薬物支持体(3)の場合と同じである。
上記皮膚針支持体(5)の周囲には投与器具を皮膚に付着
できるように、接着層(6)が形成され、皮膚支持体及び
接着層(6)が離型紙(6)がによって被覆されている。
このような構造からなる一体型経皮投与器具を使用する
には、まず、注射器等で溶媒注入口(7)を通じて高分子
電解質貯蔵槽(2)内にイオン化溶媒を注入し、投与器具
から離型紙(9)を除去した後、接着層(6)を利用して投与
器具を皮膚に圧着させる。
このようにした後、上端に突出した電極(1)に薬物及び
イオン化溶媒の種類によって陽極又は陰極を連結し、反
対側の電極（図には示していない）は伝導性パッド、例
えば、カラヤガム等に連結し投与器具の片側に付着して
おくか、又は、別の投与器具に連結して２個の投与器具
を同時に使用することも出来る。
こうすると、高分子電解質貯蔵槽(2)内に貯蔵されてい
るイオン化溶媒組成物が薬物支持体(3)内の薬物を溶解
し、陽イオン又は陰イオンにイオン化された薬物は電極
(1)との電気的反発力によって皮膚側に移動するように
なる。
一方、皮膚針支持体(5)に付着されている皮膚針(4)は、
投与器具を皮膚に付着する時の圧着力によって表皮層を
貫通して薬物が通過できる通路を形成する。時間が経っ
て高分子電解質貯蔵槽(2)から溶媒が浸透すると水膨潤
性によつて皮膚針支持体(5)が膨潤するにつれ、皮膚針
(4)は皮膚から抜き出される。
しかし、皮膚針(4)によって形成された通路に電気的流
れが無い時には、薬物はほとんど通らなくなる。その理
由は表皮層の性質が疎水性なので、親水性の薬物を受け
入れないばかりでなく、皮膚針(4)によって形成された
通路が皮膚の膨潤によって一時的に閉じられるためであ
る。従って、これに電気的流れを加えると、イオン化さ
れた薬物と溶媒が反対側の電極に向かって移動するよう
になり、この時皮膚の親水性タンパク質とポリペプチド
が陽極に向かって均衡に配列することにより皮膚の収縮
が起こり、このような現象によって表皮層の通路は開か
れ、通路内の薬物は真皮層に浸透することになる。
一方、第２図は本発明による経皮投与器具のもう一つの
具体例である分離型投与器具を表したもので、胴体部(3
0)と皮膚針板(15)が分離された構造になっている。
上記胴体部(30)には、イオン化溶媒が貯蔵されている高
分子電解質貯蔵槽(12)とその下部面を構成している半透
過性膜(18)、そして薬物が分散陥浸されている薬物支持
体(13)、接着層(16)及び離型紙(19)からなり、これと分
離して皮膚針板(15)には多数本の皮膚針(14)が垂直に固
定されている。
分離型投与器具の特徴は、イオン化溶媒が内蔵されてい
るため、使用時これを別に投入する必要がなく、高分子
電解質貯蔵槽(12)と薬物支持体(13)の間には半透過性膜
(18)があって、皮膚針板(15)が胴体部(30)と分離して配
置されていることである。
この時、半透過性膜(18)は分画分子量が200〜20,000が
好ましく、これは伝達薬物の分子量より小さい範囲の分
画分子量を持つ半透過性膜(18)を選択することにより、
高分子電解質貯蔵槽(12)内に薬物が混入されず、電極(1
1)の電気分解による薬物の活性低下を防止することがで
きる。
本発明に使用する半透過性膜(18)には、ポリプロピレ
ン、セルロース系、エチレンビニルアセテート等を使用
できるが、分画分子量を伝達薬物分子量とイオン化溶媒
内に含まれている高分子電解質の分子量より小さくし、
これらが通過できないようにすることによって、イオン
化溶媒のpHを一定に維持し、高分子電解質と皮膚との接
触を防止するので高分子電解質による皮膚刺激を防止で
き、薬物の溶媒分子とエンハンサーだけが半透過性膜(1
8)を通過することになる。
皮膚針板(15)の構成は一体型投与器具の皮膚針支持体
(5)の構成と同一にするが、通常の繊維織物等で支持さ
せるのが良い。
分離型投与器具を使用する方法は、まず、皮膚針板(15)
を皮膚上に軽く圧着して皮膚に薬物伝達通路を形成して
から上記皮膚針板(15)を除去した後、その上に離型紙(1
9)を除去した胴体部(30)を圧着しておく。各部品の作用
及び原理は一体型投与器具と同じである。
又、本発明による分離型投与器具は皮膚針板(15)を使用
しないで、皮膚を通常の剃刀で軽く剃って表皮層の透過
抵抗を弱くした後、その上に離型紙(19)を除去した胴体
部(40)を付着して使用することもできる。
一方、本発明に適用できるタンパク及びペプチド性薬物
にはアミノ酸のペプチド結合単位が３個以上のもので、
例えば、心臓及び血管調節剤であるカプトプリル、ブラ
ジキニン、アントリオペプチン、カルシトニン遺伝子関
連因子、C. N. S.活性ペプチドであるコレシストキニン
(CCK-8,32)、β−エンドルフィン、神経成長因子、メラ
ノサイト抑制因子−Ｉ、胃臓条件調節剤であるガストリ
ンアンタゴニスト、ニューロテンシン、ソマトスタチ
ン、抗生物質及び抗癌剤であるインターフェロン、シク
ロスポリン、エンケファリン、チモポイエチン、生理代
謝調節剤であるアルブミン、インスリン、バソプレッシ
ンス、オキシトシン、成長ホルモン、LH（黄体形成ホル
モン）、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン等を含
む。
本発明において、タンパク及びペプチド性薬物の投入量
に関し、イオン化された薬物のイオン泳動は次の式で示
される。
Ｊ ：伝達量 Ｄ１：非イオン化種の拡散系数 Ｄ２：イオン化種の拡散係数 Ｚ ：分子の電荷数 ｅ ：イオン化度 Ｅ ：電位差 Ｃ ：イオン化種の濃度 Ｋ ：プランク常数 Ｔ ：絶対温度 上記式に示すように、溶液の伝導度が大きい程イオン化
種等が競争的に拡散を支配するようになって、de／dx＝
０になるため非イオン化種の拡散は無視できる。よって
上記式は、 になる。
一般的にイオン化薬物の電気的移動を増加させるため分
子の電荷数(Z)を増加させるには、電荷数が限定されて
いる薬物に硫酸塩のような電荷数の多い官能基を結合さ
せると良い。そうすることによって電荷数が増加した薬
物誘導体を得ることができる。
このような電荷数が増加した薬物誘導体は、溶媒中で電
荷数が相対的に少ない一般の薬物よりもっと多くイオン
化でき、又、電気的移動に一層敏感になって競争的に移
動するため、その伝達量を増加させることになる。
又、イオン化度ｅは前述したようにイオン化溶媒の選択
によってそのイオン化率が増すので、本発明ではイオン
化溶媒中で有機／無機酸及び有機／無機塩基を使用する
ことができ、場合によっては塩の形態で使用することも
できる。この時、塩としては塩化ナトリウム、リン酸塩
又は有機酸塩を使用することができる。
（実施例） 以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明する。
実施例１ 一体型投与器具の製造例 １％ポリアクリル酸塩（商品名：Carbopol）を含むサリ
チル酸ナトリウム(0.5M)水溶液にインスリン100IU／ml
を添加し、均一分散させた後、これにフェノール（３mg
／ml）とグリセリン(16mg／ml）を加えて10℃より低い
温度度で充分に混合して薬物支持体ゲル混合物を製造す
る。
一方、ポリプロピレン繊維で織ったシート上に直径100
μｍのＴ字型皮膚針を10本／cm2の分布で上から下方に
固定し、皮膚針が突出したシートの反対側を上記薬物支
持体ゲル混合物で均一に覆った後、凍結乾燥器で乾燥し
て薬物支持体と皮膚針支持体を製造する。
続いて、上記薬物支持体及び皮膚針支持体をポリエチレ
ンテレフタレートで予め製造しておいた高分子電解質貯
蔵槽の下部に溶封し、その縁側に接着層と離型紙を塗布
して一体型投与器具を製造する。
また、この一体型投与器具に使用できるイオン化溶媒組
成物は、１Ｍのサリチル酸ナトリウム塩緩衝液に、３％
ポリアクリルアミド、フェノール（３mg／ml）、グリセ
リン（16mg／ml）、１％サポニンを含ませることがで
き、このイオン化溶媒は上記一体型投与器具を使用する
直前に高分子電解質貯蔵槽に投入する。
実施例２ 分離型投与器具の製造例（１） 銀電極が装着されたポリエチレン高分子電解質貯蔵槽内
にイオン化溶媒組成物を投入し、その下部面に分画分子
量が3,500であるセルロース膜と予め製造しておいた薬
物支持体を次々に溶封する。この時、イオン化溶媒組成
物はpH３のクエン酸とポリアクリル酸（分子量150,00
0）0.2%、フェノール3.5mg／ml、グリセリン16mg／ml及
び少量のポリオキシエチレンエーテルを含有するように
し、薬物支持体は多孔性ポリウレタンフォームにインス
リン100IU／mlとpH3のクエン酸を完全に溶解して10％ポ
リアクリル酸塩（商品名：Cabopol）を混合した後、真
空乾燥して製造する。
一方、柔軟なアルミホイルの上にＴ字型皮膚針を10個／
cm2の分布で垂直に固定させ、その上にポリエステルで
織ったシートをかぶせた後、接着剤で上記皮膚針を完全
固定して皮膚針板を製造する。
その他の部品は実施例１と同様の方法で製造する。
実施例３ 分離型投与器具の製造例（２） イオン化溶媒組成物は１Ｍの酢酸ナトリウムと分子量20
0,000のポリエチレンイミン0.1％、フェノール３mg／m
l、グリセリン16mg／ml及び少量のモノオレインを含有
するようにし、半透過性膜は分液分子量が1,000である
セルロース膜を使用し、薬物支持体は１Ｍの酢酸ナトリ
ウムを含む３％アルギン酸塩ゲルにインスリン100IU／m
lと少量のフェノール、グリセリンを入れて充分混合
し、これを凍結乾燥して製造する。
その他の部品の構造は実施例２と同様である。
実施例４ 一体型投与器具の使用例 ニュージーランド産ホワイトラビット背毛を刈り除き、
２日間基礎血糖を測定した後、上記実施例１で製造した
一体型投与器具を付着した。電極には陰極を装着し、反
対側陽極はカラヤガムで作ったE. C. G.電極（商品名：
Biolect）に連結して皮膚に付着した後、0.5mA、2KHzの
電流を20分間通電した。
20兎の実験群に対して上記操作を施した結果、平均血糖
値が６時間以内に100mg／dlから60mg／dlに減少し、こ
の結果は12時間持続した。第３図は本実施例の結果を示
したものである。
実施例５ 分離型投与器具の使用例 ニュージーランド産ホワイトラビット背毛を刈り除き、
上記実施例２で製造した分離型投与器具の皮膚針板を軽
く圧着して除去した後、その上に分離型投与器具の胴体
部を装着した。
電極には陽極を取りつけ、反対側陰極はE.C.G.電極を連
結して皮膚に付着した後、0.5mA、2KHzの電流を20分間
通電した。
20兎の実験群に対して平均血糖値を測定した結果、４時
間以内に100mg／dlから50mg／dlに減少し、この結果は1
2時間以上持続した。
実施例６ 一体型及び分離型投与器具の同時使用例 陰極には実施例１の一体型投与器具を連結して、陽極に
は実施例２の分離型投与器具を連結して実施例４及び５
と同一の方法で実験を行った。
20兎の実験群に対して平均血糖値を測定した結果、２時
間以内に100mg／dlに減少して８時間以内に17兎が低血
糖により死亡した。
実施例７ 電気剃刀を利用した使用例 実施例２の分離型投与器具を使用して実施例５と同じ方
法で実施したが、皮膚針板を使用する代わりに電気剃刀
で剃った後、分離型投与器具の胴体部を付着した。
20兎の実験群に対して平均血糖値を測定した結果、４時
間以内に100mg／dlから50mg／dlに減少し、12時間以内
に15兎が20mg／dl以下の低血糖を見せた。
実施例８〜11 実施例２の分離型投与器具を使用する際に、投与薬品の
種類をインスリン（実施例８）、TRH（実施例９）、LH
（実施例10）、カルシトニン（実施例11）と各々変えて
イン・ヴィトロで実験した。投与器具の接着部位に切断
したマウススキンの外側を固定させ、内側には生理食塩
水を入れた拡散セルを固定した後、投与器具と拡散セル
の溶液に電極を連結して0.1mAで20分間処理した。
マウススキンを通じて移動した拡散セル内の薬物をＨＰ
ＬＣで分離定量し、その結果を表２に示した。
（発明の効果） このように、本発明によれば、タンパクまたはペプチド
性薬物を経皮投与する際に、イオン化溶媒と薬物を分離
した薬物と電極との接触を避けることができるので薬物
の変質が防止され、イオン化溶媒内にpH調節用高分子電
解質を使用することにより溶媒のpH変化による薬物の活
性低下を防止することができる。
又、薬物は水溶性高分子内に陥浸されているので高濃度
の薬物を皮膚と接触するようにし、皮膚を親水化するこ
とによって薬物の皮膚投与の効果を増進させることがで
き、特に皮膚針を使用して経皮層に薬物の供給通路を形
成してやることによって、タンパク及びペプチド性薬物
の皮膚通過時の問題点である薬物供給量の不足、化学的
エンハンサーあるいは電気刺激による皮膚の変形、薬物
の皮膚内での活性低下等を解決しながら、一回の使用で
３〜４日間持続的にタンパク及びペプチド性薬物を経皮
投与することが出来る。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明による経皮投与器具の実施例の一体型投
与器具の縦断面図であり、 第２図は本発明による経皮投与器具の実施例の分離型投
与器具の縦断面図であり、 第３図は本発明の実施例４に従ってインスリンを経皮投
与した時の時間による血糖値の変化を表したグラフであ
る。 １……電極、２……高分子電解質貯蔵槽 ３……薬物支持体、４……皮膚針 ５……皮膚針支持体、６……接着層 ７……溶媒注入口 ９……離型紙 11……電極、12……高分子電解質貯蔵槽 13……薬物支持体、14……皮膚針 15……皮膚針板、16……接着層 18……半透過性膜、19……離型紙 30……胴体部

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】皮膚に付着して使用するパッチ型薬物投与
    器具において、上端面に外部へ通じる電極(1)が形成さ
    れている高分子電解質貯蔵槽(2)と、高分子電解質貯蔵
    槽(2)の下部面を形成しながら薬物が陥浸されている親
    水性高分子薬物支持体(3)と、複数本の皮膚針(4)が垂直
    に固定分布されている水膨潤性高分子皮膚針支持体(5)
    と、皮膚針支持体(5)の周囲に形成されている接着層(6)
    とが、積層構造になっており、高分子電解質貯蔵槽(2)
    の上端中央部に溶媒注入口(7)が形成されていることを
    特徴とする一体型の経皮投与器具。
  2. 【請求項２】投与薬物が、タンパクまたはペプチド性薬
    物であり、カプトプリル、ブラジキニン、アントリオペ
    プチン、カルシトニン遺伝子関連因子、コレシストキニ
    ン(CCK-8,32)、β−エンドルフィン、神経成長因子、メ
    ラノサイト抑制因子−Ｉ、ガストリンアンタゴニスト、
    ニューロテンシン、ソマトスタチン、インターフェロ
    ン、シクロスポリン、エンケファリン、チモポイエチ
    ン、アルブミン、インスリン、バソプレッシンス、オキ
    シトシン、成長ホルモン、LH（黄体形成ホルモン）、TR
    H（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）から選択される
    請求項１記載の一体形経皮投与器具。
  3. 【請求項３】薬物支持体(3)及び皮膚針支持体(5)が、ポ
    リアクリルアミド、カルボキシメチルセルロース、ポリ
    ビニルイミン、ポリアクリル酸塩、アルギン酸塩、カラ
    ヤガム、ゼラチンから選択した１種以上からなる請求項
    １記載の一体形経皮投与器具。
  4. 【請求項４】皮膚針支持体(5)に直径50〜400μｍの皮膚
    針(4)を単位面積（cm2）当り１〜15本装着し、皮膚針支
    持体(5)の外部に突き出た長さが0.2〜２mmになるように
    した請求項１記載の一体形経皮投与器具。
  5. 【請求項５】皮膚に付着して使用するパッチ型薬物投与
    器具において、上端面に外部へ通じる電極(11)が形成さ
    れている高分子電解質貯蔵槽(12)と、高分子電解質貯蔵
    槽(12)の下部面を形成しながら分画分子量が200〜20,00
    0である半透過性膜(18)と、薬物が陥浸されている親水
    性高分子薬物支持体(13)と、薬物支持体(13)の周囲に形
    成されている接着層(16)とからなる胴体部(30)と、胴体
    部(30)とは別に水膨潤性高分子シート上に多数個の皮膚
    針(14)が垂直に固定分布されている皮膚針板(15)で分離
    構成されていることを特徴とする分離型の経皮投与器
    具。
  6. 【請求項６】投与薬物が、タンパクまたはペプチド性薬
    物であり、カプトプリル、ブラジキニン、アントリオペ
    プチン、カルシトニン遺伝子関連因子、コレシストキニ
    ン(CCK-8,32)、β−エンドルフィン、神経成長因子、メ
    ラノサイト抑制因子−Ｉ、ガストリンアンタゴニスト、
    ニューロテンシン、ソマトスタチン、インターフェロ
    ン、シクロスポリン、エンケファリン、チモポイエチ
    ン、アルブミン、インスリン、バソプレッシンス、オキ
    シトシン、成長ホルモン、LH（黄体形成ホルモン）、TR
    H（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）から選択される
    請求項５記載の経皮投与器具。
  7. 【請求項７】半透過性膜(18)がポリプロピレン系、セル
    ロース系、またはエチレンビニルアセテート系の半透過
    性膜である請求項５記載の経皮投与器具。
  8. 【請求項８】タンパク及びペプチド性薬物を溶解してイ
    オン化させる溶媒において、水１００容積比に対して酢
    酸ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、サリチル酸ナトリ
    ウム、フェノール誘導体の塩緩衝液、酢酸、塩酸、クエ
    ン酸、アンモニア水、苛性ソーダから選択した１種以上
    の溶媒１〜50容積比と、高分子電解質１〜30容積比、エ
    ンハンサー１〜30容積比からなることを特徴とするイオ
    ン化溶媒組成物。
  9. 【請求項９】高分子電解質が、ポリアクリルアミド、ポ
    リビニルイミン、４価アンモニウム、ピリジニウムを包
    含する水溶性又は不溶性高分子、ポリアクリル酸塩、カ
    ルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩から選択した
    １種以上である請求項８記載の組成物。
  10. 【請求項１０】エンハンサーが、ＥＤＴＡ、クエン酸、
    Ｎ−アルキル誘導体、ソジウムジオキシキレート、ソジ
    ウムタロコレート、オレイン酸、サポニン、モノオレイ
    ンから選択した１種以上である請求項８記載の組成物。
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