JPH03161495A - 新規なｌ―キシロピラノシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なし−キシロピラノシド誘導体レこ関する
・ 詳しくは、本発明は一般式 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基，シクロアルキル基
またはアラルキル基を示す）で表わされる新規なＬ−キ
シロビラノシド誘導体に関する。

本発明による一般式（１）のし−キシロビラノシド誘導
体は、これを塩化第一白金カリウムと反応させることに
より、悪性腫瘍，例えば膀胱癌、来丸腫瘍，尿道腫瘍、
卵巣癌などに対する抗旌瘍剤として有用な白金錯体に導
くことができる（本出願人の出願に係る特願平１−２６
５１７６号明細書参照）。

したがって、本発明はこれらの白金錯体の合成用の中間
体を提供することに関する． （従来技術） これまで、一般式（１）の本発明化合物に類似のアミノ
糖化合物としては、次のものがある。すなわち、特開昭
６２−１８１２９０号公報において一般式し、又は低級
アルキル基又はハロゲン原子を示し，Ｂｎは低級アルキ
ル基で又はハロゲン原子で置換されてもよいベンジル基
を示す〕で表わされる化合物のうち、ベンジル　４−ア
ジドー２−（ペンジルオキシカルボニル）アミノー２，
４−ジデオキシーα−Ｌ−アラビノピラノシドまたはベ
ンジル　４−アジドー２−アミノー２，４−ジデオキシ
ーα−Ｌ−アラビノピラノシドが記載され、また「カー
ボハイドレイト・リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ
　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）Ｊ第６０巻（１９７８）第７５−
８４頁にベンジル　３−アミノー４−アジドー３，４−
ジデオキシーβ一Ｌ−キシロビラノシドが記載され、そ
れぞれが抗生物質プルマイシンの中間体または関連化合
物として有用であると記載されている．しかしながら，
本発明の式（１）のし−キシロビラノシド誘導体は文献
末記載の新規化合物である．（発明が解決しようとする
課題） 本発明は、抗腫瘍活性を有するし−キシロピラノシド誘
導体の白金錯体を合威し得る中間体として有用である新
規なし−キシロピラノシド誘導体を提供することを目的
とするものである． （課題を解決するための手段） 本発明者は、上記の目的を達或するため、抗腫瘍活性を
有する白金錯体の構或或分として、アミノ糖に着目し，
種々のアミノ糖を合戊すると共に、特にし−キシロピラ
ノシド誘導体を合或することに成功して４それらの有用
性について鋭意検討した．その結果，前記の式（１）で
表わされるＬ−キシロピラノシド誘導体が文献末記載の
新規化合物であり、該誘導体の白金錯体の合戊中間体と
して有用であることを見出した． 従って、本発明の要旨とするところは、一般式Ｎｉ＋， （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基
またはアラルキル基を示す）で表わされるし−キシロビ
ラノシド誘導体にある。

本発明による一般式（１）のＬ−キシロピラノシド誘導
体の代表舒を第ｌ表にその物性値とともに示す。

第 ↓ 表 なお、第１表の化合物地は以下の製造例および参考製造
例においても参照される． 本発明による一般式（Ｉ）の化合物は下記に図式的に示
した反応式による方法を経て合成できる。

グリコシド（ｎ） エポキシド（ＩＩＩＩ） アミノＭ（ＩＶ）　　　　　　ジアミノ糖（Ｉ）（式中
，Ｒは前記と同じものを示す）．すなわち、まず、特開
昭６２　−　１８１２９０号公報に記載の方法に従い、
グリコシド（■）を出発物質として用い、６工程でエポ
キシド（ＩＩＩ）を得る。次いでこの化合物をアンモノ
リシス化して、アミノ糖（１’Ｖ）を得、更にアミノＭ
（■）のアジド基を還元すると，本発明による一般式（
！）の新規ジアミノ糖が製造できる． また、一般式（１）においてＲが水素原子の場合の化合
物（ＮＱＩ）は下記式に示すように、Ｒがベンジル基の
場合の化合物（Ｎα１１）を還元して製造できる． （化合物Ｎα１１） （化合物Ｎα１） 次に本発明による式（１）の化合物の合戊法について詳
説する． 上記の化合物（ＩＶ）の製造は下記の如き方法で行うの
が便利である． すなわち、出発原料のエポキシド（ｍ）は、例えば、特
開昭６２−１８１２９０号公報に記載の方法により、グ
リコシド（ＩＩ）から６工程で製造する．次に式（ＩＩ
Ｉ）の化合物をアンモノリシス化するが、この反応は、
式（ｍ）の化合物ｌモルに対し、１〜４Ｑのアンモニア
を飽和させたメタノールを用い、封管中テ１００〜１８
０℃，好まし＜　ｌｔ．１２０　〜１４０’Ｃ　ニ加熱
することにより行う．反応液から溶媒を留去した後に，
シリカゲル・カラムクロマトグラフィーなどで精製すれ
ば化合物（Ｉｔ／）が純品として得られる．更に、化合
物（ＴＶ）の還元による式（Ｉ）の本発明化合物の製造
は下記の如き方法で行うのが便利である． すなわち、化合物（ＩＶ）をジオキサンートリエチルア
ミンの混合溶媒中でパラジウムー炭素などの還元触媒を
用い、０〜３０℃でｌ〜５時間、接触還元させることに
より，化合物（ＩＶ）のアジド基をアミノ基に転化させ
て行う．触媒は、白金触媒またはラネーニッケルでも良
い。また、還元剤としては、水素化リチウムアルミニウ
ムまたはハイドロサルファイトナトリウムを使用しても
アジド基をアミノ基に還元できる． 次に、本発明の式（１）の化合物の製造例を実施例１〜
３に示すが、本発明は以下に示す実施例のみに限定され
るものではない． 叉凰虹上 ベンジル　３−アミノー４−アジ゛−３４−ジーオキシ
特開昭６２　−　１８１２９０号公報に記載の方法によ
り製造した式（ＩＩ１）でＲ＝ベンジル基である場合の
エポキシド化合物６．０ｇを、アンモニアを飽和させた
メ！ｌ　／−ル３０ｗｒｎＬ：−溶解し，封管中、１３
０　〜１４０’Ｃ　テ５時間加熱した．室温まで冷却後
、反応液を減圧留去し，得られた赤褐色の反応混合物を
展開溶媒としてクロロホルムーメタノール（３０：１）
を用い、シリカゲル力ラムクロマトグラフィーで精製す
ると、表題の式（ＴＶ）でＲ＝ベンジル基である場合の
化合物を黄色油状物として得た．これをｎ−ヘキサンで
結晶花し、無色結晶として表題化合物２．７ｇ（収率４
２％）を得た．エーテルより再結晶して、無色結晶を得
た． ｍ．ｐ．　　６１〜６４℃ （ｃｚ）：’−１１７．６゜（ｃ　＝１．０，　Ｃ｝１
，ＯＨ）元素分析値：　　Ｃ，，Ｈ１．Ｎ４０，として
計算値（％）　：　Ｃ　５４．５５，　Ｈ　６．１０，
　Ｎ　２１．２０？定値（％）　：　Ｃ　５４，３０，
　Ｈ　６．１５，　Ｎ　２１．７６高圧電気泳動：アビ
セルＳＦ−１０２０装　置：　Ｓａｖａｎｔ　ＬＴ−４
８Ａ電解液：ギ酸一酢酸一水（２５　：　７５　：　９
００容、ｐＨ　１．８）電圧：　３０００Ｖ 時　間：１５分 移動度（アラニン：　１．０）０．９３（ニンヒドリン
呈色）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３３２５，　３２５０，　
３０５０，　２９００，　２１００，１５９０，　１４
５０，　１３５０，　１２５０，　１１２５，１０９５
，　１０６０，　１０２０，　９６５，　９３０，　７
５０，７３０，　６９０ｄｌｌ−１ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，　（ＤＣＩ■）：δ　２．０５
，　２．７８〜３．７２，　４．４１〜４．９０，　７
．３３実施例ｌで得た式（ＩＶ）でＲ＝ベンジル基であ
る場合の化合物４．０ｇをジオキサン４８０−およびト
リエチルアミン４８０−に溶解し，窒素気流中、１０％
バラジウムー炭素４００ａ＋ｇを加える．この溶液を室
温で攪拌しながら水素を３５分間導入後、さらに３時間
攪拌する．反応終了後、吸引濾過して触媒を除去し，濾
液を減圧蒸留すると，黄色固形物４．１ｇが得られた．
この固形物を蒸留水２００ｍＱに溶解し、ＩＮの塩酸で
Ｐ｝１７に調整後、アンバーライトＣＧ−５０、アンモ
ニア型：Ｈ型（７　：　３）　３００＋ｓＱに通し、吸
着させる．蒸留水１１ｌＩで洗浄後、０．ＩＮのアンモ
ニア水２．８Ｑで溶出させ、高圧電気泳動および薄層ク
ロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム／メタノー
ル（１／２））で検出（ニンヒドリンおよびヨウ素呈色
）しながら生或物を集め、減圧濃縮後、凍結乾燥すると
、無色粉末３．５ｇが得られた．これをメタノール／エ
ーテルで結晶化することにより、無色結晶として目的の
化合物Ｎαｌ１の３．１　ｇ　（収率８７％）を得た。

ｍ．ｐ．　　１４２〜１４４℃ 〔ａ　）ｚｓ１５８．６°（ｃ＝１．０，　Ｃ｝１，Ｏ
Ｈ）Ｄ 元素分析値：　　Ｃ，，Ｈエ，　Ｎ，　Ｏ，として計算
値（％）　：　Ｃ　６０．４８，　１１　７．６１，　
Ｎ　１１．７６測定値（％）　：　Ｃ　６０．２５，　
Ｈ　７．７２，　Ｎ　１１．８３高圧電気泳動：移動度
（アラニン：　１．０）１．５３（ニンヒドリン呈色） ＴＲ（ＫＢｒ）：　３３７０，　３３２５，　３２７５
，　３０５０，　２９００，２７０５，　１５８０，　
１３４０，　１１３０，　１０８５，１０２０，　９３
０，　８３０，　７６０，　７３０，　６９０Ｑ！１−
１ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，　ＣＤ，００）　：６　２．
４４〜２．９１，　３．２４〜３．５６，　４．４４〜
４．８３，７．３６ 実施例２で得たベンジル　３，４−ジアミノー３，４一
ジデオキシーし−キシロピラノシド（化合物Ｎα１１）
の１．２ｇを酢酸６ａ＋１および水３０ａａ（ｌに溶解
し、窒素気流中，　１０％バラジウムー炭素０，６ｇを
水３０＋＋＋Ｑに懸濁させて加える．この溶液を５０〜
６０℃に加温し，攪拌しながら水素を１０５分間導入後
、さらに２時間、？０〜６０℃で攪拌する．反応終了後
、吸収濾過し、水洗しながら触媒を除去し、濾液と洗液
あわせて約１７０＋ＱをｌＯ％水酸化ナトリウムで中和
後、アンバーライトＣＧ−５０アンモニア型：Ｈ型（７
　：　３）１００ｍＱに通し、吸着させる．蒸留水ＩＱ
で洗浄後、０．１Ｎのアンモニア水７００ｍＱで溶出さ
せ、高圧電気泳動および薄層クロマトグラフィー（展開
溶液：酢酸メチル／イソプロビルアルコール／アンモニ
ア水（４５　：　１０５　：　６０容）で検出（ニンヒ
ドリンおよびヨウ素呈色）しながら生成物をあつめ、減
圧濃縮後，凍結乾燥すると，淡黄色オイルとして表題の
化合物Ｎα１　０．７５ｇ　（収率１００％）を得る．
（α．；’　−１０．７”　（ｃ＝１．０，　Ｈ２０）
元素分析値：　　Ｃ，Ｈ１■Ｎ２０３として計算値（％
）　：　Ｃ　４０．５３，　Ｈ　８．１６，　Ｎ　１８
．９０測定値（％）　：　Ｃ　４０．７５，　Ｈ　８．
０２，　Ｎ　１９．０４高圧電気泳動：（アビセルＳＦ
−１０２０）移動度（アラニン：　１．０）　２．３７
（ニンヒドリン呈色 装　　置：　Ｓａｖａｎｔ　　ＬＴ−４８Ａ電解液：ギ
酸一酢酸一水（２５　：　７５　：　９００容，ＰＨ　
１．８） 電　圧：　３０００Ｖ 時　間：１５分 ＴＬＣ　：　Ｒｆ＝０．２９ 吸着プレート：シリカゲル６０Ｆ２５４展開剤：酢酸メ
チル／イソプロビルアルコール／アンモニア水（４５　
：　１０５　：　６０）発色剤：ニンヒドリンおよびヨ
ウ素 ＩＲ　：　ｖ！！：ｑ”３２５０−２８５０．　１５９
５−１４８０，１４０５−１３６０．　１０４５−９４
０ｃｍ−”ＮＩＬＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ，）　　： δ　２，２６−２．５４，　２．８４−３．１６，　３
．３８，３．５２−３．７６ 本発明による式（１）のＬ−キシロピラノシド誘導体は
、これを例えば塩化第一白金カリウムと反応させると、
抗腫瘍活性を有する白金錯体を製造することができる．
このような白金錯体は，塩化第一白金カリウム（Ｋ，ｐ
ｔｃｔ４）の水溶液を式（１）の本発明化合物のエタノ
ール溶液に加え，もし不均一溶液の場合には、均一溶液
にするために、これにエタノールまたは水を加え、反応
させることにより容易に製造することができる．塩化第
一白金カリウムの使用量は、式（１）のアミノ糖化合物
に対して０．５〜１．５倍モル量を用いる。加える順序
は上記と逆であってもよい，この反応は．室温で遮光下
に行い、通常ｌ〜７日間で完了するが、４０℃〜７０℃
に加温することにより反応時間を１〜２４時間に短縮す
ることができる．通常，目的の白金錯体は、均一透明な
溶液から徐々に析出してくるが，これを濾過し、冷水、
エタノールおよびエーテルで洗浄後、必要に応じ熱水お
よびＤＭＦ　（ジメチルホルムアミド）などにより再結
晶することにより，所期の白金錯体を得ることができる
．次に，白金錯体の製造例を参考合或例１〜２に示す・ 圭工』口Ｅ腹 ベンジル　３，４−ジアミノー３，４−ジデオキシーＬ
−キシロピラノシド（本発明化合物Ｈａ　１１）　１．
０　ｇ　（４．２ミリモル）をエタノール３０−に溶解
し、これに塩化第一白金カリウム１．７４　ｇ　（４．
２ミリモル）を水３５ＩＩｎに溶かした水溶液を加え，
室温，遮光下で２４時間攪拌した．析出した黄色結晶を
濾過し，冷水，エタノールおよびエーテルで洗浄後、減
圧乾燥して黄色結晶として次式 し１ ？示される標記化合物１．９ｇ（収率９３％）を得た．
１１．Ｐ．＞　３００℃ （ｃ＊）′Ｄ’−１６５．２°（ｃ＝１．０，　ＤＭＦ
）元素分析値：Ｃ１■Ｈ１．Ｎ２Ｃｌ，Ｏ）Ｐｔとして
計算値（％）　：　Ｃ　２８．５８，　Ｈ　３．６０，
　Ｎ　５．５６測定値（％）　：　Ｃ　２Ｌ３３，　｝
Ｉ　３．７４，　Ｎ　５．７８ＳＩＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ
）”＝５０５ 参』ｕｌ欠倒』エ ジクロロー３４−ジアミノ−３４−ジデオキシーし−キ
３，４−ジアミノー３，４−ジデオキシーＬ−キシロビ
ラノース（本発明化合物Ｎα１　）　０．５９　ｇ　　
（３．４ミリモル）を水１５＋Ｑに溶解し、これに塩化
第一白金カリウム（Ｋ２ＰｔＣＩ２Ｊ　１．４　ｇ　（
３．４ミリモル）を水１５ａ＋Ｒに溶かした水溶液を加
え、室温遮光下で２日間攪拌する．濾過により微量の析
出物を除去し、濾液を凍結乾燥して淡褐色粉末１．７　
ｇを得る。この粉末を水１５ｄに溶かし、エタノール１
２５−を加えて氷冷し、褐色の析出物を濾過により除去
し，濾液を濃縮後，凍結乾燥すると淡黄色結晶性粉末と
して次式（Ｊ で示される標記化合物１．３４ｇ（収率９０％）を得た
．ＴＬＣ　：　Ｒ，　＝＝　０．３７ 吸着プレート：アビセルＳＦ 展開剤：ブタノール／酢酸／水（５　：　２　：　３）
発色剤＝５％塩化第一スズ／０．ＩＮ塩酸■，ｐ．１９
８℃より着色を始め約２１０℃で黒変（吸湿性）． （α３９’　：　−１４．５゜（ｃ　＝１．０，　Ｈ，
Ｏ）元素分析値：　ＣＪｘＪ，（ｊｌｘｏ，Ｐｔとして
計算値（％）　：　Ｃ　Ｌ４．５０、ＩＩ　２．９２．
　Ｎ　６．７６測定値（％）　：　Ｃ　１４．６６、Ｈ
　２．８１．　Ｎ　６．８５ＩＲ　：　ｖＫＢｒ３３６
０−３３００．　３１８０−３１００，ｍａス １５９０、１０５０、１０３５ａａ−’ＳＩＭＳ　：　
（Ｍ＋Ｈ）“＝４Ｉ５ 次に，本発明の式（１）の化合物から誘導された白金錯
体化合物の若干例について、抗腫瘍剤としての作用を試
験例により説明する． ＣＤＦエマウス（雄、５〜６週令）の腹腔内にマウス白
血病癌細胞（Ｌ−１２１０）を１０’個移植し，ｌ日後
から各薬剤を１日ｌ回の割合で５日間連続して腹腔内に
投与した．また薬剤無投与群（対照群）は生理食塩水の
みを薬剤投与群と同様に投与した．そして癌細胞移植後
の平均生存日数を求め，対照群との対比で延命増加率（
ＩＬＳ）を算出し，効果を判定した． Ｔ：薬剤投与群の死亡に至るまでの日数．Ｃ：無投与対
照群の死亡に至るまでの日数．結果は第２表に示すとお
り、下記の白金錯体Ａ及びＢは，抗腫瘍効果を有し、対
照剤のＣＤＤＰ　（市販品：シスプラチン）より優れた
抗腫瘍効果を示した。なお、表中の数値に付された不等
号は３０日間の試験期間後も生存していたマウスがいた
ことを表わす． （発明の効果） 本発明における式（１）のし−キシロピラノシド化金物
は， 優れた抗腫瘍作用を有する白金鉗体の合高純度でしかも
操作上有利に製造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基
   またはアラルキル基を示す）で表わされるＬ−キシロピ
   ラノシド誘導体。