JPH03215475A - １―アミノ―５―ハロゲノウラシルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、１−アミノー５−ハロゲノウラシルの新規な
製造法に関するものである。

１−アミノ−５−ハロゲノウラシルは中枢神経抑制作用
、抗不安作用を有し、医薬品とじての用途が期待される
化合物である。

［従来の技術］ 従来、１−アミノウラシルの５一置換誘導体のようなビ
リミジンの１位にアミノ基を有する化合物の製造法とし
ては１−アミノ−５−フルオロウラシルの製造法が報告
されている。具体的には、この方法では５−フルオロウ
ラシルを０−　（２．４−ジニトロフエニル）ヒドロキ
シアミンまたはヒドロキシルアミン一〇−スルホン酸で
アミノ化し、次いでペンジリデン化して１一ペンジリデ
ンアミノ体と１．３−ビスベンジリデンアミノ体との混
合物を得、１−ベンジリデンアミノ体（１−ペンジリデ
ンアミノ−５−フルオロウラシル）を分離後、酸性加水
分解する方法（従来法）により１−アミノ−５−フルオ
ロウラシルを調製していた（　Ｓｃｉ．　Ｐｈａｒｍ．
，　　５２　．４６（１９８４）、Ｂｕｌｌ．　Ｃｈｅ
ｍ．　Ｓｏｃ．　Ｊｐｎ．，　　６２，　６７４（１９
８９）参照）。

［発明が解決しようとする課題］ 従来法では、中間体であるビリミジンの１−ベンジリデ
ンアミノ体を調製する際に必ず１，３−ビスベンジリデ
ンアミノ体も生成するため、１−ペンジリデンアミノ体
と１，３−ビスベンジリデンアミノ体の分離を必要とし
、低収率でしか目的化合物を得ることができないという
欠点を有していた。

本発明者らは先に５−ハロゲノウラシルの２位および４
位に保護基を導入した後、１位をアミノ化し、脱保護す
ることによって１−アミノー５−ハロゲノウラシルを合
成する方法を開発した＜．ＰＣＴ／　Ｊ　Ｐ　８　９／
Ｏ　Ｏ　７　０　８）。この方法は目的物を高収率で合
成できる方法であるが、使用するアミノ化剤（例えば、
Ｏ−メシチレンスルホニルヒド口キシアミン）が、不安
定で、取扱いが困難であるとともに高価であるため、大
量の合成には不適であるという欠点を有していた。

なお、１−アミノウラシルを直接ハロゲン化する方法も
考えられるが、１−アミノウラシルの直接的ハロゲン化
反応（例えば、酢酸中、Ｎ−ハロゲノコハク酸イミドと
の反応や酢酸ナトリウムなどの塩基存在下、ハロゲンと
処理する方法）では脱アミノ化を副反応として伴うため
、収１良＜１−アミノー５−ハロゲノウラシルを得るこ
とはできない。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、簡便で効率のよい１−アミノー５−ハロ
ゲノウラシルの製造法に関して研究を重ねた結果、既知
化合物である１−アミノウラシルのアミノ基をアシル基
で保護した化合物を原料として用いることにより、脱ア
ミノ化反応を伴うことなく５位にハロゲン原子を導入す
ることができることを知見し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は式［Ｉ］ ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］で表される１−ア
ミノー５−ハロゲノウラシルの製造法であって、式［１
１ ［式中、Ｒはアシル基を示す。］で表されるｌーアシル
アミノウラシルをハロゲン化剤と反応させ（ハロゲン化
反応）、式［Ｉ［［］○ ［式中、ＸおよびＲは前記と同意義。］で表される１−
アシルアミノ−５−ハロゲノウラシルを得、式［ＩＩ［
］で表される該化合物を脱アシル化反応に付してアシル
基を除去し、前記式［Ｉ］で表される化合物を得ること
を特徴とする１−アミノ−５−ハロゲノウラシルの製造
法に関するものである。

以下、本発明を詳細に説明する。

（原料化合物の調製） 本発明において原料化合物として使用する１−アシルア
ミノウラシルは１−アミノウラシルをアシル化反応に付
すことにより調製することができる。１−アミノウラシ
ルは　Ｗ．　Ｋｌｏｔｚｅｒ，Ｍ．　Ｈｅｒｂｅｒｚ　
（Ｍｈ．　Ｃｈｅｍ．　　９６．　　１７３１（１９６
５））　　によって報告されている既知化合物である。

１−アミノウラシルのアシル化は通常のアシル化反応（
例えば、過剰量の酸無水物と１−アミノウラシルとを０
℃〜還流温度で１〜３０時間反応させる方法、ビリジン
、ビコリン、トリエチルアミンなどの三級有機塩基存在
下、過剰量の酸無水物や酸ハロゲン化物などのアシル化
剤と１−アミノウラシルとを０〜５０℃で１〜３０時間
反応させる方法）によって行うことができる。

アシル化剤は特に限定されないが、通常低級の、好まし
くは炭素数５以下のアシル基を有するカルボン酸の酸無
水物または酸ハロゲン化物（塩化アシル、フッ化アシル
、臭化アシル、ヨウ化アシルなと）が好適である。具体
的には、酢酸、プロビオン酸、ビバル酸（トリメチル酢
酸）、酪酸などの酸無水物または酸ハロゲン化物を挙げ
ることができる。

また、１位のアミノ基およびウラシル骨格の３位に過剰
のアシル基が導入された場合は、アシル化反応後の反応
液を、部分的加水分解に適用される通常の方法で処理す
ることによって１ーアミノウラシルを得ることができる
。例えば、反応液をメタノールやエタノールなどのアル
コール中、１〜２当量の炭酸カリウムで０℃〜室温で１
〜３０時間処理するか、あるいは反応液をアンモニア水
でｐＨ１０〜ｌ２に調整し、これを１０〜６０℃で処理
することで１−アシルアミノウラシルを得ることができ
る。

かくして得られた１−アシルアミノウラシルは核酸塩基
に応用される通常の単離精製手段（たとえば、吸着など
のクロマトグラフィー法、再結晶法など）を適宜組み合
わせて単離精製することができる。

（ハロゲン化反応） １−アシルアミノウラシルのハロゲン化は、塩素、フッ
素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を含む通常のハロ
ゲン化剤を用いて、通常のハロゲン化反応方法および条
件にしたがって行うことができる。

ハロゲン化剤としては、例えばＮ−ハロゲノコハク酸イ
ミド、分子状（単体）のハロケンナどを使用することが
できる。

反応は、ハロゲン化剤としてＮ−ハロゲノコハク酸イミ
ドを使用する場合、例えば１−アシルアミノウラシルを
酢酸、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、１〜１
，５当量のＮ−ハロゲノコハク酸イミドを用いて５０℃
〜還流温度で１〜５時間処理することによって行うこと
ができる。

かくして得られたｌ−アシルアミノ−５−ハロゲノウラ
シルは核酸塩基に応用される通常の単離精製手段（たと
えば、吸着などのクロマトグラフィー法、再結晶法など
）を適宜組み合わせて単離精製することができる。

（脱アシル化反応） １位アミノ基のアシル基は、除去すべきアシル基に応じ
た通常の方法および条件で処理することによって除去す
ることができる。例えば、酸処理（例えば、塩酸、過塩
素酸、硫酸などの鉱酸水溶液中、５０℃〜還流温度で１
〜３０時間処理する方法）で除去することができる。

かくして得られた１−アミノー５−ハロゲノウラシルは
核酸塩基に応用される通常の単離精製手段（たとえば、
吸着などのクロマトグラフィー法、再結晶法など）を適
宜組み合わせて単離精製することができる。

［実施例］ 以下、参考例および実施例を示し、 具体的に説明する。

（参考例） １−アセチルアミノウラシル 本発明を １−アミノウラシル（　８０　ｇ，　６２９　ｍｍｏｌ
　）　　を無水酢酸（　４２０　ｍｌ　）中、１時間還
流した。反応液を冷却後、減圧下濃縮乾固した。得られ
た残渣ヲ水（　４００ｍｌ）に懸濁し、アンモニア水で
ｐＨを１１に調整しながら溶解させて１５分間静置した
。次いで、濃縮して得られた粗精製物を水（５００ｍｌ
）で再結晶させてｌ−アセチルアミノウラシルの結晶を
６９ｇ（収率６５％）得た．。

融点　２４１−２４２℃ 黙スペクトル（δ，　ｐｐｍ，　ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ　）
１．９７（３Ｈ，　　ｓ） ５．５５（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．８，　２．４Ｈｚ
，　Ｄ　２０添加で一重線） ７．５６（ＬＨ，　　ｓ） １１．８６（ＩＨ，　ｓ，　Ｄ　２０添加で消失）（実
施例１） １−アセチルアミノウラシル（４０　ｇ，　２３６　ｍ
ｍｏｌ）を酢酸（３７７　ｍｌ）中、９０℃に加熱して
溶解させ、これにＮ−クロルコハク酸イミド（３４．７
　ｇ，　２６０ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。反応
液を冷却後、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣に水（
１８０　ｍｌ）を加え３０分間攪拌後、一晩冷却した。

生じた結晶を濾取、乾燥して１−アセチルアミノ−５−
クロロウラシルを３９．９　ｇ（収率８３％）得た。

融点 ２８２−２８４℃（分解） 黙恨スペク １．９７（３Ｈ， ８．３５（ＬＨ， １１．０３（ＬＨ， １２．１０（ＩＨ， トル（δ，　ｐｐｍ，　ＤＭＳＯ−ｄ　ａ　）Ｓ） Ｓ） ｓ，　Ｄ　２０添加で消失） ｓ，　Ｄ　２０添加で消失） １−アセチルアミノー５−クロロウラシル（３９．９　
ｇ，　１９６　ｍｍｏｌ）を１．２Ｎ硫酸（９８０　ｍ
ｌ）に加え、９０℃で３時間加熱した。反応液を冷却し
て生じた沈澱を濾取し、水（３００　ｍｌ）に懸濁して
アンモニア水でｐＨを１１に調整しながら溶解させた。

次いで、濃縮して得られた粗結晶を濾取後、水（５００
ｍｌ）から再結晶させて１−アミノー５−クロロウラシ
ルを無色結晶として　２８ｇ（収率８８％）得た。

融点　２２４−２２５℃ 元素分析　Ｃ４Ｈ４Ｎ３０２Ｃｌとして計算値（％）　
　　Ｃ，２９．７４；　　Ｈ，２．５０；　Ｎ，２６．
０１実測値（％）　　Ｃ，２９．８３；　Ｈ，２．５５
；　Ｎ，２５．９３励訊スペクト ５．５４（２Ｈ， ８．０９（ＬＨ， １１．８６（ＬＨ， ル（δ，　ｐｐｍ，　ＤＭＳＯ−ｄ　ｅ　）Ｓ，　ＮＨ
　２　，　Ｄ　２０添加で消失）ｓ，　　６−Ｈ） Ｓ，　ＮＨ，　Ｄ　２０添加で消失） ＭＳスペクトル（ＥＩ） Ｃ４Ｈ４Ｎ３０２　Ｃｌ，　ｍ／ｚ　１６１（Ｍ　　）
．　ｔｉｓ，　９０（実施例２） １−アミノー５−プロモウラシル １−アセチルアミノウラシル（４０　ｇ，　２３６皿ｏ
１）を酢酸（３７’７　ｍｌ）に加え、９０℃に加熱し
て溶解させ、これにＮ−プロモコハク酸イミド（３４．
７　ｇ，２６０　ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。反
応液を冷却後、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣に水
（　１８０　ｍｌ　）を加え、３０分間攪拌後、一晩冷
却した。生じた結晶を濾取、乾燥して１−アセチルアミ
ノー５−プロモウラシルを３９．９　ｇ（収率８３％）
得た。

融点　２３６−２３８℃（分解） 小恨スベク １．９７（３Ｈ， ８．２４（ＬＨ， １１．０２（ＩＨ， １２．０６（ＬＨ， トル（δ，　ｐｐｍ，　ＤＭＳＯ−ｄ　６）Ｓ） Ｓ） ｓ，　，　Ｄ　２０添加で消失） ｓ，　Ｄ　２０添加で消失） １−アセチルアミノー５−プロモウラシル（３９．７　
ｇ，　１６０　ｍｍｏｌ）を１．２Ｎ硫酸（８００　ｍ
ｌ）に加え、８５℃で５時間加熱した。反応液を一晩冷
却して生じた沈澱を濾取し、水（３００　ｍｌ）に懸濁
してアンモニア水でｐＨを１１に調整しながら溶解させ
た。次いで、濃縮して得られた粗結晶を濾取後、水（６
００ｍｌ）から再結晶させてｌ−アミノー５一プロモウ
ラシルを淡黄色結晶として　２９．３　ｇ（収率８９％
）得た。

融点　２１３−２１４℃ 元素分析　Ｃ４Ｈ４Ｎ３０２Ｂｒ−Ｈ２０として計算値
（％）　　Ｃ，２１．６２；　　Ｈ，２．６９；　　Ｎ
，１８．７５実測値（％）　　Ｃ，２１．７６；　　Ｈ
，２．６６；　　Ｎ，１８．７１ＮＭＲスペクトル（δ
，　ｐｐｍ，　ＤＭＳＯ−ｄ　ａ　）５．５４（２Ｈ，
　Ｓ，　ＮＨ　２，　Ｄ２０添加で消失）８．１４（Ｌ
Ｈ，　　ｓ，　　６−Ｈ）１１．８４（ＬＨ， Ｓ， ＮＨ， Ｄ ２０添加で消失） ＭＳスペクトル（ＥＩ） Ｃ４Ｈ４Ｎ３０２　Ｂｒ，　ｍ／ｚ　２０５，　２０７
　（Ｍ　”），１６４，　１６２，　１３６，　１３４
（実施例３） １−アミノー５−ヨードウラシル １−アセチルアミノウラシル（１．６９　ｇ，１０　ｍ
ｍｏｌ）を酢酸（２０　ｍｌ）に加え、８０℃に加熱し
て溶解させ、これにＮ−ヨードコハク酸イミド（３．３
７　ｇ，１５　ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反
応液を冷却後、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣に水
（　２０　ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した後、生じた
結晶を濾取、乾燥して　１−アセチルアミノ−５一ヨー
ドウラシルを１．３２　ｇ（収率４５％）得た。

融点　２４７−２４９℃（分解） 曳スペクトル（δ，　ｐｐｍ，　ＤＭＳＯ−ｄ　ａ　）
１　．９６（３Ｈ，　　ｓ） ８．１６（ＬＨ，　　ｓ） １０．９７（ＬＨ，Ｓ，　　Ｄ　２０添加で消失）１１
．９１（ＩＨ，　ｓ，　Ｄ　２０添加で消失）１−アセ
チルアミノー５−ヨードウラシル（４７２ｍｇ，　１．
６　ｍｍｏｌ）を１．２Ｎ硫酸（８　ｍｌ）に加え、８
５℃で５時間加熱した。反応液を冷却して生じた沈澱を
濾取し、水（３０　ｍｌ）に懸濁してアンモニア水でｐ
Ｈを１１に調整しながら溶解させた。次ν玉で、濃縮し
て得られた粗結晶を濾取後、水から再結晶させてｌ−ア
ミノー５−ヨードウラシルを１２ｏｍｇ（収率３０％）
得た・ 融点　１９５−１９６℃ 元素分析　Ｃ４Ｈ４Ｎ３０２　Ｉビして計算値（％）　
　Ｃ，１８．９９；　Ｈ，１．５９；　Ｎ，１６．６１
実測値（％）　　　Ｃ，１９．０５；　　Ｈ，１．５７
；　　Ｎ，１６．５１ＮＭＲスペクトル（δ，　ｐｐｍ
，　ＤＭＳＯ−ｄ　ａ　）５．５１（２Ｈ，　Ｓ，　Ｎ
Ｈ　２，　Ｄ２０添加で消失）８．０８（ＬＨ，　　ｓ
，　　６−Ｈ）１１．６９（ＬＨ，　ｓ，　ＮＨ，　Ｄ
　２０添加で消失）ＭＳスペクトル（ＥＩ） Ｃ４Ｈ４Ｎ３０２　Ｉ，　ｍ／ｚ　２５３（Ｍ　　），
　２１０，　１８２，　１５３［発明の効果］ 本発明方法は、従来法と比較して極めて簡便な方法によ
って１−アシルアミノウラシルの５位をハロゲン化する
ことにより、副反応を起こすことなく収率よく１−アミ
ノ−５−ハロゲノウラシルを調製することができる。ま
た、使用する試薬としては安価で取扱いが容易なものを
選択することができる。

特許出願人　（６７７）　　ヤマサ醤油株式会社手 続 補 正 書 （自発） ２． 発明の名称 １−アミノー５−ハロゲノウラシルの製造法３． 補正をする者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］で表される１−ア
   ミノ−５−ハロゲノウラシルの製造法であって、式［I
   I］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはアシル基を示す。］で表される１−アシル
   アミノウラシルをハロゲン化剤と反応させ、式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸおよびＲは前記と同意義。］で表される１−
   アシルアミノ−５−ハロゲノウラシルを得、式［III］
   で表される該化合物を脱アシル化反応に付してアシル基
   を除去し、前記式［ I ］で表される化合物を得ること
   を特徴とする１−アミノ−５−ハロゲノウラシルの製造
   法。