JPH0381248A - キノン誘導体 - Google Patents

キノン誘導体

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JPH0381248A
JPH0381248A JP2207354A JP20735490A JPH0381248A JP H0381248 A JPH0381248 A JP H0381248A JP 2207354 A JP2207354 A JP 2207354A JP 20735490 A JP20735490 A JP 20735490A JP H0381248 A JPH0381248 A JP H0381248A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、気管支喘息、即時性アレルギー、各種炎症、
動脈硬化症、感染に基づくエンドトキシンショックなど
の治療および予防作用を有する新規なキノン誘導体、そ
の製造法およびそれを含んでなる医薬組成物に関するも
のであり、医薬の分野において利用できるものである。
［従来技術］ 従来、気管支喘息の治療または予防を効果的に行うこと
は困難であるとされてきた。近年、即時性過敏症や喘息
の重要な化学メデイエータ−の１つとして古くより知ら
れていたＳ　ＲＳ−Ａ（ｓｌｏｗｒｅａｃｔｉｎｇ　５
ｕｂｓｔａｎｃｅ　　ｏｆ　　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ
）がアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ系代謝産物、
すなわちロイコトリエン類から成ることが明らかにされ
注目されている。ロイコトリエン類は、アレルギー性あ
るいは炎症性反応の強力な化学メデイエータ−であり、
肺末梢気道の収縮を主に引き起こし、気管支喘息に伴う
呼吸困難と関係するものと考えられている。また、ロイ
コトリエン類は毛細血管の透過性昂進や強力な白血球の
遊走能を有し、炎症の主な症候の１つである浮腫や細胞
浸潤と深く関係している。また強い血管収縮作用は冠状
動脈不全、狭心症の原因にもつながるものと考えられて
いる。このようにロイコトリエン類と病態生理学との関
係が明らかにされるに従って、ロイコトリエン類の生合
成反応の初発酵素である５−リポキシゲナーゼの阻害剤
の重要性が認識されるようになってきている。
すでに５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物と
してフラボン化合物、キノン化合物［米国特許番号４２
７１０８３．　　ＥＰＣ公開番号Ｎｏ、　２１８４１．
米国特許番号４３５８４６１］、カテコール化合物［Ｃ
Ｉｉｎ。
Ｅｘｐ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　Ｐｈｙｓｉｏｌ
、　８．６５４−６５５　（１９８１）］、フェノール
、フラボン系化合物［Ｂ　ｉｏｃｈｅｍＢ　１ｏｐｈｙ
ｓ、　　Ｒｅｓ、　　Ｃｏｍｍｕｎ、　　１１６．６１
２−６１８（１９８３）］、アセチレン系化合物［Ｅ　
ｎｒ、　　Ｊ　、　　Ｂ　１ｏｃｈｅＩ１１゜１３９、
５７７−５８３（１９８４）コなどが知られているが、
これらはいずれも薬物代謝および吸収動態において充分
満足されるものではない。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明は５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有することが
知られている公知の化合物に比較して代謝系による不活
化が起こりにくくかつすぐれた薬効持続性を示す新規な
キノン化合物を提供するものである。
［課題を解決するための手段〕 本発明は、 １）一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ１は同一または異なってメチル基また
はメトキシ基を示すか　Ｒ１とＲ２が互いに結合しＲ１
とＲ′で−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。
Ｒ３はメチル基を、Ｒ◆は置換されていてもよい芳香族
基または異項環基を、Ｒ′１はメチル基または置換され
ていてもよいヒドロキシメチル基を、ｎは２〜１０の整
数を）で表わされるキノン誘導体またはそのヒドロキノ
ン体 および ２）一般式（１）で表わされるキノン誘導体またはその
ヒドロキノン体を有効成分として含んでなる抗喘息剤、
抗アレルギー剤または脳循環器系改善剤、 である。
前記一般式（１）中、Ｒ４で示される芳香族基としては
たとえばフェニル基、ナフチル基などのアリール基があ
げられ、異項環基としては酸素原子および硫黄原子の少
なくとも一個を環構成原子として含有する５または６員
環があげられその具体例としては、たとえばチエニル基
（２−チエニル。
３−チエニル）、フリール基（２−フリール、３−フリ
ール〉などがあげられる。これら芳香族基および異項環
基は環上の任意の位置に１〜５個、好ましくは１〜３個
の置換基を有していてもよく、このような置換基として
はたとえば水酸基、フッ素。
塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、エチルなど炭
素数１〜３のアルキル基、メトキシ、エトキシなど炭素
数１〜３のアルコキシ基、アセチル基、フェニル基、ｐ
−トリル基、ｌ−１−リル基、ピリジル基（２ピリジル
、３−ピリジル）、３−ピリジルメチル基、ベンゾイル
基、メチレンジオキシ基、トリメチレン基、ｌ−イミダ
ゾリール基、ｌ−イミダゾリーＲ５で示されるヒドロキ
シメチル基は置換されていてもよく、無置換のヒドロキ
シメチル基の他、たとえばメトキシメチルオキシメチル
、アセトキシメチル、ニトロキシメチル、アミ７カルポ
ニルオキシメチル、置換アミ７カルポニルオキシメチル
（例、メチルアミノカルボニルオキシメチル、エチルア
ミノカルボニルオキシメチル、ジメチルアミノカルボニ
ルオキシメチル、フェニルアミノカルボニルオキシメチ
ル）、環状アミ７カルポニルオキシメチル（例、モルホ
リフカルボニルオキシメチル。
ピペリジノカルボニルオキシメチルなど）などがあげら
れる。
本発明に係る一般式（１）で表わされる化合物は、一般
式 （式中、Ｒ’、　Ｒｔ、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’および
ｎは前記と同意義であり、Ｒ＠は水素原子、メチル基、
メトキシメチル基、ベンジル基、２−テトラヒドロピラ
ニル基を、Ｒ７は水素原子、水酸基、メトキシ基、メト
キシメチルオキシ基、ベンジルオキシ基、２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ基を示す。）で表わされる化合物に
酸化剤を反応させることによって製造することができる
。
一般式（■）で表わされる化合物の酸化は、式（■）に
おけるＲ＠およびＲ７によって使用する酸化剤の種類と
反応条件が異なる。
−ｆｆ式（ｎ）においてＲ８およびＲ７が水素原子であ
る化合物、すなわちフェノール化合物は、フレミー塩（
Ｆ　ｒｅｔａｙ”　ｓ　　５ａｌｔ）を酸化剤として用
いることによって容易にキノン化合物〈］）に導くこと
ができる。この場合フレミー塩の使用量は化合物（■）
１モルに対して２〜４モル程度であり、溶媒としてはメ
タノール、アセトニトリル、エタノール。
ジオキサン、ｌ、２−ジメトキシエタンおよびこれらの
含水溶媒などが好ましく用いられる。反応温度は１０−
８０℃で、反応時間は通常２〜１０時間程度である。
一般式（ｒｌ）においてＲ８が水素原子でＲ７が水酸基
である化合物、すなわちヒドロキノン化合物は緩和な酸
化剤たとえば、空気、酸素、フレミー塩。
塩化第２鉄、硫酸第２鉄、過酸化水素、過酸などを用い
て容易にキノン化合物（１）に導びくことかできる。こ
れらの反応は通常溶媒の存在下に行われ、該溶媒として
は、たとえばメタ／−ル、アセトニトリル、ジオキサン
、１，２−ジメトキシエタンおよびこれらの有機溶媒と
水からなる含水溶媒系が挙げられる。空気または酸素を
酸化剤に用いる場合は反応溶液のｐｉ−＋を中性から弱
アルカリ性（ｐＨ７゜０からＰＨ９，０）に保って行な
われる。ｐＨを保つためには適当な緩衝溶液（例、リン
酸緩衝液）が用いられる。反応温度は−ｌＯ°Ｃから３
０℃で反応時間は通常２４時間までである。
酸化剤として塩化第２鉄、硫酸第２鉄、フレミー塩、過
酸化水素、過酸　（例、過酢酸、ｓ−クロロ過安息香酸
）が用いられる場合、酸化剤の使用量は化合物（Ｅｌ）
１モルに対して１〜４モル程度が好ましい。反応温度が
一１Ｏ℃〜３０℃で反に時間は通常１時間までである。
一般式（ＩＩ）においてＲ６がメチル基、メトキシメチ
ル基、ベンジル基、２−テトラヒドロピラニル基でＲ７
がメトキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキ
シ基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基である化合物
、すなわちヒドロキノンジエーテル化合物は、酸化銀（
Ａｇｏ）または硝酸第２セリウムアンモニウム（以後Ｃ
ＡＮと略称する）を酸化剤として用いることによって容
易にキノン化合物（＋）に導びくことができる。酸化銀
（Ａ　ｇｏ　）が使用される場合は水または含水有機溶
媒（例、ジオキサン、アセトニトリル）中、硝酸存在下
に−１゜°Ｃから３０℃の温度範囲で行われる。また、
ＣＡＮを酸化剤として用いる場合は、含水有機溶媒（例
、アセトニトリル、メタノール）、特に含水アセトニト
リル中、ＣＡＮ単独あるいはＣＡＮとピリジン−２，６
−ジカルボン酸Ｎ−オキシド、ピリジン−２，４，６−
トリカルボン酸もしくはピリジン〜２゜６−ジカルボン
酸などとの共存下に行うことによって実施される。ＣＡ
Ｎと上記ピリジンカルボン酸類との混合割合は通常約１
：ｌ（モル当ｍ）が適当である。反応温度は一５℃から
３０℃程度である。
一般式（＋）中Ｒ５がカルバモイルオキシメチル基、Ｎ
−置換力ルバモイルオキシメチル基、Ｎ−置換ヒドロキ
シアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、カルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基。
アミノカルボニル基、置換アミ７カルボニル基である化
合物は、Ｒ５がヒドロキシメチル基、カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基またはアシルオキシメチル基で
ある化合物から下記に示すそれ自体公知の反応によって
導びくことができる。
（以　下　余　白） 「 Ｒ４およびｎは上記と同意義）を、Ｒ６およびＲ会はＣ
１−３のアルキル基（Ｌ　メチル、エチル、プロピル）
を、Ｒ”はＣ１−７の低級アルキル基（例、メチル。
エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチル。
ヘキシル）またはアリール基（例、フェニル、ナフチル
）を、Ｒ１１およびＲａｔは水素原子またはＲ１１１で
示される基を示す］ かくして製造されるキノン化合物（Ｉ）は、自体公知の
分離、精製手段（例、クロマトグラフィー結晶化法）な
どにより単離採取することができる。
本発明のキノン化合物（Ｉ）のヒドロキノン体は一般式 ％式％ （式中、各記号は前記と同意義である）で表わされる、
該キノン化合物とヒドロキノン体との間にキノン核およ
びヒドロキノン核において化学的あるいは生化学的酸化
および還元反応により容易に相互変換が可能である。一
般にヒドロキノン体（Ｉｌａ）は酸素、空気などによっ
て酸化されやすいため、通常安定な化合物としてヒドロ
キノン化合物（Ｕａ）はキノン化合物（ｒ）として取り
扱われる。ヒドロキノン化合物（Ｕａ）とキノン化合物
（＋）の間には化学的および生化学的に相互変換が容易
であることから、キノン化合物（Ｉ）とヒドロキノン化
合物（ｌＩａ）は生理的条件下において薬理作用を発現
するばあいは等価な性質を有するものとみなすことがで
きる。
キノン化合物（Ｉ）は、例えば緩和な還元剤であるナト
リウムハイドロサルファイド、酸性亜硫酸ナトリウム、
水素化ホウ素ナトリウムを用いてそれ自体常法公知の方
法で還元することによって容易にヒドロキノン化合物（
ｌｌａ）に導びくことができる。
キノン化合物（１）および（［Ｉａ）は、構造上キノン
核側鎖アルファ（α）炭素において不斉中心をもつため
光学活性を有する化合物が存在する。従って本発明化合
物（１）および（ｌｌａ）は光学活性化合物およびラセ
ミ化合物のいずれも含むことを意味する。
本発明化合物（１）および（Ｉｌａ）は、多価不飽和脂
肪酸（リノール酸、γ−リルン酸、α−リルン酸、アラ
キドン酸、ジホモ−γ−リルン酸、エイコサペンタエン
酸）の代謝改善、特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用（抗
酸化作用）あるいは５−リポキシゲナーゼ系代謝産物（
例、ロイコトリエン類、５−ヒドロキシエイコサテトラ
エン酸、５−パーオキシエイコサテトラエン酸、リボキ
シン類など）の生成抑制作用を有し、しかも毒性、副作
用は極めて低い。したがって本発明の化合物（＋）およ
ヒ（Ｉｌａ）は哺乳動物（マウス、ラット、ウサギ、サ
ル。
馬１人など）に対して気管支喘息、乾せん、炎症、即時
性アレルギー、動脈硬化、アテローム変性動脈硬化、脂
肪肝、肝炎、肝硬変、過敏症肺臓炎、免疫不全。
細菌感染抵抗性低下などの諸疾患に対して治療および予
防効果が期待され、たとえば抗喘息剤、抗アレルギー剤
、乾せん治療剤、脳循環器系改善剤。
冠状動脈硬化予防剤、免疫調整剤、細菌感染防御増進剤
、プロスタグランジン−トロンボキサン代謝改善剤、脂
肪肝、肝炎、肝硬変、過敏症肺臓炎治療剤などの医薬と
して有用である。また一般式（１）中Ｒ４がイミダゾー
ル基を含む基である場合その化合物およびそのヒドロキ
ノン体は上記作用の他にトロンボキサン合成酵素阻害作
用を有し、たとえば血栓症、心筋梗塞、脳梗塞、心不全
、不整脈などの予防、治療のために抗血栓剤としても用
いることができる。
本発明化合物は毒性が低く、そのままもしくは自体公知
の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合した医薬
組成物［例、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイ
クロカプセルを含む）、液剤、注射剤、型剤コとして経
口的もしくは非経口的に安全に投与することができる。
投与量は投与対象、投与ルート、症状などによっても異
なるが、たとえば、成人の喘息患者に対して経口投与す
る場合、通常１回量として約０．　Ｉａｇ／　ｋｇ〜２
０ｍｇ／　ｋｇ体重程度、好ましくは０．２重ｇ／　ｋ
ｇ−１０ｍｇ／　ｋｇ体重程度を１日１〜２回程度投与
するのが好都合である。
本発明の化合物（１）および（ＩＩ）はキノン核または
ヒドロキノン核の側鎖のアルファ（α〉位の炭素にかさ
高い基を有し、この特徴ある構造により生体内代謝によ
る不活化反応を受けに＜＜シ、公知のキノン化合物に比
べて血中での薬剤有効濃度を長時間維持することができ
、低薬用量で優れた薬効を示す。またＲ４がイミダゾー
ル基を含有する機能団基である場合は５−リポキシゲナ
ーゼおよびトロンボキサン合成酵素を同時に特異的に２
重の阻害効果を示すため、循環器系薬剤としての適用に
は好都合である。
化合物（ＩＩ）は下記のいずれかの方法によって製造す
ることができる。化合物（Ｉｌａ）は一般式（式中、Ｒ
’、　Ｒｔ、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ５およびｎは前記と
同意義であり　ＲＩ３はメトキシメチル基、ベンジル基
、２−テトラヒドロピラニル基を　Ｒ１４は水素原子、
メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシ基。
２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示す。）で表わさ
れる化合物をそれ自体公知の酸性加水分解または接触還
元して脱保護することによって得ることができる。
化合物（ＩＩ）中、一般式 （式中、Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ’およびｎ
は前記と同意義であり、Ｒ′″は水素原子または水酸基
を示す。
）で表わされる化合物は一般式 ０１１ （式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
化合物と一般式 （式中、ｎおよびＲ５は前記と同意義であり、Ｘｌは水
酸基、アセトキシ基、低級アルコキシまたはハロゲン原
子をまたＲ１１１はＲ４で示される基またはメトキシ基
を示す。）で表わされる化合物とを酸触媒の存在下縮合
させることにより得ることができる。
化合物（Ｉｌｂ）は化合物（Ｉｌｃ）のフェノール性ま
たはヒドロキノンの水酸基をメチル化、ベンジル化。
２−テトラヒドロピラニル化あるいはメトキシメチル化
のいずれかの反応に付したのち水素化リチウムアルミニ
ウムによるそれ自体常法公知の還元的アルコール化反応
によって製造することができる。
また化合物（Ｉｌｂ）は一般式 （式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ１３およびＲ１４は前記
と同意義である。）で表わされる化合物に、一般式％式
％） （） （式中、Ｘｌおよびｎは前記と同意義であり、Ｙ′は水
素原子、水酸基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基、
カルボキシル基または一〇（ＣＨ，）、Ｃｏ。
Ｈで示される基を示す。）で表わされる化合物を反応さ
せることにより製造することができる。
化合物（■）と化合物（Ｖｌ）との反応は、化合物（Ｖ
）を強塩基（例、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム
、リチウムジイソプロピルアミドなど）の存在下にベン
ジル基のメチレン基をアニオンとし、これにω−ハロゲ
ノアルキル誘導体（Ｖｌ）を反応させることによって化
合物（ｎｂ）が得られる。本反応は無水のテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ｌ、２−ジメトキシエタン
中テトラメチルエチレンジアミンの存在下に００から７
０’Ｃのｉｉ範囲で行われる。好ましい反応温度条件は
室温から６５０Ｃの範囲である。
［発明の効果］ 本発明に係る新規キノン誘導体は多価不飽和脂肪酸の代
謝改善、特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用（抗酸化作用
）あるいは５−リポキシゲナーゼ系代謝産物の生成抑制
作用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤、脳循環器系改
善剤など医薬品として有用である。
［実施例コ 実施例１　（化合物番号１） ２−メチル−１，４−ヒドロナフトキノン（３，５ｇ。
２０ａｍｏｌ）ト１　、６−　ジアセトキシヘキシルベ
ンゼン（６，０ｇ、　２１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（
１００ｍｌ）に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０，
５ｉ１）を加え、６０°Ｃで２０時間撹拌した。溶媒を
留去後テトラヒドロフラン（５０ｓ＋ｌ）に溶かし、１
０％塩化第２鉄水溶液を加え、室温で１０分間反応を行
った。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾
燥後減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、イ
ソプロピルエーテル−酢酸エチル（１：１）で溶出する
と６−アセトキシ−１−（５−メチル−１，４−ナフト
キノン−２−イル）−１−フェニルヘキサン（３，０ｇ
、　３８％）が得られた。物性および核磁気共鳴スペク
トルデータは表１に示した。本実施例に準じて化合物番
号２が製造された。
実施例２　（化合物番号３） ７−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−）リメチルフ
ェニル）−７−フェニルヘプタノール（１，８５ｇ。
５、０ｍｍｏｌｅ）をアセトニトリル（１２ｍｌ）、水
（６ｍｌ）の混合溶液に溶解し、水冷下、冷却した硝酸
芦二セリウムアンモニウム（８，２２ｇ、　５　Ｘ　３
　ｎ＋ｌｌ１ｏｌｅ）５０％アセトニトリル水（ｌｋｌ
）溶液を２０分にわたって滴下。
さらに２０分水冷かくはんを続けた後、アセトニトリル
を減圧留去。残渣にイソプロピルエーテルを加え抽出。
イソプロピルエーテル層をとり出し、食塩水洗浄、乾燥
（硫酸マグネシウム）、溶媒留去。
残留液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
精製して（イソプロピルエーテル溶出）、７（３，５，
６−１−ジメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）
−７−フェニルヘプタツール（１，５３ｇ。
９０％）を得た。物性および核磁気共鳴スペクトルは表
１に示した。本実施例に準して化合物番号４〜７が製造
された。
実施例３　（化合物番号８） ７−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフ
ェニル）−７−フエニルヘブタノール２．　Ｏｌｇ（５
゜Ｏａｕ＋ｏｌｅ）、　２　＋　６−ピリジンジカルボ
ン酸　２．５１ｇ（５Ｘ　３　ｍ＋５ｏｌｅ）に、アセ
トニトリル（１２ｓ＋１）、水（６ｓｌ）の混合溶媒を
加え、水冷下、冷却した硝酸第二セリウムアンモニウム
８．２２ｇ（５Ｘ　３　　ｍ５ｏｌｅ）の５０％アセト
ニトリル水（１６ｍｌ）溶液を２０分にわたって滴下。
さらに２０分水冷下かくはんを続けた後、不溶物をろ別
し、アセトニトリルを減圧留去。残渣にイソプロピルエ
ーテルを加え抽出。イソプロピルエーテル層をとり出し
、食塩水洗浄、乾燥（硫酸マグネ／ラム）、溶媒留去。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精
製して（イソプロピルエーテル／酢酸エチル溶出）、７
−（５，６−シメトキシー３−メチル−１，４−ベンゾ
キノン−２−イル）−７−フェニルヘプタツールｌ、５
６ｇ（８４％）を得た。物性および核磁気共鳴スペクト
ルは表１に示した。
実施例４　（化合物番号９） ６−（３，５，６−１−ジメチル−１，４−ベンゾキノ
ン−２−イル）−６−フェニルヘキサノール１．２０ｇ
（３，５３１＠６ｏｌｅ）、シアン酸カリウム０．９０
ｇ（３，６８８３ｍｍｏｌｅ）にトルエン（ｌＱｍｌ）
を加え、室温かくはん。
トリフルオロ酢酸１．３８ｇ（３，６８Ｘ　３．３ｍｍ
ｏｌｅ）を５分で滴下。５分後、反応温度を４０℃にあ
げ、３５〜４０°Ｃで３時間かくはん。水を加え不溶物
をろ別し、ろ液にイソプロピルエーテルを加え、抽出。
有機層をとり出し、食塩水洗浄、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）、溶６Ｘ留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、精製してインプロピルエーテル溶出）
、６−（３，５，６−１リメチル−１，４−ベンゾキノ
ン−２−イル）−６−フェニルヘキシル　カーバメイト
０．７９ｇ（５８％、イソプロピルエーテル再結）を得
た。物性および核磁気共鳴スペクトルデータは表１に示
した。本実施例に準じて化合物番号１０が製造された。
実施例５　（化合物番号１１） ジクロルメタン（ｌｏａ＋ｌ）に溶解した６−（３，５
゜６−ドリメチル−１．４−ベンゾキノン−２−イル）
−６−フェニルヘキサノール（０，９８ｇ、　３．０＋
＋ｍｏｌｅ）、イソシアン酸メチル（０，１７ｇ、　３
．０ｍｍｏｌｅ）に室温下、塩化第二スズ３５μＱ　（
３Ｘ　１　／　１０ｍａ＋ｏｌｅ）を加え、３０分かく
はん。氷水を加え反応を止め、抽出。ジクロルメタン層
をとり出し食塩水洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）、溶
媒留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、精製して（イソプロピルエーテル溶出）、Ｎ−メ
チル　６−（３，５゜６−ドリメチルー１．４−ベンゾ
キノン−２−イル）−６−フェニルヘキシル　カーバメ
イト１．０９ｇ（９５％、イソプロピルエーテル再結）
を得た。物性および核磁気共鳴スペクトルデータは表１
に示した。本実施例に準じて化合物番号１２が製造され
た。
実施例６　（化合物番号１３） １０−（３，５，６−１リメチル−１，４−ベンゾキノ
ン−２−イル）−１０−フェニルデカン酸メチル（２，
４ｇ、　６　＋＋＋ｍｏｌｅ）を含むテトラヒドロフラ
ン溶液（５０！Ｉｌ＋）に水素化リチウムアルミニウム
（１，０ｇ、　２７ｍｎｏｔｅ）を加え続いて６０°Ｃ
で３時間加熱撹拌した。
反応液を冷却後水を加えて反応を止め、２Ｎ塩酸を加え
てｐＨ４，０にした。これにｌＯ％塩化第２鉄水溶液（
５ｍｌ）を加え室温で１０分間反応した。反応液に酢酸
エチルを加え抽出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、イソプロピルエーテル−酢酸エチル（１：１）で溶出
させるとｔｏ−（３，５，６トリメチルー１，４−ベン
ゾキノン−２−イル）ｌＯ−フェニルデカン−１−オー
ル（２，０ｇ）が得られた。物性および核磁気共鳴スペ
クトルデータは表１に示した。本実施例に準じて化合物
番号１４から２４が製造された。
実施例７　（化合物番号１７） １−アセトキシ−６−（５−メチル−１，４〜ナフトキ
ノン−２−イル）−６−フェニルヘキサン（２，８ｇ、
　７．２ｍｍｏｌｅ）を含むテトラヒドロフラン溶液（
２Ｏｎ＋１）に６Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え５時間７０
℃で加熱撹拌した。冷却後酢酸エチルを加え有機層を分
離し、有機層を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下に留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
イソプロピルエーテル−酢酸エチル（１：１）で溶出し
、目的物をイソプロピルエーテルから再結晶するとｌ−
ヒドロキシ−６−（５−メチル−１，４−ナフトキノン
−２−イル）−６−フェニルヘキサン（２，１ｇ）が得
られた。物性および核磁気共鳴スペクトルデータは表１
に示した。本実施例に準じて化合物番号＋５．１９．２
１が製造された。
以下、上記実施例に準じて製造した化合物の物性および
核磁気共鳴スペクトを表１に示す。なお、融点は未補正
である。
表１ 表１（つづき） 実験例１５−リポキシゲナーゼ阻害作用ＲＢＬ−１細胞
（ｒａｔ　　ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ　　Ｉｅｕｋｅｓ＋
１ａｃｅｌ　Ｉｓ）　１０’個をＭＣＭ　（ｍａｓｔ　
ｃｅｌｌ　ｍｅｄｉｕｍ）０．５ｓｌに懸濁し、これに
あらかじめ調整した被検液（ＭＣＭｏ、５ｓｌ、アラキ
ドン酸５（ｌμｇ、　Ａ−２３１８７（カルシウムイオ
ノフオア、　Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌｙ）　ｔｏμｇ、キノン
化合物の最終濃度が１μＭ、　　０．１μＭ、　　０．
０１μＭおよび０．００１μＭから成る）を加え、３７
℃で２０分間反応を行った。反応後、エタノール４−１
と内部基準薬として１，４−ジメトキシ−２−メチル−
５−（３−メトキシプロピル）ナフタレンを加えよく振
りまぜたのち、室温で１０分間放置した。ついで遠心機
（２（１００回転／分）に１０分間かけ、上澄液を分離
した。この上澄液を減圧下に乾固した。濃縮液に６０％
含水メタノール溶液０．５ｓｌを加えた。この溶液を１
００μＱとり、高速液体クロマトグラフィーに付し、５
−　ＨＥ　Ｔ　Ｅ　（５−ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａ
ｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ　　ａｃｉｄ）の定量を行った。
５−ＨＥＴＥは２３７ｎｍの吸収を紫外線吸収モニター
で測定した。
５−ＨＥＴＥの生成抑制率（ＩＥ）は （１−”）　Ｘ　１０Ｇで表わされる。ａはキノン化合
物を含まないときの内部標準のピークで補正したピーク
高または面積値を、ｂはキノン化合物を含んでいるとき
の内部標準のピークで補正したピーク高またはピーク面
積を表した。
［実験結果］ 結果は表２に示すとおり、５−ＨＥＴＥの強い産生抑制
作用を示した。
表２ ５−ＨＥＴＥ産生抑制効果 牽５−　ＨＥ　Ｔ　Ｅ産生抑制効果（ｔ　Ｃ，。）は対
照群の５−ＨＥＴＥの高速液体クロマトグラフィーにお
けるピーク高または面積を５０％抑制する薬物の濃度（
１０−”Ｍ）で表わした。
実験例２　　モルモットのイムノグロブリンＧ、関与の
気道狭窄反応に対する作用 体重約３５０ｇの雌雄ハートレー（Ｈａｒｔｉｅｙ）系
モルモットをオレンジとムーアーの方法（Ｏｒａｎｇｅ
、　Ｒ。
Ｐ、　　ａｎｄ　　Ｍｏｏｒｅ、Ｅ、　　Ｇ、　　、Ｊ
、　　Ｉｍｍｕｎｏｌ、、１１６巻。
３９２−３９７頁、　１９７６年）に従い、卵白アルブ
ミン（１ｍｇ）とフロイント完全アジュバント（Ｆ　ｒ
ｅｕｎｄ’　ｓｃｏｍｐｌｅｔｅ　　ａｄｊｕｖａｎｔ
）（和光純薬製）から成る乳濁液（Ｉ　ｎ１１）を腹腔
内投与して感作を行った。感作３週間後に感作モルモッ
トの血清抗体価をモルモット３時間皮膚アナフィラキシ
−反応（ｐａｓｓｉｖｅｃｕｔａｎｅｏｕｓ　　ａｎａ
ｐｈｙｌａｘｉｓ：　Ｐ　ＣＡ　）で測定し、１０００
倍希釈血清でＰＣＡ陽性を示すモルモットを感作動物と
して使用した。抗原抗体反応に基づく気道狭窄反応はフ
ンツエットールースラー（Ｋ　ｏｎｚｅｔ　ｔＲａｓｓ
　Ｉｅｒ）法（Ｋｏｎｚｅｔｔ、　　Ｈ，ａｎｄ　　Ｒ
６５ｓｌｅｒ。
Ｒ、、Ｎ　ａｕｎｙｎ　−Ｓ　ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ
　　ｓ　　Ａ　ｒｃｈ、　ｅｘｐ。
ｐ　ａｔｈ、　　　ｐｈａｒｍａｋ、　　ｔ！Ｉｓ巻、
７１−７４頁、　１９４０年）に従い測定した。モルモ
ットをウレタン（１，５ｇ１ｋｇ、静脈内投与）麻酔下
に背位固定し、気管切開り気管カニユーレを介して人工
呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ社製）に連結した。気管カニユ
ーレの側枝を気道狭窄トランスデユーサ−（７０２０型
、　Ｕ　ｇｏｂａｓ　ｉ　Ｉ社製）に連結した。１回送
気量５〜７　ｍｌ、送気回数７０回／分、肺への負荷水
圧（ｌｏｃｎ＋、　Ｈｔｏ　）とし、オーバーフローす
る空気量をトランスデユーサ−を介してレクチグラフ−
８３（Ｒｅｃｔｉｇｒａｐｙ　−８３）（三栄測器）上
に記録した。動物にガラミン（ｇａｌｌａｍｉｎｅＬｒ
ｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）　１　ｍｇ／　ｋｇ、静脈内投
与した後、生理食塩水に溶解した抗原卵白アルブミン１
　ｍｇ／　ｋｇを静脈内投与して気道狭窄反応を惹起し
た。気道狭窄反応は１５分記録した。薬物は５％アラビ
アゴム溶液に懸濁し抗原投与１時間前に経口投与した。
以下、モルモットのイムノグロブリンＧ　、関与の気道
狭窄反応抑制率（％）の結果を表３に示す。
表３　モルモットのイムノグロブリンＧ　＋（Ｉ　ｇＧ
　＋）関与の気道狭窄反応に対する抑制作用及び経口投
与量は２０ｍｇ／ｋｇで非絶食。
対照群に対して　”はＰ＜０．０５．　”はｐ＜ｏ、ｏ
ｉを示す。
１）　　６−（１０−ヒドロキシデシル）−２，３−ジ
メトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン２）静脈
内投与、投与ｆ１２０　ｍｇ／ｋｇ参考例１ 参考上１ロキシ−８−フェニルオクタン酸（２５ｇ）を
ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１
２ａｔ）、ピリジン（２５ｏ＋１）、ジメチルアミ／ピ
リジン（ＯｌＩｇ）を加え３時間室温で撹拌した。反応
液を水洗した後、２Ｎ塩酸で２回洗滌した。有機層を水
洗乾燥後、減圧濃縮して８−アセトキシ−８−フェニル
オクタン酸（２１ｇ）を得た。
参考例２ マグネシウム（１，２ｇ、　０．０５＋＋ｏｌｅ）をテ
トラヒドロフラン（５０ａｔ）に加え、撹拌しながらブ
ロムベンゼン（８ｇ、　Ｑ、　０５ｍｏｌｅ）のテトラ
ヒドロフラン溶液（２０ａｔ）を滴下した。１時間還流
後、−７０℃に冷却し、これにδ−バレロラクトン（６
ｇ、　０．０５ｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン溶液（
２０ａｔ）を滴下した。−６０°Ｃで３０分撹拌したの
ち、１時間かけて室温まで上昇させた。反応液に２Ｎ塩
酸を加え酢酸エチルを加えて生成物を抽出した。有機層
を水洗、乾燥後、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフ−に付し、イソプロピルエーテル−
酢酸エチル（１：１）で溶出すると５−ベンゾイルペン
タン−１−オール（５，５ｇ）が得られた。これをエタ
ノール（５０ａｔ）に溶かし、水冷汲水素化ホウ素ナト
リウム（１，０ｇ）を加えて１時間撹拌した。反応液に
水（５０ｉ１）を加え、エタノールを減圧で除去した。
生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をジクロルメタン（５０ａｔ）にと
かし、これにピリジン（２０ａｔ）と無水酢酸（８ｍｌ
）を加え、室温で１８時間放置した。反応液にエーテル
（１００ｍｌ）を加え、水、２Ｎ塩酸、水で順次洗い、
エーテル層を乾燥後、減圧濃縮してｌ−フェニル１．６
−ジアセトキシへ牛サン（６ｇ）を得た。物性および核
磁気共鳴スペクトルデータは表４に示した。
参考例３ 無水テトラヒドロフラン（１００ｉ１）に溶解したＩブ
ロム−２，５−ジメトキシ−３，４，６−）リメチルベ
ンゼン１０．０ｇ（３８，６ｍｍｏｌｅ）に、アルゴン
雰囲気下、−４０°Ｃでｎ−ブチルリチウム・ヘキサン
溶液２４．１ｍ１（３８，６＋ｕｎｏｌｅ）を１０分で
滴下し、さらに２０分間かくはん。つぎに、臭化第一銅
３．３２ｇ（３８，６Ｘ　Ｏ，６ｓ＋ｍｏｌｅ）を加え
、−４０〜−２０°Ｃで１時間かくはん。ついで、テト
ラヒドロフラン（１５ａｔ）に溶解した臭化ベンジル６
、６０ｇ（３８，６ａａ＋ｏｌｅ）を加えた後、冷浴を
はずし、７０℃で１時間かくはん。水冷し、ｌＮ塩酸（
５０ａｔ）を加えてかくはん。テトラヒドロフランヲ減
圧留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、不溶物
をハイツロスーパーセルを通してろ別。イソプロピルエ
ーテル層をとり出し、水洗２食塩水洗浄、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、溶媒留去。残留液を減圧蒸留して１−
ベンジル−２゜５−ジメトキシ−３１４，６−）リメチ
ルベンゼン８、６２ｇ（８３％）を得た。ｂｐ　１４０
〜１４２℃（０，３＋＋＋ｍＨｇ）。
ｍ　ｐ　　７０〜７１　’Ｃ 同様にして１−（４−メトキシベンジル−２，５−ジメ
トキシ−３，４，６−１リメチルベンゼン＋ｒｍｐ５３
〜５４℃および１−ベンジル−２−メチル−３゜４．５
．６−チトラメトキシベンゼン、ｂｐ　１４ｇ−１５０
’Ｃ（０，３ａ＋ａ＋Ｈｇ）を製造した。
参考例４ 無水テトラヒドロフラン（７０ａｔ）に溶解シたｌベン
ジル−２，５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメチルベ
ンゼン７、０２ｇ（２６，０ｍｍｏｌｅ）、　１　＋　
１　＋　２　＋　２−テトラメチルエチレンジアミン４
．３２＋＋１（２６ｘ　１．１ａＩｌｏｌｅ）にアルゴ
ン雰囲気下、５０°Ｃでｎ−ブチルリチウム・ヘキサン
溶液１６．３ｍｌ（２６ｍｓ＋ｏｌｅ）を１０分で滴下
し、さらに５０〜５６°Ｃで２０分間かくはん。つぎに
、テトラヒドロフラン（３０ｓ＋１）に溶解した３−ブ
ロムプロパツール・テトラヒドロピラニルエーテル５゜
８０ｇ（２６ｍｍｏｌｅ）を１０分で滴下し、さらに１
０分間５０℃でかくはん。水冷し、１０％リン酸水溶液
を加えて酸性とし、イソプロピルエーテルを加えて抽出
。
有機層をとり出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）、溶媒留去。残渣をメタノール（７０ｍｌ）
に溶解し、ｐ−１−ルエンスルホン酸０．２５ｇ（２６
Ｘ１／２０ｏ＋ｍｏｌｅ）を加え、７０℃で１５分かく
はん。空冷後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和
し、溶媒留去。残渣にイソプロピルエーテル、水を加え
て抽出。イソプロピルエーテル層を食塩水洗浄、乾燥（
硫酸マグネシウム）、溶媒留去。残留液をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、精製して（イソプロピ
ルエーテル溶出＞４−（２，５−ジメトキシ−３，４，
６−１−リメチルフェニル）−４−フェニルブタノール
７、０Ｏｇ（８２％）を得た。物性オよび核磁気共鳴ス
ペクトルは表５に示した。
参考例５ 無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解したｌ−ベ
ンジル−２，５−ジメトキシ−３，４，６−１−リメチ
ルベンゼン１．３５ｇ（５，Ｏａ＋ｍｏｌｅ））と１．
１，２，２テトラメチルエチレンジアミン０．８３Ｉｌ
ｌ（５Ｘ　１．１ｍｍｏｌｅ）にアルゴン雰囲気下、５
０℃でｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液３．１１Ｉｌ
ｌ（５，０ｍｍｏｌｅ）を５分で滴下し、さらに５０〜
５５℃で２５分間かくはん。ついで、テトラヒドロフラ
ン（５ａ＋１）に溶解した臭化ｎヘキシル０．８３ｇ（
５，０ｍ＋ａｏｌｅ）を５分で滴下し、さらに５０℃で
１０分間かくはん。反応溶液を水冷し、１０％リン酸水
溶液を加えて酸性とし、生成物をイソプロピルエーテル
で抽出。有機層をとり出し、食塩水洗浄、乾燥（硫酸マ
グネシウム）、溶媒留去。
残留液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
精製して（ヘキサン／イソプロピルエーテル溶出）７−
（２，５−ジメトキシ−３，４，６−）リメチルフェニ
ル）−７−フェニルへブタン１．３７ｇ（７７％）を得
た。物性および核磁気共鳴スペクトルデータは表５に示
した。
参考例６ 無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した１ベン
ジル−２，３，４，，５−テトラメトキシ−６＝メチル
ベンゼンｌ、　５１ｇ（５，０ＬＩｌｓｏｌｅ）と１．
１，２．２−テトラメチルエチレンジアミン０．８３ｍ
１（５Ｘ　１．１ｍ５ｏｌｅ）にアルゴン雰囲気下、−
５°Ｃでｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液３．１ｍ１
（５，ｌｌｓｍｏｌｅ）を５分で滴下し、さらに−５〜
Ｏ０Ｃで２５分間かくはん。つぎに、テトラヒドロフラ
ン（５ｍｌ）に溶解した４−クロルブタ／−ル・テトラ
ヒドロピラニルエーテル０．９６ｇ（５，０ｍｍｏｌｅ
）を５分で滴下し、さらに１５分間水冷かくはん。つい
で水浴をはずし、室温で２０分かくはん。反応溶液を水
冷し、１０％リン酸水溶液を加えて酸性とし、生成物を
イソプロピルエーテルで抽出。有機層をとり出し、食塩
水で洗浄。
乾燥（硫酸マグネシウム）、゛ついで溶媒を留去し、残
渣ヲメタノール（１５＋ｏｌ）に溶解し、ｐ−＋−ルエ
ンスルホン酸４８Ｂ（５Ｘ　ｌ　／　２０ａ＋ｍｏｌｅ
）を加え、７０°Ｃで１５分かくはん。空冷後、炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて中和し、溶媒留去。残渣に
イソプロピルエーテル、水を加えて抽出。イソプロピル
エーテル層を食塩水洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）。
溶媒留去。残留液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、精製して（イソプロピルエーテル溶出）５−
（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニ
ル）−５−フェニルペンタン−１−オール１．２９ｇ（
６９％）を得た。物性および核磁気共鳴スペクトルデー
タは表５に示した。
参考例７ ナトリウムアミド０．８７ｇ（１２，８ｘ　１．、２５
Ｘ　１．４ｍｍｏｌｅ）の無水テトラヒドロフラン（ｌ
　Ｏｍ　ｌ　）　懸ＥＦ　波にアルコン雰囲気下、室温
でプロパギルアルコール・テトラヒドロピラニルエーテ
ル２．２４ｇ（１２，８Ｘ　１．２５ｍｍｏｌｅ）のテ
トラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を５分で滴下。
滴下後、反応温度を５０’Ｃにあげ、１時間かくはん。
つぎに、−５℃とし、ヘキサメチルホスホロアミド（６
ｍｌ）を添加し、ｌ−ヨウドー４−（２，５−ジメトキ
シ−３，４，６−ドリメチルフエニル）−４フェニルブ
タン５．８０ｇ（１２，８ｒｘｍｏｌｅ＞のテトラヒド
ロフラン（２３ｍｌ）溶液を１０分で滴下。さらに３０
分水冷かくはんを続けた後、水浴をはずし、室温で３０
分かくはん。反応物を水冷し、飽和塩化アンモニウム水
を加えて反応を止め、イソプロピルエーテルを加えて生
成物を抽出。有機層をとり出し、飽和食塩水で洗浄、乾
燥（硫酸マグネシウム）、溶媒留去。残渣をメタノール
（５０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸０．１
２ｇ（１２，８ｘ　ｌ／２０ｓｕｓｏｌｅ）を加え、７
０℃で１５分かくはん。空冷後、炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて中和し、溶媒留去。残渣にイソプロピルエ
ーテル、水を加えて生成物を抽出。イソプロピルエーテ
ル層をとり出し、食塩水洗浄。
乾燥（硫酸マグネシウム）、溶媒留去。残留液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製して（イソ
プロピルエーテル／ヘキサン溶出）、７−（２，５−ジ
メトキシ−３，４，６−ドリメチルフエニル）−７−フ
ェニル−２〜ヘブｆン−１−を−ル４．３１ｇ（９２％
）を得た。
参考例８ ９−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメチルフ
エニル）−９−フェニル−３−ノニン−１−オール１．
９７０ｇ（５，０ｍｓ＋ｏｌｅ）エタノール（２０ｍｌ
）溶液に５％パラジウム−炭素（０，２ｇ）を加え、室
温下で接触還元を２時間行った。触媒をろ別し、エタノ
ールを減圧留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、精製して（イソプロピルエーテル溶出）
、９−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメチル
フエニル）−９−フヱニルノナノール１．９７ｇ（９９
％）を得た。物性および核磁気共鳴スペクトルデータは
表５に示した。
（以　下　余　白）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なってメチル基
    またはメトキシ基を示すか、Ｒ＾１とＲ＾２が互いに結
    合しＲ＾１とＲ＾２で−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示
    す。 Ｒ＾３はメチル基を、Ｒ＾４は置換されていてもよい芳
    香族基または異項環基を、Ｒ＾５はメチル基または置換
    されていてもよいヒドロキシメチル基を、ｎは２〜１０
    の整数を示す。）で表わされるキノン誘導体またはその
    ヒドロキノン体、 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なってメチル基
    またはメトキシ基を示すか、Ｒ＾１とＲ＾２が互いに結
    合しＲ＾１とＲ＾２で−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示
    す。 Ｒ＾３はメチル基を、Ｒ＾４は置換されていてもよい芳
    香族基または異項環基を、Ｒ＾５はメチル基または置換
    されていてもよいヒドロキシメチル基を、ｎは２〜１０
    の整数を示す。）で表わされるキノン誘導体またはその
    ヒドロキノン体を有効成分として含んでなる抗喘息剤、
    抗アレルギー剤または脳循環器系改善剤
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