JPH0678266B2 - キノン誘導体 - Google Patents

キノン誘導体

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JPH0678266B2
JPH0678266B2 JP2207354A JP20735490A JPH0678266B2 JP H0678266 B2 JPH0678266 B2 JP H0678266B2 JP 2207354 A JP2207354 A JP 2207354A JP 20735490 A JP20735490 A JP 20735490A JP H0678266 B2 JPH0678266 B2 JP H0678266B2
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秦次 寺尾
良孝 牧
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、気管支喘息，即時性アレルギー，各種炎症，
動脈硬化症，感染に基づくエンドトキシンショックなど
の治療および予防作用を有する新規なキノン誘導体，そ
の製造法およびそれを含んでなる医薬組成物に関するも
のであり、医薬の分野において利用できるものである。
［従来技術］ 従来、気管支喘息の治療または予防を効果的に行うこと
は困難であるとされてきた。近年、即時性過敏症や喘息
の重要な化学メデイエーターの１つとして古くより知ら
れていたSRS−Ａ（slowreacting substance of anaphyl
axis）がアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ系代謝産
物，すなわちロイコトリエン類から成ることが明らかに
され注目されている。ロイコトリエン類は、アレルギー
性あるいは炎症性反応の強力な化学メデイエーターであ
り、肺末梢気道の収縮を主に引き起こし、気管支喘息を
伴う呼吸困難と関係するものと考えられている。また、
ロイコトリエン類は毛細血管の透過性昴進や強力な白血
球の遊走能を有し、炎症の主な症候の１つである浮腫や
細胞浸潤と深く関係している。また強い血管収縮作用は
冠状動脈不全，狭心症の原因にもつながるものと考えら
れている。このようにロイコトリエン類と病態生理学と
の関係が明らかにされるに従って、ロイコトリエン類の
生合成分反応の初発酵素であ５−リポキシゲナーゼの阻
害剤の重要性が認識されるようになってきている。
すでに５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物と
してフラボン化合物，キノン化合物［米国特許番号4271
083,EPC公開番号NO.21841,米国特許番号4358461］，カ
テコール化合物［Clin.Exp.Pharmacol.Physiol,８,654
−655（1981）］，フェノール，フラボン系化合物［Bio
chem.Biophys.Res.Commun.116,612−618（1983）］，ア
セチレン系化合物［Enr.J.Biochem.139,577−583（198
4）］などが知られているが、これらはいずれも薬物代
謝および吸収動態において充分満足されるものではな
い。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明は５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有することが
知られている公知の化合物に比較して代謝系による不活
化が起こりにくくかつすぐれた薬効持続性を示す新規な
キノン化合物を提供するものである。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、 １）一般式 （式中、R1,R2は同一または異なってメチル基またはメ
トキシ基を示すか、R1とR2が互いに結合しR1とR2で−CH
＝CH−CH＝CH−を示す。R3はメチル基を、R4は置換され
ていてもよい芳香族基または異項環基を、R5はメチル基
または置換されていてもよいヒドロシメチル基を、ｎは
２〜10の整数を）で表わされるキノン誘導体またはその
ヒドロキノン体 および ２）一般式（Ｉ）で表わされるキノン誘導体またはその
ヒドロキノン体を有効成分として含んでなる抗喘息剤，
抗アレルギー剤または脳循環器系改善剤、 である。
前記一般式（Ｉ）中、R4で示される芳香族基としてはた
とえばフェニル基，ナフチル基などのアリール基があげ
られ、異項環基としては酸素原子および硫黄原子の少な
くとも一個を環構成原子として含有する５または６員環
があげられその具体例としては、たとえばチエニル基
（２−チエニル,3−チエニル），フリール基（２−フリ
ール,3−フリール）などがあげられる。これら芳香族基
および異項環基は環上の任意の位置に１〜５個、好まし
くは１〜３個の置換基を有していてもよく、このような
置換基としてはたとえば水酸基，フッ素，塩素，臭素な
どのハロゲン原子、メチル，エチルなど炭素数１〜３の
アルキル基，メトキシ，エトキシなど炭素数１〜３のア
ルコキシ基，アセチル基，フェニル基,p−トリル基,m−
トリル基，ピリジル基（２−ピリジル,3−ピリジル）,3
−ピリジルメチル基，ベンゾイル基，メチレンジオキシ
基，トリメチレン基,1−イミダゾリール基,1−イミダゾ
リールメチル基 などがあげられる。
R5で示されるヒドロキシメチル基は置換されていてもよ
く、無置換のヒドロキシメチル基の他、たとえばメトキ
シメチルオキシメチル，アセトキシメチル，ニトロキシ
メチル，アミノカルボニルオキシメチル，置換アミノカ
ルボニルオキシメチル（例、メチルアミノカルボニルオ
キシメチル，エチルアミノカルボニルオキシメチル，ジ
メチルアミノカルボニルオキシメチル，フェニルアミノ
カルボニルオキシメチル），環状アミノカルボニルオキ
シメチル（例、モルホリノカルボニルオキシメチル，ピ
ペリジノカルボニルオキシメチルなど）などがあげられ
る。
本発明に係る一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、 一般式 （式中、R1,R2,R3,R4,R5およびｎは前記と同意義であ
り、R6は水素原子，メチル基，メトキシメチル基，ベン
ジル基,2−テトラヒドロピラニル基を、R7は水素原子，
水酸基，メトキシ基，メトキシメチルオキシ基，ベンジ
ルオキシ基,2−テトラヒドロピラニルオキシ基を示
す。）で表わされる化合物に酸化剤を反応させることに
よって製造することができる。
一般式（II）で表わされる化合物の酸化は、式（II）に
おけるR6およびR7によって使用する酸化剤の種類と反応
条件が異なる。
一般式（II）においてR6およびR7が水素原子である化合
物、すなわちフェノール化合物は、フレミー塩（Frem
y′ｓ salt）を酸化剤として用いることによって容易
にキノン化合物（Ｉ）に導くことができる。この場合フ
レミー塩の使用量は化合物（II）１モルに対して２〜40
モル程度であり、溶媒としてはメタノール，アセトニト
リル，エタノール，ジオキサン,1,2−ジメトキシエタン
およびこれらの含水溶媒などが好ましく用いられる。反
応温度は10−80℃で、反応時間は通常２〜10時間程度で
ある。
一般式（II）においてR6が水素原子でR7が水酸基である
化合物、すなわちヒドロキノン化合物は緩和な酸化剤た
とえば、空気，酸素，フレミー塩，塩化第２鉄，硫酸第
２鉄，過酸化水素，過酸などを用いて容易にキノン化合
物（Ｉ）に導びくことができる。これらの反応は通常溶
媒の存在下に行われ、該溶媒としては、たとえばメタノ
ール，アセトニトリル，ジオキサン,1,2−ジメトキシエ
タンおよびこれらの有機溶媒と水からなる含水溶媒系が
挙げられる。空気または酸素を酸化剤に用いる場合は反
応溶液のpHを中性から弱アルカリ性（pH7.0からpH9.0）
に保って行なわれる。pHを保つためには適当な緩衝溶液
（例、リン酸緩衝液）が用いられる。反応温度は−10℃
から30℃で反応時間は通常24時間までである。
酸化剤として塩化第２鉄，硫酸第２鉄，フレミー塩，過
酸化水素，過酸（例、過酢酸,m−クロロ過安息香酸）が
用いられる場合、酸化剤の使用量は化合物（II）１モル
に対して１〜４モル程度が好ましい。反応温度が−10℃
〜30℃で反応時間は通常１時間までである。
一般式（II）においてR6がメチル基，メトキシメチル
基，ベンジル基,2−テトラヒドロピラニル基でR7がメト
キシ基，メトキシメチルオキシ基，ベンジルオキシ基,2
−テトラヒドロピラニルオキシ基である化合物、すなわ
ちヒドロキノンジエーテル化合物は、酸化銀（AgO）ま
たは硝酸第２セリウムアンモニウム（以後CANと省略す
る）を酸化剤として用いることによって容易にキノン化
合物（Ｉ）に導びくことができる。酸化銀（AgO）が使
用される場合は水または含水有機溶媒（例、ジオキサ
ン，アセトニトリル）中、硝酸存在下に−10℃から30℃
の温度範囲で行われる。また、CANを酸化剤として用い
る場合は、含水有機溶媒（例、アセトニトリル，メタノ
ール），特に含水アセトニトリル中、CAN単独あるいはC
ANとピリジン−2,6−ジカルボン酸Ｎ−オキジド，ピリ
ジン−2,4,6−トリカルボン酸もしくはピリジン−2,6−
ジカルボン酸などとの共存下に行うことによって実施さ
れる。CNAと上記ピリジンカルボン酸類との混合割合は
通常約1:1（モル当量）が適当である。反応温度は−５
℃から30℃程度である。
一般式（Ｉ）中R5がカルバモイルオキシメチル基,N−置
換カルバモイルオキシメチル基,N−置換ヒドロキシアミ
ノカルボニル基，ヒドロキシメチル基，カルボキシル
基，アルコキシカルボニル基，アミノカルボニル基，置
換アミノカルボニル基である化合物は、R5がヒドロキシ
メチル基，カルボキシル基，アルコキシカルボニル基ま
たはアシルオキシメチル基である化合物から下記に示す
それ自体公知の反応によって導びくことができる。
［式中、Ａは （但し、R1,R2,R3,R4およびｎは上記と同意義）を、R8
およびR9はC1-3のアルキル基（例、メチル，エチル，プ
ロピル）を、R10はC1-7の低級アルキル基（例、メチ
ル，エチル，プロピル,i−プロピル，ブチル，ペンチ
ル，ヘキシル）またはアリール基（例、フェニル，ナフ
チル）を、R11およびR12は水素原子またはR10で示され
る基を示す］ かくして製造されるキノン化合物（Ｉ）は、自体公知の
分離，精製手段（例、クロマトグラフィー，結晶化法）
などにより単離採取することができる。
本発明のキノン化合物（Ｉ）のヒドロキノン体は一般式 （式中、各記号は前記と同意義である）で表わされる、
該キノン化合物とヒドロキノン体との間にキノン核およ
びヒドロキノン核において化学的あるいは生化学的酸化
および還元反応により容易に相互交換が可能である。一
般にヒドロキノン体（IIa）は酸素，空気などによって
酸化されやすいため、通常安定な化合物としてヒドロキ
ノン化合物（IIa）はキノン化合物（Ｉ）として取り扱
われる。ヒドロキノン化合物（IIa）とキノン化合物
（Ｉ）の間には化学的および生化学的に相互変換が容易
であることから、キノン化合物（Ｉ）とヒドロキノン化
合物（IIa）は生理学的条件下において薬理作用を発現
するばあいは等価な性質を有するものとみなすことがで
きる。
キノン化合物（Ｉ）、例えば緩和な還元剤であるナトリ
ウムハイドロサルファイト，酸性亜硫酸ナトリウム，水
素化ホウ素ナトリウムを用いてそれ自体常法公知の方法
で還元することによって容易にヒドロキノン化合物（II
a）に導びくことができる。
キノン化合物（Ｉ）および（IIa）は、構造上キノン核
側鎖アルファ（α）炭素において不斉中心をもつため光
学活性を有する化合物が存在する。従って本発明化合物
（Ｉ）および（IIa）は光学活性化合物およびラセミ化
合物のいずれも含むことを意味する。
本発明化合物（Ｉ）および（IIa）は、多価不飽和脂肪
酸（リノール酸，γ−リノレン酸，α−リノレン酸，ア
ラキドン酸，ジホモ−γ−リノレン酸，エイコサペンタ
エン酸）の代謝改善、特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用
（抗酸化作用）あるいは５−リボキシゲナーゼ系代謝産
物（例、ロイコトリエン類,5−ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸,5−パーオキシエイコサテトラエン酸，リポキ
シン類など）の生成抑制作用を有し、しかも毒性，副作
用は極めて低い。したがって本発明の化合物（Ｉ）およ
び（IIa）は哺乳動物（マウス，ラット，ウザギ，サ
ル，馬，人など）に対して気管支喘息，乾せん，炎症，
即時性アレルギー，動脈硬化，アテローム変性動脈硬
化，脂肪肝，肝炎，肝硬変，過敏症肺臓炎，免疫不全，
細菌感染抵抗性低下などの諸疾患に対して治療および予
防効果が期待され、たとえば抗喘息剤，抗アレルギー
剤，乾せん治療剤，脳循環器系改善剤，冠状動脈硬化予
防剤，免疫調整剤，細菌感染防御増進剤，プロスタグラ
ンジン−トロンボキサン代謝改善剤，脂肪肝，肝炎，肝
硬変，過敏症肺臓炎治療剤などの医薬として有用であ
る。また一般式（Ｉ）中R4がイミダゾール基を含む基で
ある場合その化合物およびそのヒドロキノン体は上記作
用の他にトロンボキサン合成酵素阻害作用を有し、たと
えば血栓症，心筋梗塞，脳梗塞，心不全，不整脈などの
予防，治療のために抗血栓剤としても用いることができ
る。
本発明化合物は毒性が低く、そのままもしくは自体公知
の薬学的に許容される担体，賦形剤などと混合した医薬
組成物［例、錠剤，カプセル剤（ソフトカプセル，マイ
クロカプセルを含む），液剤，注射剤，坐剤］として経
口的もしくは非経口的に安全に投与することができる。
投与量は投与対象，投与ルート，症状などによっても異
なるが、たとえば、成人の喘息患者に対して経口投与す
る場合、通常１回量として約0.1mg/kg〜20mg/kg体重程
度，好ましくは0.2mg/kg〜10mg/kg体重程度を１日１〜
２回程度投与するのが好都合である。
本発明の化合物（Ｉ）および（II）はキノン核またはヒ
ドロキノン核の側鎖のアルファ（α）位の炭素にかさ高
い基を有し、この特徴ある構造により生体内代謝による
不活化反応を受けにくくし、公知のキノン化合物に比べ
て血中での薬剤有効濃度を長時間維持することができ、
低薬用量で優れた薬効を示す。またR4がイミダゾール基
を含有する機能団基である場合は５−リポキシゲナーゼ
およびトロンボキサン合成酵素を同時に特異的に２重の
阻害効果を示すため、循環器系薬剤としての適用には好
都合である。
化合物（II）は下記のいずれかの方法によって製造する
ことができる。化合物（IIa）は一般式 （式中、R1,R2,R3,R4,R5およびｎは前記と同意義であ
り、R13はメトイシメチル基，ベンジル基,2−テトラヒ
ドロピラニル基を、R14は水素原子，メトキシメチルオ
キシ基，ベンジルオキシ基,2−テトラヒドロピラニルオ
キシ基を示す。）で表わされる化合物をそれ自体公知の
酸性加水分解または接触還元して脱保護することによっ
て得ることができる。
化合物（II）中、一般式 （式中、R1,R2,R3,R4,R5およびｎは前記と同意義であ
り、R15は水素原子または水酸基を示す。）で表わされ
る化合物は一般式 （式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
化合物と一般式 （式中、ｎおよびR5は前記と同意義であり、X1は水酸
基，アセトキシ基，低級アルコキシまたはハロゲン原子
をまたR16はR4で示される基またはメトキシ基を示
す。）で表わされる化合物とを酸触媒の存在下縮合させ
ることにより得ることができる。
化合物（IIb）は化合物（IIc）のフェノール性またはヒ
ドロキノンの水酸基をメチル化，ベンジル化,2−テトラ
ヒドロピラニル化あるいはメトキシメチル化のいずれか
の反応に付したのち水素化リチウムアルミニウムによる
それ自体常法公知の還元的アルコール化反応によって製
造することができる。
また化合物（IIb）は一般式 （式中、R1,R2,R3,R13およびR14は前記と同意義であ
る。）で表わされる化合物に、一般式 X2CH2nY2 （VI） （式中、X2およびｎは前記と同意義であり、Y2は水素原
子，水酸基,2−テトラヒドロピラニルオキシ基，カルボ
キシル基または−Ｃ（CH3）2COOHで示される基を示
す。）で表わされる化合物を反応させることにより製造
することができる。
化合物（Ｖ）と化合物（VI）との反応は、化合物（Ｖ）
を強塩基（例、ｎ−ブチルリチウム，メチルリチウム，
リチウムジイソプロピルアミドなど）の存在下にベンジ
ル基のメチレン基をアニオンとし、これにω−ハロゲノ
アルキル誘導体（VI）を反応させることによって化合物
（IIb）が得られる。本反応は無水のテトラヒドロフラ
ン，ジエチルエーテル,1,2−ジメトキシエタン中テトラ
エチルエチレンジアミンの存在下に０゜から70℃の温度
範囲で行われる。好ましい反応温度条件は室温から65℃
の範囲である。
［発明の効果］ 本発明に係る新規キノン誘導体は多価不飽和脂肪酸の代
謝改善，特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用（抗酸化作
用）あるいは５−リポキシゲナーゼ系代謝産物の生成抑
制作用を有し、抗喘息剤，抗アレルギー剤，脳循環器系
改善剤など医薬品として有用である。
［実施例］ 実施例１ （化合物番号１） ２−メチル−1,4−ヒドロナフトキノン（3.5g,20mmol）
と1,6−ジアセトキシヘキシルベンゼン（6.0g,21mmol）
のトルエン溶液（100ml）に三フッ化ホウ素ジエチルエ
ーテル（0.5ml）を加え、60℃で20時間攪拌した。溶媒
を留去後テトラヒドロフラン（50ml）に溶かし、10％塩
化第２鉄水溶液を加え、室温で10分間反応を行った。反
応物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗，乾燥後減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル（1:1）で
溶出すると６−アセトキシ−１−（３−メチル−1,4−
ナフトキノン−２−イル）−１−フェニルヘキサン（3.
0g,38％）が得られた。物性および核磁気共鳴スペクト
ルデータは表１に示した。本実施例に準じて化合物番号
２が製造された。
実施例２ （化合物番号３） ７−（2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル）
−７−フェニルヘプタノール1.85g,5.0mmole）をアセト
ニトリル（12ml），水（6ml）の混合溶液に溶解し、氷
冷下、冷却した硝酸第二セリウムアンモニウム（8.22g,
5×3mmole）50％アセトニトリル水（16ml）溶液を20分
にわたって滴下。さらに20分氷冷かくはんを続けた後、
アセトニトリルを減圧留去。残渣にイソプロピルエーテ
ルを加え抽出。イソプロピルエーテル層をとり出し、食
塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残留
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製
して（イソプロピルエーテル溶出）、７−（3,5,6−ト
リメチ−1,4−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニ
ルヘプタノール（1.53g,90％）を得た。物性および核磁
気共鳴スペクトルは表１に示した。本実施例に準じて化
合物番号４〜７が製造された。
実施例３ （化合物番号８） ７−（2,3,4,5−テトラメトキシ−６−メチルフェニ
ル）−７−フェニルヘプタノール2.01g（5.0mmole）,2,
6−ピリジンカルボン酸2.51g（５×3mmole）に、アセト
ニトリル（12ml），水（6ml）の混合溶媒を加え、氷冷
下、冷却した硝酸第二セリウムアンモニウム8.22g（５
×3mmole）の50％アセトニトリル水（16ml）溶液を20分
にわたって滴下。さらに20分氷冷下かくはんを続けた
後、不溶物をろ別し、アセトニトリルを減圧留去。残渣
にイソプロピルエーテルを加え抽出。イソプロピルエー
テル層をとり出し、食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシウ
ム），溶媒留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、精製して（イソプロピルエーテル／酢酸
エチル溶出）、７−（5,6−ジメトキシ−３−メチル−
1,4−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタ
ノール1.56g（84％）を得た。物性および核磁気共鳴ス
ペクトルは表１に示した。
実施例４ （化合物番号９） ６−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イ
ル）−６−フェニルヘキサノール1.20g（3.68mmole），
シアン酸カリウム0.90g（3.68×3mmole）にトルエン（1
0ml）を加え、室温かくはん。トリフルオロ酢酸1.38g
（3.68×3.3mmole）を５分で滴下。５分後、反応温度を
40℃にあげ、35〜40℃で３時間かくはん。水を加え不溶
物をろ別し、ろ液にイソプロピルエーテルを加え、抽
出。有機層をとり出し、食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネ
シウム），溶媒留去。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、精製して、イソプロピルエーテル溶
出）、６−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−
２−イル）−６−フェニルヘキシル カーバメイト0.79
g（58％，イソプロピルエーテル再結）を得た。物性お
よび核磁気共鳴スペクトルデータは表１に示した。本実
施例に準じて化合物番号10が製造された。
実施例５ （化合物番号11） ジクロルメタン（10ml）に溶解した６−（3,5,6−トリ
メチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）−６−フェニ
ルヘキサノール（0.98g,3.0mmole），イソシアン酸メチ
ル（0.17g,3.0mmole）に室温下、塩化第二スズ 35μ
（３×1/10mmole）を加え、30分かくはん。氷水を加え
反応を止め、抽出。ジクロルメタン層をとり出し食塩水
洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製して
（イソプロピルエーテル溶出）、Ｎ−メチル ６−（3,
5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）−６
−フェニルヘキシル カーバメイト1.09g（95％，イソ
プロピルエーテル再結）を得た。物性および核磁気共鳴
スペクトルデータは表１に示した。本実施例に準じて化
合物番号12が製造された。
実施例６ （化合物番号13） 10（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イ
ル）−10−フェニルデカン酸メチル（2.4g,6mmole）を
含むテトラヒドロフラン溶液（50ml）に水素化リチウム
アルミニウム（1.0g,27mmole）を加え続いて60℃で３時
間加熱攪拌した。反応液を冷却後水を加えて反応を止
め、2N塩酸を加えてpH4.0にした。これに10％塩化第２
鉄水溶液（5ml）を加え室温で10分間反応した。反応液
に酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水洗，乾燥，減
圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル（1:1）で
溶出させると10−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキ
ノン−２−イル）−10−フェニルデカン−１−オール
（2.0g）が得られた。物性および核磁気共鳴スペクトル
データは表１に示した。本実施例に準じて化合物番号14
から24が製造された。
実施例７ （化合物番号17） １−アセトキシ−６−（３−メチル−1,4−ナフトキノ
ン−２−イル）−６−フェニルヘキサン（2.8g,7.2mmol
e）を含むテトラヒドロフラン溶液（20ml）に6N塩酸（2
0ml）を加え５時間70℃で加熱攪拌した。冷却後酢酸エ
チルを加え有機層を分離し、有機層を水洗，乾燥した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、イソプロピルエーテル−酢酸エチ
ル（1:1）で溶出し、目的物をイソプロピルエーテルか
ら再結晶すると１−ヒドロキシ−６−（３−メチル−1,
4−ナフトキノン−２−イル）−６−フェニルヘキサン
（2.1g）が得られた。物性および核磁気共鳴スペクトル
データは表１に示した。本実施例に準じて化合物番号1
5,19,21が製造された。
以下、上記実施例に準じて製造した化合物の物性および
核磁気共鳴スペクトルを表１に示す。なお、融点は未補
正である。
実験例１ ５−リポキシゲナーゼ阻害作用 RBL−１細胞（rat basophilic leukemiacells）107個
をMCM（mast cell medium）0.5mlに懸濁し、これにあ
らかじめ調整した被検液（MCM0.5ml,アラキドン酸50μ
g,A−23187（カルシウムイオノフォア,Eli Lilly）10μ
g,キノン化合物の最終濃度が１μM,0.1μM,0.01μＭお
よび0.001μＭから成る）を加え、37℃で20分間反応を
行った。反応後、エタノール4mlと内部基準薬として1,4
−ジメトキシ−２−メチル−３−（３−メトキシプロピ
ル）ナフタレンを加えよく振りまぜたのち、室温で10分
間放置した。ついで遠心機（2000回転／分）に10分間か
け、上澄液を分離した。この上澄液を減圧下に乾固し
た。濃縮液に60％含水エタノール溶液0.5mlを加えた。
この溶液を100μとり、高速液体クロマトグラフィー
に付し、５−HETE（５−hydroxyeicosatetraenoic aci
d）の定量を行った。５−HETEは237nmの吸収を紫外線吸
収モニターで測定した。
５−HETEの生成抑制率（IE）は で表わされる。ａはキノン化合物を含まないときの内部
標準のピークで補正したピーク高または面積値を、ｂは
キノン化合物を含んでいるときの内部標準のピークで補
正したピーク高またはピーク面積を表した。
［実験結果］ 結果は表２に示すとおり、５−HETEの強い産性抑制作用
を示した。
実験例２ モルモットのイムノグロブリンG1関与の気道
狭窄反応に対する作用 体重約350gの雌雄ハートレー（Hartley）系モルモット
をオレンジとムーアーの方法（Orange,R.P.and Moore,
E.G.,J.Immunol.,116巻,392−397頁,1976年）に従い、
卵白アルブミン（1mg）とフロインド完全アジュバント
（Freund′s complete adjuvant）（和光純薬製）から
成る乳濁液（1ml）を腹腔内投与して感作を行った。感
作３週間後に感作モルモットの血清抗体価をモルモット
３時間皮膚アナフイラキシー反応（passive cutaneous
anaphylaxis:PCA）で測定し、1000倍希釈血清でPCA陽性
を示すモルモットを感作動物として使用した。抗原抗体
反応に基づく気道狭窄反応はコンツエットール−スラー
（Konzett−Ｒssler,R.,Naunyn−Schmiedeberg′s Ar
ch,exp.Path.Pharmak,195巻,71−74頁,1940年）に従い
測定した。モルモットをウレタン（1.5g1kg,静脈内投
与）麻酔下に背位固定し、気管切開し気管カニューレを
介して人工呼吸器（Harvard社製）に連結した。気管カ
ニューレの側枝を気道狭窄トランスデューサー（7020
型,Ugobasil社製）に連結した。１回送気量５〜7ml,送
気回数70回／分，肺への負荷水圧（10cm,H2O）とし、オ
ーバーフローする空気量をトランスデューサーを介して
レクチグラフ−8S（Rectigrapy−8S）（三栄測器）上に
記録した。動物にガラミン（gallamine triethiodide）
1mg/kg,静脈内投与した後、生理食塩水に溶解した抗原
卵白アルブミン1mg/kgを静脈内投与して気道狭窄反応を
惹起した。気道狭窄反応は15分記録した。薬物は５％ア
ラビアゴム溶液に懸濁し抗原投与１時間前に経口投与し
た。以下、モルモットのイムノグロブリンG1関与の気道
狭窄反応抑制率（％）の結果を表３に示す。
参考例１ ８−ヒドロキシ−８−フェニルオキタン酸（25g）をジ
クロロメタン（100ml）に溶解し、無水酢酸（12ml），
ピリジン（25ml），ジメチルアミノピリジン（0.1g）を
加え３時間室温で攪拌した。反応液を水洗した後、2N塩
酸で２回洗滌した。有機層を水洗乾燥後、減圧濃縮して
８−アセトキシ−８−フェニルオクタン酸（21g）を得
た。
参考例２ マグネシウム（1.2g,0.05mmole）をテトラヒドロフラン
（50ml）に加え、攪拌しながらブロムベンゼン（8g,0.0
5mole）のテトラヒドロフラン溶液（20ml）を滴下し
た。１時間還流後、−70℃に冷却し、これにδ−バレロ
ラクトン（6g,0.05mole）のテトラヒドロフラン溶液（2
0ml）を滴下した。−60℃で30分攪拌したのち、１時間
かけて室温まで上昇させた。反応液に2N塩酸を加え酢酸
エチルを加えて生成物を抽出した。有機層を水洗，乾燥
後、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフ−に付し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル
（1:1）で溶出すると５−ベンゾイルペンタン−１−オ
ール（5.5g）が得られた。これをエタノール（50ml）に
溶かし、氷冷後水素化ホウ素ナトリウム（1.0g）を加え
て１時間攪拌した。反応液に水（50ml）を加え、エタノ
ールを減圧で除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、
有機層を水洗，乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロル
メタン（50ml）にとかし、これにピリジン（20ml）と無
水酢酸（8ml）を加え、室温で18時間放置した。反応液
にエーテル（100ml）を加え、水,2N塩酸，水で順次洗
い、エーテル層を乾燥後、減圧濃縮して１−フェニル−
1,6−ジアセトキシヘキサン（6g）を得た。物性および
核磁気共鳴スペクトルデータは表４に示した。
参考例３ 無水テトラヒドロフラン（100ml）に溶解した１−ブロ
ム−2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンゼン10.0
g（38.6mmole）に、アルゴン雰囲気下、−40℃でｎ−ブ
チルリチウム・ヘキサン溶液24.1ml（38.6mmole）を10
分で滴下し、さらに20分間かくはん。つぎに、臭化第一
銅3.32g（38.6×0.06mmole）を加え、−40〜−20℃で１
時間かくはん。ついで、テトラヒドロフラン（15ml）に
溶解した臭化ベンジル6.60g（38.6mmole）を加えた後、
冷浴をはずし、70℃で１時間かくはん。氷冷し、1N塩酸
（50ml）を加えてかくはん。テトラヒドロフランを減圧
留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、不溶物を
ハイフロスーパーセルを通してろ別。イソプロピルエー
テル層をとり出し、水洗，食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、溶媒留去。残留液を減圧蒸留して１−ベ
ンジル−2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンゼン
8.62g（83％）を得た。bp140〜142℃（0.3mmHg）,mp 7
0〜71℃ 同様にして１−（４−メトキシベンジル−2.5−ジメト
キシ−3,4,6−トリメチルベンゼン,mp53〜54℃および１
−ベンジル−２−メチル−3,4,5,6−テトラメトキシベ
ンゼン,bp 148−150℃（0.3mmHg）を製造した。
参考例４ 無水テトラヒドロフラン（70ml）に溶解した１−ベンジ
ル−2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンゼン7.02
g（26.0mmole）,1,1,2,2−テトラメチルエチレンジアミ
ン4.32ml（26×1.1mmole）にアルゴン雰囲気下、50℃で
ｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液16.3ml（26mmole）
を10分で滴下し、さらに50〜56℃で20分間かくはん。つ
ぎに、テトラヒドロフラン（30ml）に溶解した３−ブロ
ムプロパノール・テトラヒドロピラニルエーテル5.80g
（26mmole）を10分で滴下し、さらに10分間50℃でかく
はん。氷冷し、10％リン酸水溶液を加えて酸性とし、イ
ソプロピルエーテルを加えて抽出。有機層をとり出し、
飽和食塩水で洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留
去。残渣をメタノール（70ml）に溶解し、ｐ−トルエン
スルホン酸0.25g（26×1/20mmole）を加え、70℃で15分
かくはん。空冷後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
中和し、溶媒留去。残渣にイソプロピルエーテル，水を
加えて抽出。イソプロピルエーテル層を食塩水洗浄，乾
燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残留液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、精製して（イソプ
ロピルエーテル溶出）４−（2,5−ジメトキシ−3,4,6−
トリメチルフェニル）−４−フェニルブタノール7.00g
（82％）を得た。物性および核磁気共鳴スペクトルは表
５に示した。
参考例５ 無水テトラヒドロフラン（15ml）に溶解した１−ベンジ
ル−2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンゼン1.35
g（5.0mmole））と1,1,2,2−テトラメチルエチレンジア
ミン0.38ml（５×1.1mmole）にアルゴン雰囲気下、50℃
でｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液3.1ml（5.0mmol
e）を５分で滴下し、さらに50〜55℃で25分間かくは
ん。ついで、テトラヒドロフラン（5ml）に溶解した臭
化ｎ−ヘキシル0.83g（5.0mmole）を５分で滴下し、さ
らに50℃で10分間かくはん。反応溶液を氷冷し、10％リ
ン酸水溶液を加えて酸性とし、生成物をイソプロピルエ
ーテルで抽出。有機層をとり出し、食塩水洗浄，乾燥
（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残留液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、精製して（ヘキサン
／イソプロピルエーテル溶出）７−（2,5−ジメトキシ
−3,4,6−トリメチルフェニル）−７−フェニルヘプタ
ン1.37g（77％）を得た。物性および核磁気共鳴スペク
トルデータは表５に示した。
参考例６ 無水テトラヒドロフラン（15ml）に溶解した１−ベンジ
ル−2,3,4,5−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン1.5
1g（5.0mmole）と1,1,2,2−テトラメチルエチレンジア
ミン0.83ml（５×1.1mmole）にアルゴン雰囲気下、−５
℃でｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液3.1ml（5.0mmol
e）を５分で滴下し、さらに−５〜０℃で25分間かくは
ん。つぎに、テトラヒドロフラン（5ml）に溶解した４
−クロルブタノール・テトラヒドロピラニルエーテル0.
96g（5.0mmole）を５分で滴下し、さらに15分間氷冷か
くはん。ついで氷浴をはずし、室温で20分かくはん。反
応溶液を氷冷し、10％リン酸水溶液を加えて酸性とし、
生成物をイソプロピルエーテルで抽出。有機層をとり出
し、食塩水で洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），ついで
溶媒を留去し、残渣メタノール（15ml）に溶解し、ｐ−
トルエンスルホン酸48mg（５×1/20mmole）を加え、70
℃で15分かくはん。空冷後、炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて中和し、溶媒留去。残渣にイソプロピルエーテ
ル，水を加えて抽出。イソプロピルエーテル層を食塩水
洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残留液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製して
（イソプロピルエーテル溶出）５−（2,3,4,5−テトラ
メトキシ−６−メチルフェニル）−５−フェニルペンタ
ン−１−オール1.29g（69％）を得た。物性および核磁
気共鳴スペクトルデータは表５に示した。
参考例７ ナトリウムアミド0.87g（12.8×1.25×1.4mmole）の無
水テトラヒドロフラン（10ml）懸濁液にアルゴン雰囲気
下、室温でプロパギルアルコール・テトラヒドロピラニ
ルエーテル2.24g（12.8×1.25mmole）のテトラヒドロフ
ラン（15ml）溶液を５分で滴下。滴下後、反応温度を50
℃にあげ、１時間かくはん。つぎに、−５℃とし、ヘキ
サメチルホスホロアミド（6ml）を添加し、１−ヨウド
−４−（2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニ
ル）−４−フェニルブタン5.60g（12.8mmole）のテトラ
ヒドロフラン（23ml）溶液を10分で滴下。さらに30分氷
冷かくはんを続けた後、氷浴をはずし、室温で30分かく
はん。反応物を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水を加え
て反応を止め、イソプロピルエーテルを加えて生成物を
抽出。有機層をとり出し、飽和食塩水で洗浄，乾燥（硫
酸マグネシウム），溶媒留去。残渣をメタノール（50m
l）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸0.12g（12.8×1/
20mmole）を加え、70℃で15分かくはん。空冷後、炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、溶媒留去。残渣
にイソプロピルエーテル，水を加えて生成物を抽出。イ
ソプロピルエーテル層をとり出し、食塩水洗浄，乾燥
（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残留液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、精製して（イソプロ
ピルエーテル／ヘキサン溶出）、７−（2,5−ジメトキ
シ−3,4,6−トリメチルフェニル）−７−フェニル−２
−ヘプチン−１−オール4.31g（92％）を得た。
参考例８ ９−（2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル）
−９−フェニル−３−ノニン−１−オール1.970g（5.0m
mole）エタノール（20ml）溶液に５％パラジウム−炭素
（0.2g）を加え、室温下で接触還元を２時間行った。触
媒をろ別し、エタノールを減圧留去。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、精製して（イソプロ
ピルエーテル溶出）、９−（2,5−ジメトキシ−3,4,6−
トリメチルフェニル）−９−フェニルノナノール1.97g
（99％）を得た。物性および核磁気共鳴スペクトルデー
タは表５に示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 39/11 50/14 50/30 50/32 69/145 271/12 Ｃ０７Ｄ 333/22

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、R1,R2は同一または異なってメチル基またはメ
    トキシ基を示すか、R1とR2が互いに結合しR1とR2で−CH
    ＝CH−CH＝CH−を示す。R3はメチル基を、R4は置換され
    ていてもよい芳香族基または異項環基を、R5はメチル基
    または置換されていてもよいヒドロキシメチル基を、ｎ
    は２〜10の整数を示す。）で表わされるキノン誘導体ま
    たはそのヒドロキノン体、
  2. 【請求項２】一般式 （式中、R1,R2は同一または異なってメチル基またはメ
    トキシ基を示すか、R1とR2が互いに結合しR1とR2で−CH
    ＝CH−CH＝CH−を示す。R3はメチル基を、R4は置換され
    ていてもよい芳香族基または異項環基を、R5はメチル基
    または置換されていてもよいヒドロキシメチル基を、ｎ
    は２〜10の整数を示す。）で表わされるキノン誘導体ま
    たはそのヒドロキノン体を有効成分として含んでなる抗
    喘息剤，抗アレルギー剤または脳循環器系改善剤
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