JPH0678268B2 - キノン誘導体 - Google Patents
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- JPH0678268B2 JPH0678268B2 JP2207356A JP20735690A JPH0678268B2 JP H0678268 B2 JPH0678268 B2 JP H0678268B2 JP 2207356 A JP2207356 A JP 2207356A JP 20735690 A JP20735690 A JP 20735690A JP H0678268 B2 JPH0678268 B2 JP H0678268B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、気管支喘息，即時性アレルギー，各種炎症，
動脈硬化症，感染に基づくエンドトキシンショックなど
の治療および予防作用を有する新規なキノン誘導体，そ
の製造法およびそれを含んでなる医薬組成物に関するも
のであり、医薬の分野において利用できるものである。
動脈硬化症，感染に基づくエンドトキシンショックなど
の治療および予防作用を有する新規なキノン誘導体，そ
の製造法およびそれを含んでなる医薬組成物に関するも
のであり、医薬の分野において利用できるものである。
［従来技術］ 従来、気管支喘息の治療または予防を効果的に行うこと
は困難であるとされてきた。近年、即時性過敏症や喘息
の重要な化学メデイエーターの１つとして古くより知ら
れていたSRS−Ａ（solw reacting substance of anaphy
laxis）がアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ系代謝
産物，すなわちロイコトリエン類から成ることが明らか
にされ注目されている。ロイコトリエン類は、アレルギ
ー性あるいは炎症性反応の強力な化学メデイエーターで
あり、肺末梢気道の収縮を主に引き起こし、気管支喘息
に伴う呼吸困難と関係するものと考えられている。ま
た、ロイコトリエン類は毛細血管の透過性昂進や効力な
白血球の遊走能を有し、炎症の主な症候の１つである浮
腫や細胞浸潤と深く関係している。また強い血管収縮作
用は冠状動脈不全，狭心症の原因にもつながるものと考
えられている。このようにロイコトリエン類と病態生理
学との関係が明らかにされるに従って、ロイコトリエン
類の生合成反応の初発酵素である５−リポキシゲナーゼ
の阻害剤の重要性が認識されるようになつてきている。
は困難であるとされてきた。近年、即時性過敏症や喘息
の重要な化学メデイエーターの１つとして古くより知ら
れていたSRS−Ａ（solw reacting substance of anaphy
laxis）がアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ系代謝
産物，すなわちロイコトリエン類から成ることが明らか
にされ注目されている。ロイコトリエン類は、アレルギ
ー性あるいは炎症性反応の強力な化学メデイエーターで
あり、肺末梢気道の収縮を主に引き起こし、気管支喘息
に伴う呼吸困難と関係するものと考えられている。ま
た、ロイコトリエン類は毛細血管の透過性昂進や効力な
白血球の遊走能を有し、炎症の主な症候の１つである浮
腫や細胞浸潤と深く関係している。また強い血管収縮作
用は冠状動脈不全，狭心症の原因にもつながるものと考
えられている。このようにロイコトリエン類と病態生理
学との関係が明らかにされるに従って、ロイコトリエン
類の生合成反応の初発酵素である５−リポキシゲナーゼ
の阻害剤の重要性が認識されるようになつてきている。
すでに５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物と
してフラボン化合物，キノン化合物［米国特許番号4271
083,EPC公開番号NO.21841,米国特許番号4358461］，カ
テコール化合物［Clin.Exp.Pharmacol.Physiol,８,654
−655（1981）］，フェノール，フラボン系化合物［Bio
chem.Biophys.Res.Commun.116,612−618（1983）］，ア
セチレン系化合物［Enr.J.Biochem.139,577−583（198
4）］などが知られているが、これらはいずれも薬物代
謝および吸収動態において充分満足されるものではな
い。
してフラボン化合物，キノン化合物［米国特許番号4271
083,EPC公開番号NO.21841,米国特許番号4358461］，カ
テコール化合物［Clin.Exp.Pharmacol.Physiol,８,654
−655（1981）］，フェノール，フラボン系化合物［Bio
chem.Biophys.Res.Commun.116,612−618（1983）］，ア
セチレン系化合物［Enr.J.Biochem.139,577−583（198
4）］などが知られているが、これらはいずれも薬物代
謝および吸収動態において充分満足されるものではな
い。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明は５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有することが
知られている公知の化合物に比較して代謝系による不活
化が起こりにくくかつすぐれた薬効持続性を示す新規な
キノン化合物を提供するものである。
知られている公知の化合物に比較して代謝系による不活
化が起こりにくくかつすぐれた薬効持続性を示す新規な
キノン化合物を提供するものである。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、 一般式 （式中、R1,R2は同一または異なって水素原子，メチル
基またはメトキシ基を示すか、R1とR2が互いに結合しR1
とR2で−CH＝CH−CH＝CH−を示す。R3は水素原子または
メチル基を、R4は低級アルキル基または低級アルコキシ
で置換されていてもよいフェニル基を、R5はヒドロキシ
メチル基，カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル
基または水酸基で置換されていてもよいカルバモイル基
を、Ｚは で示される基を示す。ｎは０または１〜10の整数を、ｋ
は０〜５の整数を示す。）で表わされるキノン誘導体ま
たはそのヒドロキノン体である。
基またはメトキシ基を示すか、R1とR2が互いに結合しR1
とR2で−CH＝CH−CH＝CH−を示す。R3は水素原子または
メチル基を、R4は低級アルキル基または低級アルコキシ
で置換されていてもよいフェニル基を、R5はヒドロキシ
メチル基，カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル
基または水酸基で置換されていてもよいカルバモイル基
を、Ｚは で示される基を示す。ｎは０または１〜10の整数を、ｋ
は０〜５の整数を示す。）で表わされるキノン誘導体ま
たはそのヒドロキノン体である。
前記一般式（Ｉ）中、R4で示される低級アルキル基とし
てはたとえばメチル，エチル,n−プロピル,i−プロピ
ル,n−ブチル,i−ブチル,t−ブチルなど炭素数１〜４の
ものがあげられる。またフェニル基の置換基である低級
アルコキシとしてはたとえばメトキシ，エトキシなど炭
素数１〜３のものがあげられる。
てはたとえばメチル，エチル,n−プロピル,i−プロピ
ル,n−ブチル,i−ブチル,t−ブチルなど炭素数１〜４の
ものがあげられる。またフェニル基の置換基である低級
アルコキシとしてはたとえばメトキシ，エトキシなど炭
素数１〜３のものがあげられる。
R5で示される低級アルコキシカルボニルとしてはたとえ
ばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキ
シカルボニル，ブトキシカルボニルなど炭素数２〜５の
ものがあげられる。
ばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキ
シカルボニル，ブトキシカルボニルなど炭素数２〜５の
ものがあげられる。
一般式（Ｉ）中R5がカルボキシル基である化合物および
そのヒドロキノン体はたとえばアルカリ金属（例、ナト
リウム，カリウム），アルカリ土類金属（例、カルシウ
ム，マグネシウム）などとの塩であってもよい。
そのヒドロキノン体はたとえばアルカリ金属（例、ナト
リウム，カリウム），アルカリ土類金属（例、カルシウ
ム，マグネシウム）などとの塩であってもよい。
本発明に係る一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、一般
式 （式中、R1,R2,R3,R4,R5,Z,kおよびｎは前記と同意義で
あり、R6は水素原子，メチル基，メトキシメチル基，ベ
ンジル基,2−テトラヒドロピラニル基を、R7は水素原
子，水酸基，メトキシ基，メトキシメチルオキシ基，ベ
ンジルオキシ基,2−テトラヒドロピラニルオキシ基を示
す。）で表わされる化合物に酸化剤を反応させることに
よって製造することができる。
式 （式中、R1,R2,R3,R4,R5,Z,kおよびｎは前記と同意義で
あり、R6は水素原子，メチル基，メトキシメチル基，ベ
ンジル基,2−テトラヒドロピラニル基を、R7は水素原
子，水酸基，メトキシ基，メトキシメチルオキシ基，ベ
ンジルオキシ基,2−テトラヒドロピラニルオキシ基を示
す。）で表わされる化合物に酸化剤を反応させることに
よって製造することができる。
一般式（II）で表わされる化合物の酸化は、式（II）に
おけるR6およびR7によって使用する酸化剤の種類と反応
条件が異なる。
おけるR6およびR7によって使用する酸化剤の種類と反応
条件が異なる。
一般式（II）においてR6およびR7が水素原子である化合
物、すなわちフェノール化合物は、フレミー塩（Frem
y′ｓ salt）を酸化剤として用いることによって容易
にキノン化合物（Ｉ）に導くことができる。この場合フ
レミー塩の使用量は化合物（II）１モルに対して２〜４
モル程度であり、溶媒としてはメタノール，アセトニト
リル，エタノール，ジオキサン,1,2−ジメトキシエタン
およびこれらの含水溶媒などが好ましく用いられる。反
応温度は10−80℃で、反応時間は通常２〜10時間程度で
ある。
物、すなわちフェノール化合物は、フレミー塩（Frem
y′ｓ salt）を酸化剤として用いることによって容易
にキノン化合物（Ｉ）に導くことができる。この場合フ
レミー塩の使用量は化合物（II）１モルに対して２〜４
モル程度であり、溶媒としてはメタノール，アセトニト
リル，エタノール，ジオキサン,1,2−ジメトキシエタン
およびこれらの含水溶媒などが好ましく用いられる。反
応温度は10−80℃で、反応時間は通常２〜10時間程度で
ある。
一般式（II）においてR6が水素原子でR7が水酸基である
化合物、すなわちヒドロキノン化合物は緩和な酸化剤た
とえば、空気，酸素，フレミー塩，塩化第２鉄，硫酸第
２鉄，過酸化水素，過酸などを用いて容易にキノン化合
物（Ｉ）に導びくことができる。これらの反応は通常溶
媒の存在下に行われ、該溶媒としては、たとえばメタノ
ール，アセトニトリル，ジオキサン,1,2−ジメトキシエ
タンおよびこれらの有機溶媒と水からなる含水溶媒系が
挙げられる。空気または酸素を酸化剤に用いる場合は反
応溶液のpHを中性から弱アルカリ性（pH7.0からpH9.0）
に保って行なわれる。pHを保つためには適当な緩衝溶液
（例、リン酸緩衝液）が用いられる。反応温度は−10℃
から30℃で反応時間は通常24時間までである。
化合物、すなわちヒドロキノン化合物は緩和な酸化剤た
とえば、空気，酸素，フレミー塩，塩化第２鉄，硫酸第
２鉄，過酸化水素，過酸などを用いて容易にキノン化合
物（Ｉ）に導びくことができる。これらの反応は通常溶
媒の存在下に行われ、該溶媒としては、たとえばメタノ
ール，アセトニトリル，ジオキサン,1,2−ジメトキシエ
タンおよびこれらの有機溶媒と水からなる含水溶媒系が
挙げられる。空気または酸素を酸化剤に用いる場合は反
応溶液のpHを中性から弱アルカリ性（pH7.0からpH9.0）
に保って行なわれる。pHを保つためには適当な緩衝溶液
（例、リン酸緩衝液）が用いられる。反応温度は−10℃
から30℃で反応時間は通常24時間までである。
酸化剤として塩化第２鉄，硫酸第２鉄，フレミー塩，過
酸化水素，過酸（例、過酢酸,m−クロロ過安息香酸）が
用いられる場合、酸化剤の使用量は化合物（II）１モル
に対して１〜４モル程度が好ましい。反応温度が−10℃
〜30℃で反応時間は通常１時間までである。
酸化水素，過酸（例、過酢酸,m−クロロ過安息香酸）が
用いられる場合、酸化剤の使用量は化合物（II）１モル
に対して１〜４モル程度が好ましい。反応温度が−10℃
〜30℃で反応時間は通常１時間までである。
一般式（II）においてR6がメチル基，メトキシメチル
基，ベンジル基,2−テトラヒドロピラニル基でR7がメト
キシ基，メトキシメチルオキシ基，ベンジルオキシ基,2
−テトラヒドロピラニルオキシ基である化合物、すなわ
ちヒドロキノンジエーテル化合物は、酸化銀（AgO）ま
たは硝酸第２セリウムアンモニウム（以後CANと略称す
る）を酸化剤として用いることによって容易にキノン化
合物（Ｉ）に導びくことができる。酸化銀（AgO）が使
用される場合は水または含水有機溶媒（例、ジオキサ
ン，アセトニトリル）中、硝酸存在下に−10℃から30℃
の温度範囲で行われる。また、CANを酸化剤として用い
る場合は、含水有機溶媒（例、アセトニトリル，メタノ
ール），特に含水アセトニトリル中、CAN単独あるいはC
ANとピリジン−2,6−ジカルボン酸Ｎ−オキシド，ピリ
ジン−2,4,6−トリカルボン酸もしくはピリジン−2,6−
ジカルボン酸などとの共存下に行うことによって実施さ
れる。CANと上記ピリジンカルボン酸類との混合割合は
通常約1:1（モル当量）が適当である。反応温度は−５
℃から30℃程度である。
基，ベンジル基,2−テトラヒドロピラニル基でR7がメト
キシ基，メトキシメチルオキシ基，ベンジルオキシ基,2
−テトラヒドロピラニルオキシ基である化合物、すなわ
ちヒドロキノンジエーテル化合物は、酸化銀（AgO）ま
たは硝酸第２セリウムアンモニウム（以後CANと略称す
る）を酸化剤として用いることによって容易にキノン化
合物（Ｉ）に導びくことができる。酸化銀（AgO）が使
用される場合は水または含水有機溶媒（例、ジオキサ
ン，アセトニトリル）中、硝酸存在下に−10℃から30℃
の温度範囲で行われる。また、CANを酸化剤として用い
る場合は、含水有機溶媒（例、アセトニトリル，メタノ
ール），特に含水アセトニトリル中、CAN単独あるいはC
ANとピリジン−2,6−ジカルボン酸Ｎ−オキシド，ピリ
ジン−2,4,6−トリカルボン酸もしくはピリジン−2,6−
ジカルボン酸などとの共存下に行うことによって実施さ
れる。CANと上記ピリジンカルボン酸類との混合割合は
通常約1:1（モル当量）が適当である。反応温度は−５
℃から30℃程度である。
一般式（Ｉ）中R5がヒドロキシアミノカルボニル基，カ
ルボキシル基，低級アルコキシカルボニル基である化合
物は、R5がカルボキシル基，低級アルコキシカルボニル
基である化合物から下記に示すそれ自体公知の反応によ
って導びくことができる。
ルボキシル基，低級アルコキシカルボニル基である化合
物は、R5がカルボキシル基，低級アルコキシカルボニル
基である化合物から下記に示すそれ自体公知の反応によ
って導びくことができる。
［式中、Ａは （但し、R1,R2,R3,R4,n,kおよびＺは上記と同意義）
を、R8は低級アルキル基（例、メチル，エチル，プロピ
ル）を、R9は水素原子または水酸基を示す］ かくして製造されるキノン化合物（Ｉ）は、自体公知の
分離，精製手段（例、クロマトグラフィー，結晶化法）
などにより単離採取することができる。
を、R8は低級アルキル基（例、メチル，エチル，プロピ
ル）を、R9は水素原子または水酸基を示す］ かくして製造されるキノン化合物（Ｉ）は、自体公知の
分離，精製手段（例、クロマトグラフィー，結晶化法）
などにより単離採取することができる。
本発明のキノン化合物（Ｉ）のヒドロキノン体は一般式 （式中、各記号は前記と同意義である）で表わされる、
該キノン化合物とヒドロキノン体との間にキノン核およ
びヒドロキノン核において化学的あるいは生化学的酸化
および還元反応により容易に相互変換が可能である。一
般にヒドロキノン体（IIa）は酸素，空気などによって
酸化されやすいため、通常安定な化合物としてヒドロキ
ノン化合物（IIa）はキノン化合物（Ｉ）として取り扱
われる。ヒドロキノン化合物（IIa）とキノン化合物
（Ｉ）の間には化学的および生化学的に相互変換が容易
であることから、キノン化合物（Ｉ）とヒドロキノン化
合物（IIa）は生理的条件下において薬理作用を発現す
るばあいは等価な性質を有するものとみなすことができ
る。
該キノン化合物とヒドロキノン体との間にキノン核およ
びヒドロキノン核において化学的あるいは生化学的酸化
および還元反応により容易に相互変換が可能である。一
般にヒドロキノン体（IIa）は酸素，空気などによって
酸化されやすいため、通常安定な化合物としてヒドロキ
ノン化合物（IIa）はキノン化合物（Ｉ）として取り扱
われる。ヒドロキノン化合物（IIa）とキノン化合物
（Ｉ）の間には化学的および生化学的に相互変換が容易
であることから、キノン化合物（Ｉ）とヒドロキノン化
合物（IIa）は生理的条件下において薬理作用を発現す
るばあいは等価な性質を有するものとみなすことができ
る。
キノン化合物（Ｉ）は、例えば緩和な還元剤であるナト
リウムハイドロサルファイト，酸性亜硫酸ナトリウム，
水素化ホウ素ナトリウムを用いてそれ自体常法公知の方
法で還元することによって容易にヒドロキノン化合物
（IIa）に導びくことができる。
リウムハイドロサルファイト，酸性亜硫酸ナトリウム，
水素化ホウ素ナトリウムを用いてそれ自体常法公知の方
法で還元することによって容易にヒドロキノン化合物
（IIa）に導びくことができる。
キノン化合物（Ｉ）および（IIa）は、構造上キノン核
側鎖アルファ（α）炭素において不斉中心をもつため光
学活性を有する化合物が存在する。従って本発明化合物
（Ｉ）および（IIa）は光学活性化合物およびラセミ化
合物のいずれも含むことを意味する。
側鎖アルファ（α）炭素において不斉中心をもつため光
学活性を有する化合物が存在する。従って本発明化合物
（Ｉ）および（IIa）は光学活性化合物およびラセミ化
合物のいずれも含むことを意味する。
本発明化合物（Ｉ）および（IIa）は、多価不飽和脂肪
酸（リノール酸，γ−リノレン酸，α−リノレン酸，ア
ラキドン酸，ジホモ−γ−リノレン酸，エイコサペンタ
エン酸）の代謝改善、特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用
（抗酸化作用）あるいは５−リボキシナーゼ系代謝産物
（例、ロイコトリエン類、５−ヒドロキシエイコサテト
ラエン類,5−パーオキシエイコサテトラエン酸，リポキ
シン類など）の生成抑制作用を有し、しかも毒性，副作
用は極めて低い。したがって本発明の化合物（Ｉ）およ
び（IIa）は哺乳動物（マウス，ラット，ウサギ，サ
ル，馬，人など）に対して気管支喘息，乾せん，炎症，
即時性アレルギー，動脈硬化，アテローム変性動脈硬
化，脂肪肝，肝炎，肝硬変，過敏症肺臓炎，免疫不全，
最近感染抵抗性低下などの諸疾患に対して治療および予
防効果が期待され、たとえば抗喘息剤，抗アレルギー
剤，乾せん治療剤，脳循環器系改善剤，冠状動脈硬化予
防剤，免疫調製剤，細菌感染防御増進剤，プロスタグラ
ンジン−トロンボキサン代謝改善剤，脂肪肝，肝硬変，
過敏症肺臓炎治療剤などの医薬として有用である。また
一般式（Ｉ）中R4がイミダゾール基を含む基である場合
その化合物およびそのヒドロキノン体は上記作用の他に
トロンボキサン合成酵素阻害作用を有し、たとえば血栓
症，心筋梗塞，脳梗塞，心不全，不整脈などの予防，治
療のために高血栓剤としても用いることができる。
酸（リノール酸，γ−リノレン酸，α−リノレン酸，ア
ラキドン酸，ジホモ−γ−リノレン酸，エイコサペンタ
エン酸）の代謝改善、特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用
（抗酸化作用）あるいは５−リボキシナーゼ系代謝産物
（例、ロイコトリエン類、５−ヒドロキシエイコサテト
ラエン類,5−パーオキシエイコサテトラエン酸，リポキ
シン類など）の生成抑制作用を有し、しかも毒性，副作
用は極めて低い。したがって本発明の化合物（Ｉ）およ
び（IIa）は哺乳動物（マウス，ラット，ウサギ，サ
ル，馬，人など）に対して気管支喘息，乾せん，炎症，
即時性アレルギー，動脈硬化，アテローム変性動脈硬
化，脂肪肝，肝炎，肝硬変，過敏症肺臓炎，免疫不全，
最近感染抵抗性低下などの諸疾患に対して治療および予
防効果が期待され、たとえば抗喘息剤，抗アレルギー
剤，乾せん治療剤，脳循環器系改善剤，冠状動脈硬化予
防剤，免疫調製剤，細菌感染防御増進剤，プロスタグラ
ンジン−トロンボキサン代謝改善剤，脂肪肝，肝硬変，
過敏症肺臓炎治療剤などの医薬として有用である。また
一般式（Ｉ）中R4がイミダゾール基を含む基である場合
その化合物およびそのヒドロキノン体は上記作用の他に
トロンボキサン合成酵素阻害作用を有し、たとえば血栓
症，心筋梗塞，脳梗塞，心不全，不整脈などの予防，治
療のために高血栓剤としても用いることができる。
本発明化合物は毒性が低く、そのままもしくは自体公知
の薬学的に許容される担体，賦形剤などと混合した医薬
組成物［例、錠剤，カプセル剤（ソフトカプセル，マイ
クロカプセルを含む），液剤，注射剤，坐剤］として経
口的もしくは非経口的に安全に投与することができる。
投与量は投与対象，投与ルート，症状などによっても異
なるが、たとえば、成人の喘息患者に対して経口投与す
る場合、通常１回量として約0.1mg/kg〜20mg/kg体重程
度，好ましくは0.2mg/kg〜10mg/kg体重程度を１日１〜
２回程度投与するのが好都合である。
の薬学的に許容される担体，賦形剤などと混合した医薬
組成物［例、錠剤，カプセル剤（ソフトカプセル，マイ
クロカプセルを含む），液剤，注射剤，坐剤］として経
口的もしくは非経口的に安全に投与することができる。
投与量は投与対象，投与ルート，症状などによっても異
なるが、たとえば、成人の喘息患者に対して経口投与す
る場合、通常１回量として約0.1mg/kg〜20mg/kg体重程
度，好ましくは0.2mg/kg〜10mg/kg体重程度を１日１〜
２回程度投与するのが好都合である。
本発明の化合物（Ｉ）および（II）はキノン核またはヒ
ドロキノン核の側鎖のアルファ（α）位の炭素にかさ高
い基を有し、この特徴ある構造により生体内代謝による
不活化反応を受けにくくし、公知のキノン化合物に比べ
て血中での薬剤有効濃度を長時間維持することができ、
低薬用量で優れた薬効を示す。またR4がイミダゾール基
を含有する機能団基である場合は５−リポキシゲナーゼ
およびトロンボキサン合成酵素を同時に特異的に２重の
阻害効果を示すため、循環器系薬剤としての適用には好
都合である。
ドロキノン核の側鎖のアルファ（α）位の炭素にかさ高
い基を有し、この特徴ある構造により生体内代謝による
不活化反応を受けにくくし、公知のキノン化合物に比べ
て血中での薬剤有効濃度を長時間維持することができ、
低薬用量で優れた薬効を示す。またR4がイミダゾール基
を含有する機能団基である場合は５−リポキシゲナーゼ
およびトロンボキサン合成酵素を同時に特異的に２重の
阻害効果を示すため、循環器系薬剤としての適用には好
都合である。
化合物（II）は下記のいずれかの方法によって製造する
ことができる。化合物（IIa）は一般式 （式中、R1,R2,R3,R4,R5,Z,kおよびｎは前記と同意義で
あり、R10はメトキシメチル基，ベンジル基,2−テトラ
ヒドロピラニル基を、R11は水素原子，メトキシメチル
オキシ基，ベンジルオキシ基,2−テトラヒドロピラニル
オキシ基を示す。）で表わされる化合物をそれ自体公知
の酸性加水分解または還元して脱保護することによって
得ることができる。
ことができる。化合物（IIa）は一般式 （式中、R1,R2,R3,R4,R5,Z,kおよびｎは前記と同意義で
あり、R10はメトキシメチル基，ベンジル基,2−テトラ
ヒドロピラニル基を、R11は水素原子，メトキシメチル
オキシ基，ベンジルオキシ基,2−テトラヒドロピラニル
オキシ基を示す。）で表わされる化合物をそれ自体公知
の酸性加水分解または還元して脱保護することによって
得ることができる。
化合物（II）中、一般式 （式中、R1,R2,R3,R4,R5,kおよびｎは前記と同意義であ
り、R12は水素原子または水酸基を、またZ1は を示す。）で表わされる化合物は一般式 （式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
化合物と一般式 （式中、k,n,R5およびZ1は前記と同意義であり、X1は水
酸基，アセトキシ基，低級アルコキシまたはハロゲン原
子をまたR13はR4で示される基またはメトキシ基を示
す。）で表わされる化合物とを酸触媒の存在下縮合させ
ることにより得ることができる。
り、R12は水素原子または水酸基を、またZ1は を示す。）で表わされる化合物は一般式 （式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
化合物と一般式 （式中、k,n,R5およびZ1は前記と同意義であり、X1は水
酸基，アセトキシ基，低級アルコキシまたはハロゲン原
子をまたR13はR4で示される基またはメトキシ基を示
す。）で表わされる化合物とを酸触媒の存在下縮合させ
ることにより得ることができる。
化合物（IIb）は一般式 （式中、R1,R2,R3,R4およびｎは前記と同意義であり、R
14はメチル基，ベンジル基,2−テトラヒドロピラニル基
またはメトキシメチル基を、およびR15は水素原子，メ
トキシ基，ベンジルオキシ基,2−テトラヒドロピラニル
オキシ基またはメトキシメチルオキシ基を示す。）で表
わされる化合物をハロゲン化することにより一般式 （式中、R1,R2,R3,R4,R14,R15およびｎは前記と同意義
であり、X2はハロゲン原子を示す。）で表わされる化合
物を得、ついでこれを塩基の存在下一般式 Ｈ−Z2CH2 kR5 （IV） （式中、ｋおよびR5は前記と同意義であり、基をまたZ2
は を示す。）で表される化合物と縮合反応させることによ
って製造することができる。この縮合反応は炭酸カリウ
ム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水素化ナトリ
ウムなどが使用される。
14はメチル基，ベンジル基,2−テトラヒドロピラニル基
またはメトキシメチル基を、およびR15は水素原子，メ
トキシ基，ベンジルオキシ基,2−テトラヒドロピラニル
オキシ基またはメトキシメチルオキシ基を示す。）で表
わされる化合物をハロゲン化することにより一般式 （式中、R1,R2,R3,R4,R14,R15およびｎは前記と同意義
であり、X2はハロゲン原子を示す。）で表わされる化合
物を得、ついでこれを塩基の存在下一般式 Ｈ−Z2CH2 kR5 （IV） （式中、ｋおよびR5は前記と同意義であり、基をまたZ2
は を示す。）で表される化合物と縮合反応させることによ
って製造することができる。この縮合反応は炭酸カリウ
ム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水素化ナトリ
ウムなどが使用される。
また一般式（II）中、Ｚが でｋが０でR5がカルボキシ基または低級アルコキシカル
ボニル基である化合物は化合物（Ｖ）とイソ酪酸エステ
ルとを塩基の存在下に縮合させることによっても製造す
ることができる。この場合塩基としてはリチウムイソプ
ロピルアミドが好ましく用いられる。この反応は無水溶
媒（例、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン）中不
活性気体（例、アルゴン，ヘリウム，窒素）の雰囲気下
に−40℃〜30℃の温度範囲で行われる。
ボニル基である化合物は化合物（Ｖ）とイソ酪酸エステ
ルとを塩基の存在下に縮合させることによっても製造す
ることができる。この場合塩基としてはリチウムイソプ
ロピルアミドが好ましく用いられる。この反応は無水溶
媒（例、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン）中不
活性気体（例、アルゴン，ヘリウム，窒素）の雰囲気下
に−40℃〜30℃の温度範囲で行われる。
また化合物（IId）は一般式 （式中、R1,R2,R3,R14およびR15は前記と同意義であ
る。）で表わされる化合物に、一般式 X2CH2 nY1 （VIII） （式中、X2およびｎは前記と同意義でり、Y1は水素原
子，水酸基,2−テトラヒドロピラニルオキシ基，カルボ
キシル基または−Ｃ（CH3）2COOHで示される基を示
す。）で表わされる化合物を反応させることにより製造
することができる。
る。）で表わされる化合物に、一般式 X2CH2 nY1 （VIII） （式中、X2およびｎは前記と同意義でり、Y1は水素原
子，水酸基,2−テトラヒドロピラニルオキシ基，カルボ
キシル基または−Ｃ（CH3）2COOHで示される基を示
す。）で表わされる化合物を反応させることにより製造
することができる。
化合物（VII）と化合物（VIII）との反応は、化合物（V
II）を強塩基（例、ｎ−ブチルリチウム，メチルリチウ
ム，リチウムジイソプロピルアミドなど）の存在下にベ
ンジル基のメチレン基をアニオンとし、これにω−ハロ
ゲノアルキル誘導体（VIII）を反応させることによって
化合物（IId）が得られる。本反応は無水のテトラヒド
ロフラン，ジエチルエーテル,1,2−ジメトキシエタン中
テトラメチルエチレンジアミンの存在下に０゜から70℃
の温度範囲で行われる。好ましい反応温度条件は室温か
ら65℃の範囲である。
II）を強塩基（例、ｎ−ブチルリチウム，メチルリチウ
ム，リチウムジイソプロピルアミドなど）の存在下にベ
ンジル基のメチレン基をアニオンとし、これにω−ハロ
ゲノアルキル誘導体（VIII）を反応させることによって
化合物（IId）が得られる。本反応は無水のテトラヒド
ロフラン，ジエチルエーテル,1,2−ジメトキシエタン中
テトラメチルエチレンジアミンの存在下に０゜から70℃
の温度範囲で行われる。好ましい反応温度条件は室温か
ら65℃の範囲である。
［発明の効果］ 本発明に係る新規キノン誘導体は多価不飽和脂肪酸の代
謝改善，特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用（抗酸化作
用）あるいは５−リポキシゲナーゼ系代謝産物の生成抑
制作用を有し、抗喘息剤，抗アレルギー剤，脳循環器系
改善剤など医薬品として有用である。
謝改善，特に過酸化脂肪酸の生成抑制作用（抗酸化作
用）あるいは５−リポキシゲナーゼ系代謝産物の生成抑
制作用を有し、抗喘息剤，抗アレルギー剤，脳循環器系
改善剤など医薬品として有用である。
［実施例］ 以下、上記実施例に準じて製造した化合物の物性および
核磁気共鳴スペクトルを表１に示す。なお、融点は未補
正である。
核磁気共鳴スペクトルを表１に示す。なお、融点は未補
正である。
実施例１ （化合物番号７） トリメチルヒドロキノン（1.5g,10mmol）と５−（１−
ヒドロキシエチル）−２−チエニル酢酸（2.5g,8.5mmo
l）をトルエン50mlに加えた。Ｄ−カンファースルホン
酸（0.2g）を加え50℃にて６時間加熱攪拌した。冷却
後、反応液を減圧下で濃縮した。残溜物をTHFに溶かし
塩化第２鉄水溶液を加えて10分間室温にて攪拌した。反
応液をイソプロピルエーテルで抽出した。有機層は水
洗、乾燥した後減圧にて溶媒を溜去した。粗生成物をシ
リカゲル カラムクロマトグラフィー（溶離液;IPE:ヘ
キサン＝1:1）にて精製し,5−［１−（3,5,6−トリメチ
ル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）エチル］−２−チ
エニル酢酸 エチルを得た。（2.4g,72％）これをTHF中
６規定塩酸にて加水分解を行い、５［１−（3,5,6−ト
リメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）エチル］−
２−チエニル酢酸を得た。（2.1g,90％） δ 6.69（2H,m）4.61（1H,m）3.73（2H,s）1.98（9H,
s）1.61（3H,d,7Hz） 実施例２ （化合物番号８） トリメチルヒドロキノン2.2g（2mmol）と４−（１−ヒ
ドロキシエチル）フェニル酢酸 エチル3g（1.5mmol）
をトルエン100mlに加えた。Ｄ−カファースルホン酸0.2
gを加えた後に反応液を18時間60℃にて加熱攪拌した。
反応液は冷却後、減圧にて溶媒を溜去した。残留物をTH
Fに溶かし塩化第２鉄水溶液を加えて酸化した。反応液
にイソプピルエーテル（IPE）を加え、水洗、乾燥した
後減圧にて溶媒を溜去した。粗生成物をシリカゲル カ
ラムクロマトグラフィー（溶離液:IPE）にて精製し、４
−｛１−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２
−イル）エチル｝フェニル酢酸 エチルを得た。これを
THF中６規定塩酸にて加水分解を行い４−｛１−（3,5,6
−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）エチ
ル｝−フェニル酢酸を得た。（1g,収率31％）本化合物
はIPEより再結晶を行った。mp 142−143℃。
ヒドロキシエチル）−２−チエニル酢酸（2.5g,8.5mmo
l）をトルエン50mlに加えた。Ｄ−カンファースルホン
酸（0.2g）を加え50℃にて６時間加熱攪拌した。冷却
後、反応液を減圧下で濃縮した。残溜物をTHFに溶かし
塩化第２鉄水溶液を加えて10分間室温にて攪拌した。反
応液をイソプロピルエーテルで抽出した。有機層は水
洗、乾燥した後減圧にて溶媒を溜去した。粗生成物をシ
リカゲル カラムクロマトグラフィー（溶離液;IPE:ヘ
キサン＝1:1）にて精製し,5−［１−（3,5,6−トリメチ
ル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）エチル］−２−チ
エニル酢酸 エチルを得た。（2.4g,72％）これをTHF中
６規定塩酸にて加水分解を行い、５［１−（3,5,6−ト
リメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）エチル］−
２−チエニル酢酸を得た。（2.1g,90％） δ 6.69（2H,m）4.61（1H,m）3.73（2H,s）1.98（9H,
s）1.61（3H,d,7Hz） 実施例２ （化合物番号８） トリメチルヒドロキノン2.2g（2mmol）と４−（１−ヒ
ドロキシエチル）フェニル酢酸 エチル3g（1.5mmol）
をトルエン100mlに加えた。Ｄ−カファースルホン酸0.2
gを加えた後に反応液を18時間60℃にて加熱攪拌した。
反応液は冷却後、減圧にて溶媒を溜去した。残留物をTH
Fに溶かし塩化第２鉄水溶液を加えて酸化した。反応液
にイソプピルエーテル（IPE）を加え、水洗、乾燥した
後減圧にて溶媒を溜去した。粗生成物をシリカゲル カ
ラムクロマトグラフィー（溶離液:IPE）にて精製し、４
−｛１−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２
−イル）エチル｝フェニル酢酸 エチルを得た。これを
THF中６規定塩酸にて加水分解を行い４−｛１−（3,5,6
−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）エチ
ル｝−フェニル酢酸を得た。（1g,収率31％）本化合物
はIPEより再結晶を行った。mp 142−143℃。
δ 8.70（1H,COOH）7.19（4H,s）4.52（1H,m）3.58（2
H,s）1.98（9H,s）1.57（2H,d,7Hz） 実施例３ （化合物番号９） トリメチルヒドロキノン（1.5g,10mmol）と4,4ジメトキ
シベンゾヒドロール（2.4g,10mmol）をトルエン80mlに
加えた。Ｄ−カンファースルホン酸（0.1g）を加え60℃
にて６時間加熱攪拌した。冷却後、反応液を減圧下で濃
縮した。残溜物をTHFに溶かし塩化第２鉄水溶液を加え
て10分間室温にて攪拌した。反応液をイソプロピルエー
テルで抽出した。有機層は水洗、乾燥した後減圧にて溶
媒を溜去した。粗生成物をシリカゲル カラムクロマト
グラフィー（溶離液;IPE:ヘキサン＝1:2）にて精製し、
ビス（４−メトキシフェニル）−3,5,6−トリメチル−
1,4−ベンゾキノニルメタンを得た。（2.9g,81％） δ 7.04（4H,d,8Hz）6.77（4H,d,8Hz）5.83（1H,s）3.
76（6H,s）1.98（6H,s）1.82（3H,s） 実施例４ （化合物番号10） トリメチルヒドロキノン（4.4g,4mmol）と塩化ベンザー
ル（2.3g,1.4mmol）をトルエン100mlに加えた。３フッ
化ホウ素ジエチルエーテル（0.5ml）を加えた後に反応
液を18時間50℃にて加熱攪拌した。反応液は冷却後、減
圧にて溶媒を溜去した。残溜物をTHFに溶かし塩化第２
鉄水溶液を加えて10分間室温で攪拌した。反応液にイソ
プロピルエーテル（IPE）を加え、水洗、乾燥した後減
圧にて溶媒を溜去した。粗生成物をシリカゲル カラム
クロマトグラフィー（溶離液:IPE）にて精製し、フェニ
ール−3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノニルメタン
を得た。（4g,収率74％） δ 7.17（5H,m）3.71（1H,s）2.00（12H,s）1.78（6H,
s） 実施例５ 参考例７に準じて化合物番号１が製造された。物性およ
び核磁気共鳴スペクトルデータは表１に示した。
H,s）1.98（9H,s）1.57（2H,d,7Hz） 実施例３ （化合物番号９） トリメチルヒドロキノン（1.5g,10mmol）と4,4ジメトキ
シベンゾヒドロール（2.4g,10mmol）をトルエン80mlに
加えた。Ｄ−カンファースルホン酸（0.1g）を加え60℃
にて６時間加熱攪拌した。冷却後、反応液を減圧下で濃
縮した。残溜物をTHFに溶かし塩化第２鉄水溶液を加え
て10分間室温にて攪拌した。反応液をイソプロピルエー
テルで抽出した。有機層は水洗、乾燥した後減圧にて溶
媒を溜去した。粗生成物をシリカゲル カラムクロマト
グラフィー（溶離液;IPE:ヘキサン＝1:2）にて精製し、
ビス（４−メトキシフェニル）−3,5,6−トリメチル−
1,4−ベンゾキノニルメタンを得た。（2.9g,81％） δ 7.04（4H,d,8Hz）6.77（4H,d,8Hz）5.83（1H,s）3.
76（6H,s）1.98（6H,s）1.82（3H,s） 実施例４ （化合物番号10） トリメチルヒドロキノン（4.4g,4mmol）と塩化ベンザー
ル（2.3g,1.4mmol）をトルエン100mlに加えた。３フッ
化ホウ素ジエチルエーテル（0.5ml）を加えた後に反応
液を18時間50℃にて加熱攪拌した。反応液は冷却後、減
圧にて溶媒を溜去した。残溜物をTHFに溶かし塩化第２
鉄水溶液を加えて10分間室温で攪拌した。反応液にイソ
プロピルエーテル（IPE）を加え、水洗、乾燥した後減
圧にて溶媒を溜去した。粗生成物をシリカゲル カラム
クロマトグラフィー（溶離液:IPE）にて精製し、フェニ
ール−3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノニルメタン
を得た。（4g,収率74％） δ 7.17（5H,m）3.71（1H,s）2.00（12H,s）1.78（6H,
s） 実施例５ 参考例７に準じて化合物番号１が製造された。物性およ
び核磁気共鳴スペクトルデータは表１に示した。
実施例６ 参考例８に準じて化合物番号51,53,54および55が製造さ
れた。
れた。
物性および核磁気共鳴スペクトルは表１に示した。
実施例７ 参考例９に準じて化合物番号５が製造された。物性およ
び核磁気共鳴スペクトルは表１に示した。
び核磁気共鳴スペクトルは表１に示した。
実施例８ 参考例10に準じて化合物番号６が製造された。物性およ
び核磁気共鳴スペクトルは表１に示した。
び核磁気共鳴スペクトルは表１に示した。
参考例１ 無水テトラヒドロフラン（70ml）に溶解した１−ベンジ
ル−2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンゼン7.02
g（26.0mmole）,1,1,2,2−テトラメチルエチレンジアミ
ン4.32ml（26×1.1mmole）にアルゴン雰囲気下、50℃で
ｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液16.3ml（26mmole）
を10分で滴下し、さらに50〜56℃で20分間かくはん。つ
ぎに、テトラヒドロフラン（30ml）に溶解した３−ブロ
ムプロパノール・テトラヒドロピラニルエーテル5.80g
（26mmole）を10分で滴下し、さらに10分間50℃でかく
はん。氷冷し、10％リン酸水溶液を加えて酸性とし、イ
ソプロピルエーテルを加えて抽出。有機層をとり出し、
飽和食塩水で洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留
去。残渣をメタノール（70ml）に溶解し、ｐ−トルエン
スルホン酸0.25g（26×1/20mmole）を加え、70℃で15分
かくはん。空冷後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
中和し、溶媒留去。残渣にイソプロピルエーテル，水を
加えて抽出。イソプロピルエーテル層を食塩水洗浄，乾
燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残留液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、精製して（イソプ
ロピルエーテル溶出）４−（2,5−ジメトキシ−3,4,6−
トリメチルフェニル）−４−フェニルブタノール7.00g
（82％）を得た。物性および核磁気共鳴スペクトルは表
２に示した。
ル−2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンゼン7.02
g（26.0mmole）,1,1,2,2−テトラメチルエチレンジアミ
ン4.32ml（26×1.1mmole）にアルゴン雰囲気下、50℃で
ｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液16.3ml（26mmole）
を10分で滴下し、さらに50〜56℃で20分間かくはん。つ
ぎに、テトラヒドロフラン（30ml）に溶解した３−ブロ
ムプロパノール・テトラヒドロピラニルエーテル5.80g
（26mmole）を10分で滴下し、さらに10分間50℃でかく
はん。氷冷し、10％リン酸水溶液を加えて酸性とし、イ
ソプロピルエーテルを加えて抽出。有機層をとり出し、
飽和食塩水で洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留
去。残渣をメタノール（70ml）に溶解し、ｐ−トルエン
スルホン酸0.25g（26×1/20mmole）を加え、70℃で15分
かくはん。空冷後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
中和し、溶媒留去。残渣にイソプロピルエーテル，水を
加えて抽出。イソプロピルエーテル層を食塩水洗浄，乾
燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残留液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、精製して（イソプ
ロピルエーテル溶出）４−（2,5−ジメトキシ−3,4,6−
トリメチルフェニル）−４−フェニルブタノール7.00g
（82％）を得た。物性および核磁気共鳴スペクトルは表
２に示した。
参考例２ 無水テトラヒドロフラン（15ml）に溶解した１−ベンジ
ル−2,3,4,5−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン1.5
1g（5.0mmole）と1,1,2,2−テトラメチルエチレンジア
ミン0.83ml（５×1.1mmole）にアルゴン雰囲気下、−５
℃でｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液3.1ml（5.0mmol
e）を５分で滴下し、さらに−５〜０℃で25分間かくは
ん。つぎに、テトラヒドロフラン（5ml）に溶解した４
−クロルブタノール・テトラヒドロピラニルエーテル0.
96g（5.0mmole）を５分で滴下し、さらに15分間氷冷か
くはん。ついで氷浴をはずし、室温で20分かくはん。反
応溶液を氷冷し、10％リン酸水溶液を加えて酸性とし、
生成物をイソプロピルエーテルで抽出。有機層をとり出
し、食塩水で洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），ついで
溶媒を留去し、残渣をメタノール（15ml）に溶解し、ｐ
−トルエンスルホン酸48mg（５×1/20mmole）を加え、7
0℃で15分かくはん。空冷後、炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えて中和し、溶媒留去。残渣にイソプロピルエー
テル，水を加えて抽出。イソプロピルエーテル層を食塩
水洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残留液
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製し
て（イソピロピルエーテル溶出）５−（2,3,4,5−テト
ラメトキシ−６−メチルフェニル）−５−フェニルペン
タン−１−オール1.29g（69％）を得た。物性および核
磁気共鳴スペクトルデータは表２に示した。
ル−2,3,4,5−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン1.5
1g（5.0mmole）と1,1,2,2−テトラメチルエチレンジア
ミン0.83ml（５×1.1mmole）にアルゴン雰囲気下、−５
℃でｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液3.1ml（5.0mmol
e）を５分で滴下し、さらに−５〜０℃で25分間かくは
ん。つぎに、テトラヒドロフラン（5ml）に溶解した４
−クロルブタノール・テトラヒドロピラニルエーテル0.
96g（5.0mmole）を５分で滴下し、さらに15分間氷冷か
くはん。ついで氷浴をはずし、室温で20分かくはん。反
応溶液を氷冷し、10％リン酸水溶液を加えて酸性とし、
生成物をイソプロピルエーテルで抽出。有機層をとり出
し、食塩水で洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），ついで
溶媒を留去し、残渣をメタノール（15ml）に溶解し、ｐ
−トルエンスルホン酸48mg（５×1/20mmole）を加え、7
0℃で15分かくはん。空冷後、炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えて中和し、溶媒留去。残渣にイソプロピルエー
テル，水を加えて抽出。イソプロピルエーテル層を食塩
水洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残留液
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製し
て（イソピロピルエーテル溶出）５−（2,3,4,5−テト
ラメトキシ−６−メチルフェニル）−５−フェニルペン
タン−１−オール1.29g（69％）を得た。物性および核
磁気共鳴スペクトルデータは表２に示した。
参考例３ ジクロルメタン（30ml）に溶解した４−（2,5−ジメト
キシ−3,4,6−トリメチルフェニル）−４−フェニルブ
タン−１−オール3.28g（10.0mmole）とトリエチルアミ
ン2.10ml（10×1.5mmole）に−５℃で塩化メタンスルホ
ニル1.37g（10×1.2mmole）のジクロルメタン（10ml）
溶液を30分にわたって滴下し、さらに氷冷かくはん下に
反応を20分続けた。反応液に冷水を加えて反応を止め、
ジクロルメタン層をとり出し、冷希塩酸，食塩水で順次
洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残渣をア
セトン（50ml）に溶解し、ヨウ化ナトリウム4.5g（10×
3mmole）を加え、50℃で２時間かくはん。アセトンを留
去し、残渣にイソプロピルエーテル，水を加えて生成物
を抽出。イソプロピルエーテル層をとり出し、食塩水洗
浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残留液をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製して
（ヘキサン／イソプロピルエーテル溶出）１−ヨウド−
４−（2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル）
−４−フエニルブタン4.07g（93％）を得た。物性およ
び核磁気共鳴スペクトルデータは表２に示した。
キシ−3,4,6−トリメチルフェニル）−４−フェニルブ
タン−１−オール3.28g（10.0mmole）とトリエチルアミ
ン2.10ml（10×1.5mmole）に−５℃で塩化メタンスルホ
ニル1.37g（10×1.2mmole）のジクロルメタン（10ml）
溶液を30分にわたって滴下し、さらに氷冷かくはん下に
反応を20分続けた。反応液に冷水を加えて反応を止め、
ジクロルメタン層をとり出し、冷希塩酸，食塩水で順次
洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残渣をア
セトン（50ml）に溶解し、ヨウ化ナトリウム4.5g（10×
3mmole）を加え、50℃で２時間かくはん。アセトンを留
去し、残渣にイソプロピルエーテル，水を加えて生成物
を抽出。イソプロピルエーテル層をとり出し、食塩水洗
浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残留液をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製して
（ヘキサン／イソプロピルエーテル溶出）１−ヨウド−
４−（2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル）
−４−フエニルブタン4.07g（93％）を得た。物性およ
び核磁気共鳴スペクトルデータは表２に示した。
参考例４ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル1.52g（10.0mmole）のジ
メチルホルムアミド（15ml）溶液に氷冷下、ナトリウム
（60％，油性）0.42g（10×1.05mmole）を加え、５分間
かくはん。氷浴をはずし、１−ヨウド−７−（2,5−ジ
メトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル）−７−フェニ
ルヘプタン4.80g（10.0mmole）のジメチルホルムアミド
（15ml）溶液を添加。
メチルホルムアミド（15ml）溶液に氷冷下、ナトリウム
（60％，油性）0.42g（10×1.05mmole）を加え、５分間
かくはん。氷浴をはずし、１−ヨウド−７−（2,5−ジ
メトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル）−７−フェニ
ルヘプタン4.80g（10.0mmole）のジメチルホルムアミド
（15ml）溶液を添加。
ついで、50℃に温度をあげ、１時間かくはん。氷冷し、
希塩酸を加え反応を止め、生成物をイソプロピルエーテ
ルで抽出。イソプロピルエーテル層をとり出し、食塩水
洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残留液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー付し、精製して
（ヘキサン／イソプロピルエーテル溶出）、４−［７−
（2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル）−７
−フェニルヘプトキシ］安息香酸メチル4.95g（98％）
を得た。物性および核磁気共鳴スペクトルデータは表２
に示した。
希塩酸を加え反応を止め、生成物をイソプロピルエーテ
ルで抽出。イソプロピルエーテル層をとり出し、食塩水
洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去。残留液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー付し、精製して
（ヘキサン／イソプロピルエーテル溶出）、４−［７−
（2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル）−７
−フェニルヘプトキシ］安息香酸メチル4.95g（98％）
を得た。物性および核磁気共鳴スペクトルデータは表２
に示した。
参考例５ ジイソプロピルアミン0.05ml（3.0×1.2mmole）の無水
テトラヒドロフラン（5ml）溶液に、アルゴン雰囲気
下、−20℃でｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液2.1ml
（3.0×1.1mmole）を５分で滴下し、さらに−20〜−５
℃で10分間かくはん。混合溶液を−20℃とし、イソ酪酸
エチル0.38g（3.0×1.1mmole）のテトラヒドロフラン
（4ml）溶液を５分で滴下。−20〜−５℃で20分かくは
ん後、−20℃で１−ヨウド−５−（2,5−ジメトキシ−
3,4,6−トリメチルフェニル）−５−フェニルペンタン
1.36g（3.0mmole）のテトラヒドロフラン（14ml）溶液
を５分で滴下。ついで、−20〜10℃で1.5時間かくは
ん。反応溶液を氷冷し、1N塩酸を加えて反応を止め、イ
ソプロピルエーテル，食塩を加えて生成物を抽出。有機
層をとり出し、飽和食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシウ
ム），溶媒留去。残留液をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、精製（ヘキサン／イソプロピルエーテ
ル溶出）して、７−（2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメ
チルフェニル）−2,2−ジメチル−７−フェニルヘプタ
ン酸エチル1.20g（91％）を得た。物性および核磁気共
鳴スペクトルデータは表２に示した。
テトラヒドロフラン（5ml）溶液に、アルゴン雰囲気
下、−20℃でｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液2.1ml
（3.0×1.1mmole）を５分で滴下し、さらに−20〜−５
℃で10分間かくはん。混合溶液を−20℃とし、イソ酪酸
エチル0.38g（3.0×1.1mmole）のテトラヒドロフラン
（4ml）溶液を５分で滴下。−20〜−５℃で20分かくは
ん後、−20℃で１−ヨウド−５−（2,5−ジメトキシ−
3,4,6−トリメチルフェニル）−５−フェニルペンタン
1.36g（3.0mmole）のテトラヒドロフラン（14ml）溶液
を５分で滴下。ついで、−20〜10℃で1.5時間かくは
ん。反応溶液を氷冷し、1N塩酸を加えて反応を止め、イ
ソプロピルエーテル，食塩を加えて生成物を抽出。有機
層をとり出し、飽和食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシウ
ム），溶媒留去。残留液をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、精製（ヘキサン／イソプロピルエーテ
ル溶出）して、７−（2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメ
チルフェニル）−2,2−ジメチル−７−フェニルヘプタ
ン酸エチル1.20g（91％）を得た。物性および核磁気共
鳴スペクトルデータは表２に示した。
参考例６ ７−（2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル）
−2,2−ジメチル−７−フェニルヘプタン酸エチル1.20g
（2.73mmole）のエタノール（12ml）溶液に、3N水酸化
ナトリウム（9ml）を加え、90℃で一晩（15時間）かく
はん，空冷後、エタノールを減圧留去し、残渣に10％リ
ン酸水溶液を加え酸性とした後、イソプロピルエーテル
で生成物を抽出。イソプロピルエーテル層を食塩水洗
浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去して７−（2,
5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル）−2,2−
ジメチル−７−フェニルヘプタン酸1.11g（99％）を得
た。物性および核磁気共鳴スペクトルデータは表２に示
した。
−2,2−ジメチル−７−フェニルヘプタン酸エチル1.20g
（2.73mmole）のエタノール（12ml）溶液に、3N水酸化
ナトリウム（9ml）を加え、90℃で一晩（15時間）かく
はん，空冷後、エタノールを減圧留去し、残渣に10％リ
ン酸水溶液を加え酸性とした後、イソプロピルエーテル
で生成物を抽出。イソプロピルエーテル層を食塩水洗
浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留去して７−（2,
5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル）−2,2−
ジメチル−７−フェニルヘプタン酸1.11g（99％）を得
た。物性および核磁気共鳴スペクトルデータは表２に示
した。
参考例７ 2,3,5−トリメチルヒドロキノン（3.1g,0.02モル）と８
−アセトキシ−８−フェニルオクタン酸（6.0g,0.021モ
ル）をトルエン（80ml）に加え攪拌しながら三ふっ化ほ
う素エチルエーテル（0.3ml）を室温で滴下した。反応
液は室温で４日間かくはんした後、減圧にて溶媒を留去
した。残渣をテトラヒドロフラン（50ml）に溶かし10％
塩化第２鉄水溶液を加えてキノン体にまで酸化した。生
成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層は水洗乾燥後
減圧濃縮し、得られた粗成物をシリカゲルカラムに付
し、イソプロピルエーテルで溶出し、キノン体をイソプ
ロピルエーテルで再結晶すると８−フェニル−８−（3,
5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）オク
タン酸（5.8g,78％）が得られた。
−アセトキシ−８−フェニルオクタン酸（6.0g,0.021モ
ル）をトルエン（80ml）に加え攪拌しながら三ふっ化ほ
う素エチルエーテル（0.3ml）を室温で滴下した。反応
液は室温で４日間かくはんした後、減圧にて溶媒を留去
した。残渣をテトラヒドロフラン（50ml）に溶かし10％
塩化第２鉄水溶液を加えてキノン体にまで酸化した。生
成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層は水洗乾燥後
減圧濃縮し、得られた粗成物をシリカゲルカラムに付
し、イソプロピルエーテルで溶出し、キノン体をイソプ
ロピルエーテルで再結晶すると８−フェニル−８−（3,
5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）オク
タン酸（5.8g,78％）が得られた。
参考例８ ７−（2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル）
−７−フェニルヘプタノール（1.85g,5.0mmole）をアセ
トニトリル（12ml），水（6ml）の混合溶液に溶解し、
氷冷下、冷却した硝酸第二セリウムアンモニウム（8.22
g,5×3mmole）50％アセトニトリル水（16ml）溶液を20
分にわたって滴下。さらに20分氷冷かくはんを続けた
後、アセトニトリルを減圧留去。残渣にイソプロピルエ
ーテルを加え抽出。イソプロピルエーテル層をとり出
し、食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留
去。残留液をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精
製して（イソプロピルエーテル溶出）、７−（3,5,6−
トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）−７−フ
ェニルヘプタノール（1.53g,90％）を得た。
−７−フェニルヘプタノール（1.85g,5.0mmole）をアセ
トニトリル（12ml），水（6ml）の混合溶液に溶解し、
氷冷下、冷却した硝酸第二セリウムアンモニウム（8.22
g,5×3mmole）50％アセトニトリル水（16ml）溶液を20
分にわたって滴下。さらに20分氷冷かくはんを続けた
後、アセトニトリルを減圧留去。残渣にイソプロピルエ
ーテルを加え抽出。イソプロピルエーテル層をとり出
し、食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシウム），溶媒留
去。残留液をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精
製して（イソプロピルエーテル溶出）、７−（3,5,6−
トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）−７−フ
ェニルヘプタノール（1.53g,90％）を得た。
参考例９ ７−（2,3,4,5−テトラメトキシ−６−メチルフェニ
ル）−７−フェニルヘプタノール2.01g（5.0mmole）,2,
6−ピリジンカルボン酸 2.51g（５×3mmole）に、アセ
トニトリル（12ml），水（6ml）の混合溶媒を加え、氷
冷下、冷却した硝酸第二セリウムアンモニウム8.22g
（５×3mmole）の50％アセトニトリル水（16ml）溶液を
20分にわたって滴下。さらに20分氷冷下かくはんを続け
た後、不溶物をろ別し、アセトニトリルを減圧留去。残
渣にイソプロピルエーテルを加え抽出。イソプロピルエ
ーテル層をとり出し、食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシ
ウム），溶媒留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、精製して（イソプロピルエーテル／酢
酸エチル溶出）、７−（5,6−ジメトキシ−３−メチル
−1,4−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプ
タノール1.56g（84％）を得た。
ル）−７−フェニルヘプタノール2.01g（5.0mmole）,2,
6−ピリジンカルボン酸 2.51g（５×3mmole）に、アセ
トニトリル（12ml），水（6ml）の混合溶媒を加え、氷
冷下、冷却した硝酸第二セリウムアンモニウム8.22g
（５×3mmole）の50％アセトニトリル水（16ml）溶液を
20分にわたって滴下。さらに20分氷冷下かくはんを続け
た後、不溶物をろ別し、アセトニトリルを減圧留去。残
渣にイソプロピルエーテルを加え抽出。イソプロピルエ
ーテル層をとり出し、食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグネシ
ウム），溶媒留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、精製して（イソプロピルエーテル／酢
酸エチル溶出）、７−（5,6−ジメトキシ−３−メチル
−1,4−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプ
タノール1.56g（84％）を得た。
参考例10 ４−［７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−
２−イル）−７−フェニルヘプトキシ］安息香酸0.92g
（2.0mmole）ジクロルメタン（10ml）溶液に、塩化チオ
ニル0.44ml（２×3mmole），ジメチルホルムアミド（８
μ）を加え、40℃で１時間かくはん。溶媒留去し、残
渣をテトラヒドロフラン（10ml）に溶解し、氷冷。ヒド
ロキシルアミン塩酸塩0.21g（２×1.5mmole）を加えた
後、炭酸水素ナトリウム0.34g（２×2mmole）水（5ml）
溶液を加えた。15分氷冷かくはんを続けた後、テトラヒ
ドロフランを減圧留去。残渣に酢酸エチルを加え抽出。
酢酸エチル層をとり出し、食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグ
ネシウム），溶媒留去。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、精製して（酢酸エチル溶出）、４
−［７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２
−イル）−７−フェニルヘプトキシ］ベンゾヒドロキサ
ム酸（0.86g,91％）を得た。
２−イル）−７−フェニルヘプトキシ］安息香酸0.92g
（2.0mmole）ジクロルメタン（10ml）溶液に、塩化チオ
ニル0.44ml（２×3mmole），ジメチルホルムアミド（８
μ）を加え、40℃で１時間かくはん。溶媒留去し、残
渣をテトラヒドロフラン（10ml）に溶解し、氷冷。ヒド
ロキシルアミン塩酸塩0.21g（２×1.5mmole）を加えた
後、炭酸水素ナトリウム0.34g（２×2mmole）水（5ml）
溶液を加えた。15分氷冷かくはんを続けた後、テトラヒ
ドロフランを減圧留去。残渣に酢酸エチルを加え抽出。
酢酸エチル層をとり出し、食塩水洗浄，乾燥（硫酸マグ
ネシウム），溶媒留去。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、精製して（酢酸エチル溶出）、４
−［７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２
−イル）−７−フェニルヘプトキシ］ベンゾヒドロキサ
ム酸（0.86g,91％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｚ 9279−4Ｈ 69/92 259/10 Ｃ０７Ｄ 333/38 // Ａ６１Ｋ 31/12 ＡＢＦ 9283−4Ｃ ＡＣＤ 9283−4Ｃ 31/19 ＡＢＥ 9283−4Ｃ 31/215 ＡＢＮ 9283−4Ｃ 31/38 ＡＢＸ Ｃ０７Ｃ 39/11
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1,R2は同一または異なって水素原子，メチル
基またはメトキシ基を示すか、R1とR2が互いに結合しR1
とR2で−CH＝CH−CH＝CH−を示す。R3は水素原子または
メチル基を、R4は低級アルキル基または低級アルコキシ
で置換されていてもよいフェニル基を、R5はヒドロキシ
メチル基，カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル
基または水酸基で置換されていてもよいカルバモイル基
を、Ｚは で示される基を示す。ｎは０または１〜10の整数を、ｋ
は０〜５の整数を示す。）で表わされるキノン誘導体ま
たはそのヒドロキノン体、
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