JPH0425274B2 - - Google Patents

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JPH0425274B2
JPH0425274B2 JP58113603A JP11360383A JPH0425274B2 JP H0425274 B2 JPH0425274 B2 JP H0425274B2 JP 58113603 A JP58113603 A JP 58113603A JP 11360383 A JP11360383 A JP 11360383A JP H0425274 B2 JPH0425274 B2 JP H0425274B2
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lower alkyl
hydrogen
carbon atoms
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Esu Karanyuusukii Donarudo
Daburyuu Petoriro Junia Edowaado
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は血圧降下剤としてのホスホニルヒドロ
キシアシルアミノ酸誘導体、更に詳しくは、アン
ギオテンシン変換酵素抑制活性を有し、これによ
つて血圧降下剤として有用で、下記式〔〕によ
つて示される新規なホスホネート置換アミノまた
はイミノ酸およびそれらの医薬的に許容しうる塩
に関する。 〔式中、Ｘは
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 R4は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、
ヒドロキシ、
【式】低級アルキル、アジ ド、アミノ、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】 式：
【式】の１ −または２−ナフチル、−（CH2）n−シクロアルキ
ル、
【式】−Ｏ−低級アルキル、 式：
【式】の １−または２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アル
キル、
【式】または式：
【式】の１−ま たは２−ナフチルチオ、 R5はケト、ハロゲン、
【式】
【式】−Ｏ−低級ア ルキル、式：
【式】の１−ま たは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、
【式】または式：
【式】の１−ま たは２−ナフチルチオ、 R7はケトまたは
【式】 R8はそれぞれ同一もしくは異なつてハロゲン
または−Ｙ−R14 R9，R9′，R10およびR10′はそれぞれ独立して水
素および低級アルキルから選ばれるもの、または
R9′，R10，R10′は水素でR9は R11は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、フエニル、フエ
ノキシ、フエニルチオまたはフエニルメチル、 R12は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチルまたはヒドロキシ、 ｍは０、１、２または３、 ｐは１、２または３（但し、R11またはR12が水
素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの
場合のみｐは１より大）、 R13は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
ル、 Ｙは酸素または硫黄、 R14は炭素数１〜４の低級アルキルもしくは
【式】またはR14基は相互 に結合して非置換５員もしくは６員環または該環
において１つもしくはそれ以上の炭素が炭素数１
〜４の低級アルキルまたはジ（炭素数１〜４の低
級アルキル）置換基を有するもの、 R21は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
フエニルまたは
【式】 R22は水素、低級アルキル、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】 −（CH2）rNH2、−（CH2）r−SH −（CH2）r−Ｓ−低級アルキル、
【式】または
【式】 ｒは１〜４の整数、 R1は炭素数１〜10のアルキル、アミノアルキ
ル、ハロアルキル、
【式】−（CH2）q−シクロ アクキル、
【式】
【式】
【式】または
【式】（ｑは０または１〜７の 整数、R11およびｐは前記と同意義）、および R19とR20はそれぞれ独立して水素、低級アルキ
ル、ハロ置換低級アルキル、
【式】−（CH2）n−シクロ アルキル、
【式】
【式】
【式】または
【式】（ｍ，R11およびｐは前 記と同意義）、 R2は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アル
キル、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】−（CH2）r−NH2、− （CH2）r−SH、−（CH2）r−Ｓ−低級アルキル、
【式】
【式】（ｒは前記と同意義）、 R3およびR6はそれぞれ独立して水素、低級ア
ルキル、ジンジル、ベンズヒドリル、アルカリ金
属（Li，NaまたはＫなど）または
【式】（R15は水素、低級アルキ ル、シクロアルキルまたはフエニル、およびR16
は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフ
エニル、あるいはR15とR16は共に合して−
（CH2）2−、−（CH2）3−、−CH＝CH−または
【式】）、 R17は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチ
ル、および R18は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフエ
ネチルである〕 本発明はその最も広い特徴において、上記式
〔〕のホスホネート置換イミノまたはアミノ酸化
合物、該化合物を含む組成物、および該化合物を
血圧降下剤として使用する方法に関する。 上記R1の定義に用いる語句「アルキル」とは、
炭素数10以下の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指
称し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘプチル、オクチル、デシ
ル等が挙げられる。各種記号の定義に用いる語句
「低級アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖また
は分枝鎖基を指称する。好ましい低級アルキル基
は炭素数４以下で、メチルおよびエチルが最も好
ましい。同様に語句「低級アルコキシ」および
「低級アルキルチオ」とは、上記アルキル基が酸
素または硫黄に結合したものを指称する。 語句「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の
飽和環を指称し、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルが最も好ましい。 語句「ハロ」とは、Cl，BrおよびＦを指称す
る。 語句「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級
アルキル基において１つもしくはそれ以上の水素
がクロロ、ブロモまたはフルオロ基で置換されて
いるものを指称し、例えばトリフルオロメチル
（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，
２，２−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロ
モメチル等が挙げられる。同様に語句「アミノ置
換低級アルキル」とは、１つもしくはそれ以上の
水素が−NH2で置換された低級アルキル基、即
ちアミノメチル、２−アミノエチル等を指称す
る。 記号：
【式】
【式】および
【式】はアルキレン橋が有効炭 素原子に結合していることを示す。 ソーセツトらのU.S.特許第4316896号に、プロ
リンを包含するアミノ酸類のホスホリル誘導体が
開示されている。これらの化合物は、そのアンギ
オテンシン変換酵素抑制活性に基づき血圧降下剤
である旨開示されている。 ペトリロのU.S.特許第4168267号において、各
種のホスフイニルアルカノイル置換プロリン類が
アンギオテンシン変換酵素を抑制する能力に基づ
き血圧降下剤として有用である旨開示されてい
る。 オンデツテイらのU.S.特許第4151172号におい
て、各種のホスホノアシルプロリン類がアンギオ
テンシン変換酵素を抑制する能力に基づき血圧降
下剤として有用である旨開示されている。 プロリンおよび置換プロリン類のメルカプトア
シル誘導体は、そのアンギオテンシン変換酵素抑
制活性に基づき血圧降下剤として有用であること
が知られている。オンデツテイのU.S.特許第
4105776号には、上記化合物においてプロリン環
が非置換またはアルキル基もしくはヒドロキシ基
で置換されたものが開示されている。また上記化
合物においてプロリン環が１つもしくはそれ以上
のハロゲンで置換されたものが開示されている。
オンデツテイらのU.K.特許出願明細書第2028327
に、プロリン環が各種エーテルまたはチオエーテ
ルで置換された化合物が開示されている。クラプ
チヨのU.S.特許第4217359号に、プロリン環がカ
ルバモイルオキシ置換基を有する化合物が開示さ
れている。クラプチヨのU.K.特許出願明細書第
2039478に、プロリン環が４位にジエーテル、ジ
チオエーテル、ケタールまたはチオケタール置換
基を有する化合物が開示されている。クラプチヨ
のU.S.特許第4316905号に、プロリン環がシクロ
アルキル、フエニルまたはフエニル−低級アルキ
レン置換基を有する化合物が開示されている。オ
ンデツテイのU.S.特許第4234489号に、プロリン
環が５位にケト置換基を有する化合物が開示され
ている。クラプチヨらのU.S.特許第4310461号に、
プロリン環が４位にイミド、アミドまたはアミノ
置換基を有する化合物が開示されている。イワオ
らのU.K.特許出願明細書第2027025に、プロリン
環が５位に芳香族置換基を有する化合物が開示さ
れている。オンデツテイらのU.S.特許第4053651
および4199512号において、プロリン以外の各種
アミノ酸類のメルカプトアシル誘導体もアンギオ
テンシン変換酵素抑制剤として有用である旨開示
されている。 カラニユースキイおよびペトリロのヨーロツパ
特許出願明細書82401459.1に、ホスホンアミデー
ト置換アミンまたはイミノ酸が開示されている。 ３，４−デヒドロプロリンのメルカプトアシル
誘導体は、オンデツテイのU.S.特許第4129566号
によればアンギオテンシン変換酵素抑制剤として
開示されている。チアゾリジンカルボン酸および
置換チアゾリジンカルボン酸のメルカプトアシル
誘導体は、オンデツテイのU.S.特許第4192878号
およびヨシトモ・フアーマソイテイカル・インダ
ストリイのベルギー特許第868532によればアンギ
オテンシン変換酵素抑制剤として開示されてい
る。 R1が
【式】以外のものである 式〔〕の化合物は、以下の手順に従つて製造され
る。 式： （R1は前記と同意義） のホスホン酸を不活性有機溶媒（例えばベンゼ
ン）中、塩素化剤（例えば五塩化リン）で処理し
て式： の化合物を形成し、これを有機塩基（例えばトリ
エチルアミン）の存在下式： のラクテートと反応させた後、アルコール：
R3OH（R3は低級アルキル、ベンジルまたはベン
ズヒドリル）と反応させて式： の化合物を形成する。次いで、式〔〕の化合物を
水と有機溶媒（例えばジオキサン〕の混合物中水
酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの強塩
基で処理して対応する式： の酸を形成する。 次に、酸〔〕またはその活性型を式：Ｈ−Ｘ
〔〕のイミノ酸もしくはアミノ酸またはエステル
とカツプリングする。上記語句「活性型」とは、
酸の混合無水物、対称無水物、酸クロリドまたは
活性化エステルへの変換を指称する〔ホウベン−
ウエイル著「Methoden der Organischen
Chemie」（Vol.XV、パート、１頁以下、1974
年、アシル化法の検討）参照〕。反応は、カツプ
リング剤（例えば１，１−カルボニルジイミダゾ
ール、塩化チオニルまたはジシクロヘキシルカル
ボジイミド）の存在下で行うのが好ましい。 上記反応において、R2が
【式】
【式】−（CH2）r−NH2、
【式】−（CH2）r−SHまたは
【式】である場合、カツプ リング反応中にヒドロキシル、アミノ、イミダゾ
リル、メルカプタンまたはグアニジニル官能基を
保護すべきである。適当な保護基としては、ベン
ジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等、お
よびグアニジニルの場合ニトロ包含される。かか
る保護基は反応の終了後、水素添加、酸処理また
は他の公知法により除去される。 また上記反応においてR1がアミノアルキルの
場合、同様に該アミノ基を好ましくはフタリジル
で保護すべきである。保護基は反応の終了後、ヒ
ドラジンによる処理で除去される。 R3とR6の一方または両方が低級アルキル、ベ
ンジルまたはベンズヒドリルである式〔〕の生成
物を例えば、パラジウム／炭素触媒の存在下水素
で処理して水素添加するか、または水性ジオキサ
ン中の水酸化ナトリウムあるいはジクロロメタン
中のトリメチルシリルブロミドなどで化学処理し
て、R3およびR6が水素である式〔〕の生成物を得
ることができる。
【式】である式〔〕のエステ ル生成物は、上記反応において式〔〕のイミノま
たはアミノ酸（既にエステル基を適所に具備）を
用いることにより得られる。かかるエステル反応
体は、ペプチド、イミノ酸またはアミノ酸を
【式】または
【式】などの酸クロリドで処 理してＮ−原子を保護することにより製造するこ
とができる。次いで、保護した酸化合物を塩基の
存在下、式： （式中、Ｌは脱離基（例えば塩素、臭素、トリ
ルスルホニルオキシ等）である） の化合物と反応させた後、Ｎ−保護基を例えば酸
処理または水素添加で除去する。 またR6が
【式】である式〔〕の エステル生成物も、Ｒが水素である式〔〕の生成
物をモル当量の式〔〕の化合物で処理することに
より得ることができる。R3およびR6が同一で
【式】であるジエステル生成物 は、R3とR6が共に水素またはアルカリ金属であ
る式〔〕の生成物を２当量またはそれ以上の式
〔〕の化合物で処理することにより得ることがで
きる。 R3が
【式】である式〔〕のエス テル生成物は、R3が水素またはアルカリ金属お
よびR6がベンジルまたはベンズヒドリルである
式〔〕の生成物を塩基の存在下、式〔〕の化合物
で処理することにより得ることができる。R6エ
ステル基を例えば水素添加により除去して、R3
が
【式】およびR6が水素である生 成物を得る。 R4がアミノである式〔〕の生成物は、R4がアジ
ドである式〔〕の対応生成物を還元することによ
り得られる。 式〔〕の各種イミノ酸、アミノ酸およびエステ
ル類は、上述の文献や特許およびU.S.係属出願に
記載されている。また種々の置換プロリン類はモ
ウガーら著「Chem.Review」（Vol.66、47〜86
頁、1966年）に開示されている。アミノ酸または
イミノ酸が公知の場合、通常の方法でエステルに
容易に変換することができる。例えば、R6がｔ
−ブチルであるエステルは、対応するＮ−カルボ
ベンジルオキシイミノ酸を酸性条件下ソブチレン
で処理し、次いでＮ−カルボベンジルオキシ保護
基を接触水素添加で除去することにより得ること
ができ、R6がベンジルであるエステルは、イミ
ノ酸をベンジルアルコールおよび塩化チオニルで
処理することにより得ることができる。 クラプチヨのU.S.特許第4316905号に開示の如
く、R4が
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または− （CH2）n−シクロアルキルである置換プロリン類
は、式： の４−ケトプロリンを式：R4−Mg−ハロまたは
R4−Li〔〕（R4は前記と同意義、ハロはBrまた
はCl）のグリニヤ試薬またはリチウム試薬の溶液
と反応させて式： を得ることにより製造される。この化合物を脱水
剤（例えばｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、重硫
酸カリウムまたはトリフルオロ酢酸）で処理し
て、式： の３，４−デヒドロ−４−置換プロリンを得る。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護基を除去し、
式〔XII〕の化合物を水素添加して所定の出発物質を
得る。R4がシクロヘキシルである置換プロリン
は、４−フエニルプロリン化合物を更に水素添加
することにより製造することができる。 R4が置換アミノ基：
【式】である置換プ ロリン類は、式〔〕の４−ケトプロリンを水素の
存在下またはシアノトリヒドリド硼酸ナトリウム
の存在下アミン：
【式】と反応させること により製造される。 R1が
【式】である式〔〕の化 合物、即ち式： の化合物は、式： のアミノホスホン酸を不活性有機溶媒（例えばジ
オキサン）および弱有機塩基（例えばトリエチル
アミン）の存在下、式： の酸クロリドと反応させて、式： を得ることにより製造される。次いで、式〔〕
の化合物を上述のカツプリング剤（例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミド）の存在下、式： のイミノ酸もしくはアミノ酸またはエステルとカ
ツプリングして、式： を形成する。 Ｘが保護基を包含する場合、該保護基がフエニ
ルメトキシカルボニルの時は水素添加で、あるい
は該保護基がフタリジルの時はヒドラジンによる
処理でそれを除去して、式〔〕の化合物を得
る。 式〔〕の化合物は、式： のヒドロキシ酸を遊離酸または対応ナトリウム塩
で好ましくはカツプリング剤（例えばジフエニル
ホスホリルアジド）の存在下、式〔〕のイミノま
たはアミノエステルとカツプリングすることによ
り製造される。 本発明の化合物において、式〔〕の構造のアミ
ノ酸もしくはイミノ酸またはエステル部に関し好
ましい化合物としては、 R21が水素、メチル、フエニル、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシル、 R22が水素、炭素数１〜４の低級アルキル、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】−（CH2）4−NH2、 −CH2SH、−（CH2）2−Ｓ−CH3、
【式】
【式】または
【式】 R6が水素、アルカリ金属または
【式】 、R15が水素、メチルまたはイソプロピル、R16
が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
ルまたはフエニル、 R4が水素、 R4がヒドロキシ、 R4がクロロまたはフルオロ、 R4が炭素数１〜４の低級アルキルまたはシク
ロヘキシル、 R4がアミノ、 R4が−Ｏ−低級アルキル（低級アルキルは炭
素数１〜４の直鎖または分枝鎖基）、 R4が
【式】（ｍは０、１ または２、R11は水素、メチル、メトキシ、メチ
ルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロ
キシ）、 R4が
【式】（ｍは０、 １または２、R11は水素、メチル、メトキシ、メ
チルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒド
ロキシ）、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチ
ルオキシ、 R4が−Ｓ−低級アルキル（低級アルキルは炭
素数１〜４の直鎖または分枝鎖基）、 R4が
【式】（ｍは０、 １または２、R11は水素、メチル、メトキシ、メ
チルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒド
ロキシ）、１−ナフチルチオまたは２−ナフチル
チオ、 R5が−Ｏ−低級アルキル（低級アルキルは炭
素数１〜４の直鎖または分枝鎖基）、 R5が
【式】（ｍは０、 １または２、R11は水素、メチル、メトキシ、メ
チルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒド
ロキシ）、 R5が−Ｓ−低級アルキル（低級アルキルは炭
素数１〜４の直鎖または分枝鎖基）、 R5が
【式】（ｍは０、 １または２、R12は水素、メチル、メトキシ、メ
チルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒド
ロキシ）、 R7がフエニル、２−ヒドロキシフエニルまた
は４−ヒドロキシフエニル、 R8がそれぞれ独立してフルオロまたはクロロ、 R8がそれぞれ独立して−Ｙ−R14（ＹはＯまた
はＳ、R14は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
アルキル、またはR14基は相互に結合して非置換
５員もしくは６員環または該環において１つもし
くはそれ以上の炭素がメチルまたはジメチル置換
基を有するもの）、 R9，R9′，R10およびR10′が全て水素、または
R9がフエニル、２−ヒドロキシフエニルまたは
４−ヒドロキシフエニルでR9′，R10およびR10′が
水素 であるものが挙げられる。 本発明の化合物において、式〔〕の構造のアミ
ノ酸もしくはイミノ酸またはエステル部に関し最
も好ましい化合物としては、 Ｘが
【式】
【式】
【式】
【式】または R6が水素、
【式】
【式】
【式】またはアルカリ金属、 R4が水素、 R4がシクロヘキシル、 R4が炭素数１〜４の低級アルコキシ、 R4が
【式】
【式】または
【式】（ｍは０、１また は２、R11は水素、メチル、メトキシ、メチルチ
オ、Cl、Br、Ｆまたはヒドロキシ、 Ｙが酸素または硫黄およびｔが２または３（特
にＹが硫黄およびｔが２） であるものが挙げられる。 本発明の化合物において、式〔〕の構造のホス
ホニル側鎖に関し好ましい化合物としては、 R2が水素、炭素数１〜４の低級アルキル、
CF3、または炭素数１〜４のアミノ置換低級アル
キル（特に水素、メチルまたは−（CH2）4NH2）、 R3が水素、アルカリ金属、炭素数１〜４の低
級アルキル、または
【式】（R15 は水素、メチルまたはイソプロピル、R16は炭素
数１〜４の直鎖または分枝鎖低級アルキル）、特
にR3が水素、アルカリ金属、エチル、
【式】
【式】または
【式】 R1が炭素数１〜10のアルキル、
【式】（ｑは０または１〜４ の整数、R11は水素、メチル、メトキシ、メチル
チオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキ
シ）、−（CH2）q−シクロアルキル（シクロアルキ
ルの炭素数５または６、ｑは０、１または２）、
【式】（ｑは０または１〜４の 整数）、
【式】（ｑは０または１〜４の 整数）、
【式】（ｑは０または１〜４の 整数）または
【式】 R19およびR20がそれぞれ独立して炭素数１〜
４の低級アルキルまたは
【式】（ｑは０または１〜４ の整数、R11は水素、メチル、メトキシ、メチル
チオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキ
シ）から選ばれるもの、特にR19がフエニルエチ
ルでR20がフエニル であるものが挙げられる。 R3またはR6の少なくとも一方が水素である本
発明の化合物は、各種の無機および有機塩基と塩
基性塩を形成するが、これらも本発明の技術的範
囲に属する。かかる塩としては、アンモニウム
塩、リチウム、ナトリウムおよびカリウムなどの
アルカリ金属塩（これらが好ましい）、カルシウ
ムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属
塩、有機塩基との塩（例えばジシクロヘキシルア
ミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン塩、ヒドラバミン塩）、アルギニン、リシン
等などのアミノ酸との塩が包含される。非毒性の
生理学的に許容しうる塩が好ましいが、他の塩も
例えば生成物を単離または精製するのに有用であ
る。これらの塩は通常の技法を用いて形成され
る。 上述の如く、式〔〕の生成物の分子中Ｘで示さ
れるアミノ酸もしくはイミノ酸またはエステル部
は、Ｌ−立体配置にある。R2およびR19の定義に
基づき、他の不斉中心はホスホニル側鎖に存在す
る。従つて、化合物の幾つかはジアステレオ異性
体形状またはその混合体で存在しうる。上記製造
プロセスは出発物質としてラセミ化合物、エナン
チオマーまたはジアステレオマーを用いることが
できる。ジアステレオマー生成物を製造する場
合、通常のクロマトグラフイまたは分別結晶法に
よりそれらを分離することができる。 イミノ酸環がモノ置換されている式〔〕の生成
物は、シス−トランス異性を起こす。最終生成物
の立体配置は、出発物質のR4，R5およびR7置換
基の立体配置に左右される。 式〔〕の化合物およびその生理学的に許容しう
る塩類は血圧降下剤である。それらはデカペプチ
ドアンギオテンシンのアンギオテンシンへの
変換を抑制し、このためアンギオテンシン関連高
血圧症を減少または緩和するのに有用である。酵
素レニンのアンギオテンシノーゲン（血漿中のプ
ソイドグロブリン）に対する作用によつて、アン
ギオテンシンが生成する。アンギオテンシン
は、アンギオテンシン変換酵素（ACE）によつ
てアンギオテンシンに変換される。後者は、各
種哺乳動物種（例えば人）の高血圧症の各種症状
の原因物質としてかかわり合う活性な昇圧物質で
ある。本発明の化合物は、アンギオテンシン変換
酵素を抑制し、昇圧物質のアンギオテンシンの
形成を減少または削除することにより、アンギオ
テンシノーゲン→（レニン）→アンギオテンシン
→アンギオテンシン連鎖を干渉する。このよ
うに本発明化合物の１種（またはこれらの混合
物）を含有する組成物を投与することにより、ア
ンギオテンシン依存高血圧症に悩む哺乳動物種
（例えば人）の高血圧は軽減される。血圧を減少
させるには、約0.1〜100mg／体重（Kg）／日に基
づくことを条件として、１回用量または好ましく
は２〜４回分割１日用量が適当である。かかる物
質は経口投与することが好ましいが、皮下経路、
筋肉内経路、静脈内経路または腹腔内注射経路な
どの非経口経路も採用することができる。 本発明の化合物は、高血圧症治療用利尿薬と併
用して配合することもできる。本発明化合物と利
尿薬からなる併用生成物は、それを必要とする哺
乳動物種に対して、本発明化合物の総１日用量約
30〜600mg、好まきくは約30〜330mgで、および利
尿薬の場合約15〜300mg、好ましくは15〜200mgか
らなる有効量で投与することができる。本発明化
合物との併用使用に企図される利尿薬の具体例
は、チアジド利尿薬（例えばクロルチアジド、ヒ
ドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチク
ロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジ
ドまたはベンズチアジド）、加えてエタクリニツ
ク酸、チクリナフエン、クロルタリドン、フロセ
ミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレ
ン、アミロリドおよびスピロノラクトン、並びに
それらの塩類である。 式〔〕の化合物は、血圧の減少に使用するため
経口投与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキシ
ル剤などの組成物に、あるいは非経口投与の場合
滅菌溶液もしくは懸濁液に配合することができ
る。式〔〕の化合物約10〜500mgを、許容医薬プ
ラクテイス（accepted pharmaceutical
practice）で要求される単位用量形態の、生理学
的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤する。こ
れらの組成物または調製物の活性物質の量は、上
記指示範囲の適当な用量が得られるように設定さ
れる。 以下に示す実施例は例示のためのもので、本発
明の好ましい実施態様である。温度は℃単位で表
示する。「AG−50W−X8」とは、架橋ポリスチ
レン−ジビニルベンゼンスルホン酸カチオン交換
樹脂を指称する。「HP−20」とは、多孔性架橋
ポリスチレン−ジビニルベンゼンポリマー樹脂を
指称する。 実施例 １ （±）−１−〔２−〔〔（ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキ
ソプロピル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の
製造：− Ａ （４−フエニルブチル）ホスホン酸の製造：
− ４−フエニルブチルクロリド（8.0ｇ、47.5ｍ
モル）およびトリエチルホスフアイト（15.0ml、
72ｍモル）の混合物をアルゴン下41.5時間還流
（浴温185℃）加熱する。混合物を蒸留して純粋な
ジエチル（４−フエニルブチル）ホスホネート
（10.8ｇ、84％）を無色液体で得る。b.p.152〜154
℃（1.0mmHg）。TLC（EtoAc）シングルスポツ
ト；Rf＝0.55。 ジエチル（４−フエニルブチル）ホスホネート
（3.5ｇ、13.0ｍモル）および6N−HCl（45ml）の
混合物をアルゴン下16時間還流する。冷却した反
応混合物をEtoAcで抽出する。有機相を飽和
NaClで洗い、乾燥（MgSO4）し、蒸発させる。
粗生成物（2.3ｇ）をジイソプロピルエーテルよ
り再結晶して、純粋な（４−フエニルブチル）ホ
スホン酸（1.7ｇ、61％）を白色針状体で得る。
m.p.92〜93℃。 元素分析（C10H15O3Pとして） 計算値：Ｃ 56.07、Ｈ 7.06、Ｐ 14.46 実測値：Ｃ 55.83、Ｈ 7.04、Ｐ 14.34 Ｂ （±）−２−〔〔フエニルメトキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニル〕オキシ〕プロピオ
ン酸エチルエステルの製造：− 上記Ａの４−フエニルブチルホスホン酸（0.70
ｇ、3.27ｍモル）、ベンゼン（10ml）およびPCl5
（1.36ｇ、6.54ｍモル）の混合物をアルゴン下30
分間還流する。ベンゼンおよびPOCl3を減圧除去
し、残渣をCH2Cl2（５ml）に吸収せしめる。０℃
（氷浴）に冷却後、トリエチルアミン（1.3ml、
9.39ｍモル）を加え、次いでCH2Cl2（３ml）中の
ｄ，ｌ−エチルラクテート（0.39ml、3.3ｍモル）
を５分にわたつて滴下して処理する。１時間後
CH2Cl2（３ml）中のベンジルアルコール（0.35
ml、3.3ｍモル）を２分にわたつて滴下し、氷浴
を取除き、反応混合物を２時間撹拌する。反応混
合物をEtoAcで希釈し、H2O、５％KHSO4、飽
和NaHCO3、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、
蒸発させる。残渣（1.3ｇ）をシリカ（70ｇ）に
てヘキサン／EtoAc（２／１）で溶離するクロマ
トグラフイに付し、標記化合物（0.80ｇ、1.98ｍ
モル、収率60％）を油状物で得る。TLC（ヘキサ
ン／EtoAc＝２／１）２異性体；Rf＝0.25、
0.20。 Ｃ （±）−２−〔〔フエニルメトキシ（４−フエ
ニルブチル）ホスフイニル〕オキシ〕プロピオ
ン酸の製造：− 上記Ｂのエチルエステル（0.80ｇ、1.98ｍモ
ル）、IN−NaOH（3.0ml、3.0ｍモル）およびジオ
キサン（10ml）の混合物をアルゴン雰囲気中、25
℃で２時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、
EtoAcで洗う。水性相を濃HClでPH1.0に酸性化
し、得られる油状物をEtoAcに抽出する。EtoAc
抽出物を塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、蒸発
させて標記化合物（0.70ｇ、1.86ｍモル、収率94
％）を油状物で得る。TLC（CH3OH／CH2Cl2＝
１／９）主要スポツト；Rf＝0.5。 Ｄ （±）−１−〔２−〔〔フエニルメトキシ（４−
フエニルブチル）ホスフイニル〕オキシ〕−１
−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・フエニル
メチルエステルの製造：− 上記Ｃのモノ酸（0.70ｇ、1.86ｍモル）、１，
１−カルボニルジイミダゾール（0.30ｇ、1.85ｍ
モル）および乾燥THF（10ml）の混合物をアルゴ
ン雰囲気中、０℃で１時間撹拌する。得られるイ
ミダゾリドにトリエチルアミン（0.26ml、1.88ｍ
モル）およびＬ−プロリン・フエニルメチルエス
テル・塩酸塩（市販品、0.45ｇ、1.86ｍモル）を
加え、氷浴を取除く。60時間後反応混合物を
EtoAcで希釈し、次いでH2O、５％KHSO4、飽
和NaHCO3、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、
蒸発させる。残渣（850mg）をシリカ（45ｇ）に
てヘキサン／アセトン（５／２）で溶離するクロ
マトグラフイに付し、標記化合物（0.40ｇ、0.71
ｍモル、収率38％）を油状物で得る。TLC（ヘキ
サン／アセトン＝５／２）シングルスポツト；
Rf＝0.2。 Ｅ （±）−１−〔２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキ
ソプロピル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の
製造：− 上記Ｄのジベンジルエステル（0.40ｇ、0.71ｍ
モル）、10％pd／ｃ（50mg）およびCH3OH（40ml）
の混合物をパール（Parr）装置にて50Psiで３時
間水素添加する。触媒を過（セライト床）除去
し、液を蒸発させる。残渣をH2O（２ml）およ
び0.1M−Li2CO3（3.5ml、0.35ｍモル）に吸収せし
め、これをAG50W−X8（Li）（40ml）カラムに通
す。所定画分を集め、過（ミリポア）し、凍結
乾燥して標記生成物（245mg、0.62ｍモル、収率
87％）をガラス状固体で得る。TLC（イソロパノ
ール／濃NH4OH／H2O＝７／２／１）シングル
スポツト；Rf＝0.8。 元素分析（C18H24NO6P.2Li・1.0H2Oとして） 計算値：
Ｃ 52.31、Ｈ 6.34、Ｎ 3.39、Ｐ 7.5 実測値：
Ｃ 52.44、Ｈ 6.14、Ｎ 3.63、Ｐ 7.2 実施例 ２ １−〔（Ｓ）−２−〔〔〔（±）−１−（ベンゾイルア
ミノ）−３−フエニルプロピル〕ホスフイニル〕
オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリ
ン・ジリチウム塩の製造：− Ａ （１−アミノ−３−フエニルプロプル）ホス
ホン酸の製造：− 氷酢酸（25ml）中のベンジルカルバメート（15
ｇ、0.1モル）および三塩化リン（９ml、0.1モ
ル）の撹拌溶液に０℃（氷浴）で、３−フエニル
プロパナール（20ｇ、0.149モル）を30分にわた
つて滴下する。得られる混合物を０℃で15分間撹
拌し、次いで室温に加温せしめる。次に混合物を
30分間還流し、4N−塩酸（125ml）で処理し、再
度１時間還流する。冷却後、暗色有機層より水溶
液をデカントし、酢酸エチルで洗い、蒸発乾固す
る。残渣を水（50ml）に吸収せしめ、再度蒸発乾
固する。この操作を更に２回繰返す。最後に固体
残渣をアセトニトリル／水でトリチユレートし、
五酸化リン上で減圧乾燥して10.05ｇの（１−ア
ミノ−３−フエニルプロピル）ホスホン酸を白色
結晶固体で得る。m.p.274〜278゜（分解）。 Ｂ 〔３−フエニル−１−〔（ベンゾイルアミノ）
プロピル〕ホスホン酸の製造：− 上記Ａで製造したアミノホスホン酸（3.2ｇ、
14.9ｍモル）、ジオキサン（20ml）、H2O（8.0ml）
およびトリエチルアミン（7.5ml、54.2ｍモル）
の混合物に０℃（氷浴）で、ジオキサン（4.0ml）
中の塩化ベンゾイル（2.8ml、19.4ｍモル）を５
分にわたつて滴下処理する。氷浴を取除き、反応
混合物を２時間撹拌し、H2Oで希釈し、次いで
Et2Oで洗う。水性相を濃HClでPH1.0に酸性化し、
得られる油状物をEtOAc（３倍）に抽出し、塩水
で洗い、乾燥（MgSO4）し、蒸発させる。残渣
をEt2O／ヘキサン下で撹拌して、ガム状固体を
得、これをIPE（２倍）でトリチユレートして標
記化合物（4.0ｇ、12.5ｍモル、収率84％）を白
色結晶固体で得る。m.p.166〜168℃。TLC（イソ
プロパノール／濃NH4OH／H2O＝７：２：１）
主要スポツト；Rf＝0.4。 元素分析（C10H13NO4Pとして） 計算値：
Ｎ 4.39、Ｃ 60.10、Ｈ 5.68、Ｐ 9.7 実測値：
Ｎ 4.34、Ｃ 60.30、Ｈ 5.83、Ｐ 9.6 Ｃ １−〔（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプ
ロピル〕−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエス
テルの製造：− 乳酸ナトリウム（1.7ｇ、15.0ｍモル）、ジフエ
ニルホスホリルアジド（3.6ml、16.5ｍモル）お
よびDMF（30ml）の混合物をアルゴン雰囲気中０
℃（氷浴）で、トリエチルアミン（2.1ml、15.2
ｍモル）およびＬ−プロリン・フエニルメチルエ
ステル塩酸塩（3.6ｇ、15.0ｍモル）で処理する。
24時間後、反応混合物をEtoAcおよびH2O間に分
配する。水性相を逆抽出し、有機抽出物を集め、
５％KHSO4、塩水で洗い、蒸発させる。残渣
（5.0ｇ）をシリカ（130ｇ）にてEtoAc／ヘキサ
ン（１：１）で溶離するクロマトグラフイに付
し、蒸発後標記化合物（2.5ｇ、9.0ｍモル、収率
60％）を白色結晶固体で得る。m.p.86〜88℃。 元素分析（C15H19NO4として） 計算値：Ｎ 5.05、Ｃ 64.97、Ｈ 6.91 実測値：Ｎ 5.02、Ｃ 64.70、Ｈ 6.85 Ｄ １−〔（Ｓ）−２−〔〔〔（±）−１−（ベンゾイ
ル
アミノ）−３−フエニルプロピル〕ヒドロキシ
ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステルの製
造：− 上記Ｂのホスホン酸（0.60ｇ、1.9ｍモル）、上
記Ｃのラクトイルプロリン・フエニルメチルエス
テル（0.52ｇ、1.9ｍモル）および乾燥THF（５
ml）の混合物をアルゴン下０℃で、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（0.39ｇ、1.9ｍモル）で処
理する。15分後、反応混合物をEtoAcで希釈し、
ジシクロヘキシル尿素を過除去する。液を５
％KHSO4、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、蒸
発させる。残渣をシリカ（60ｇ）にてCH2Cl2／
CH3OH／HOAc（20：１：１）で溶離するクロ
マトグラフイに付す。所定の画分を集め、蒸発乾
固して標記化合物（1.0ｇ、1.7ｍモル、収率90
％）を泡状物で得る。TLC（CH2Cl2／CH3OH／
HOAc＝20：１：１）２異性体；Rf＝0.15、0.20。 Ｅ １−〔（Ｓ）−２−〔〔〔（±）−１−（ベンゾイ
ル
アミノ）−３−フエニルプロピル〕ホスフイニ
ル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロ
リン・ジリチウム塩の製造：− 上記Ｄのホスホン酸モノエステル（1.0ｇ、1.7
ｍモル）、10％pd／ｃ（400mg）およびCH3OH（50
ml）の混合物をパール装置にて50psiで1.5時間水
素添加する。触媒を過（セライト床）して除去
し、溶媒を蒸発する。残渣を1N−LiOH（2.5ml、
2.5ｍモル）に吸収せしめ、H2Oで溶離しながら
AG50W−X8（Li、50ml）カラムに付す。所定画
分を集め、小容量に蒸発せしめ、HP−20（200
ml）カラムにて直線勾配H2O／CH3CN（０→90
％CH3CN）で溶離するクロマトグラフイに付す。
所定画分を集め、蒸発乾固し、H2Oに吸収せし
め、過（ミリポア）し、凍結乾燥して標記生成
物（0.51ｇ、1.0ｍモル、収率60％）を白色固体
で得る。TLC（イソプロパノール／濃NH4OH／
H2O＝７：２：１）シングルスポツト；Rf＝0.7.
m.p.248〜255℃。 元素分析（C24H27N2O7PLi2.0.74H2Oとして） 計算値：
Ｎ 5.45、Ｃ 56.12、Ｈ 5.59、Ｐ 6.0 実測値：
Ｎ 5.35、Ｃ 56.12、Ｈ 5.66、Ｐ 6.0 実施例 ３〜105 下記欄に示すホスホン酸、欄の乳酸塩、欄
のイミノ酸もしくはアミノ酸またはエステル、
およびアルコールR3OHを用いる以外は、実施例
１と同様にして欄に示すジエステルを得る。
R3およびR6エステル基の両方を除去して実施例
1Eに記載の如き対応ジ酸または塩を得るか、あ
るいはカルボン酸エステル基R6のみを除去する
かまたは実施例77〜87の場合R3エステル基のみ
を除去されてよい。 欄 欄
【式】
【式】 欄 欄 HX
【式】
【表】


7.
−(CH２)３−NHC


＼


NH−NO２













CH２Ph


【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 なお、実施例３，６，７，92，95，96または99
において、得られる欄に示すジエステルのR1，
R2またはＸ中の保護基を除去して、以下に示す
R1，R2またはＸとする。 実施例 ３ R2＝−（CH2）4NH2 実施例 ６ R1＝H2N（CH2）6− 実施例 ７ 実施例 92 実施例 95 実施例 96 実施例 99 実施例 106〜124 下記欄に示すホスホン酸、欄の酸クロリド
および欄のヒドロキシアシルイミノエステルを
用いる以外は、実施例２と同様にして欄に示す
中間体を得る。カルボン酸の保護基を除去して欄
の化合物を得、これを処理して実施例2Eに示
す如き塩を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 125 （±）−１−〔２−〔〔〔（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキ
ソプロピル〕−Ｌ−プロリンの製造：− Ａ （±）−１−〔２−〔〔フエニルメトキシ（４−
フエニルブチル）ホスフイニル〕オキシ〕−１
−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・１，１−
ジメチルエチルエステルの製造：− Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステルの代わ
りにＬ−プロリン・１，１−ジメチルエチルエス
テルを用い実施例1Dと同様にして標記化合物を
得る。 Ｂ （±）−１−〔２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキ
ソプロピル〕−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチ
ルエチルエステルの製造：− 上記Ａのベンジルエステル（1.03ｇ、2.0ｍモ
ル）、10％Pd／ｃ（0.20ｇ）およびメタノール（50
ml）の混合物をパール装置にて50psiの圧力で３
時間水素添加する。触媒をセライトで過除去
し、液を蒸発乾固して標記化合物を得る。 Ｃ （±）−１−〔２−〔〔〔（２，２−ジメチル−１
−オキソプロピル）メトキシ〕（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソ
プロピル〕−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチル
エチルエステルの製造：− 乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中の上記Ｂ
のモノ酸（0.64ｇ、1.5ｍモル）、トリエチルアミ
ン（0.42ml、3.0ｍモル）およびクロロメチルピ
バレート（0.45ｇ、3.0ｍモル）の溶液を、アル
ゴン下室温で16時間撹拌する。次いで、混合物を
EtoAc−水間に分配する。有機相を５％KHSO4、
飽和NaHCO3および飽和NaClで連続的に洗い、
Na2SO4上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をシ
リカゲルにてフラツシユクロマトグラフイに付し
て精製し、標記化合物を得る。 Ｄ （±）−１−〔２−〔〔〔（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキ
ソプロピル〕−Ｌ−プロリンの製造：− CH2Cl2（10ml）中の上記Ｃのジエステル（0.54
ｇ、1.0ｍモル）およびアニソール（２ml）の溶
液を、０℃（氷浴）にてトリフルオロ酢酸（５
ml）で処理する。０℃で１時間後、混合物を
EtoAc−水間に分配する。有機相を水および飽和
NaClで洗い、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させる。
粗生成物をシリカゲルにてフラツシユクロマトグ
ラフイに付して精製し、標記化合物を得る。 実施例 126〜130 クロロメチルピバレートの代わりに下記欄に
示すアルキル化剤を用い実施例125と同様にして、
欄の生成物を得る。 欄 実施例 126
【式】 実施例 127 実施例 128 実施例 129 実施例 130 欄 実施例 126 （±）−１−〔２−〔〔〔（アセチルオキシ）メトキ
シ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕オ
キシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン 実施例 127 （±）−１−〔２−〔〔〔１−（エトキシカルボニル
オキシ）エトキシ〕（４−フエニルブチル）ホ
スフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−
Ｌ−ブロリン 実施例 128 （±）−１−〔２−〔〔（３−オキソ−１−イソベ
ンゾフラニルオキシ）（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕
−Ｌ−プロリン 実施例 129 （±）−１−〔２−〔〔〔（ベンゾイルオキシ）メト
キシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン 実施例 130 （±）−１−〔２−〔〔〔２−メチル−１−（１−オ
キソプロポキシ）プロポキシ〕（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソ
プロピル〕−Ｌ−プロリン 同様に、実施例１〜124の適当に保護した化合
物と共に実施例125〜130のアルキル化剤を用い
て、本発明の技術的範囲に属する他の化合物を得
ることができる。プロリンのカルボキシル基がｔ
−ブチルエステルよりはむしろフエニルメチルエ
ステルとして保護されている場合、最終工程で
Pd／ｃの存在下水素添加して除去する。 実施例 131 （±）−〔２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロ
ピル〕−Ｌ−プロリン・ジナトリウム塩の製
造：− 実施例1Eのリチウム樹脂に代えてAG−50W−
X8（Na+）を用いる以外は、同様にして標記化合
物を得る。 この操作を実施例２〜130で採用して対応する
モノまたはジナトリウム塩を得ることができる。
また同様に、カリウム型樹脂を用いることにより
対応するモノまたはジカリウム塩が得られる。 かかる実施例で得られる本発明化合物の幾種か
について、そのED50値（μM／Kg（i.v.））および
［α］D値を以下に列挙する。
【表】
【表】 実施例 132 成分： （±）−〔２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロ
ピル〕−Ｌ−プロリン・ジナトリウム塩… 100mg コーンスターチ…… 50mg ゼラチン…… 7.5mg アビセル（微結晶セルロース）…… 25mg ステアリン酸マグネシウム…… 2.5mg 185mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤をを
十分なバルク量から調製する。即ち、（±）−〔２
−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイ
ニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロ
リン・ジナトリウム塩およびコーンスターチを、
ゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥し、
微粉末に粉砕する。これにアビセル、次いでステ
アリン酸マグネシウムを混合造粒する。次にこの
混合物を打錠して活性成分100mgをそれぞれ含む
1000個の錠剤を作る。 同様に実施例２〜130のいずれかの生成物100mg
を含む錠剤を作ることができる。 実施例 133 成分： １−〔（Ｓ）−２−〔〔〔（±）−１−（ベンゾイルア
ミノ）−３−フエニルプロピル〕ホスフイニル〕
オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリ
ン・ナトリウム塩…… 50mg ラクトース…… 25mg アビセル…… 38mg コーンスターチ…… 15mg ステアリン酸マグネシウム…… ２mg 130mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調製する。即ち、１−〔（Ｓ）−
２−〔〔〔（±）−１−（ベンゾイルアミノ）−３−フ
エニルプロピル〕ホスフイニル〕オキシ〕−１−
オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩、
ラクトースおよびアビセルを混合し、次いでコー
ンスターチとブレンドする。ステアリン酸マグネ
シウムを加え、乾燥混合物を打錠して活性成分50
mgをそれぞれ含む1000個の錠剤を作る。かかる錠
剤を、着色剤としてイエロー＃６含有レーキを含
むMethocel Ｅ 15（メチルセルロース）の溶液
で被覆する。 同様に実施例１および３〜130のいずれかの生
成物50mgを含有する錠剤を作ることができる。 実施例 134 100mgの１−〔（Ｓ）−２−〔〔〔（±）−１−（ベ
ンゾ
イルアミノ）−３−フエニルプロピル〕ホスフイ
ニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロ
リン・ナトリウム塩をそれぞれ含有するツーピー
ス＃１ゼラチンカプセル剤に、下記成分の混合物
を充填する。 成分： １−〔（Ｓ）−２−〔〔〔（±）−１−（ベンゾイルア
ミノ）−３−フエニルプロピル〕ホスフイニル〕
オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリ
ン・ナトリウム塩…… 100mg ステアリン酸マグネシウム…… ７mg ラクトース…… 193mg 300mg 同様に実施例１および３〜130のいずれかの生
成物100mgを含有するカプセル剤を作ることがで
きる。 実施例 135 以下の手順に従つて、注射液を調製する。 （±）−１−〔２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソ
プロピル〕−Ｌ−プロリン・ジナトリウム塩…
… 500ｇ メチルパラベン…… ５ｇ プロピルパルベン…… １ｇ 塩化ナトリウム…… 25ｇ 注射用水…… ５ 上記活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを
３の注射用水に溶解し、次いで容量を５に増
量する。溶液を滅菌フイルターで過し、滅菌バ
イアルに無菌的に充填し、滅菌ゴム栓で密閉す
る。各バイアルは100mg活性成分／注射液（ml）
の濃度溶液５mlを含有する。 同様に実施例２〜130のいずれの生成物に対し
ても、１ml当り100mg活性成分を有する注射液を
調製することができる。 実施例 136 成分： （±）−１−〔２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソ
プロピル〕−Ｌ−プロリン・ジナトリウム塩…
… 100mg アビセル…… 100mg ヒドロクロロチアジド…… 12.5mg ラクトース…… 113mg コーンスターチ…… 17.5mg ステアリン酸…… ７mg 350mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調製する。（±）−１−〔２−
〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル）オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリ
ン・ジナトリウム塩、アビセルおよび一部のステ
アリン酸をスラグする。スラグを粉砕し、＃２ス
クリーンに通し、次いでヒドロクロロチアジド、
ラクトース、コーンスターチおよび残りのステア
リン酸と混合する。混合物を打錠して350mgのカ
プセル型錠剤とする。錠剤を半分に分割する刻目
を入れる。 同様に実施例２〜130のいずれかの生成物100mg
を含有する錠剤を作ることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 〔式中、Ｘは【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】または 【式】 R4は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、
    ヒドロキシ、【式】低級アルキル、アジ ド、アミノ、【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 式：【式】の１ または２−ナフチル、−（CH2）n−シクロアルキ
    ル、 【式】−Ｏ−低級アルキル、 式：【式】の １−または２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アル
    キル、 【式】または 式：【式】 の１−または２−ナフチルチオ、 R5はケト、ハロゲン、【式】 【式】−Ｏ−低級ア ルキル、式：
    【式】の１−ま たは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、 【式】または 式：【式】の １−または２−ナフチルチオ、 R7はケトまたは【式】 R8はそれぞれ同一もしくは異なつてハロゲン
    または−Ｙ−R14、 R9，R9′，R10およびR10′はそれぞれ独立して水
    素および低級アルキルから選ばれるもの、または
    R9′，R10，R10′は水素でR9は R11は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
    素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
    級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
    リフルオロメチル、ヒドロキシ、フエニル、フエ
    ノキシ、フエニルチオまたはフエニルメチル、 R12は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
    素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
    級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
    リフルオロメチルまたはヒドロキシ、 ｍは０、１、２または３、 ｐは１、２または３（但し、R11またはR12が水
    素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの
    場合のみｐは１より大）、 R13は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
    ル、 Ｙは酸素または硫黄、 R14は炭素数１〜４の低級アルキルもしくは
    【式】またはR14基は相互 に結合して非置換５員もしくは６員環または該環
    において１つもしくはそれ以上の炭素が炭素数１
    〜４の低級アルキルまたはジ（炭素数１〜４の低
    級アルキル）置換基を有するもの、 R21は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
    フエニルまたは【式】 R22は水素、低級アルキル、
    【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 −（CH2）r−NH2、−（CH2）r−SH、−（CH2）r−
    Ｓ−低級アルキル、
    【式】または ｒは１〜４の整数、 R1は炭素数１〜10のアルキル、アミノアルキ
    ル、ハロアルキル、
    【式】−（CH2）q−シクロ アルキル、【式】 【式】 【式】または 【式】（ｑは０または１〜７の 整数、R11およびｐは前記と同意義）、および R19とR20はそれぞれ独立して水素、低級アル
    キル、ハロ置換低級アルキル、 【式】−（CH2）n−シクロ アルキル、 【式】 【式】 【式】または 【式】（ｍ，R11およびｐは前 記と同意義）、 R2は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アル
    キル、【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−（CH2）r−NH2、− （CH2）r−SH、−（CH2）r−Ｓ−低級アルキル
    【式】 【式】（ｒは前記と同意義）、 R3およびR6はそれぞれ独立して水素、低級ア
    ルキル、ベンジル、ベンズヒドリル、アルカリ金
    属または【式】（R15は水素、低 級アルキル、シクロアルキルまたはフエニル、お
    よびR16は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
    またはフエニル、あるいはR15とR16は共に合し
    て−（CH2）2、−（CH2）3−、−CH＝CH−または
    【式】）、 R17は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチ
    ル、および R18は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフ
    エネチルである〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しう
    る塩。 ２ R4が水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、
    炭素数１〜４の低級アルキル、シクロヘキシル、
    アミノ、−Ｏ−低級アルキル（低級アルキルの炭
    素数１〜４）、【式】 【式】１−または２− ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル（低級アル
    キルの炭素数１〜４）、
    【式】または１−もしく は２−ナフチルチオ、 R5が−Ｏ−低級アルキル（低級アルキルの炭
    素数１〜４）、−Ｓ−低級アルキル（低級アルキル
    の炭素数１〜４）、【式】 または【式】 R7がフエニル、２−ヒドロキシフエニルまた
    は４−ヒドロキシフエニル、 R8がそれぞれフルオロ、クロロまたは−Ｙ−
    R14、 Ｙが酸素または硫黄、 R14が炭素数１〜４の低級アルキル、または
    R14基が相互に結合して非置換５員もしくは６員
    環または該環において１つもしくはそれ以上の炭
    素がメチルまたはジメチル置換基を有するもの、 R9，R9′，R10およびR10′が全て水素、または
    R9がフエニル、２−ヒドロキシフエニルまたは
    ４−ヒドロキシフエニルで、R9′，R10および
    R10′が水素、 ｍが０、１または２、 R11が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
    クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ、 R2が水素、炭素数１〜４の低級アルキル、CF3
    または炭素数１〜４のアミノ置換低級アルキル、 R1が炭素数１〜10のアルキル、 【式】−（CH2）q−シクロア ルキル（シクロアルキルの炭素数５または６）、 【式】 【式】【式】 または【式】（ｑは０または１ 〜４の整数、R11は前記と同意義）、 R19およびR20がそれぞれ独立して炭素数１〜
    ４の低級アルキルまたは
    【式】（ｑおよびR11は前記 と同意義）から選ばれるもの、 R3およびR6がそれぞれ独立して水素、アルカ
    リ金属、炭素数１〜４の低級アルキルまたは 【式】から選ばれるもの、 R15が水素、メチルまたはイソプロピル、およ
    び R16が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフエ
    ニルである前記第１項記載の化合物。 ３ Ｘが 【式】または 【式】 R4が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の
    低級アルコキシ、【式】 【式】または 【式】 ｔが２または３、 R6が水素、【式】 【式】 【式】またはアルカリ金属、 R1が【式】または R2が水素または低級アルキル、および R3が水素、アルカリ金属またはフエニルアル
    キルである前記第１項または第２項記載の化合
    物。 ４ R1がフエニルアルキルまたは 【式】（R19はフエニルアルキ ル、R20はフエニル）、 R2が水素、メチルまたは−（CH2）4−NH2、お
    よび R3が水素、フエニルメチル、
    【式】【式】 【式】またはアルカリ金属 である前記第１項、第２項または第３項記載の化
    合物。 ５ Ｘが 【式】で、R4が水素である前 記第１項乃至第４項のいずれか１つに記載の化合
    物。 ６ Ｘが 【式】である前記第１項乃至 第４項のいずれか１つに記載の化合物。 ７ R1が炭素数１〜10のアルキルである前記第
    １項乃至第６項のいずれか１つに記載の化合物。 ８ R1がフエニルブチル、R2がメチル、R3およ
    びR6がアルカリ金属である前記第１項乃至第６
    項のいずれか１つに記載の化合物。 ９ R1が【式】R2がメ チル、R3およびR6がアルカリ金属である前記第
    １項乃至第６項のいずれか１つに記載の化合物。 １０ R1が【式】R2がメチ ル、R3がエチル、R6がアルカリ金属である前記
    第１項乃至第６項のいずれか１つに記載の化合
    物。 １１ R1が【式】R2がメチ ル、R3およびR6がアルカリ金属である前記第１
    項乃至第６項のいずれか１つに記載の化合物。 １２ R1が【式】R2がメチ ル、R3が【式】R6がアルカ リ金属である前記第１項乃至第６項のいずれか１
    つに記載の化合物。 １３ R1が【式】R2がメチル、 R3およびR6がアルカリ金属である前記第１項乃
    至第６項のいずれか１つに記載の化合物。 １４ R1が【式】R2がメチル、R3お よびR6がアルカリ金属である前記第１項乃至第
    ６項のいずれか１つに記載の化合物。 １５ R1が【式】R2がメチ ル、R3およびR6がアルカリ金属である前記第１
    項乃至第６項のいずれか１つに記載の化合物。 １６ R1が【式】R2が水素、 R3およびR6アルカリ金属である前記第１項乃至
    第６項のいずれか１つに記載の化合物。 １７ R1が【式】R2が水素、 R3およびR6がアルカリ金属である前記第１項乃
    至第６項のいずれか１つに記載の化合物。 １８ R1が【式】R2がメチ ル、R3およびR6がアルカリ金属である前記第１
    項乃至第６項のいずれか１つに記載の化合物。 １９ R1が【式】R19およびR20 がそれぞれ独立して炭素数１〜４の低級アルキル
    または 【式】（ｑは０または１〜４ の整数、R11は水素、メチル、メトキシ、メチル
    チオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキ
    シ）から選ばれるものである前記第１項乃至第６
    項のいずれか１つに記載の化合物。 ２０ Ｘが【式】R21が水素、 メチル、フエニル、シクロペンチルまたはシクロ
    ヘキシル、R22が水素、炭素数１〜４の低級アル
    キル、【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−（CH2）4−NH2、− CH2SH、−（CH2）2−Ｓ−CH3、
    【式】 【式】または 【式】 である前記第１項または第２項記載の化合物。 ２１ Ｘが【式】 【式】 【式】−NH−CH2− COOR6、 【式】 【式】または 【式】 R6が水素、【式】 【式】またはアルカリ金属 である前記第１項または第２項記載の化合物。 ２２ 医薬的に許容しうる担体と、式、 〔式中、Ｘは 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】または 【式】 R4は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、
    ヒドロキシ、【式】低級アルキル、アジ ド、アミノ、【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 式：【式】の１ −または２−ナフチル、−（CH2）n−シクロアルキ
    ル、 【式】−Ｏ−低級アルキル、 式：【式】の １−または２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アル
    キル、 【式】または 式：【式】の １−または２−ナフチルチオ、 R5はケト、ハロゲン、【式】 【式】−Ｏ−低級ア ルキル、式：
    【式】の１−ま たは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、 【式】または 式：【式】の １−または２−ナフチルチオ、 R7はケトまたは【式】 R8はそれぞれ同一もしくは異なつてハロゲン
    または−Ｙ−R14、 R9，R9′，R10およびR10′はそれぞれ独立して水
    素および低級アルキルから選ばれるもの、または
    R9′，R10，R10′は水素でR9は R11は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
    素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
    級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
    リフルオロメチル、ヒドロキシ、フエニル、フエ
    ノキシ、フエニルチオまたはフエニルメチル、 R12は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
    素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
    級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
    リフルオロメチルまたはヒドロキシ、 ｍは０、１、２または３、 ｐは１、２または３（但し、R11またはR12が水
    素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの
    場合のみｐは１より大）、 R13は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
    ル、 Ｙは酸素または硫黄、 R14は炭素数１〜４の低級アルキルもしくは 【式】またはR14基は相互 に結合して非置換５員もしくは６員環または該環
    において１つもしくはそれ以上の炭素が炭素数１
    〜４の低級アルキルまたはジ（炭素数１〜４の低
    級アルキル）置換基を有するもの、 R12は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
    フエニルまたは【式】 R22は水素、低級アルキル、
    【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 −（CH2）r−NH2、−（CH2）r−SH、 −（CH2）r−Ｓ−低級アルキル、
    【式】または 【式】 ｒは１〜４の整数、 R1は炭素数１〜10のアルキル、アミノアルキ
    ル、ハロアルキル、
    【式】−（CH2）q−シクロ アルキル、【式】 【式】 【式】または 【式】（ｑは０または１〜７の 整数、R11およびｐは前記と同意義）、および R19とR20はそれぞれ独立して水素、低級アル
    キル、ハロ置換低級アルキル、 【式】−（CH2）n−シクロ アルキル、 【式】 【式】 【式】または 【式】 （ｍ，R11およびｐは前記と同意義）、 R2は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アル
    キル、【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−（CH2）r−NH2、− （CH2）r−SH、−（CH2）r−Ｓ−低級アルキル、
    【式】 【式】（ｒは前記と同意義）、 R3およびR6はそれぞれ独立して水素、低級ア
    ルキル、ベンジル、ベンズヒドリル、アルカリ金
    属または【式】（R15は水素、低 級アルキル、シクロアルキルまたはフエニル、お
    よびR16は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
    またはフエニル、あるいはR15とR16は共に合し
    て−（CH2）2、−（CH2）3、−CH＝CH−または
    【式】）、 R17は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチ
    ル、および R18は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフ
    エネチルである〕 で示される血圧降下剤から成ることを特徴とする
    高血圧症治療用組成物。 ２３ 利尿薬をも包含する前記第２２項記載の組
    成物。
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