JPH052677B2 - - Google Patents
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- JPH052677B2 JPH052677B2 JP58072765A JP7276583A JPH052677B2 JP H052677 B2 JPH052677 B2 JP H052677B2 JP 58072765 A JP58072765 A JP 58072765A JP 7276583 A JP7276583 A JP 7276583A JP H052677 B2 JPH052677 B2 JP H052677B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次式
の新規化合物ノルスコピンおよびその付加塩の製
造方法に関する。
造方法に関する。
ノルスコピンは、たとえば一般式
〔式中、Ｒは炭素原子１〜10個を有する直鎖ま
たはピン分枝鎖のアルキル基を示し、そしてX(-)
は薬理学的に無害のアニオン、たとえばハロゲン
または有機スルホン酸の基を示す〕の新規６，11
−ジヒドロジベンゾ−〔ｂ，ｅ〕−チエピン−11−
Ｎ−アルキル−ノルスコピンエーテル化合物の製
造のための重要な予備的生成物である。それら物
質は抗コリン作動活性および抗ヒスタミン活性の
よく釣合いのとれた比率を有して価値ある医薬で
ある。従つて、それらは気管支緩解剤
（broncholytics）としての使用に特に適当であ
る。それら物質はドイツ特許出願第P3211185.1中
に記載されている。
たはピン分枝鎖のアルキル基を示し、そしてX(-)
は薬理学的に無害のアニオン、たとえばハロゲン
または有機スルホン酸の基を示す〕の新規６，11
−ジヒドロジベンゾ−〔ｂ，ｅ〕−チエピン−11−
Ｎ−アルキル−ノルスコピンエーテル化合物の製
造のための重要な予備的生成物である。それら物
質は抗コリン作動活性および抗ヒスタミン活性の
よく釣合いのとれた比率を有して価値ある医薬で
ある。従つて、それらは気管支緩解剤
（broncholytics）としての使用に特に適当であ
る。それら物質はドイツ特許出願第P3211185.1中
に記載されている。
ノルスコピンは、先ず一般式
〔式中、Ｒは上記に限定した如くである〕のＮ
−アルキルノルスコピンを製造（たとえば、アル
キルハライドでの通常のＮ−アルキル化）し；そ
れら式の化合物をついで一般式 〔式中、Ｘは容易に除去される基（たとえば、
ハロゲン原子）を示す〕の化合物と反応させて、
一般式 〔式中、Ｒは上記に限定した如くである〕の第
三級化合物を形成し、そしてそれらをついで一般
式 Ｒ−Ｘ 〔式中、ＲおよびＸは上記に限定した如くであ
る〕の通常の第四級化剤での処理により一般式
の第四級塩に変換することにより、上記一般式
のノルスコピンエーテルを形成させるために更に
処理しうる。一般式の化合物を形成させるため
の処理法の更に詳細については、上記ドイツ特許
出願第P3211185.1号を引用する。
−アルキルノルスコピンを製造（たとえば、アル
キルハライドでの通常のＮ−アルキル化）し；そ
れら式の化合物をついで一般式 〔式中、Ｘは容易に除去される基（たとえば、
ハロゲン原子）を示す〕の化合物と反応させて、
一般式 〔式中、Ｒは上記に限定した如くである〕の第
三級化合物を形成し、そしてそれらをついで一般
式 Ｒ−Ｘ 〔式中、ＲおよびＸは上記に限定した如くであ
る〕の通常の第四級化剤での処理により一般式
の第四級塩に変換することにより、上記一般式
のノルスコピンエーテルを形成させるために更に
処理しうる。一般式の化合物を形成させるため
の処理法の更に詳細については、上記ドイツ特許
出願第P3211185.1号を引用する。
ノルスコピンは、ノルスコポラミンまたはその
塩を溶媒中適当な水素化金属化合物で処理（好ま
しくは、室温またはより低い温度において）する
ことにより製造される。水素化ホウ素金属化合
物、そして更に水素化ホウ素ナトリウム
（NaBH4）が特に適当である。リチウムアラネー
トがまた理論的に適当であり；しかしながら、そ
れには０℃およびそれ以下の温度が二次反応を避
けるために使用されねばならない。
塩を溶媒中適当な水素化金属化合物で処理（好ま
しくは、室温またはより低い温度において）する
ことにより製造される。水素化ホウ素金属化合
物、そして更に水素化ホウ素ナトリウム
（NaBH4）が特に適当である。リチウムアラネー
トがまた理論的に適当であり；しかしながら、そ
れには０℃およびそれ以下の温度が二次反応を避
けるために使用されねばならない。
上記反応に特に適当な溶媒はエタノールであ
る。より高級なアルコールおよび他の有機溶媒
（たとえば、エーテル類）は、出発物質がそれに
一様に溶けないので、好ましさが劣つている。メ
タノールは、それが水素化ホウ素ナトリウムを、
たとえば０℃においてさえも急速に分解し、それ
によりこの試薬の不必要に大量な使用を必要とす
るので、特に適当なものではない。水素添加分解
はまた、もしも、たとえばPHを約６〜７に調節す
るならば、水中で行いうる。しかしながら、後に
ノルスコピンを水から単離するのは、エタノール
からに比しより困難である。
る。より高級なアルコールおよび他の有機溶媒
（たとえば、エーテル類）は、出発物質がそれに
一様に溶けないので、好ましさが劣つている。メ
タノールは、それが水素化ホウ素ナトリウムを、
たとえば０℃においてさえも急速に分解し、それ
によりこの試薬の不必要に大量な使用を必要とす
るので、特に適当なものではない。水素添加分解
はまた、もしも、たとえばPHを約６〜７に調節す
るならば、水中で行いうる。しかしながら、後に
ノルスコピンを水から単離するのは、エタノール
からに比しより困難である。
出発物質として使用されるノルスコポラミンの
製造はドイツ特許公告第1670257号および第
1670258号中に記載されている。
製造はドイツ特許公告第1670257号および第
1670258号中に記載されている。
以下の実施例で、本発明を限定することなしに
説明する。
説明する。
例
ノルスコピンおよびノルスコピン塩酸塩
ノルスコポラミン塩酸塩32.6g（0.1モル）をエ
タノール350mlに懸濁し、ついで水素化ホウ素ナ
トリウム3.78g（0.1モル）を20℃の温度で一定の
攪拌をしつつ、20分間隔で６回に分けて組合せ
る。生成した混合物を12時間放置して反応させ
る。この時間の後、水素添加分解が完了する。つ
いで、−５から−10℃までにおいて、塩化水素ガ
スを窒素雰囲気下に酸性反応が得られるまで通過
させ、そして溶液をエーテル1.5で洗滌して塩
化水素を除去する。乾燥した後、結晶を最終的に
メチレンクロライド２と研和しそして懸濁し、
ついで沸騰まで加熱し、そして塩基を結合させる
ためにアンモニアを沸騰メチレンクロライドに、
それがすべて反応するまで導入する。有機塩を分
離した後、メチレンクロライドを減圧下30℃で留
去する。
タノール350mlに懸濁し、ついで水素化ホウ素ナ
トリウム3.78g（0.1モル）を20℃の温度で一定の
攪拌をしつつ、20分間隔で６回に分けて組合せ
る。生成した混合物を12時間放置して反応させ
る。この時間の後、水素添加分解が完了する。つ
いで、−５から−10℃までにおいて、塩化水素ガ
スを窒素雰囲気下に酸性反応が得られるまで通過
させ、そして溶液をエーテル1.5で洗滌して塩
化水素を除去する。乾燥した後、結晶を最終的に
メチレンクロライド２と研和しそして懸濁し、
ついで沸騰まで加熱し、そして塩基を結合させる
ためにアンモニアを沸騰メチレンクロライドに、
それがすべて反応するまで導入する。有機塩を分
離した後、メチレンクロライドを減圧下30℃で留
去する。
ノルスコピンは、無色結晶の形で結晶化する。
融点：198〜202℃（分解）
収量：12.0g（理論量の85.7％）
塩酸塩は常法で製造しうる。
無色の結晶（エタノール）、融点292〜293℃（分
解）、変換点205℃。
解）、変換点205℃。
この化合物の存在は、元素分析およびスペクト
ルで確認された。
ルで確認された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で示されるノルスコピンおよびその酸付加塩の製
造方法であつて、ノルスコポラミンまたはその塩
を適当な溶媒中で、水素化金属化合物を用いて水
素添加分解的に開裂することを特徴とする製造方
法。 ２ 水素化金属化合物として水素化ホウ素金属を
使用することを特徴とする、特許請求の範囲第１
項に記載の方法。 ３ エタノール中、室温において、水素化ホウ素
ナトリウムを用いて行うことを特徴とする、特許
請求の範囲第２項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823215490 DE3215490A1 (de) | 1982-04-26 | 1982-04-26 | Neues vorprodukt, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| DE3215490.9 | 1982-04-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58201778A JPS58201778A (ja) | 1983-11-24 |
| JPH052677B2 true JPH052677B2 (ja) | 1993-01-13 |
Family
ID=6161960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58072765A Granted JPS58201778A (ja) | 1982-04-26 | 1983-04-25 | ノルスコピン |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4755603A (ja) |
| EP (1) | EP0093343B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58201778A (ja) |
| KR (1) | KR900004128B1 (ja) |
| AT (1) | ATE18401T1 (ja) |
| AU (1) | AU557702B2 (ja) |
| CA (1) | CA1254565A (ja) |
| CS (1) | CS236793B2 (ja) |
| DD (1) | DD209631A5 (ja) |
| DE (2) | DE3215490A1 (ja) |
| DK (1) | DK160305C (ja) |
| ES (1) | ES8402291A1 (ja) |
| FI (1) | FI72976C (ja) |
| GR (1) | GR78838B (ja) |
| HU (1) | HU193162B (ja) |
| IE (1) | IE55356B1 (ja) |
| IL (1) | IL68478A0 (ja) |
| NO (1) | NO157451C (ja) |
| NZ (1) | NZ203979A (ja) |
| PL (1) | PL138641B1 (ja) |
| PT (1) | PT76583B (ja) |
| YU (1) | YU43827B (ja) |
| ZA (1) | ZA832882B (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3211185A1 (de) * | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
-
1982
- 1982-04-26 DE DE19823215490 patent/DE3215490A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-04-13 FI FI831233A patent/FI72976C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-20 DD DD83250032A patent/DD209631A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-21 PT PT76583A patent/PT76583B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-04-21 GR GR71158A patent/GR78838B/el unknown
- 1983-04-22 DE DE8383103936T patent/DE3362384D1/de not_active Expired
- 1983-04-22 AT AT83103936T patent/ATE18401T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 NZ NZ203979A patent/NZ203979A/en unknown
- 1983-04-22 EP EP83103936A patent/EP0093343B1/de not_active Expired
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Non-Patent Citations (1)
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