JPH054380B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なカミグレニツクアシド（７，
７−ジメチル−11−メチレンスピロ〔５，５〕ウ
ンデカ−２−エン−３−カルボキシリツクアシ
ド）誘導体、その製造方法、及び該誘導体を有効
成分とする肝障害改善剤に関するものである。 和漢薬ゴミシ（五味子）は、マツブサ科
（Schizandraceae）のチヨウセンゴミシ
（Schizandrachinensis Baillon）の乾燥果実であ
り、古来より強壮、強精、鎮咳などの目的で漢方
処方に配合されている。本発明者等は、先にこの
ゴミシ中に含まれるリグナン類が肝障害改善作用
を有することを見い出した〔薬学雑誌、102，
p.579（1982）〕。 本発明者等は、その後、ゴミシ精油中の主成分
であり、リグナン類とは全く構造の異なるカミグ
レナール、及びカミグレナールを原料として合成
されたカミグレニツクアシドにもリグナン類と同
様の肝障害改善作用があることを見い出し、さら
にこのカミグレニツクアシドのカルボキシ基を化
学的に変換することにより、肝障害改善作用を有
する、一般式(1)で表される新規なカミグレニツク
アシド誘導体を製造することに成功し、本発明を
完成した。 本発明の化合物は、一般式(1) （式中、R₁はアミノ基、アルキルアミノ基、
または炭素数２〜４個のアルコキシ基を示す） で表わされる新規なカミグレニツクアシド誘導体
である。 一般式(1)におけるR₁のアルキルアミノ基とし
ては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、
プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ブチルア
ミノ基、ペンチルアミノ基、ジペンチルアミノ
基、ブチルメチルアミノ基などが挙げられ、特に
炭素数１〜３個のアルキル基を有するアルキルア
ミノ基が好ましい。また、炭素数２〜４個のアル
コキシ基としては、例えばエトキシ基、プロポキ
シ基、ｎ−ブトキシ基などが挙げられる。 一般式(1)で表わされるカミグレニツクアシド誘
導体〔以下、一般式(1)の化合物という〕は、カミ
グレニツクアシド関係の文献にも発表されたこと
のない新規な化合物である。 一般式(1)の化合物は、式(2) で表わされるカミグレニツクアシドをハロゲン化
剤と反応させることにより得られる式(3) （式中、ｘはハロゲン原子を示す） で表わされる酸ハライドと、一般式(4) HR₁ (4) （式中、R₁はアミノ基、アルキルアミノ基、
または炭素数２〜４個のアルコキシ基を示す） で表わされるアンモニア、アミン類、またはアル
コール類とを反応させることにより製造すること
ができる。 上記の一般式(1)の化合物の製造法において、原
料として用いる式(2)で表わされるカミグレニツク
アシドは、例えば次の方法により得ることができ
る。 ビヤクシン属のスクアマタ（Juniperus
squamata Lamb.）に含まれている
Widdringtonia acid を、アセトン、ヘキサ
ン等の有機溶剤で抽出し、これにメタノール中で
ジアゾメタンを作用させて油状のメチルエステル
を得、このメチルエステルを水酸化ナトリウム水
溶液でケン化することにより得られる〔Y.H.
Kuo and Y.T.Lin，J.Chinese Chem.Soc.，27，
p.15（1980）〕。また、ゴミシを石油エーテル等の
有機溶剤で抽出し、抽出液をシリカゲルクロマト
グラフイー、高速液体クロマトグラフイー等に付
すことにより得られたカミグレナール〔Y.Ohta
and Y.Hirose，Tetrahedron Letters No.20，
p.2483（1968）〕を酸化銀、過マンガン酸カリウ
ム、クロム酸等の酸化剤によつて酸化する方法で
も得ることができる。 このカミグレニツクアシドの製造の具体例を示
すと、次の如くである。 具体例 ゴミシの粉末4.67Kgに24の石油エーテルを加
え、38℃で８時間加熱還流し、その抽出液を過
した。抽出残渣に同様の操作を２回施し、得られ
た抽出液を合わせて乾固し、エキス516ｇを得た。
このエキスをシリカゲル５Kgを用いたカラムクロ
マトグラフイーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル（94：６）で展開し、500mlずつ溶出させてフ
ラクシヨンを得た。次に各フラクシヨンの一部を
薄層クロマトグラフイーで展開し（展開溶媒ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝17：３）、アニスアルデ
ヒド、モリブデン酸、硫酸試液を噴霧して加熱し
た場合、Rf値約0.75にスポツトが認められたフラ
クシヨンを合併し、溶媒を留去してから更に高速
液体クロマトグラフイー〔機種：ウオーターズ
prep LC／システム500A、カラム：prep PAK
−500／C₁₈（ウオーターズ社製）、溶媒：メタノー
ル：水＝８：３、流速：0.15／min、保持時
間：24分〕で精製することにより微黄色油状の性
状を呈する物質6.91ｇ（収率0.15％）を得た。こ
の物質の理化学的性質は文献に記されているカミ
グレナールのデータと一致した。 次に、カミグレナール1.16ｇとエタノール26ml
の混合物に、硝酸銀6.80ｇと水13mlの混合物を添
加した。この混合物に氷冷下水酸化ナトリウム
2.0ｇと水13mlの混合物を少量づつ添加し、室温
で一夜攪拌した。反応終了後、反応混合物を過
し溶剤を留去して得られた残渣をエーテルで１回
洗浄した後、10％塩酸を加えて白色沈殿物を得
た。これを、エタノール−水の混合溶媒を用いて
再結晶させ、融点180〜182℃の白色鱗片状晶の物
質990mg（収率79％）を得た。この物質の理化学
的性質は文献に記されているカミグレニツクアシ
ドのデータと一致した。 式(2)で表わされるカミグレニツクアシドとハロ
ゲン化剤との反応は、好ましくは芳香族炭化水素
類溶剤、ハロゲン化炭素類溶剤などの溶剤中で、
これら溶剤の沸点以下の温度例えば０〜70℃の条
件下で30分〜４時間行なわれる。そしてこれに用
いるハロゲン化剤の具体例としては、オキサリル
クロリド、チオニルクロリド、三塩化リン、五塩
化リンなどが挙げられ、オキサリルクロリドが好
適である。 また、芳香族炭化水素類溶剤の具体例として
は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げら
れ、ハロゲン化炭化水素類溶剤の具体例として
は、ジクロロメタン、クロロホルムなどが挙げら
れる。上記カミグレニツクアシドを直接ハロゲン
化剤と反応させてもよいが、反応をより効率的に
進行させるためには、上記芳香族炭化水素類溶
剤、ハロゲン化炭化水素類溶剤などを用いること
が望しく、中でも炭化水素類溶剤のうちのベンゼ
ンが好適である。 この反応により、式(3)で表わされる酸ハライド
が得られる。この反応終了後、反応混合物から未
反応のハロゲン化剤を除去するために、反応に使
用した溶剤を留去する。なお、反応混合物より未
反応のハロゲン化剤を除去しなくても、次の反応
に進むことができるが、反応収率をより高いもの
とするためには、溶剤を留去して未反応のハロゲ
ン化剤を除去することが望ましい。 つぎに、式(3)で表わされる酸ハライドと一般式
(4)で表わされるアンモニア、アミン類またはアル
コール類との反応は、芳香族炭化水素類溶剤、ハ
ロゲン化炭化水素類溶剤、エーテル類溶剤などの
溶剤中で、０〜20℃の条件下で30分〜12時間行わ
れる。 上記芳香族炭化水素類溶剤の具体例としては、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、
ハロゲン化炭化水素類溶剤の具体例としては、ジ
クロロメタン、クロロホルムなどが挙げられ、エ
ーテル類溶剤の具体例としてはジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。式(3)
で表わされる酸ハライドを一般式(4)で表わされる
アンモニア、アミン類またはアルコール類と直接
反応させてもよいが、反応をより効率的に進行さ
せるためには、上記した溶剤を用いることが望ま
しく、中でも炭化水素類溶剤のうちベンゼンが好
適である。 この式(3)で表わされる酸ハライドと一般式(4)で
表わされるアンモニア、アミン類またはアルコー
ル類との反応により、目的とする一般式(1)の化合
物が得られる。この反応の終了後、反応混合物
を、そのままもしくは溶剤で抽出後、カラムクロ
マトグラフイー、分離薄層クロマトグラフイーに
付すことにより、また生成物の物性に応じて再結
晶することにより精製して、一般式(1)の化合物を
得る。 つぎに、一般式(1)の化合物が肝障害改善作用を
有し、医薬品として有用性のあることについて、
実験例を示して説明する。なお、一般式(1)の化合
物の肝障害改善作用を調べるにあたり、本発明者
らは、ヒキノらの方法〔日本生薬学会第29回年会
（札幌）、講演要旨集、22頁（1982）〕を用いた。 実験例 四塩化炭素肝細胞障害に対する作用 培地 イーグル（Eagle）最小必須培地〔デイフコ社
製、以下、MEMと称する〕9.4ｇ，Ｌ−グルタミ
ン0.292ｇ、炭酸水素ナトリウム1.7ｇ、ペニシリ
ンＧカリウム18mg、硫酸ストレプトマイシン50mg
を１の精製水に溶解し、インシュリンを10^-8
Ｍ、デキサメサゾンを10^-6Ｍの濃度に混合して
過滅菌した。これに非動化〔56℃、30分間放置〕
したコウシ血清（Calf serum）を10％の濃度に
混合することにより培地を調製した〔この培地を
10％CS−MEM液と称する〕。 肝細胞の調製 ラツトをエーテル麻酔後開腹し、カニユーレを
門脈に挿入し、５％炭酸ガスと95％酸素ガスの混
合ガスを通気させながら37℃に保温した１％ウシ
血清アルブミンフラクシヨン〔シグマ社製〕及
び0.5mMのエチレングリコール−ビス（β−ア
ミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラ
アセテイツクアシドを含む無カルシウムハンクス
液〔文献：J.H.Hanks and R.E.Wallace，Proc.
Soc.ExP.Biol.Med.，71，p.196（1949）〕〔30ml／
分〕を流し、肝臓下の下大静脈を切断し十分に脱
血した。切断した下大静脈は結さつし、あらかじ
め右心房から横隔膜上部の下大静脈に挿入したカ
ニユーレから灌流液を流出させ、更に灌流液を37
℃に加温したコラゲナーゼ50mg、塩化カルシウム
4mMを含む無カルシウムハンクス液〔30ml／分〕
に換え、10〜15分間循環させた。その後、肝臓を
無カルシウムハンクス液の入つたシヤーレに移
し、２本のピンセツトを使つて肝細胞を分散させ
た。細胞分散液を３重のガーゼで過し、４℃で
遠心分離〔50G，１分間〕した。その後、上清を
除き無カルシウムハンクス液を加え、遠心分離を
３〜４回繰り返し、上清が透明になつたところで
10％CS−MEM液に細胞を懸濁させた。トリパン
ブルー法〔細胞のトリパンブルー代謝能を指標と
し、トリパンブルーにより染色されない生存細胞
数（死細胞は染色される）を血球計算器で計数し
て生存率を算出する〕による細胞の平均生存率は
85％、細胞数は２〜４×10⁸細胞／200ｇ体重であ
つた。 培養 細胞懸濁液は10％CS−MEM液で５×10⁵細
胞／mlに希釈し、35mmシヤーレに１mlづつまき、
５％炭酸ガスインキユベータ−中36.5℃で培養し
た。 生物検定 四塩化炭素〔10mM、最終濃度〕をエタノール
〔１％、最終濃度〕に溶解させ、培地に混合し、
四塩化炭素培地とした後、これに被検薬剤をジメ
チルスルホキシド〔dimethylsulfoxide；以下
DMSOと称する〕〔１％、最終濃度〕に溶解し、
四塩化炭素培地に混合した〔被検薬剤の濃度は培
地１ml中１mgの濃度である〕。次に24時間培養し
たに述べた初代培養細胞培地から培地を取り除
き、かわりに被検薬剤の四塩化炭素培地１mlを加
え、５％炭酸ガスインキユベーター中36.5℃で１
時間培養し四塩化炭素による肝細胞障害を誘発さ
せた後、培地0.5mlを取り４℃で遠心分離
〔1500G，10分間〕し、上清0.2mlを採取し、この
中のGPT〔Glutamic acid−Pyruvic acid−
Transaminase〕活性を測定した。 GPTは肝細胞中に含まれているアミノ酸転位
酵素の一つであり、培地中のGPT活性が低いと
いうことは肝細胞の破壊が少ないことを意味し、
すなわち肝細胞障害の改善を意味する。 測定はカルメン（Karmen）法〔A.Karmen，
F.Wroblewski and J.Ladue，J.Clin.Invest.，
34，P.126（1955）〕により自動分析計〔RaBA−
SUPER〕を用いて行つた。結果はすべて３回の
実験の平均値±標準誤差で示し、一次元分散法を
用いて検定した。下記第１表にその結果を示す。 【表】 コントロールは四塩化炭素の存在下で培養した
初代培養ラツト肝細胞の培地中のGPT値を100と
して示す。各数値は、培地１mlに１mgの薬剤を投
与した場合、薬剤が培地中のGPT値をコントロ
ールに比して、どの程度低下させているかを示
す。 第１表に示す結果から、本発明の化合物である
下記実施例１，２，３，及び４で得られた化合物
が、それぞれ血清中の四塩化炭素によるGPT値
の上昇を抑えていることより、肝障害改善作用を
有することが確認された。 また本発明の化合物である下記実施例１，２，
３，及び４で得られた化合物の急性毒性試験とし
て、それぞれをマウスに経口投与で2000mg／Kg、
静脈内投与で230mg／Kg投与しても死亡例がみら
れないことより、本発明の化合物の安全性は極め
て高いことが確認された。 本発明の化合物の有効投与量は、肝障害改善作
用についての実験データ及び急性毒性試験の結果
から考えて、患者の年令、体重、疾患の程度によ
つて異なるが、通常経口投与では成人に対して１
日約50mg〜200mgであり、１回または数回に分け
て投与することができる。非経口投与では、10mg
〜50mgを製造法の常法に従つて注射剤とし、皮下
注射、静脈注射、または筋肉内注射することがで
きる。経口投与形態としては、本発明の化合物を
そのまま肝障害改善剤として使用することができ
るが、これに通常の製剤に用いられる賦形剤、補
助剤等を加えて製剤製造の常法に従つて散剤、顆
粒剤、錠剤、カプセル剤等の製剤にして用いるこ
とができる。 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれにより何ら制限されるものでは
ない。 実施例 １ 上記具体例で得られたカミグレニツクアシド
100mg、オキサリルクロリド0.05ml、および無水
ベンゼン１mlの混合物を、60℃で３時間攪拌し、
放冷後、溶剤を留去し、新に無水ベンゼンを加
え、再び留去した。この残留物に28％アンモニア
水0.18mlを加え、15℃以下で１時間攪拌した。こ
の後、反応混合物に水を加えジエチルエーテルで
抽出し、エーテル層を水洗、乾燥し溶剤を留去し
て白色固体残留物を得た。これを分離薄層クロマ
トグラフイーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：２の展開溶媒で展開し、展開後、紫外線照
射により識別されるメインバンドを薄層プレート
より剥離し、酢酸エチルで抽出して得た白色固体
を更にｎ−ヘキサン−ジクロロメタンの混合溶剤
に溶かして、室温で再結晶することにより分離精
製し、下記の式(5)で示される７，７−ジメチル−
11−メチレンスピロ〔5.5〕ウンデカ−２−エン
−３−カルバミド〔化合物(5)〕68mg（収率68.3
％）を得た。 上記化合物(5)の理化学的性質は次のとおりであ
る。 融点： 128−130℃ 旋光度： 〔α〕²⁵ _D＝−95.3（c.0.43，CHCL₃）〔c.は濃度を
示す。以下、同じ〕 赤外線吸収スペクトル（IR）： ν^KBR _naxcm^-13600〜3000，3000〜2800，1675，
1635，1590 プロトン核磁気共鳴スペクトル（1H−
NMR）：δppm（CDCL₃）0.85（3H，ｓ），
0.89（3H，ｓ），1.00〜2.60（12H，ｍ），4.35
（1H，ｄ，Ｊ＝3Hz），4.85（1H，bs），5.28
（2H，bs），6.67（1H，ｍ） 質量スペクトル（Ms）：ｍ／ｚ（％）233（M⁺，
100），218（32），205（21），189（44），122
（79），91（64） 実施例 ２ 上記具体例で得られたカミグレニツクアシド
100mgとオキサリルクロリド0.1mlおよび無水ベン
ゼン１mlの混合物を、60℃で３時間攪拌した。放
冷後、溶剤を留去し、新に無水ベンゼンを加え、
再び留去し、この残留物に40％メチルアミン0.17
mlを氷冷下加え、氷冷下30分攪拌後、室温で30分
攪拌した。この後、反応混合物に水を加え、クロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗、乾燥
し溶剤を留去すると黄色油状物を得、これを分離
薄層クロマトグラフイーに付し、酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１：２の展開溶媒で展開し、展開
後、紫外線照射により識別されるメインバンドを
薄層プレートより剥離し、酢酸エチルで抽出する
ことにより分離精製し、下記の式(6)に示すＮ−メ
チル−７，７−ジメチル−11−メチレンスピロ
〔５，５〕ウンデカ−２−エン−３−カルバミド
〔化合物(6)〕67.8mg（収率64.2％）を得た。 上記化合物(6)の理化学的性質は次のとおりであ
る。 旋光度： 〔α〕²⁵ _D＝−59.1（c.1.51，CHCL₃） 赤外線吸収スペクトル（IR）： ν^KBR _naxcm^-13320，3000〜2800，1660，1620，
1530，1400 プロトン核磁気共鳴スペクトル（1H−
NMR）：δppm（CDCL₃）0.85（3H，ｓ），
0.87（3H，ｓ），2.00〜2.65（12H，ｍ），2.81
（3H，ｄ，Ｊ＝8Hz），4.36（1H，ｄ，Ｊ＝
3Hz），4.81（1H，bs），5.74（1H，ｍ），6.54
（1H，ｍ） 質量スペクトル（Ms）：ｍ／ｚ（％）247（M⁺，
100），232（27），218（34），190（29），189
（29），176（32），136（66），58（60） 実施例 ３ 上記具体例で得られたカミグレニツクアシド
100mgとオキサリルクロリド0.3mlおよび無水ベン
ゼン１mlの混合物を、60℃で2.5時間攪拌した。
放冷後、溶剤を留去し、新に無水ベンゼンを加
え、再び留去し、完全にオキサリルクロリドを除
いた後、反応混合物にジエチルアミンガスを導入
し、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を
ジエチルエーテルで抽出し、エーテル層を水洗、
乾燥し溶剤を留去して黄色油状物を得た。これを
分離薄層クロマトグラフイーに付し、酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：２の展開溶媒で展開し、
展開後、紫外線照射により識別されるメインバン
ドを薄層プレートより剥離し、酢酸エチルで抽出
することにより分離精製し、下記の式(7)で示され
るＮ，Ｎ−ジメチル−７，７−ジメチル−11−メ
チレンスピロ〔５，５〕ウンデカ−２−エン−３
−カルバミド〔化合物(7)〕58.5mg（収率52.4％）
を得た。 上記化合物(7)の理化学的性質は次のとおりであ
る。 旋光度： 〔α〕²⁵ _D＝−19.2（c.0.83，CHCL₃） 赤外線吸収スペクトル（IR）： ν^KBR _naxcm^-13000〜2800，1610，1390，1050，
890 プロトン核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ−
NMR）：δppm（CDCL₃）0.85（3H，ｓ），
0.89（3H，ｓ），1.00〜2.55（12H，ｍ），2.93
（6H，ｓ），4.52（1H，ｄ，Ｊ＝3Hz），4.95
（1H，bs），5.78（1H，ｍ） 質量スペクトル（Ms）：ｍ／ｚ（％）261（M⁺，
100），246（63），232（73），189（４） 実施例 ４ 上記具体例で得られたカミグレニツクアシド
100mg、オキサリルクロリド0.2ml、および無水ベ
ンゼン１mlの混合物を60℃で2.5時間攪拌後、溶
剤を留去し、さらに無水ベンゼンを加え、再び溶
剤を留去した。得られた残留物に無水ジクロロメ
タン１mlおよびトリエチルアミン0.07mlを加え、
この混合物にノルマルブタノール0.1mlと無水ジ
クロロメタン１mlの混合物を滴下し、さらに３時
間室温で攪拌した。反応終了後、溶剤を留去し、
残留物をジエチルエーテルに溶解し、この溶液を
水洗、乾燥し、溶剤を留去して油状物質を得た。
これを分離薄層クロマトグラフイーに付し、ジク
ロロメタン：ｎ−ヘキサン＝１：４の展開溶媒で
展開し、展開後、紫外線照射により識別されるメ
インバンドを薄層プレートより剥離し、酢酸エチ
ルで抽出することにより分離精製し、下記の式(8)
で示される７，７−ジメチル−11−メチレン−３
−ノルマルブトキシカルボニルスピロ〔５，５〕
ウンデカ−２−エン〔化合物(8)〕75mg（収率60.5
％）を油状物として得た。 上記化合物(8)の理化学的性質は次のとおりであ
る。 旋光度： 〔α〕²⁵ _D＝−46.4（c.1.80，CHCL₃） 赤外線吸収スペクトル（IR）： ν^CHCL3 _naxcm^-11690，1260，1230，710 プロトン核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ−
NMR）：δppm（CDCL₃）0.86（3H，ｓ），
0.89（3H，ｓ），0.90〜2.26（19H，ｍ），4.09
（2H，ｍ），4.37（1H，ｄ，Ｊ＝3Hz），4.87
（1H，bs），6.95（1H，ｍ） 質量スペクトル（Ms）：ｍ／ｚ（％）290（M⁺，
100），275（48），234（85），189（87） 実施例 ５ 実施例１で得られた化合物(5)10ｇを乳糖89ｇ及
びステアリン酸マグネシウム１ｇと混合し、この
混合物を単発式打錠機にて打錠して直径20mm、重
量約23ｇのスラツグ錠をつくり、これをオシレー
ターにて粉砕し、選別して20〜50メツシユの顆粒
剤を得た。この顆粒剤を１日0.5〜２ｇ服用する。 実施例 ６ 実施例１で得られた化合物(5)50ｇを結晶セルロ
ース170ｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｇと
混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠して
直径７mm、225mgの錠剤を製造した。本錠剤１錠
中には実施例１で得られた化合物(5)が50mg含まれ
ており、症状に合せて１日１〜４錠服用する。 実施例 ７ 実施例２で得られた化合物(6)50ｇをバレイシヨ
デンプン290ｇと混合し、水を加えて練合し、１
mm×１mmの網目を有するスクリーンで造粒し顆粒
錠とした後乾燥させ、No.16メツシユのふるいで整
粒した。これにステアリン酸マグネシウム10ｇを
混合し、打錠機にて打錠して一錠350mgの錠剤を
製造した。本錠剤１錠中には実施例２で得られた
化合物(6)が50mg含まれており、症状に合せて１日
１〜４錠服用する。 実施例 ８ 実施例３で得られた化合物(7)50ｇに、乳糖190
ｇ及びステアリン酸マグネシウム10ｇを混合し
250mgずつ硬カプセルに充填した。本カプセル１
カプセル中には実施例３で得られた化合物(7)が50
mg含まれており、症状に合せて１日１〜４カプセ
ル服用する。 実施例 ９ 実施例４で得られた化合物(8)５ｇを注射剤製造
の常法に従つて60℃に加温した注射用蒸留水１
に溶解し、塩化ナトリウムにて等張化した後、ア
ンプルに封入した。本注射剤１mlは、実施例４で
得られた化合物(8)を５mg含有する。本注射剤は症
状に合せて１日２〜10mlを皮下注射、静脈注射ま
たは筋肉内注射する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式(1) （式中、R₁はアミノ基、アルキルアミノ基、、
   または炭素数２〜４個のアルコキシ基を示す） で表わされる新規なカミグレニツクアシド誘導
   体。 ２ 下記式(2) で表わされるカミグレニツクアシドをハロゲン化
   剤と反応させることにより得られる一般式(3) （式中、ｘはハロゲン原子を示す） で表わされる酸ハライドと、一般式(4) HR₁ (4) （式中、R₁はアミノ基、アルキルアミノ基、
   または炭素数２〜４個のアルコキシ基を示す） で表わされるアンモニア、アミン類、またはアル
   コール類と反応させることを特徴とする、一般式
   (1) （式中、R₁はアミノ基、アルキルアミノ基、
   または炭素数２〜４個のアルコキシ基を示す） で表わされる新規なカミグレニツクアシド誘導体
   の製造方法。 ３ 一般式(1) （式中、R₁はアミノ基、アルキルアミノ基、
   または炭素数２〜４個のアルコキシ基を示す） で表わされる新規なカミグレニツクアシド誘導体
   を有効成分とする肝障害改善剤。