JPH0559120B2 - - Google Patents

Info

Publication number: JPH0559120B2
Authority: JP; Japan
Prior art keywords: cells; phosphorothioate; compounds; hiv; odn
Prior art date: 1987-03-25
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.): Expired - Fee Related

Application number

JP88503266A

Other languages

English (en)

Other versions

JPH01503302A (ja

Inventor

Gerarudo Zon

Kazuo Shinozuka

Makoto Matsukura

Jatsuku Esu Kooen

Shii Roongu Rooku

Reonarudo Emu Netsukaazu

Shii Aaron Shutain

Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)

US Department of Energy

US Department of Health and Human Services

Original Assignee

US Department of Energy

US Department of Health and Human Services

Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)

1987-03-25

Filing date

1988-03-22

Publication date

1993-08-30

Family has litigation

First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26705633&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH0559120(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

1988-03-22 Application filed by US Department of Energy, US Department of Health and Human Services filed Critical US Department of Energy

1989-11-09 Publication of JPH01503302A publication Critical patent/JPH01503302A/ja

1993-08-30 Publication of JPH0559120B2 publication Critical patent/JPH0559120B2/ja

Status Granted legal-status Critical Current

Links

210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 67
RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 43
102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 abstract description 33
108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract description 33
150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 abstract description 33
230000010076 replication Effects 0.000 abstract description 19
108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 abstract description 17
230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 15
108700020796 Oncogene Proteins 0.000 abstract description 12
230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 12
229940124276 oligodeoxyribonucleotide Drugs 0.000 abstract description 8
102000043276 Oncogene Human genes 0.000 abstract description 5
210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 abstract description 2
150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 81
229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 60
241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 39
230000000694 effects Effects 0.000 description 34
230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 26
241000700605 Viruses Species 0.000 description 24
230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 24
230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 21
238000000034 method Methods 0.000 description 19
230000000295 complement effect Effects 0.000 description 17
230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 17
230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 17
RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
239000000178 monomer Substances 0.000 description 15
OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 14
108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 14
238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical group C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 11
108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 11
230000003612 virological effect Effects 0.000 description 11
230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 10
239000000243 solution Substances 0.000 description 10
101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 9
239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
229940113082 thymine Drugs 0.000 description 8
229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 7
GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
229960000643 adenine Drugs 0.000 description 7
230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 7
238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 6
108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
238000003556 assay Methods 0.000 description 6
230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 5
108010087705 Proto-Oncogene Proteins c-myc Proteins 0.000 description 5
102000009092 Proto-Oncogene Proteins c-myc Human genes 0.000 description 5
NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
230000027455 binding Effects 0.000 description 5
230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
108700024542 myc Genes Proteins 0.000 description 5
-1 nucleoside methylphosphonates Chemical class 0.000 description 5
229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 5
102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 5
239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 5
239000000126 substance Substances 0.000 description 5
230000014616 translation Effects 0.000 description 5
JCVDICFLPGDHAT-DJLDLDEBSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,5-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 JCVDICFLPGDHAT-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 4
238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 4
108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 4
229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 4
108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 4
QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
239000008280 blood Substances 0.000 description 4
239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
239000003814 drug Substances 0.000 description 4
229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 4
229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 4
238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
239000002609 medium Substances 0.000 description 4
108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
239000003998 snake venom Substances 0.000 description 4
239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 3
PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 3
101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 3
OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 3
ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 3
WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical group C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
238000013459 approach Methods 0.000 description 3
125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 3
230000006698 induction Effects 0.000 description 3
210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
239000002245 particle Substances 0.000 description 3
239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
239000000047 product Substances 0.000 description 3
230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
239000008107 starch Substances 0.000 description 3
238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
238000013519 translation Methods 0.000 description 3
150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
IIDONYMEGWHGRU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyluracil Chemical class CC1=CNC(=O)N(C)C1=O IIDONYMEGWHGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 2
102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 2
230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
238000011161 development Methods 0.000 description 2
239000005546 dideoxynucleotide Substances 0.000 description 2
230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
239000000945 filler Substances 0.000 description 2
239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
230000006870 function Effects 0.000 description 2
229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
238000002347 injection Methods 0.000 description 2
239000007924 injection Substances 0.000 description 2
239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 2
238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 2
230000008569 process Effects 0.000 description 2
230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
238000011160 research Methods 0.000 description 2
230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
239000007787 solid Substances 0.000 description 2
239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
239000000454 talc Substances 0.000 description 2
229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
241000473391 Archosargus rhomboidalis Species 0.000 description 1
101000991414 Aspergillus oryzae (strain ATCC 42149 / RIB 40) Nuclease S1 Proteins 0.000 description 1
DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
241000282412 Homo Species 0.000 description 1
238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
101150039798 MYC gene Proteins 0.000 description 1
FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
101001068640 Nicotiana tabacum Basic form of pathogenesis-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
101001139139 Penicillium citrinum Nuclease P1 Proteins 0.000 description 1
102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
241000219492 Quercus Species 0.000 description 1
239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
239000002253 acid Substances 0.000 description 1
150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
230000009471 action Effects 0.000 description 1
230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
239000008272 agar Substances 0.000 description 1
235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
230000008859 change Effects 0.000 description 1
238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
230000006204 deethylation Effects 0.000 description 1
230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
108700004026 gag Genes Proteins 0.000 description 1
101150098622 gag gene Proteins 0.000 description 1
239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
230000012010 growth Effects 0.000 description 1
239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
239000000463 material Substances 0.000 description 1
230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
238000002844 melting Methods 0.000 description 1
230000008018 melting Effects 0.000 description 1
229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
RXMBKOPBFXCPDD-UHFFFAOYSA-N methoxyphosphonamidous acid Chemical class COP(N)O RXMBKOPBFXCPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
230000004048 modification Effects 0.000 description 1
238000012986 modification Methods 0.000 description 1
229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
239000006187 pill Substances 0.000 description 1
239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
238000012545 processing Methods 0.000 description 1
238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
238000000746 purification Methods 0.000 description 1
UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
230000007017 scission Effects 0.000 description 1
239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
239000004332 silver Substances 0.000 description 1
235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
241000894007 species Species 0.000 description 1
230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
108700004027 tat Genes Proteins 0.000 description 1
101150098170 tat gene Proteins 0.000 description 1
230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 1
229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1

Classifications

- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1131—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses
- C12N15/1132—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses against retroviridae, e.g. HIV
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/335—Modified T or U
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
- C12N2310/3521—Methyl

Landscapes

Health & Medical Sciences (AREA)
Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
Chemical & Material Sciences (AREA)
Organic Chemistry (AREA)
Molecular Biology (AREA)
Genetics & Genomics (AREA)
Engineering & Computer Science (AREA)
General Health & Medical Sciences (AREA)
Biochemistry (AREA)
Biotechnology (AREA)
Biomedical Technology (AREA)
Virology (AREA)
Medicinal Chemistry (AREA)
General Engineering & Computer Science (AREA)
Public Health (AREA)
Veterinary Medicine (AREA)
Pharmacology & Pharmacy (AREA)
Zoology (AREA)
Animal Behavior & Ethology (AREA)
Wood Science & Technology (AREA)
Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
Epidemiology (AREA)
Physics & Mathematics (AREA)
Biophysics (AREA)
General Chemical & Material Sciences (AREA)
Plant Pathology (AREA)
AIDS & HIV (AREA)
Microbiology (AREA)
Oncology (AREA)
Communicable Diseases (AREA)
Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Saccharide Compounds (AREA)
Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

請求の範囲１次式：（式中、ｎは２ないし30の整数を表わし、Ｂはアデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)およ
びチミン(T)から選択される基を表わし、そしてＸはＳおよびＯから選択される原子を表わす
が、ただし化合物中の少なくとも１つのＸはＳを
表わす）で表わされ、腫瘍遺伝子の一部に対して
アンチセンス配列である、腫瘍遺伝子の発現に起
因する疾病の治療のための化合物。２腫瘍遺伝子がｃ−myc遺伝子である請求項１
記載の化合物。３２つのモノマーにおいてＸがＳを表わし、そ
して残りのモノマーにおいてＸがＯを表わす請求
項１記載の化合物。４ＸがＳを表わすモノマーで末端がキヤツプさ
れ、そして残りのモノマーにおいてＸがＯを表わ
す請求項１記載の化合物。５次式：（式中、ｎは２ないし30の整数を表わし、Ｂはアデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)およ
びチミン(T)から選択される基を表わし、そしてＸはＳおよびＯから選択される原子を表わす
が、ただし化合物中の少なくとも１つのＸはＳを
表わす）で表わされ、腫瘍遺伝子の一部に対して
アンチセンス配列である、腫瘍遺伝子の発現に起
因する疾病の治療のためのポリマーと、薬学的に
許容し得る担体とからなる腫瘍細胞の成長を阻害
するための抗腫瘍剤。６２つのモノマーにおいてＸがＳを表わし、そ
して残りのモノマーにおいてＸがＯを表わす請求
項５記載の抗腫瘍剤。７ポリマーが、ＸがＳを表わすモノマーで末端
がキヤツプされ、そして残りのモノマーにおいて
ＸがＯを表わす請求項６記載の抗腫瘍剤。８ＸがＳを表わすモノマーと、ＸがＯを表わす
モノマーが等量で存在する請求項５記載の抗腫瘍
剤。９次式：（式中、ｎは２ないし30の整数を表わし、そし
てＢはアデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)およ
びチミン(T)から選択される基を表わす）で表わさ
れ、腫瘍遺伝子の一部に対してアンチセンス配列
である、腫瘍遺伝子の発現に起因する疾病の治療
のための化合物と、薬学的に許容し得る担体とか
らなる腫瘍細胞の成長を阻害するための抗腫瘍
剤。１０ｎが９ないし30の整数を表わす請求項９記
載の抗腫瘍剤。１１ｎが14ないし30の整数を表わす請求項９記
載の抗腫瘍剤。１２次式：（式中、ｎは２ないし30の整数を表わし、そし
てＢはアデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)およ
びチミン(T)から選択される基を表わす）で表わさ
れ、外来核酸の一部に対してアンチセンス配列で
ある、宿主内の外来核酸の複製および細胞変性効
果を阻害する方法に使用する化合物。１３外来核酸がヒト免疫不全ウイルスである請
求項１２記載の化合物。１４宿主が後天性免疫不全症候群に罹病してい
る請求項１２記載の化合物。１５次式：（dC）_o（式中、ｎは約５ないし約30
を表わし、そしてdCはデオキシシチジンを表わ
す）で表わされるオリゴデオキシシチジンホスホ
ロチオエートである請求項１２記載の化合物。１６式：（dC）_o中のｎが約28を表わし、そして
dCはデオキシシチジンを表わす請求項１５記載
の化合物。１７次式：（dA）_o（式中、ｎは約５ないし約30
を表わし、そしてdAはデオキシアデノシンを表
わす）で表わされるオリゴデオキシアデノシンホ
スホロチオエートである請求項１２記載の化合
物。１８式：（dA）_o中のｎが約28を表わし、そして
dAはデオキシアデノシンを表わす請求項１７記
載の化合物。１９次式：（式中、ｎは２ないし30の整数を表わし、Ｂはアデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)およ
びチミン(T)から選択される基を表わし、そしてＸはＳおよびＯから選択される原子を表わす
が、ただし化合物中の少なくとも１つのＸはＳを
表わす）で表わされ、外来核酸の一部に対してア
ンチセンス配列であるホスホロチオエートオリゴ
デオキシリボヌクレオチドと薬学的に許容し得る
担体とからなる外来核酸複製阻害剤。２０外来核酸がヒト免疫不全ウイルスである請
求項１９記載の外来核酸複製阻害剤。２１ホスホロチオエートオリゴデオキシリボヌ
クレオチドが約５ないし約30のモノマー単位を有
するホスホロチオエートオリゴデオキシシチジン
である請求項１９記載の外来核酸複製阻害剤。２２ホスホロチオエートオリゴデオキシリボヌ
クレオチドが約５ないし30のモノマー単位を有す
るホスホロチオエートオリゴデオキシアデノシン
である請求項１９記載の外来核酸複製阻害剤。２３ホスホロチオエートオリゴデオキシリボヌ
クレオチドが約28のモノマー単位を有するホスホ
ロチオエートオリゴデオキシアデノシンである請
求項１９記載の外来核酸複製阻害剤。２４担体が食塩水溶液である請求項１９記載の
外来核酸複製阻害剤。２５担体が有機担体である請求項１９記載の外
来核酸複製阻害剤。２６担体が血液である請求項２５記載の外来核
酸複製阻害剤。２７複製阻害量の請求項１２記載の式で表わ
されるオリゴデオキシヌクレオチドからなる試験
管内で細胞内の外来核酸の複製および細胞変性効
果を防止する方法に使用するための細胞増殖阻害
剤。２８オリゴデオキシヌクレオチドがヒト免疫不
全ウイルスの塩基配列に相補的な塩基配列を有す
る請求項１記載の式で表わされるオリゴデオキ
シヌクレオチドを複製阻害量含む、試験管内で細
胞内の外来核酸の複製を防止する方法に使用する
ための細胞増殖阻害剤。２９請求項１記載の式で表わされる化合物と
ジデオキシヌクレオチドとからなるウイルス増殖
阻害剤。３０ジデオキシヌクレオチドが2′，3′−ジデオ
キシアデノシンである請求項２９記載のウイルス
増殖阻害剤。３１次式：（式中、ｎは２ないし30の整数を表わし、Ｂはアデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)およ
びチミン(T)から選択される基を表わし、そしてＸはＳおよびＯから選択される原子を表わす
が、ただし化合物中の少なくとも１つのＸはＳを
表わす）で表され、外来核酸の一部に対してアン
チセンス配列であり、外来核酸の不適当な発現に
起因する疾病の治療のための化合物。３２ｎが９以上30以下である請求項３１記載の
化合物。３３ｎが14以上30以下である請求項３１記載の
化合物。３４外来核酸がウイルスの核酸である請求項３
１記載の化合物。３５ウイルスの核酸がヒト免疫不全ウイルスの
核酸である請求項３４記載の化合物。３６ヒト免疫不全ウイルスの核酸が逆転写酵素
をコード化する核酸である請求項３５記載の化合
物。３７ヒト免疫不全ウイルスの核酸がgag遺伝子
核酸である請求項３５記載の化合物。３８ヒト免疫不全ウイルスの核酸がtat−遺
伝子核酸である請求項３５記載の化合物。３９ヒト免疫不全ウイルスの核酸がart／trs遺
伝子核酸である請求項３５記載の化合物。４０外来核酸が腫瘍遺伝子核酸である請求項３
１記載の化合物。４１ HL60細胞の増殖を阻害するための請求項
１記載の化合物。４２悪性細胞の増殖を阻害するための請求項１
記載の化合物。本発明の分野本発明は、レトロウイルスの複製の阻害に関
し、そして通常の生細胞の存在下で外来核酸の複
製を防止するために、並びに悪性細胞
（neoplastic cell）の増殖を阻害するために使用
され得るホスホロチオエートオリゴデオキシリボ
ヌクレオチド類似体に特に向けられている。本発明の背景ある種の遺伝情報またはウイルス配列に相補的
であるオリゴデオキシヌクレオチドは、“アンチ
センス”化合物と呼ばれる。これらの化合物は、
ラウス肉腫ウイルスおよびヒトＴリンパ球指向性
ウイルスタイプ（HTLV−）、新しい名称ヒ
ト免疫不全症ウイルス（HIV）に対して阻害効
果を有すると報告されている。しかしながら、通
常のオリゴヌクレオチドにおけるホスホジエステ
ル結合のヌクレアーゼによる分解に対する感受性
は、抗ウイルス剤としてのそれらの薬効および生
体内での持続性を減ずると予想されるであろう。メチルホスホネート−オリゴデオキシヌクレオ
チド類似体は、ヌクレアーゼに対して耐性であ
り、そしてそれらは電荷をもたないから、これら
の化合物に高められた細胞膜透過性を与える高め
られた疏水性を有する。メチルホスホネート−オ
リゴデオキシヌクレオチドは、抗ウイルス活性を
示すことが見い出されたが、しかしこれらの化合
物は、強力な抗ウイルス作用を引き出すために、
高濃度、典型的に100−300マイクロモルを必要と
するであろう。多くの研究者が通常のオリゴデオキシヌクレオ
チドおよびオリゴデオキシヌクレオチドの類似体
の両方の阻害特性を研究した。テイーソー
（T′so）および共同研究者らは、オリゴデオキシ
ヌクレオチドのエチルホスホトリエステルおよび
メチルホスホネート類似体を、細胞を通過しそし
てヌクレアーゼによる分解に対して比較的耐性で
ある非イオン性化合物として評価した（米国特許
第4469863号参照）。しかしながら、エチル化合物
は細胞内で分解性脱エチル化を受ける欠点を有す
ることが見い出された。メチルホスホネートは、
より安定であり、そして抗ウイルス活性を有する
ことが見い出された。上記のようなメチルホスホネート類似体は、い
くつかの遺伝子の発現を阻害すると言われてき
た。しかしながら、これらの化合物は多くの深刻
な欠点を有する： (1) そのような化合物は、塩基触媒の加水分解に
非常に感受性であり、ポリアニオン性オリゴデ
オキシヌクレオチドに比べ、それらを通常の方
法に基づいて合成することを比較的困難にして
いる； (2) この化合物は水性媒体中で比較的低い溶解度
を有し、従つてポリアニオン性オリゴデオキシ
ヌクレオチドに比べ、それらの生物学的／化学
療法的使用を制限する； (3) 抗ウイルス活性を引き出すために、比較的高
濃度のこれらの化合物が必要であると思われ
る；そして (4) メチル基の立体効果のためにハイブリツド形
成は不十分である。総合されたこれらの要因は、これらの化合物で
のヒトにおける化学療法を実用的でないものにし
ている。ツアーメクニーク（Zamecnik）および共同研
究者らによる初期の仕事は、試験管内でのラウス
肉腫ウイルスの形質転換能、複製および翻訳を阻
害するために、通常の未修飾のオリゴデオキシヌ
クレオチド、並びにオリゴデオキシヌクレオチド
の3′末端がブロツクされた（2′，3′−ジデオキシ
リボシル）類似体を使用した。このアプローチ
は、プロシーデイング・オブ・ザ・ナシヨナル・
アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ユーエス
エー（Proc.Natl.Acad.Sci.USA），83巻，4143−
4146頁（1986年）における培養ヒト細胞中の
HIVウイルスの阻害を研究したツアーメクニー
ク等、およびジヤーナル・オブ・バイオケミスト
リー・バイオフイズイツクス・メソツズ（J.
Biochem.Biophys.Methods.），13巻，97−102頁
（1986年）における水疱性口内炎ウイルスからの
mRNAの翻訳の阻害を調べたビクストロム
（Wickstrom）等の両者により拡張されてきた。上記メチルホスホネート類似体と比較して、未
修飾の、または“Ｏ”、オリゴデオキシヌクレオ
チドは、コスト有効性および合成しやすさの利点
を提供し、そしてさらに効果的なより低い投与量
の利点も加わると思われる。しかしながら、これ
らの未修飾のオリゴデオキシヌクレオチドは、
3′末端のブロツク残基を含んでさえも、ヌクレア
ーゼによる分解に対し感受性である。結果的に、
これらの化合物の試験管内での使用は著しく制限
され、そしてそれらが生体内で成功し得ること
は、ほとんどありそうもないことである。ヒトＴリンパ球指向性ウイルスタイプ
（HTLV−）、以下ヒト免疫不全症ウイルス
（HIV）と記載する、が免疫不全症候群〔エイズ
（AIDS）〕の病因であるという発見は、エイズの
治療への化学療法的アプローチの発展における相
当な関心を促した。多くの種類の化合物がHIV
に対して試験管内での活性を有することは報告さ
れたが、しかしこれらの化合物が組込まれたウイ
ルスゲノムの発現を阻害することは知られていな
い。センス、アンチセンス、ノンセンスおよびホモ
オリゴマーを包含する種々の配列のホスホロチオ
エートオリゴデオキシヌクレオチドは、HIVを
阻害することが見い出されたが、阻害の機械は不
明だつた。HIVゲノム内のいくつかの公知の配
列に相補的でないホモオリゴマーによる阻害は、
低濃度即ち10マイクロモル以下でHIVの逆転写
酵素の機能との相互作用および干渉を結果として
生じるということを引き続く研究は示した。相当
するmRNAの“翻訳抑制”として知られる相補
的な塩基配列阻害に初めに予想された機構は、ホ
スホロチオエート化合物のより高い濃度、即ち25
マイクロモル以上に達するまでレトロウイルス内
で明らかに作用し得ない。このことは、この阻害
プロセスに観察される配列特異性の欠如を説明す
る。ｃ−myc遺伝子の開始コドン近傍領域に相補的
な正常オリゴデオキシヌクレオチド（ODN）配
列を用いて正常リンパ球およびHL60細胞の増殖
を阻害する試みが前もつてなされた。これらの結
果は勇気づけたけれども、たとえ、これらの正常
オリゴデオキシヌクレオチドが正常リンパ球の増
殖およびｃ−mycタンパク質発現を妨げ得るとし
ても、それらは、正常アンチセンスｃ−
mycODNが100マイクロモルと高い濃度でさえも
HL60細胞内でのＣ−mycタンパク質発現の延長
された阻害には適当でないことを示した。正常オ
リゴデオキシヌクレオチドのこれらの不十分な
点、延長された阻害効果の欠如および短期間の効
果に対してさえも要求される高い濃度は実験の間
の酵素加水分解に帰因することは明らかであろ
う。ヘイツキラ（Heikkila）等は、ネーチヤー
（Nature），328，1987年７月30日号、第445−449
頁に、ｃ−mycオリゴデオキシヌクレオチドはリ
ンパ球の有糸分裂誘導におけるＳ期内への加入を
阻害することを開示している。小さいアンチセン
スオリゴマーを大量の細胞培養液に添加した。ヒ
トｃ−mycRNAの開始コドンおよび４種の下流
のコドンに相補的なペンタデカオキシリボヌクレ
オチドは、ヒトＴリンパ球内のマイトジエン誘導
ｃ−mycタンパク質発現を阻害し、そしてＳ期加
入を妨げる。材料の情報開示特開昭61−12215（1983年）は、オリゴDNAを
用いて腫瘍細胞成長の阻害の方法に関する。メリガン（Merigan）等に対するアメリカ合衆
国特許第3687808号は、チオエートを包含する合
成ポリヌクレオチドの合成に関する。ミラー（Miller）等に対するアメリカ合衆国特
許第4511713号は、外来核酸の複製を、外来核酸
の示された配列に相補的なアルキルまたはアリー
ルオリゴヌクレオチドホスホネートで阻害するこ
とに関する。ステツク（Stec）等，ジヤーナル・オブ・オー
ガニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.），50(20)，
3908−3913頁，（1985年）はホスホロチオエート
の自動合成に関する。ステツク等，ジヤーナル・オブ・クロマトグラ
フイー（J.Chromatogr.），326巻，263−280頁
（1985年）およびラプランシエ（LaPlanche）等，
ヌクレイツク・アシツズ・リサーチ（Nucl.
Acids.Res.），14（22），9081−9093頁（1986年）
は、好ましい本発明の化合物に関する。ステツク
は、オリゴデオキシリボヌクレオチドのホスホロ
チオエート類似体に言及し、そしてラプランシエ
はホスホロチオエート修飾オリゴデオキシリボヌ
クレオチドに関与している。シー．シー．スミス（C.C.Smith）等，Proc.
Natl.Acad.Sci.USA，83巻，2787−2791頁
（1986年５月）は、単純ヘルペスウイルス型の
スプライス部位に相補的なオリゴ（ヌクレオシド
メチルホスホネート）の抗ウイルス効果に関す
る。ツアーメクニーク等，Proc.Natl.Acad.Sci.
USA，83巻，4143−4146頁（1986年６月）は、
ウイルスRNAに相補的な外因性合成正常オリゴ
ヌクレオチドによるHTLV−の複製の阻害に
関する。アメリカ化学会誌（J.Am.Chem.Sci.），106巻，
6077頁（1984年）においてステツク等は、ホスホ
ロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド類似体
を合成した。ブローダー（Broder）等，Proc.Natl.Acad.
Sci.USA，84巻，7706−7710頁（1987年）。本発明の要約上記のような従来技術の欠点を克服することが
本発明の目的である。レトロウイルスに対して有効な抗ウイルス剤で
ある化合物を提供することが本発明のもう１つの
目的である。ヒトＴ細胞におけるHIVに対して有効な抗ウ
イルス剤である化合物を提供することが本発明の
さらにもう１つの目的である。腫瘍遺伝子産生物の発現を阻害し、そして細胞
成長の停止をもたらすことが本発明の別の目的で
あり；そしてこの結果をもたらす化合物を提供す
ることがなお別の目的である。悪性細胞の増殖を阻害することが本発明のさら
に別の目的であり；そしてこの結果をもたらす特
定の処理として用い得る化合物を提供することが
さらにもう１つの目的である。ホスホロチオエートは、ヌクレオチドのホスフ
エート部分の非架橋酸素原子の１つが硫黄原子に
より置換されている化合物である。これらのホス
ホロチオエートは、それらを潜在的に有利な抗レ
トロウイルス類似体にする種々の特性を有する。
これらの化合物はヌクレアーゼによる切断に安定
であり、そしてそれらは通常のオリゴデオキシヌ
クレオチドと同数の電荷を有するので、良好な水
溶性を有する。これらの化合物はまた相当するメ
チルホスホネート類似体に比べ相補的DNA配列
とより効率の良いハイブリツド形成を示す。本発明における使用のための化合物は次式：で表わされる。式ｎ＝２−30 Ｂ＝アデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)、ま
たはチミン(T)。ホスホロチオエートデオキシヌクレオチドは、
腫瘍遺伝子の増殖を阻害するためのブロツクコポ
リマーとして同様な方法で通常のデオキシヌクレ
オチドと結合され得ることもまた見い出された。
また、ホスホロチオエートデオキシヌクレオチド
は、グラフトコポリマーに類似する化合物中の通
常のデオキシヌクレオチドと結合され得、その中
でホスホロチオエート誘導体は鎖の内部に通常の
デオキシヌクレオチドを有する鎖のいずれかの末
端にある。従つて、R¹がホスホロチオエートデオキシヌ
クレオチド基を表わし、そしてR²が通常のデオ
キシヌクレオチド基を表わす場合、化合物は例え
ば次式： R¹−R¹…R²−R²…R¹−R¹…R²−R²…R¹−R¹
() および R¹−R²−R²…R¹ () で表わすことができる。本発明の化合物は、試験管内でかなり低濃度、
約１−20マイクロモルでHIVおよびHL−60細胞
成長を阻害することが見い出された。生体内で
は、血中に約0.1マイクロモルないし約100マイク
ロモル／clの有効成分濃度に達することが好まし
い。この濃度は、以下に記載するような種々の投
与方法で達成され得る。本発明の化合物がホモポリマーというよりむし
ろコポリマーの形態にある場合に、それらは次
式：で表わすことができる。式ｎ＝２−30 Ｘ＝ＯまたはＳホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチ
ドの自動化合成のＪ．Org.Chem，50(20)：3908−
3913（1985）におけるステツク等の方法は、所望
の化合物を合成する便利な方法を提供する。ま
た、アメリカ合衆国特許第3687808号においてメ
リガン等は、チオエートエステルを製造する他の
方法を開示している。しかしながら、これらの方
法のいずれも遺伝子研究のためのこれら化合物の
十分量の決まりきつた合成を可能にするには十分
有効なものではない。本発明のオリゴデオキシヌクレオチドは、組込
まれたウイルスゲノムの発現を阻害することが見
い出された。本発明のホスホロチオエートオリゴ
デオキシヌクレオチドは適当な化、学的特徴、即
ち生理学的条件下で相補的DNA／mRNAとハイ
ブリツド形成する能力、およびメチルホスホネー
トに対するより良好な溶解度特性を有する。さら
に、チオエステルは、もとの化合物と同程度に生
物学的培体中に溶解性である。未修飾体およびホ
スホロチオエート類似体として両方のODN−１
配列の³¹P NMRスペクトルを測定すると、未修
飾オリゴデオキシヌクレオチドが約17時間の半減
期を有し、一方³¹P NMR測定の精度内でホスホ
ロチオエート結合は10日後依然損われていなかつ
た（全体の信号強度に基づいて５％以下の分解）。【図面の簡単な説明】第１図は、オリゴ−dC−Ｓおよびオリゴ−dA
−Ｓの３種の長さにおける抗HIV活性の比較を
示す。第２図は、2′，3′−ジデオキシアデノシンおよ
びＳ−dC14組合せの抗ウイルス活性の相乗的促
進を示す。第３図は、HL60細胞成長に関するＳ−ASの影
響を示す。第４図は、HL60細胞内におけるDNA合成の
Ｓ−AS ODN阻害の影響を示す。第５図は、HTLV−BH10内のart／trs遺伝
子のコードエクソンのDNA配列および試験され
たオリゴデオキシヌクレオチドの配列を示す。第
６図は、Ｓ−dCnの14−merおよび28merの間の
抗HIV活性の詳細な比較を示す。なお、本明細
書においてmerはモノマー単位を意味し、上記
14merおよび28merはそれぞれ14量体および28量
体を表す。第７図は、Ｓ−ODN−１の抗ウイルス活性に
関するチミンのＮ−メチル化の影響を示す。第８
図は、オリゴデオキシシチジンホスホロチオエー
トの28−merによるウイルスに晒されたATH8細
胞中の新たなHIV DNA合成の阻害を示す。好ましい実施態様の詳細な説明通常のオリゴデオキシヌクレオチド、メチルホ
スホネートオリゴデオキシヌクレオチド、および
ホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド
は、標準溶液方法または自動シンセサイザー、例
えばアプライドバイオシステムズ社（Applied
Biosystems Inc.）のホスホロアミダイト法によ
るモデル380−Ｂを用いて、Ｊ．Am.Chem.Soc.
106，6077−6089（1984）におけるステツク等の方
法の変法のいずれかにより合成し得る。化合物の精製を逆相の高性能液体クロマトグラ
フイーにより行つた。ホスホロチオエート内のＰ
−Ｓ結合の存在は、³¹P NMR分光法を用いて観
察された。N3−メチルチミジンを調製し、そし
て保護ホスホロアミダイト体に変換し、そしてオ
リゴマー合成内に組入れる。本発明のホスホロチオエートは、アブライド
バイオシステムズ380−Ｂ DNA シンセサイザ
ーで、Ｏ−メチルホスホルアミダイトを用いる通
常のホスフエートオリゴヌクレオチドへの合成サ
イクルに類似の方法で合成され得る。主な相違点
は、酸化段階の間に使用される試薬にある。ピリジン71mlおよびトリエチルアミン7.5mlと
一緒に二硫化炭素71ml中にまず溶かしたS₈元素状
硫黄7.5グラムからなる５％硫黄溶液を、酸化試
薬として使用する。この試薬は380Bシンセサイ
ザー上でボトル＃13を占める。与えられた全体の
容量は30merの３カラム合成には十分である。酸化段階の前後に、ボトル＃16番目内の二硫化
炭素およびピリジンの１：１溶液で繰り返し洗浄
し、ライン内に沈殿するかも知れないあらゆる残
りの硫黄を除去する。30merの３カラム合成のた
めに、この溶液の380mlの総量は十分であるはず
である。使用される溶液はできるだけ無水でなければな
らず、そして各々の新たな合成のために再製造す
べきである。硫黄酸化は沃素酸化と同程度には速くなく、そ
して従つて合成サイクルの間に沃素酸化の待機時
間が30秒であるのに比べ、450秒の待機段階を要
する。また、チオフエノールをカラムに排出した
後にメタノールに溶解したあらゆる生成塩の除去
を確実にするために、普通より５秒長く全体で10
秒間逆流を行うということにおいて、最後の段階
がわずかに変更されている。もちろん変更は可能
であり、そして通常の実験法を越えることなく当
該分野の通常の熟練者には明らかであろう。 3′または5′末端でホスホロチオエートのブロツ
クを有するオリゴデオキシヌクレオチドは、酸化
サイクルを必要とされる点で自動的に変えること
により合成された。カラムからの切断およびアン
モニア水溶液中で脱ブロツク化の後に（60゜，10
時間）、ホスホロチオエートオリゴマーおよびブ
ロツクコポリマーを逆相HPLC（PRP−１カラ
ム、１％酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液、PH
７−アセトニトリル（20％、20分で40％に増加）
を介して精製し、そして溶液を等容量の酢酸エチ
ルで２度抽出し、ドライアイスで凍結し、そして
凍結乾燥した。固体を1MNaCl0.3ml中に溶かし、
そして生成物を3.5容量の無水エタノールの添加
により沈殿させた。いくつかのホスホロチオエー
トオリゴマー、特にホモポリマーdC₂₈の酢酸塩は
1MNaCl中に極端に不溶性である。パスツールピ
ペツトにより、アンモニア水溶液ではなく少量の
アンモニア蒸気を導入すると、全ての固体が溶け
た。λ_naxでの吸光度から決定した収率は約30％だ
つた。アンチセンス配列および対照センスおよびノン
センス（ランダム配列以外はアンチセンスと同じ
組成）は以下のように示される：アンチセンス：5′−AAC GTT GAG GGG
CAT ノンセンス： 5′−CTG AAG TGG CAT
GAG これらの化合物を高性能液体クロマトグラフイ
ーおよびエタノールによる沈澱法を使用して精製
した。下記の生物学的試験のために、配列（Ｓ−
ODN−１）、ホスホロチオエートオリゴデオキシ
ヌクレオチドは、これらの遺伝子がウイルス複製
に必須であるので、HIVのtat−およびart／
trs遺伝子に存在するヌクレオチド配列に対する
アンチセンス対応物であるものが選択された。こ
のアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドは
tat−およびart／trs遺伝子の発現を阻止し得
る。配列（Ｓ−ODN−２）が選択されたが、そ
れはtat−の開始部位での配列に相補的である。
付加的な“ランダム”配列（Ｓ−ODN−５，オ
リゴ−dA，およびオリゴdC）も興味深かつた。
アンチセンスまたはセンス配列のいずれとしても
HIV中に存在しないＳ−ODN−５は、dA，dG，
dCおよびdT残基およびＳ−ODN−１と同じ含
有量を有するが、その他の点ではＳ−ODN−１
と関係ない。オリゴdAおよびオリゴdCを、鎖長
の効果を調べるために、５，14および28ヌクレオ
チド単位でもつて用いた。ここで規定したように、アンチセンス塩基配列
は、遺伝子発現を選択的に抑制するように作用し
得る標的遺伝情報に相補的な配列である。細胞増殖の阻害に関して、顆粒白血球細胞はｃ
−myc遺伝子、腫瘍遺伝子、即ち脱制御が腫瘍形
成に関係する細胞遺伝子として公知の遺伝子の類
の中の代表的なものである遺伝子の増幅されたコ
ピーを含有する。本発明に係る方法において、前記と同じアンチ
センス配列のホスホロチオエートオリゴデオキシ
ヌクレオチド類似体は（即ち、ｃ−myc遺伝子の
開始コドンに相補的である）、HL60細胞の増殖
を阻害することが見い出された。第３図および第
４図参照。アンチセンス配列のみが、第３図に示されるよ
うに細胞計測により、第４図に示されるように
3H−チミジン取込み並びにｃ−mycタンパク質
の減少により測定されるように、細胞増殖の顕著
な阻害を示すことが見い出された。通常のオリゴ
マーが実際の効果を有するために要するよりも格
段に低いホスホロチオエートオリゴデオキシヌク
レオチド濃度（即ち、１％以下）を用いて、この
効果は３日まで続いた。第３図は、96ウエル（well）微量滴定板のウエ
ルに３重に細胞培養０日目に添加されたアンチセ
ンス配列（上図）およびノンセンス配列（下図）
を示し、そして細胞数を全ての培養体中で毎日測
定した。アンチセンスＳ−ODNは、0.5と10マイ
クロリツトルの間の最終濃度で成長を有効に阻害
した。コアンチセンスの0.1マイクロモル濃度は
有効だつたが、全てのノンセンスＳ−ODN濃度
は細胞増殖に影響を与えなかつた。第４図に示した結果を得るために、ノンセンス
またはアンチセンスＳ−ODNを、３×10⁵／mlで
接種された細胞に０日目50マイクロモルの最終濃
度で添加した。1μCi³H−チミジンで４時間細胞
を培養し、その後10％トリクロロ酢酸を添加し、
そして酸沈殿性放射能をホワツトマンガラス繊維
フイルター上に留めることにより第１日目に
DNA合成を決定した。フイルターを液体シンチ
レーシヨン計測に晒し放射能レベルを決定した。効果は３倍に再生され、そして用いられた対
照、即ちノンセンス配列はどれも同様の活性を示
さなかつた。従つて、観察された増殖の阻害は、
ここに記載された正確な塩基配列の特異的な
ODN類似体に特有である。生体内でのこの化合
物の使用は、その増殖がｃ−myc遺伝子の存在に
依存する腫瘍の成長の休止を結果として引き起こ
すことができた。外挿法によりその他の腫瘍遺伝
子の配列に相補的なＳ−ODNは、これらの腫瘍
遺伝子が発現される腫瘍の成長を阻害するであろ
う。表１は抗ウイルス試験のために合成された化合
物の表を含む。化合物の各々は、議論の便宜のた
めの通称が与えられ、そして³¹P NMR分析によ
り判断されるとき平均硫黄含量が95％以上である
場合に、下付き添字“ｓ”により示される各内部
ヌクレオチド結合はRp，Sp−ホスホロチオエー
トであることを除いて、ポリヌクレオチドの慣用
の命名法により示される分子構造を有する。より長いオリゴ（oligo）がより強力な効果を
有し、そしてオリゴ−dCホスホロチオエートは、
化合物のモル濃度に基づいてオリゴ−dAホスホ
ロチオエートより強い薬効を有することを見い出
した。それ故に、適切なポリヌクレオチド部位お
よび／またはウイルスの（プライマーとしての）
HIV逆転写酵素に対するオリゴの結細胞変性効
果に対する保護を導く。【表】第１図は、オリゴ−dC−Ｓおよびオリゴ−dA
−Ｓの３種の長さにおける抗HIV活性の比較を
示す。オリゴdC−ホスホチオエート28merは、
ウイルス複製を阻害し、そして３マイクロモルの
濃度で100％までHIVからATH8細胞を保護する
ことが見い出された、第１図および表１を参照。
各チユーブ内の標的細胞（２×105ATH8細胞）
を記載された濃度の各オリゴマーで16時間前処理
し、そして次にポリブレンと共に45分間培養す
る。遠心分離後、各組のペレツト化細胞をHIV
（最低細胞変性投与量よりはるかに多い投与量で
ある、細胞当たり500ビリオン）に暴露し、そし
て１時間培養する。Ｌ−グルタミン（4mM）、２
−メルカプトエタノール（５×10−2M）、ベニシ
リン（50単位／ml）およびストレプトマイシン
（500マイクログラム／ml）で補足され、そして15
％ウシ胎児血清およびIL−２〔マリーランド、シ
ルバースプリングのアドバンストバイオテクノ
ロジー社（Advanced Biotechnologies，Inc.）
からの通常のIL−２ 15％およびカリフオルニ
ア、サウザンドオークス、アムゲンバイオケ
ミカルズ（Amgen Biochemi−cals）からの組
換えIL−２ 20単位／ml〕を種々の濃度のオリ
ゴマーと共に含有する完全培地（２ml
RPMI1640）を添加する。ウイルスに対して暴露
７日後、トリパンブルー排除法を用いて血球計数
器で生細胞数を数えた。黒ヌリカラムはウイルス
に暴露していない細胞を表わし、そして白ヌキカ
ラムはウイルス暴露細胞を表わす。Ｓ−dCnの阻
害効果は、14−merおよび28−merに対して、
SdAnのものより大きい。より長い配列は、より
短いものより効果的であることが見い出された。オリゴの抗ウイルス活性のいくつかの可能な機
構、例えば逆転写酵素の阻害またはウイルス粒子
に対する直接効果がある。逆転写酵素活性の測定
法を用いる実験は、酵素活性の著しい阻害を示さ
なかつた。本発明のホスホロチオエートは、あらゆる薬学
的に許容性の担体、例えば水、塩類溶液、ヒト血
液およびその他の許容性の担体と共に使用するこ
とができる。オリゴデオキシヌクレオチドでのHIV培養オリゴデオキシヌクレオチドでのHIV細胞変
性効果阻害は、HTLV−_Bへの暴露に先立ち、
オリゴでの２×10⁵個の標的細胞（ATH8細胞）
の前処理18時間で行われた。この前処理の後、標
的細胞をポリブレン（２マイクログラム／ml）と
１時間処理した。標的細胞を次いで、夫々、
HTLV−^Bウイルス（この一連の実験において
細胞当たり一般に500ピリオン）に１時間暴露し
た。２×10⁵個の細胞を次いで、IL−２および
種々の濃度のオリゴを含有する完全培地で２mlに
希釈した。ウイルス暴露７日後、トリパンブルー排除法を
用いて血球計数器で生細胞数を数えた。試験され
た薬剤間の正確な比較を行うために、同時に行わ
れた実験から各組のデータは得られた。 HIV_gagタンパク質発現の決定 HIVのp24_gagタンパク質を発現する細胞の百分
率は、抗HIVp24マウスモノクローナル抗体を用
いることによる間接免疫螢光顕微鏡により決定さ
れた。サザンプロツト分析標的細胞（１×10⁷個ATH8細胞）を、種々の
濃度のＳ−dC28の存在下または不在下で16時間
前処理し、次いでポリブレンと処理し、HIV（細
胞当たり500ウイルス粒子）に暴露し、再懸濁し、
そしてＳ−dC28の存在下または不在下で培養す
る。ウイルスに暴露後４および７日目に、高分子
量DNAを抽出し、Asp718〔インデイアナ、イン
デイアナポリスのベーリンガー−マンハイム
（Boehringer−Mannheim）からのK_poＩアイソ
シゾマー〕で消化し、そして1.3kbBg1断片を
含有するHTLV−（BH10）のenv領域の分子
クローンの標識挿入物とハイブリツド形成された
サザンプロツト分析に晒す。 ODNSの抗ウイルス効果および細胞変性の結
果を表２に示す。試験された２種のｎ−ODNお
よび１種のＭ−ODNは、顕著な阻害効果を示さ
なかつたが、一方全てのＳ−ODNはHIVの細胞
変性効果の顕著な阻害を示した。驚くべきこと
に、dC（Ｓ−dC14）の14−merホスホロチオエー
トホモ−オリゴマーは、この一連の実験において
試験されたものの中で最も強力な抗ウイルス化合
物であることが見い出された。アンチセンス配列
でないホスホロチオエートが非常に有効な抗ウイ
ルス剤であることが明らかであるので、塩基組成
効果の性質を明らかにするために、ある試みがな
された。試験された各々の14−merホスホロチオ
エート５マイクロモルの効果を比較すると、ウイ
ルスの細胞変性効果の阻害は、類似体のＧ＋Ｃ含
量に対してほぼ直線的であることが見い出された
（表２からのデータ参照）。【表】オリゴ−dCおよびオリゴ−dAホスホロチオエ
ートの種々の長さにおける抗HIV活性の比較相互測定変性（inter−assay variation）は薬
剤間の抗ウイルス活性の不適当な比較を生み出し
得るという可能性があるので、実験はより正確な
比較を行ない得るように同時に行われた。 14−merと28−merとの間の抗HIV活性（第１
図参照）の第６図における比較において、３種の
ヌクレオチドと同程度に短い種々のヌクレオチド
長さの増加につれてさえも明らかな長さ効果があ
ることが見い出された。第１図に示されるように、Ｓ−dCnの阻害効果
は、14−merおよび28−merの両方に対してＳ−
dAnのものに比べより大きく、そしてより持続性
であるが、一方両方のカテゴリーに属する５−
merはウイルスの細胞変性効果を有意に阻害しな
かつた。ホモオリゴマーの有効性の順番は14−
merに対してdC＞dTdAだつた。より長い配列
は、ヌクレオチド単位の同一モル濃度でより短い
配列に比べより効果的であることがわかつた。例
えば、第６図に示されるように、0.5マイクロモ
ル（13.5マイクロモルヌクレオチド当量）と低い
濃度での28−merS−dC28は、ウイルスに対する
完全な保護を与えたが、一方５マイクロモル（65
マイクロモル当量）での相当する14−merは中程
度の効果を示すのみだつた。Ｓ−dC28は、これ
らの実験において用いられた条件下で最も一定し
たそして持続的な抗ウイルス効果を与えた。これ
らのデータは、真の長さ効果を示唆し、そして金
属イオンキレート化または反応性モノマーへの分
解のいずれかに対して反証する。 ODN類似体におけるN3−メチルチミジン置換
の抗HIV活性に関する効果 N3−メチルチミジン含有アンチセンスオリゴ
デオキシヌクレオチドのＮ−Me−ODN−１を第
５図に示すが、これは４位と９位にメチル化チミ
ジンを有する。ランダム配列ODN−４は、ODN
−１と同一の塩基含量を有するが、しかしアンチ
センスまたはセンスのようなHTLV−BH10ゲ
ノム配列におけるあらゆる配列と70％以下の相同
性を有する。dCおよびdAのホモオリゴマーをｎ
が５，14およびび28である３種の長さに合成し
た。第７図に示されるように、N3−メチル−チミ
ジン含有Ｓ−ODN−１は抗ウイルス活性を示さ
なかつたが、一方Ｓ−ODN−１はHIVに対する
実質的な活性を一定して示した。ピリミジン塩基
のN3−置換は、相補的なアデノシン残基への水
素結合合を十分に減らすことが知られているか
ら、ホスホロチオエートのこのN3−メチル−チ
ミン含有類似体の相対的な不活性は、抗ウイルス
活性を少なくとも１つの機構でヌクレオチド配列
に結合することにより生じ得ることを示唆する。ウイルスに暴露されたATH8細胞における新
たなHIVDNA合成のオリゴデオキシシチジン
ホスホロチオエートの28−merによる阻害第８図は、標的細胞における新たなHIV
DNA合成に関するホスホロチオエートオリゴデ
オキシシチジン類似体（Ｓ−dC28）の阻害効果
を示す。ウイルスへの暴露後４および７日目に、
ウイルスDNAの実質的な量を抗ウイルス剤なし
でサザンプロツト分析により検出した。Ｓ−
dC28、並びに2′，3′−ジデオキシアデノシンは、
１マイクロモルと低い濃度でウイルスDNAの新
たな合成を著しく阻害した。Ａ−Ｅ列に示されるウイルスへの暴露４日目、
およびＦ−Ｊ列に示される７日目に、高分子量
DNAが抽出された。ウイルスに暴露され、そし
てＳ−dC28により保護されなかつたATH8細胞
からのDNAをＡ列およびＦ列は含む。１マイク
ロモル、５マイクロモルおよび７マイクロモルの
Ｓ−dC28で夫々前処理および培養されたATH8
細胞からのDNAをＢ列およびＧ列、Ｃ列および
Ｈ列、Ｄ列およびＩ列は含む。50マイクロモルの
2′，3′−ジデオキシアデノシンで処理された
ATH8細胞からのDNAをＥ列およびＪ列を含み、
そしてウイルスに暴露されなかつたATH8細胞
からのDNAをＫ列は含む。ウイルスゲノムの
2.7Kbenv含有内部KPNI断片はＡ列およびＦ列
にのみ検出された。長期のHIV感染細胞における28−merオリゴデ
オキシシチジンホスホロチオエート（Ｓ−
dC28）によるウイルスタンパク質の発現阻止
の停止表３に示されるように、120時間の実験期間25
マイクロモルと高い濃度での長期のHIV感染H9
細胞における間接免疫螢光測定法により、決定さ
れた標的細胞のgagタンパク質陽性を、Ｓ−dC28
は減らさなかつた。【表】 14−merオリゴデオキシシチジンホスホロチオ
エートによる2′，3′−ジデオキシアデノシンの
抗ウイルス活性の相乗的増大アジドチミジン（AZT）、ジデオキシシチジン
およびジデオキシアデノシンを包含する種々のジ
デオキシヌクレオシドは、標的細胞内での同化ホ
スホリル化を活性レトロウイルス剤となるために
必要とする。作用の機構は、逆転写酵素の競合阻
害および／または初期のDNA鎖形成の終結であ
ることが明らかである。第２図は、2′，3′−ジデオキシアデノシンおよ
びＳ−dC14の組合せの効果を示す。相乗効果は
Ｓ−dC28またはＳ−dC14およびジデオキシヌク
レオシドの組合せで得られた。標的細胞（チユー
ブ当たり２×10⁵個ATH8細胞）を、記載した濃
度のＳ−dC14と24時間予備培養し、そして２マ
イクログラム／mlのポリブレンと45分間前処理し
た。遠心分離後、ペレツト化細胞をHIV（細胞当
たり1000ピリオン）に１時間暴露した。細胞を
IL−２含有の完全培地２ml中培養し、そして生
細胞を第13日目に数えた。本発明のオリゴマーは異なる機構で作用するよ
うであり、そして同化ホスホリル化が必要である
と考えられない。しかしながら、第２図に示され
るように、2′，3′−ジデオキシアデノシンと14−
merオリゴデオキシシチジンホスホロチオエート
との組合せは、抗ウイルス活性の著しい相乗的増
大を与えた。例えば、ジデオキシアデノシン２マ
イクロモルは、Ｓ−dC14 ５マイクロモルと共
に、ウイルス細胞変性効果に対する標的細胞の完
全な保護を示したが、一方２種の薬剤の各々単独
では、この実験において不十分な保護効果しか示
さなかつた。第２図に示される抗ウイルス活性の増大に対し
て、標的細胞を種々の濃度のＳ−dC14で16時間
前処理し、そして次に２マイクログラム／mlポリ
ブレンで前処理し、細胞当たり1000ウイルス粒子
に１時間暴露し、種々の濃度の2′，3′−ジデオキ
シアデノシンの存在下または不在下でIL−２を
含有する完全培地２ml中に再懸濁する。ウイルス
への暴露後13日目に、トリパンブル−排除法によ
り生細胞を数えた。これらの実験は、ここに記載
されたその他の実験におけるよりもより長期間よ
り強力なウイルス接種を包含する。表２に示されるように、ホスホロチオエート類
似体だけが抗HIV活性を示した。従つて、ホス
ホロチオエート類似体をｎ−ODNに関して保持
し、そしてそれらをそれらの標的部位に到達させ
そして留めるのは主としてヌクレアーゼに対する
その相対的な耐性であるということは信じられ
る。このことは、時間の関数としてｎ−ODN−
１およびＳ−ODN−１化合物の³¹P NMRスペク
トルを追うことにより試験管内での試験系で使用
される培地に関して支持された。通常のオリゴデ
オキシヌクレオチドの分解は、これらの条件下で
約17時間の半減期を示して、末端のホスフエート
ピークの増大から観察されたが、一方Ｓ類似体
は、この方法の５％以上の精度内で、１週間後で
さえも顕著な分解を示さなかつた。同様に、試験管内細胞変性アツセイから取ら
れ、そしてヒト血清中37℃で培養されたＳ−
ODN溶液の試料は、７日後分解を示さなかつた。
細胞変性阻害アツセイにおけるメチルホスホネー
ト類似体（Ｍ−ODN−１）の不活性化は、標的
配列に強くハイブリツド形成する弱い能力に帰因
し得る。試験された最も薬効のある類似体の１つ、Ｓ−
dC28の抗HIV活性の効果は、モル濃度に基づい
て2′，3′−ジデオキシシチジンのものにほとんど
匹敵するものであり、即ち両方の薬剤は、本アツ
セイ系において並びに治療指数、有効濃度に対す
る細胞変性濃度の比に換算して0.5マイクロモル
で完全な抗ウイルス活性を示した。Ｓ−dC28は
一般に、ジデオキシシチジンおよびジデオキシア
デノシンのものに匹敵する試験管内指数を示す。一般に、アンチセンス配列は、翻訳抑制により
種々の遺伝子の発現を阻害する、即ちそれらは
mRNAに結合しそしてその翻訳を阻止すると考
えられてきた。この可能性を試験するために、顕
微鏡下での間接免疫螢光アツセイにより長期
HIV−感染および−産生H9細胞内でのgagタン
パク質合成を、分析した。表３に示されるよう
に、Ｓ−dC28は、25マイクロモルと高い濃度で
H9／HTLV−ｂ内のgagタンパク質陽性を阻
害しなかつた。細胞のgag陽性は、タンパク質産
生の部分的な定量的パラメーターにすぎないけれ
ども、0.5マイクロモルと低い濃度でのＳ−dC28
の強い抗HIV活性は翻訳抑制それ自体に由来す
るものではないことをこの結果は示唆する。ま
た、あらゆる翻訳抑制のレベルは、顕微鏡下での
間接免疫螢光アツセイによる検出のいき値以下で
あつた。対照的に、標的細胞内でのHIV DNA
の新たな合成を調べるために使用されるサザンブ
ロツト分析は、１マイクロモルより低い濃度でＳ
−dC28による完全阻害を示した。それ故に、抗
ウイルス作用に対する１つの機構は、おそらくプ
ロウイルスのDNA合成に先立つか、またはその
段階にウイルス複製を阻止することに依存し得
る。Ｓ−ODN類似体が標的細胞に結合するHIVを
妨害する可能性が試験された。細胞表面上のT4
分子は、T4＋細胞におけるHIVの主要なレセプ
ターであることが知られている。T4細胞（H9）
におけるT4分子に標識されたウイルスの特異的
結合のための放射標識ウイルスを用いる実験にお
いて、Ｓ−dC28による阻害は観察されず、従つ
て細胞表面へのウイルス結合の阻害は活性に関連
しないことを示唆する。さらに、ATH8細胞の
細胞表面上のT4、HLA−DR、T8、T3または
Tac抗原の検出可能な変化は、１マイクロモルＳ
−dC28との培養16時間後の螢光活性化細胞螢光
定量法により見られなかつた。全般的に、これら
の発見は、塩基組成効果および長さ効果を包含し
て、抗ウイルス活性がHIVプロウイルスのDNA
合成の阻害により仲介され、少なくとも部分的に
はウイルスヌクレオチド配列へのＳ−ODNの結
合によりおそらく発生することを示唆する。考えられるべきもう１つの機構は、ポリ−ｒ
（Ｉ−Ｃ）のホスホロチオエート類似体に提案さ
れるようなインターフエロン産生の誘導である。
ガンマインターフエロンの誘導は、Ｓ−dC14と
の培養液の上清に観察されず、そして培養液に直
接添加された組換えアルフアーまたはガンマーイ
ンターフエロン100単位はアツセイ系において細
胞変性効果を阻害しなかつた。また、ホスホロチ
オエート内部ヌクレオチド結合がチオール特性を
有し、そして従つてジスルフイドを形成し得ると
いう概念を支持するデータがないから、作用の機
構は、チオール化塩基例えば５−メルカプト−シ
トシンまたは−ウラシルを有する抗ウイルスポリ
ヌクレオチドに提案されているものとはおそらく
異なる。標的細胞の透過性を調べるために、ホスフアタ
ーゼ−耐性³⁵S−ホスホロチオエート末端標識Ｓ
−dC28を用いた。ATH8およびH9細胞における
放射活性の著しい増加は、数分以内に観察され、
従つて細胞によるこれら化合物の取込みを支持す
る。鋳型としてのＭ−13ベクター内にユニバーサル
プライマーと共に挿入されたウイルスDNA（3′−
orf）を用いる試験管内での実験における精製
HIV逆転写酵素活性の実質的な阻害をＳ−ODN
も示した。いくつかの条件下で、ホスホロチオエ
ート類似体が鋳型−プライマーの競合的阻害剤と
して作用し得、そしてこの類の化合物が作用の多
様な機構を有することは明らかであることを見い
出した。しかしながら、抗ウイルス活性の非配列
特異性、ウイルスDNAポリメラーゼの直接阻害
または相補的配列に対する高濃度での付加的な翻
訳抑制を包含する正確な機構は、現時点でさらに
研究が必要である。培養液中で数日後、一般的には７−10日後、
HIV感染による実質的な細胞死（HIV細胞変性
効果）またはHIVの細胞変性に対するオリゴの
保護効果のいずれかが観察された。その他の実験において、標的細胞（ATH8細
胞）は、ホスホロチオエートオリゴ（Ｓ−ODN
−１，２、および４）によりHIVに対して保護
されるように見えたが、しかし同一配列を有する
非修飾オリゴによつては見られなかつた。さら
に、同じ実験において、ホスホロチオエートの
“ランダム”配列、例えば14−merオリゴ−dCお
よびＳ−ODN−５は、HIV細胞変性効果に対し
て実質的な保護を示した。ウイルス感染および細
胞変性効果に対して関連するポリヌクレオチド部
位に結合することより生じたホスホロチオエート
オリゴの保護効果もまた調べ、並びに細胞変性効
果アツセイにおけるオリゴ−dCおよびオリゴ−
dAホスホロチオエート（５，14、および28mer）
の種々の長さに関しても調べた。バイオ試験はミ
ツヤ（Mitsuya）等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，
83巻，1911−1915頁（1986年）に記載されてい
る。腫瘍成長の阻害に関して、全ホスホロオリゴマ
ーの効果は、全ホスホロチオエート化オリゴマー
の効果と全く異なる。さらに、化学的に結合され
た本発明のオリゴマーの組合せた混合物は、腫瘍
細胞の増殖を阻害するために用い得る。これらのコポリマーは、種々の立体配置、例え
ば14−merポリマーの各末端で２つのホスホロチ
エート化オリゴマーを有する末端がキヤツプされ
たポリマーを推測することができる。また、ブロ
ツクコポリマーを提供し得、例えば反復単位を有
するポリマー、例えば27個の内部ヌクレオチドホ
スフエート結合を有する28merポリマーにおける
９ホスホネート、９ホスホチオネートおよび９ホ
スホネート化ポリマー、または１つずつ交互のコ
ポリマーである。これらコポリマーの多くは中間
体特性を有する。通常のオリゴマーは血清中で約17時間後に切断
されるが、しかし細胞内ではこれらの化合物の半
減期は数日間と長いことが見い出された。ホスホ
ロチオネート化誘導体の使用は、活性化合物の寿
命を延長し、腫瘍遺伝子の発現を阻害するために
より長い時間をこれら化合物に与える。末端がキヤツプされた化合物はヌクレアーゼに
対して約100倍も耐性であるが、しかし表４に示
されるような、それらの融解温度により示される
ように、通常のホスホネート化化合物とほぼ同様
にハイブリツド形成することを初めの物理化学的
な研究は示す。【表】脚注：Ｓ−dA／Ｔ T_nsはかなり低いが、しか
しＳ−dC／Ｇは比較的高い。種々のオリゴデオキシヌクレオチドをDN_ase感
受性に関して研究した、表５参照。これらはシチ
ジンホモポリマー、ODN−４〔HIV BH10クロ
ーンのart／trs領域の3′領域に相補的なアンチ−
メツセージ（anti−message）28mer〕および
myc−１（Ｃ−myc腫瘍遺伝子の開始コドン領域
に相補的な15−mer）を包含する。用いられる
DNaseは主にエンドヌクレアーゼＳ１、エキソ
−およびエンドヌクレアーゼＰ１、およびヘビ毒
（SV）ホスホジエステラーゼだつた。通常のおよ
びPS類似体はこの酵素により極端にゆつくり分
解されるので、Ｓ１ヌクレアーゼの濃度はオリゴ
dCの反応の10倍高かつた（100マイクロモル／
ml）。150−merが28−merよりいくらかより速く
消化され、Ｓ１およびＰ１ヌクレアーゼ消化は、
通常のオリゴマーに対してよりＳ−ODNに対し
て２−45倍ゆつくり進む。2sキヤツプ化myc−１
種は、全てのPS化合物と同様にふるまつた。Ｓ−ODNはSVホスホジエスラーゼの効果には
ほとんど影響されず、そしてこの場合、通常のオ
リゴとの違いは全く劇的である。ホモポリマーに
対して、＞10⁵秒の半減期が測定され、これは通常
のオリゴマーに対して速度の３桁の低下を意味す
る。同様の結果がmyc−１およびODN−４に見
い出された。SVホスホジエステラーゼによる2S
−cap−myc−１の消化も、表５に示されるよう
に速いが、しかしその他の種のいくつかと同様に
著しくはない。しかしながら、³¹P NMRにより
測定されるように、50％ヒト血清中の3′，5′−2S
−cap−myc−１の半減期は、通常のmyc−１の
２ないし３日に対して１ケ月より大きい。【表】【表】前記したように、本発明の化合物の好ましい投
与量は、約0.1ないし約100マイクロモル／clの血
中濃度を保持するのに必要である量である。この
濃度は種々の方法で達成し得る。本発明の範囲内の薬学的組成物は、その意図さ
れる目的を達成するための有効量でそれらの活性
成分を含有する組成物を包含する。好ましい範囲
は上記され、そして腫瘍またはウイルスの各タイ
プを処理するための最も有効な量の決定は、当該
分野の技術内である。本発明のホスホチオエート化化合物に加えて、
これらの薬学的組成物は、薬学的に使用され得る
調剤に有効化合物の加工を促進する適当な賦形剤
および補助剤を含有しても良い。好ましくは、調
剤は、特に、経口投与の好ましいタイプ、例えば
錠剤、糖衣錠およびカプセルであつて良く、そし
て腸を経由して投与され得る調剤、例えば坐剤、
並びに非経口的にまたは経口的に投与するのに適
した溶液であつて良く、そして含有化合物を包含
して頬側にまたは舌下に投与され得る組成物は、
賦形剤と共に有効成分約0.1ないし約99重量％含
有する。本発明の薬学的調剤はそれ自体当該技術分野で
十分に公知である方法で製造される。例えば、薬
学的調剤は慣用の混合、粒状化、糖衣製造、溶解
または凍結乾燥工程により製造しても良い。使用
すべき方法は、最終的には使用される有効成分の
物理的特性に依存するであろう。適当な賦形剤は、特に、充填剤、例えば糖例え
ば乳糖またはシヨ糖、マンニトールまたはソルビ
トール、セルロース生成物および／またはリン酸
カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリ
ン酸水素カルシウム、並びに結合剤、例えばトウ
モロコシデンプン、コムギデンプン、ライススタ
ーチ、ポテトスターチ、ゼラチン、トラガガント
ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースおよび／またはポリビニルピロリドンを
用いる例えばデンプン、ペーストである。所望に
より分解剤を添加しても良く、それらは例えば上
記のスターチ並びにカルボキシメチルスターチ、
架橋ポリビニルピロリドン、アガーまたはアルギ
ン酸またはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリ
ウムである。補助剤は流れ調整剤および潤滑剤、
例えばシリカ、タルタ、ステアリン酸またはそれ
らの塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたは
ステアリン酸カルシウム、および／またはポリエ
チレングリコールである。糖衣錠の核は、所望に
より胃液に耐性であつて良い適当な被膜を供給さ
れても良い。この目的のために濃縮糖溶液を用い
ても良く、場合によつてはアラビアゴム、タル
ク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ
ールおよび／または二酸化チタン、ラツカー溶液
および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有し
ても良い。胃液に耐性の被膜を製造するために、
例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートのよ
うな適当なセルロース生成物溶液が使用される。
例えば有効化合物投与量の異なつた組合せ同定の
ためにまたは特徴づけのために、染料および顔料
を糖衣被膜の錠剤に添加しても良い。経口的に使用され得るその他の薬学的調剤は、
ゼラチンからなるプツシユフイツト（push−fit）
カプセル、ゼラチン並びにゼラチンおよび可塑剤
例えばグリセロールまたはソルピトールからなる
軟かい密封カプセルを包含する。プツシユフイツ
トカプセルは、充填剤例えば乳糖、結合剤例えば
スターチ、および／または潤滑剤例えばタルクま
たはステアリン酸マグネシウムおよび場合によつ
ては安定剤とで混合されても良い顆粒の形態で有
効化合物を含有することができる。軟らかいカプ
セルにおいて、有効化合物は好ましくは、適当な
液体、例えば脂肪油、液体パラフインまたは液体
ポリエチレングリコール中に溶解するか、または
懸濁する。さらに安定剤を添加しても良い。腸を経由して使用され得る可能な薬学的調剤
は、例えば坐剤ベースと有効化合物の組合せから
なる坐剤を含む。適当な坐剤ベースは、例えば天
然または合成トリグリセリド、パラフイン炭化水
素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノ
ールである。さらに、ベースと有効化合物の組合
せからなるゼラチン腸経由カプセルを使用するこ
とも可能である。可能なベース剤は、例えば液体
トリグリセリド、ポリエチレングリコール、また
はパラフイン炭化水素を包含する。非経口投与のための適当な製剤は、水に溶けた
または水に分散した形態にある有効化合物の水溶
液を包含する。さらに、適当な油状注射懸濁液と
しての有効化合物の懸濁液が投与されても良い。
適当な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例
えばゴマ油または合成脂肪酸エステル、例えばエ
チルオレエートまたはトリグリセリドを包含す
る。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を上げる物
質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、ソルビトール、および／またはデキストラン
を含有しても良い。所望により、懸濁液はまた安
定剤を含有しても良い。さらに、本発明の化合物はまた、リポソーム内
にカプセル化されて投与されてもよく、有効成分
が脂肪性層に粘着性の水性同心層からなる微粒子
内に分散されるかまたは別の形態で存在して含有
される薬学的組成物であつて良い。有効成分はそ
の溶解性に依存して、水性層および脂肪性層の両
方に存在しても良く、または一般にリポソーム懸
濁液と呼ばれる形態で存在しても良い。疏水性層
は、一般的にしかし排他的ではなく、リン脂質例
えばレシチンおよびスフインゴマイセリン、ステ
ロイド例えばコレステロール、いくぶんイオン性
の界面活性剤例えばジセチルホスフエート、ステ
アリルアミン、またはホスフアチジン酸および／
または疏水性のその他の物質からなる。リポソー
ムの直径は一般に約15nmないし約５ミクロンの
範囲内である。特定の実施態様の前述の記載は本発明の一般的
な性質を十分に表わしているであろうから、他人
が現在の知識を適用することにより、一般的な概
念から逸脱することない特定の実施態様のような
種々の施用のために容易に変更および／または採
用することができ、そしてそれ故にその様な採用
および変更は、開示された実施態様の同等の意味
および範囲内であると理解されたい。ここで使用
される表現法および専門用語は記載のためのもの
であつて、限定のためではない。

JP63503266A 1987-03-25 1988-03-22 レトロウイルスの複製および腫瘍遺伝子産生物の発現の阻害剤 Granted JPH01503302A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number	Priority Date	Filing Date	Title
US3007387A	1987-03-25	1987-03-25
US30,073		1987-03-25
US159,017		1988-02-22
US07/159,017 US5276019A (en)	1987-03-25	1988-02-22	Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products

Publications (2)

Publication Number	Publication Date
JPH01503302A JPH01503302A (ja)	1989-11-09
JPH0559120B2 true JPH0559120B2 (ja)	1993-08-30

Family

ID=26705633

Family Applications (1)

Application Number	Title	Priority Date	Filing Date
JP63503266A Granted JPH01503302A (ja)	1987-03-25	1988-03-22	レトロウイルスの複製および腫瘍遺伝子産生物の発現の阻害剤

Country Status (9)

Country	Link
US (2)	US5276019A (ja)
EP (1)	EP0288163B1 (ja)
JP (1)	JPH01503302A (ja)
AT (1)	ATE116857T1 (ja)
AU (1)	AU619180B2 (ja)
CA (1)	CA1322723C (ja)
DE (1)	DE3852714T2 (ja)
IL (1)	IL85827A (ja)
WO (1)	WO1988007544A1 (ja)

Families Citing this family (1046)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number	Priority date	Publication date	Assignee	Title
US5194428A (en) *	1986-05-23	1993-03-16	Worcester Foundation For Experimental Biology	Inhibition of influenza virus replication by oligonucleotide phosphorothioates
US5637573A (en) *	1986-05-23	1997-06-10	Agrawal; Sudhir	Influenza virus replication inhibiting oligonucleotide analogues and their pharmaceutical compositions
ATE151467T1 (de) *	1987-11-30	1997-04-15	Univ Iowa Res Found	Durch modifikationen an der 3'-terminalen phosphodiesterbindung stabilisierte dna moleküle, ihre verwendung als nukleinsäuresonden sowie als therapeutische mittel zur hemmung der expression spezifischer zielgene
US5749847A (en) *	1988-01-21	1998-05-12	Massachusetts Institute Of Technology	Delivery of nucleotides into organisms by electroporation
JPH04501052A (ja) *	1988-02-26	1992-02-27	ザ・ウスター・フアウンデーシヨン・フオー・バイオメデイカル・リサーチ	外来性オリゴヌクレオチドによるｈｔｌｖ―３の抑制
US6133029A (en)	1988-03-21	2000-10-17	Chiron Corporation	Replication defective viral vectors for infecting human cells
US5662896A (en)	1988-03-21	1997-09-02	Chiron Viagene, Inc.	Compositions and methods for cancer immunotherapy
US5997859A (en) *	1988-03-21	1999-12-07	Chiron Corporation	Method for treating a metastatic carcinoma using a conditionally lethal gene
US5716826A (en) *	1988-03-21	1998-02-10	Chiron Viagene, Inc.	Recombinant retroviruses
US6569679B1 (en)	1988-03-21	2003-05-27	Chiron Corporation	Producer cell that generates adenoviral vectors encoding a cytokine and a conditionally lethal gene
DE69033975T2 (de) *	1989-01-23	2002-10-02	Chiron Corp. (N.D.Ges.D. Staates Delaware), Emeryville	Rekombinanttherapien für Infektionen und hyperproliferative Störungen
WO1990007936A1 (en) *	1989-01-23	1990-07-26	Chiron Corporation	Recombinant therapies for infection and hyperproliferative disorders
US5087617A (en) *	1989-02-15	1992-02-11	Board Of Regents, The University Of Texas System	Methods and compositions for treatment of cancer using oligonucleotides
DE3907562A1 (de) *	1989-03-09	1990-09-13	Bayer Ag	Antisense-oligonukleotide zur inhibierung der transaktivatorzielsequenz (tar) und der synthese des transaktivatorproteins (tat) aus hiv-1 und deren verwendung
JP3203599B2 (ja) *	1989-10-24	2001-08-27	カイロンコーポレイション	感染性タンパク質デリバリーシステム
WO1991007092A1 (en) *	1989-11-17	1991-05-30	Applied Biosystems, Inc.	Poly(alkyl and alkenyl phosphate)s and their thiophosphate and selenophosphate derivatives as antiviral agents
US6339066B1 (en)	1990-01-11	2002-01-15	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense oligonucleotides which have phosphorothioate linkages of high chiral purity and which modulate βI, βII, γ, δ, Ε, ζ and η isoforms of human protein kinase C
US20040142899A1 (en) *	1990-01-11	2004-07-22	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for enhanced biostability and altered biodistribution of oligonucleotides in mammals
US6753423B1 (en)	1990-01-11	2004-06-22	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for enhanced biostability and altered biodistribution of oligonucleotides in mammals
US5959096A (en) *	1992-03-16	1999-09-28	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense oligonucleotides against human protein kinase C
FI924964A0 (fi) *	1990-05-04	1992-11-03	Isis Pharmaceuticals Inc	Modulering av genexpression genom stoerande inverkan pao sekundaerstrukturen hos rna
DE59108644D1 (de) *	1990-07-02	1997-05-07	Hoechst Ag	Oligonucleotid-analoge mit terminalen 3'-3'-bzw. 5'-5'-Internucleotidverknüpfungen
CA2096658A1 (en) *	1990-11-20	1992-05-21	Sankyo Company, Limited	Anti-sense nucleic acid derivative
US5965722A (en) *	1991-05-21	1999-10-12	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense inhibition of ras gene with chimeric and alternating oligonucleotides
US5582986A (en) *	1991-06-14	1996-12-10	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense oligonucleotide inhibition of the ras gene
US5646267A (en) *	1991-08-05	1997-07-08	Polish Academy Of Sciences	Method of making oligonucleotides and oligonucleotide analogs using phospholanes and enantiomerically resolved phospholane analogues
US5359052A (en) *	1991-08-05	1994-10-25	Polish Academy Of Sciences	Chalcophospholanes useful in the synthesis of oligonucleoside phosphorothioates, phosphorodithioates and related selenates
US5618796A (en) *	1991-09-12	1997-04-08	The Board Of Regents Of The University Of Nebraska	Metal binding oligonucleotide and methods and compositions for their use to treat metal toxicity
US6335434B1 (en)	1998-06-16	2002-01-01	Isis Pharmaceuticals, Inc.,	Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US8153602B1 (en)	1991-11-19	2012-04-10	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Composition and methods for the pulmonary delivery of nucleic acids
FR2685331A1 (fr) *	1991-12-12	1993-06-25	Centre Nat Rech Scient	Phosphotriesters de la ddu, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO1993013114A1 (en) *	1991-12-24	1993-07-08	Isis Pharmaceuticals, Inc.	COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING β-AMYLOID
US5916807A (en) *	1992-03-16	1999-06-29	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense oligonucleotides against human protein kinase C
US6117847A (en) *	1992-03-16	2000-09-12	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligonucleotides for enhanced modulation of protein kinase C expression
US5922686A (en) *	1992-03-16	1999-07-13	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligonucleotide modulation of protein kinase C
US6537973B1 (en)	1992-03-16	2003-03-25	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligonucleotide inhibition of protein kinase C
US5885970A (en) *	1992-03-16	1999-03-23	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense oligonucleotides against human protein kinase C
US5681747A (en) *	1992-03-16	1997-10-28	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Nucleic acid sequences encoding protein kinase C and antisense inhibition of expression thereof
US6153599A (en) *	1992-03-16	2000-11-28	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Methoxyethoxy oligonucleotides for modulation of protein kinase C expression
US5882927A (en) *	1992-03-16	1999-03-16	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligonucleotide inhibition of protein kinase C
US5643780A (en) *	1992-04-03	1997-07-01	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for modulating RNA activity through modification of the 5' cap structure of RNA
US20040049021A1 (en) *	1992-09-10	2004-03-11	Anderson Kevin P.	Compositions and mehtods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
WO1994005813A1 (en) *	1992-09-10	1994-03-17	Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute	Compositions and methods for treatment of hepatitis c virus-associated diseases
US6995146B2 (en)	1992-09-10	2006-02-07	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6174868B1 (en)	1992-09-10	2001-01-16	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6423489B1 (en)	1992-09-10	2002-07-23	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6391542B1 (en)	1992-09-10	2002-05-21	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US5922857A (en) *	1992-09-28	1999-07-13	Chiron Corporation	Methods and compositions for controlling translation of HCV proteins
US5985558A (en) *	1997-04-14	1999-11-16	Isis Pharmaceuticals Inc.	Antisense oligonucleotide compositions and methods for the inibition of c-Jun and c-Fos
US6784290B1 (en)	1992-10-05	2004-08-31	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense oligonucleotide inhibition of ras
DE69429087T2 (de) *	1993-01-07	2002-07-11	Thomas Jefferson University, Philadelphia	Modulation der proliferation von glatten muskelzellen durch antisense inhibition von c-myc
CA2114355A1 (en) *	1993-01-29	1994-07-30	Hidehiko Furukawa	Modified oligodeoxyribonucleotides, their preparation and their therapeutic use
US5739309A (en) *	1993-07-19	1998-04-14	Gen-Probe Incorporated	Enhancement of oligonucleotide inhibition of protein production, cell proliferation and / or multiplication of infectious disease pathogens
JPH09500787A (ja) *	1993-07-19	1997-01-28	ジェン−プローブ・インコーポレイテッド	蛋白生産、細胞増殖および／または感染症病原体の増殖に対するオリゴヌクレオチド阻害の促進
US5571902A (en) *	1993-07-29	1996-11-05	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Synthesis of oligonucleotides
US6294664B1 (en)	1993-07-29	2001-09-25	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Synthesis of oligonucleotides
US6001982A (en)	1993-07-29	1999-12-14	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Synthesis of oligonucleotides
ATE247128T1 (de)	1993-09-03	2003-08-15	Isis Pharmaceuticals Inc	Aminoderivatisierte nukleoside und oligonukleoside
US6133242A (en) *	1993-10-15	2000-10-17	Thomas Jefferson Univerisity	Inhibition of extracellular matrix synthesis by antisense compounds directed to nuclear proto-oncogenes
US6323184B1 (en)	1993-10-15	2001-11-27	Thomas Jefferson University	Arteriovenous and venous graft treatments: methods and compositions
US5807838A (en) *	1994-09-23	1998-09-15	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
PT732929E (pt)	1993-10-29	2008-08-26	Brigham & Womens Hospital	Utilização terapêutica de ''engodos'' de elementos cis in vivo
DE4338704A1 (de) *	1993-11-12	1995-05-18	Hoechst Ag	Stabilisierte Oligonucleotide und deren Verwendung
WO1995014091A2 (en)	1993-11-18	1995-05-26	Chiron Viagene, Inc.	Compositions and methods for utilizing conditionally lethal genes
US5596091A (en) *	1994-03-18	1997-01-21	The Regents Of The University Of California	Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US6410518B1 (en)	1994-05-31	2002-06-25	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression
US5744362A (en) *	1994-05-31	1998-04-28	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US6358932B1 (en)	1994-05-31	2002-03-19	Isis Pharmaceticals, Inc.	Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression
KR100211178B1 (ko) *	1994-05-31	1999-07-15	파샬 비. 린네	라프유전자 발현의 안티센스 올리고뉴클레오티드 조절
US20030119769A1 (en) *	1994-05-31	2003-06-26	Monia Brett P	Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US5656612A (en) *	1994-05-31	1997-08-12	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US5563255A (en) *	1994-05-31	1996-10-08	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US6090626A (en) *	1994-05-31	2000-07-18	Isis Pharmaceuticals Inc.	Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US5888814A (en) *	1994-06-06	1999-03-30	Chiron Corporation	Recombinant host cells encoding TNF proteins
US20030026782A1 (en) *	1995-02-07	2003-02-06	Arthur M. Krieg	Immunomodulatory oligonucleotides
US6207646B1 (en)	1994-07-15	2001-03-27	University Of Iowa Research Foundation	Immunostimulatory nucleic acid molecules
WO1996003500A1 (en) *	1994-07-26	1996-02-08	Ltt Institute Co., Ltd.	Sustance with antiviral activity
EP0888128A2 (en)	1995-02-10	1999-01-07	The Worcester Foundation For Biomedical Research	Delivery of exogenous compounds
US6420549B1 (en)	1995-06-06	2002-07-16	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligonucleotide analogs having modified dimers
US5916777A (en) *	1995-06-07	1999-06-29	Gen-Probe Incorporated	Enzymatic synthesis of oligonucleotides using 3'-ribonucleotide primers
US5739311A (en) *	1995-06-07	1998-04-14	Gen-Probe Incorporated	Enzymatic synthesis of phosphorothioate oligonucleotides using restriction endonucleases
US5652126A (en) *	1995-06-07	1997-07-29	Gen-Probe Incorporated	Use of restriction endonuclease sequences for cleaving phosphorothioate oligonucleotides
US5932450A (en) *	1995-06-07	1999-08-03	Gen-Probe Incorporated	Enzymatic synthesis of oligonucleotides using digestible templates
US5985662A (en) *	1995-07-13	1999-11-16	Isis Pharmaceuticals Inc.	Antisense inhibition of hepatitis B virus replication
US5854033A (en)	1995-11-21	1998-12-29	Yale University	Rolling circle replication reporter systems
US5856099A (en) *	1996-05-21	1999-01-05	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense compositions and methods for modulating type I interleukin-1 receptor expression
US20050042647A1 (en) *	1996-06-06	2005-02-24	Baker Brenda F.	Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US9096636B2 (en)	1996-06-06	2015-08-04	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20070275921A1 (en) *	1996-06-06	2007-11-29	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligomeric Compounds That Facilitate Risc Loading
US7812149B2 (en) *	1996-06-06	2010-10-12	Isis Pharmaceuticals, Inc.	2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US20040203024A1 (en) *	1996-06-06	2004-10-14	Baker Brenda F.	Modified oligonucleotides for use in RNA interference
US20050119470A1 (en) *	1996-06-06	2005-06-02	Muthiah Manoharan	Conjugated oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20050053976A1 (en) *	1996-06-06	2005-03-10	Baker Brenda F.	Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20080119427A1 (en) *	1996-06-06	2008-05-22	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Double Strand Compositions Comprising Differentially Modified Strands for Use in Gene Modulation
US20040171028A1 (en) *	1996-06-06	2004-09-02	Baker Brenda F.	Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US6776986B1 (en)	1996-06-06	2004-08-17	Novartis Ag	Inhibition of HIV-1 replication by antisense RNA expression
US5898031A (en) *	1996-06-06	1999-04-27	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US20040171031A1 (en) *	1996-06-06	2004-09-02	Baker Brenda F.	Sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US20030044941A1 (en)	1996-06-06	2003-03-06	Crooke Stanley T.	Human RNase III and compositions and uses thereof
US20040147022A1 (en) *	1996-06-06	2004-07-29	Baker Brenda F.	2'-methoxy substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US5989912A (en) *	1996-11-21	1999-11-23	Oligos Etc. Inc.	Three component chimeric antisense oligonucleotides
US5885834A (en) *	1996-09-30	1999-03-23	Epstein; Paul M.	Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
US6001991A (en) *	1996-10-04	1999-12-14	Isis Pharmaceuticals Inc.	Antisense oligonucleotide modulation of MDR P-glycoprotein gene expression
ATE292980T1 (de)	1996-10-11	2005-04-15	Univ California	Immunostimulierende oligonucleotidekonjugate
ATE352614T1 (de) *	1996-12-12	2007-02-15	Yissum Res Dev Co	Synthetische antisense oligodeoxynukleotide und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US20040023917A1 (en) *	1996-12-31	2004-02-05	Bennett C. Frank	Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein
US6319906B1 (en)	1996-12-31	2001-11-20	Isis Pharmaceuticals	Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein
US7235653B2 (en) *	1996-12-31	2007-06-26	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein
US6077833A (en) *	1996-12-31	2000-06-20	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein
US7262173B2 (en) *	1997-03-21	2007-08-28	Georgetown University	Chemosensitizing with liposomes containing oligonucleotides
AU6578298A (en)	1997-03-21	1998-10-20	President And Fellows Of Harvard College	Antisense inhibition of angiogenin expression
EP2113247A3 (en)	1997-05-14	2010-05-05	The University Of British Columbia	High efficiency encapsulation of nucleic acids in lipid vesicles
AU733310C (en) *	1997-05-14	2001-11-29	University Of British Columbia, The	High efficiency encapsulation of charged therapeutic agents in lipid vesicles
EP1003850B1 (en) *	1997-06-06	2009-05-27	The Regents of the University of California	Inhibitors of dna immunostimulatory sequence activity
CA2294988C (en)	1997-07-01	2015-11-24	Isis Pharmaceuticals Inc.	Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal
US6133246A (en) *	1997-08-13	2000-10-17	Isis Pharmaceuticals Inc.	Antisense oligonucleotide compositions and methods for the modulation of JNK proteins
US20070149472A1 (en) *	1997-08-13	2007-06-28	Mckay Robert	Antisense oligonucleotide compositions and methods for the modulation of jnk proteins
US5877309A (en)	1997-08-13	1999-03-02	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense oligonucleotides against JNK
US6809193B2 (en)	1997-08-13	2004-10-26	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense oligonucleotide compositions and methods for the modulation of JNK proteins
JP4663113B2 (ja)	1997-09-05	2011-03-30	ザリージェンツオブザユニバーシティオブカリフォルニア	抗原刺激顆粒球媒介炎症を予防または軽減するための免疫刺激オリゴヌクレオチドの使用
US6028183A (en) *	1997-11-07	2000-02-22	Gilead Sciences, Inc.	Pyrimidine derivatives and oligonucleotides containing same
US6007992A (en) *	1997-11-10	1999-12-28	Gilead Sciences, Inc.	Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
WO2000018885A1 (en) *	1998-09-29	2000-04-06	Gamida Cell Ltd.	Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells
US20040186071A1 (en) *	1998-04-13	2004-09-23	Bennett C. Frank	Antisense modulation of CD40 expression
US7321828B2 (en)	1998-04-13	2008-01-22	Isis Pharmaceuticals, Inc.	System of components for preparing oligonucleotides
EP1071753A2 (en)	1998-04-20	2001-01-31	Ribozyme Pharmaceuticals, Inc.	Nucleic acid molecules with novel chemical compositions capable of modulating gene expression
WO1999060012A1 (en) *	1998-05-21	1999-11-25	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for non-parenteral delivery of oligonucleotides
WO1999060167A1 (en) *	1998-05-21	1999-11-25	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for topical delivery of oligonucleotides
SI1077722T1 (sl)	1998-05-22	2007-02-28	Ottawa Health Research Inst	Metode in produkti za induciranje sluznicne imunosti
US6867294B1 (en)	1998-07-14	2005-03-15	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
US6242589B1 (en)	1998-07-14	2001-06-05	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages
US6225293B1 (en)	1998-09-02	2001-05-01	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Methods and compounds for tracking the biodistribution of macromolecule-carrier combinations
US6077709A (en)	1998-09-29	2000-06-20	Isis Pharmaceuticals Inc.	Antisense modulation of Survivin expression
WO2000021370A1 (en) *	1998-10-14	2000-04-20	University Of Kentucky Research Foundation	Oligonucleotide delivery systems for camptothecins
NZ512244A (en)	1998-11-12	2003-12-19	Invitrogen Corp	Polycationic transfection reagents for introducing anions into a cell
US6300320B1 (en)	1999-01-05	2001-10-09	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of c-jun using inhibitors of protein kinase C
US6127124A (en) *	1999-01-20	2000-10-03	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Fluorescence based nuclease assay
US7098192B2 (en)	1999-04-08	2006-08-29	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
US7534605B2 (en)	1999-06-08	2009-05-19	Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem	CD44 polypeptides, polynucleotides encoding same, antibodies directed thereagainst and method of using same for diagnosing and treating inflammatory diseases
US6656730B1 (en)	1999-06-15	2003-12-02	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
US6593466B1 (en)	1999-07-07	2003-07-15	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof
US6261840B1 (en)	2000-01-18	2001-07-17	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense modulation of PTP1B expression
US20020055479A1 (en)	2000-01-18	2002-05-09	Cowsert Lex M.	Antisense modulation of PTP1B expression
US20030176385A1 (en) *	2000-02-15	2003-09-18	Jingfang Ju	Antisense modulation of protein expression
ATE452906T1 (de) *	2000-04-13	2010-01-15	Thomas N Wight	Therapeutische zusammenfassungen und verfahren zur modulierung von v3, eine isoform von versican
US7189705B2 (en)	2000-04-20	2007-03-13	The University Of British Columbia	Methods of enhancing SPLP-mediated transfection using endosomal membrane destabilizers
US6680172B1 (en)	2000-05-16	2004-01-20	Regents Of The University Of Michigan	Treatments and markers for cancers of the central nervous system
US6656700B2 (en)	2000-05-26	2003-12-02	Amersham Plc	Isoforms of human pregnancy-associated protein-E
US6686188B2 (en) *	2000-05-26	2004-02-03	Amersham Plc	Polynucleotide encoding a human myosin-like polypeptide expressed predominantly in heart and muscle
US20060166227A1 (en) *	2000-06-20	2006-07-27	Stephen Kingsmore	Protein expression profiling
US6323009B1 (en) *	2000-06-28	2001-11-27	Molecular Staging, Inc.	Multiply-primed amplification of nucleic acid sequences
KR100917101B1 (ko) *	2000-08-04	2009-09-15	도요 보세키 가부시키가이샤	플렉시블 금속적층체 및 그 제조방법
US8568766B2 (en) *	2000-08-24	2013-10-29	Gattadahalli M. Anantharamaiah	Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
US7795232B1 (en)	2000-08-25	2010-09-14	Genta Incorporated	Methods of treatment of a bcl-2 disorder using bcl-2 antisense oligomers
US20020123474A1 (en) *	2000-10-04	2002-09-05	Shannon Mark E.	Human GTP-Rho binding protein2
EP1326892A2 (en)	2000-10-12	2003-07-16	University of Rochester	Compositions that inhibit proliferation of cancer cells
EP1337664A4 (en) *	2000-10-27	2005-01-19	Invitrogen Corp	METHOD FOR INTRODUCING ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES IN EUKARYOTIC CELLS
EP1355634B8 (en) *	2000-11-09	2009-03-04	Neopharm, Inc.	Sn-38 lipid complexes and methods of use
US7767802B2 (en)	2001-01-09	2010-08-03	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes
US6573051B2 (en) *	2001-03-09	2003-06-03	Molecular Staging, Inc.	Open circle probes with intramolecular stem structures
WO2002072790A2 (en)	2001-03-14	2002-09-19	Myriad Genetics, Inc	Tsg101-gag interaction and use thereof
US6656732B1 (en)	2001-05-18	2003-12-02	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense inhibition of src-c expression
WO2003030864A1 (en) *	2001-05-29	2003-04-17	Neopharm, Inc.	Liposomal formulation of irinotecan
PT2000545E (pt)	2001-06-20	2011-12-21	Genentech Inc	Composições e métodos para o diagnóstico e tratamento do tumor pulmonar
EP2221376B1 (en)	2001-06-21	2012-11-21	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
US20030096770A1 (en) *	2001-07-11	2003-05-22	Krotz Achim H.	Enhancement of the stability of oligonucleotides comprising phosphorothioate linkages by addition of water-soluble antioxidants
US6822088B2 (en)	2001-07-17	2004-11-23	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Synthesis of oligonucleotides on solid support
US6964950B2 (en)	2001-07-25	2005-11-15	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense modulation of C-reactive protein expression
US7425545B2 (en)	2001-07-25	2008-09-16	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en)	2001-07-30	2003-05-22	Crooke Rosanne M.	Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7407943B2 (en)	2001-08-01	2008-08-05	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense modulation of apolipoprotein B expression
WO2003013437A2 (en) *	2001-08-07	2003-02-20	University Of Delaware	Compositions and methods for the prevention and treatment of huntington's disease
US20040096880A1 (en) *	2001-08-07	2004-05-20	Kmiec Eric B.	Compositions and methods for the treatment of diseases exhibiting protein misassembly and aggregation
US7227014B2 (en)	2001-08-07	2007-06-05	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
ATE411054T1 (de) *	2001-08-17	2008-10-15	Coley Pharm Gmbh	Kombinations-motif-immunstimulierende oligonukleotide mit verbesserter wirkung
DE60238143D1 (de)	2001-09-18	2010-12-09	Genentech Inc	Zusammensetzungen und verfahren für die diagnose von tumoren
NZ585001A (en)	2001-10-09	2011-08-26	Isis Pharmaceuticals Inc	Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
US6750019B2 (en)	2001-10-09	2004-06-15	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
US6965025B2 (en)	2001-12-10	2005-11-15	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
AU2002367318B2 (en)	2002-01-02	2007-07-12	Genentech, Inc.	Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
IL152904A0 (en)	2002-01-24	2003-06-24	Gamida Cell Ltd	Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
WO2003062404A1 (en) *	2002-01-25	2003-07-31	Gamida-Cell Ltd.	Methods of expanding stem and progenitor cells and expanded cell populations obtained thereby
US8278103B2 (en) *	2002-02-01	2012-10-02	Mcgill University	Oligonucleotides comprising alternating segments and uses thereof
ATE556714T1 (de)	2002-02-01	2012-05-15	Life Technologies Corp	Doppelsträngige oligonukleotide
EP1572902B1 (en) *	2002-02-01	2014-06-11	Life Technologies Corporation	HIGH POTENCY siRNAS FOR REDUCING THE EXPRESSION OF TARGET GENES
US20060009409A1 (en)	2002-02-01	2006-01-12	Woolf Tod M	Double-stranded oligonucleotides
US7553619B2 (en) *	2002-02-08	2009-06-30	Qiagen Gmbh	Detection method using dissociated rolling circle amplification
EP1487995A4 (en) *	2002-02-13	2006-08-02	Medbridge Inc	PROTEIN CARRIER SYSTEM FOR THERAPEUTIC OLIGONUCLEOTIDES
US20030191075A1 (en) *	2002-02-22	2003-10-09	Cook Phillip Dan	Method of using modified oligonucleotides for hepatic delivery
US20030180712A1 (en)	2002-03-20	2003-09-25	Biostratum Ab	Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels
US7138512B2 (en) *	2002-04-10	2006-11-21	Georgetown University	Gene SHINC-2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
JP2005536190A (ja)	2002-04-16	2005-12-02	ジェネンテック・インコーポレーテッド	腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
US20030199464A1 (en)	2002-04-23	2003-10-23	Silviu Itescu	Regeneration of endogenous myocardial tissue by induction of neovascularization
WO2003097661A2 (en) *	2002-05-13	2003-11-27	Salus Therapeutics	Antiviral phosphorothioate oligonucleotides
US7199107B2 (en)	2002-05-23	2007-04-03	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Antisense modulation of kinesin-like 1 expression
US20040248094A1 (en) *	2002-06-12	2004-12-09	Ford Lance P.	Methods and compositions relating to labeled RNA molecules that reduce gene expression
US20050221326A1 (en) *	2002-06-12	2005-10-06	Avi Orr-Urtreger	Oligonucleotides antibodies and kits including same for treating prostate cancer and determining predisposition thereto
AU2003276131A1 (en) *	2002-06-18	2003-12-31	Epigenesis Pharmaceuticals, Inc.	A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses
US7569553B2 (en)	2002-07-03	2009-08-04	Coley Pharmaceutical Group, Inc.	Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US7605138B2 (en) *	2002-07-03	2009-10-20	Coley Pharmaceutical Group, Inc.	Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US20040053880A1 (en) *	2002-07-03	2004-03-18	Coley Pharmaceutical Group, Inc.	Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US7807803B2 (en)	2002-07-03	2010-10-05	Coley Pharmaceutical Group, Inc.	Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US7576066B2 (en) *	2002-07-03	2009-08-18	Coley Pharmaceutical Group, Inc.	Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
EP1575992A4 (en)	2002-08-05	2007-02-21	Univ Rochester	CHEMICAL PROTEINS FROM PROTEIN TRANSDUCATING DOMAIN / DEAMINASE, RELATED COMPOUNDS AND THEIR USES
US20040029275A1 (en) *	2002-08-10	2004-02-12	David Brown	Methods and compositions for reducing target gene expression using cocktails of siRNAs or constructs expressing siRNAs
US20060030578A1 (en) *	2002-08-20	2006-02-09	Neopharm, Inc.	Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan
WO2004035032A2 (en) *	2002-08-20	2004-04-29	Neopharm, Inc.	Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
US20050196382A1 (en) *	2002-09-13	2005-09-08	Replicor, Inc.	Antiviral oligonucleotides targeting viral families
BR0314236A (pt) *	2002-09-13	2005-08-09	Replicor Inc	Formulação de oligonucleotìdeo, composição farmacêutica, kit, composto antiviral, preparação de oligonucleotìdeo e métodos para seleção de um oligonucleotìdeo antiviral para uso como um agente antiviral, para profilaxia ou tratamento de uma infecção viral em um paciente, para tratamento profilático de câncer causado por oncovìrus, para identificação de um composto que altera a ligação de um oligonucleotìdeo a pelo menos um componente viral, para purificação da ligação de oligonucleotìdeos a pelo menos um componente viral e para enriquecimento de oligonucleotìdeos a partir de um agrupamento de oligonucleotìdeos
AU2003288906C1 (en)	2002-09-20	2010-12-09	Yale University	Riboswitches, methods for their use, and compositions for use with riboswitches.
US7229976B2 (en)	2002-09-26	2007-06-12	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of forkhead box O1A expression
CN1753687A (zh) *	2002-10-29	2006-03-29	科勒制药集团股份有限公司	Cpg寡核苷酸在治疗丙型肝炎病毒感染中的应用
EP1560597A4 (en) *	2002-10-29	2007-06-27	Pharmacia Corp	DIFFERENTIALLY EXPRESSED CANCER GENES, POLYPEPTIDES CODED THEREIN, AND METHOD OF USE THEREOF
AU2003291755A1 (en)	2002-11-05	2004-06-07	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
US9150606B2 (en) *	2002-11-05	2015-10-06	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
US9150605B2 (en)	2002-11-05	2015-10-06	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
EP2336318B1 (en)	2002-11-13	2013-04-24	Genzyme Corporation	Antisense modulation of apolipoprotein b expression
SI1569695T1 (sl)	2002-11-13	2013-08-30	Genzyme Corporation	Protismiselna modulacija ekspresije apolipoproteina B
US20060009378A1 (en)	2002-11-14	2006-01-12	Itshak Golan	Novel galectin sequences and compositions and methods utilizing same for treating or diagnosing arthritis and other chronic inflammatory diseases
JP4555089B2 (ja)	2002-11-15	2010-09-29	モーフオテク・インコーポレーテツド	ｉｎｖｉｔｒｏ免疫感作により創製されたハイブリドーマからの抗体の高生産量の生成方法
AU2003298650B2 (en)	2002-11-15	2010-03-11	Musc Foundation For Research Development	Complement receptor 2 targeted complement modulators
EP2410332A1 (en)	2002-11-21	2012-01-25	The University Of Utah	Method for identifying purinergic modulators of the olfactory system
US7144999B2 (en)	2002-11-23	2006-12-05	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
CA2502015A1 (en) *	2002-12-11	2004-06-24	Coley Pharmaceutical Group, Inc.	5' cpg nucleic acids and methods of use
AU2003299694A1 (en)	2002-12-20	2004-07-22	Qiagen Gmbh	Nucleic acid amplification
US9487823B2 (en) *	2002-12-20	2016-11-08	Qiagen Gmbh	Nucleic acid amplification
US6977153B2 (en) *	2002-12-31	2005-12-20	Qiagen Gmbh	Rolling circle amplification of RNA
CA2513072A1 (en) *	2003-01-09	2004-07-29	Invitrogen Corporation	Cellular delivery and activation polypeptide-nucleic acid complexes
NZ541637A (en)	2003-02-11	2008-07-31	Antisense Therapeutics Pty Ltd	Modulation of insulin like growth factor I receptor
US8084432B2 (en) *	2003-02-13	2011-12-27	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for treatment of pouchitis
US7803781B2 (en)	2003-02-28	2010-09-28	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
US20040185559A1 (en)	2003-03-21	2004-09-23	Isis Pharmaceuticals Inc.	Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
US8043834B2 (en)	2003-03-31	2011-10-25	Qiagen Gmbh	Universal reagents for rolling circle amplification and methods of use
US20040198640A1 (en) *	2003-04-02	2004-10-07	Dharmacon, Inc.	Stabilized polynucleotides for use in RNA interference
US7598227B2 (en)	2003-04-16	2009-10-06	Isis Pharmaceuticals Inc.	Modulation of apolipoprotein C-III expression
CA2522184A1 (en) *	2003-04-17	2004-11-04	The Trustees Of Columbia University In The City Of New York	Desmoglein 4 is a novel gene involved in hair growth
WO2004092407A1 (en) *	2003-04-17	2004-10-28	Genesis Group Inc.	Pygopus in diagnosis and treatment of cancer
US7399853B2 (en)	2003-04-28	2008-07-15	Isis Pharmaceuticals	Modulation of glucagon receptor expression
EP1624936B1 (en) *	2003-05-16	2009-10-28	Universite Laval	Cns chloride modulation and uses thereof
US7960355B2 (en) *	2003-05-23	2011-06-14	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein
US7897582B2 (en) *	2003-05-23	2011-03-01	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein
JP4579911B2 (ja)	2003-06-03	2010-11-10	アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド	スルビビン発現の調節
AU2004263830B2 (en)	2003-06-13	2008-12-18	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Double-stranded ribonucleic acid with increased effectiveness in an organism
EP1636342A4 (en) *	2003-06-20	2008-10-08	Isis Pharmaceuticals Inc	OLIGOMER COMPOUNDS FOR USE IN THE MODULATION OF GENES
US8969314B2 (en)	2003-07-31	2015-03-03	Regulus Therapeutics, Inc.	Methods for use in modulating miR-122a
US7683036B2 (en)	2003-07-31	2010-03-23	Regulus Therapeutics Inc.	Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding RNAs
US7825235B2 (en)	2003-08-18	2010-11-02	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
US20050053981A1 (en) *	2003-09-09	2005-03-10	Swayze Eric E.	Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
US20070123480A1 (en) *	2003-09-11	2007-05-31	Replicor Inc.	Oligonucleotides targeting prion diseases
EP2256201A3 (en)	2003-09-18	2012-07-04	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of eIF4E expression
CA2538252C (en) *	2003-09-18	2014-02-25	Isis Pharmaceuticals, Inc.	4'-thionucleosides and oligomeric compounds
EP1678303A2 (en) *	2003-10-30	2006-07-12	Coley Pharmaceutical GmbH	C-class oligonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory potency
US20050191653A1 (en)	2003-11-03	2005-09-01	Freier Susan M.	Modulation of SGLT2 expression
DK2295073T3 (da)	2003-11-17	2014-07-28	Genentech Inc	Antistof mod cd22 til behandling af tumor af hæmatopoietisk oprindelse
EP1711606A2 (en)	2004-01-20	2006-10-18	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of glucocorticoid receptor expression
US7468431B2 (en) *	2004-01-22	2008-12-23	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of eIF4E-BP2 expression
US8778900B2 (en) *	2004-01-22	2014-07-15	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of eIF4E-BP1 expression
EP1713900A4 (en) *	2004-01-27	2009-06-17	Compugen Ltd	METHOD AND SYSTEMS FOR COMMENTING BIOMOLECULAR SEQUENCES
US7842459B2 (en)	2004-01-27	2010-11-30	Compugen Ltd.	Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis
US20090280567A1 (en) *	2004-02-06	2009-11-12	Dharmacon, Inc.	Stabilized sirnas as transfection controls and silencing reagents
WO2005078094A2 (en) *	2004-02-06	2005-08-25	Dharmacon, Inc.	Stabilized rnas as transfection controls and silencing reagents
US8569474B2 (en) *	2004-03-09	2013-10-29	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
US8790919B2 (en)	2004-03-15	2014-07-29	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for optimizing cleavage of RNA by RNase H
KR101147147B1 (ko) *	2004-04-01	2012-05-25	머크 샤프 앤드 돔 코포레이션	Ｒｎａ 간섭의 오프 타겟 효과 감소를 위한 변형된폴리뉴클레오타이드
JP2007531794A (ja)	2004-04-05	2007-11-08	アルニラムファーマスーティカルズインコーポレイテッド	オリゴヌクレオチドの合成および精製に使用する方法および反応試薬
US20050244869A1 (en) *	2004-04-05	2005-11-03	Brown-Driver Vickie L	Modulation of transthyretin expression
US20050260755A1 (en) *	2004-04-06	2005-11-24	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Sequential delivery of oligomeric compounds
AU2005323437B2 (en)	2004-04-30	2011-10-06	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Oligonucleotides comprising a C5-modified pyrimidine
WO2005110490A1 (en) *	2004-05-14	2005-11-24	Universite Laval	Phospholipase c gamma modulation and uses thereof for management of pain and nociception
DK1773872T3 (en)	2004-05-21	2017-05-08	Uab Res Found	VARIABLE Lymphocyte Receptors, Associated Polypeptides and Nucleic Acids, and Uses thereof
US20080152700A1 (en) *	2004-06-01	2008-06-26	Reza Sheikhnejad	Methods and compositions for the inhibition of gene expression
US7807647B2 (en) *	2004-06-01	2010-10-05	Pronai Therapeutics, Inc.	Methods and compositions for cancer therapy
US8815599B2 (en) *	2004-06-01	2014-08-26	Pronai Therapeutics, Inc.	Methods and compositions for the inhibition of gene expression
US20080261904A1 (en) *	2004-06-03	2008-10-23	Balkrishen Bhat	Chimeric Gapped Oligomeric Compounds
US20090048192A1 (en) *	2004-06-03	2009-02-19	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Double Strand Compositions Comprising Differentially Modified Strands for Use in Gene Modulation
US8394947B2 (en) *	2004-06-03	2013-03-12	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Positionally modified siRNA constructs
WO2005121339A1 (en) *	2004-06-09	2005-12-22	Mcgill University	Polynucleotides encoding acetylcholine-gated chloride channel subunits of caenorhabditis elegans
US7884086B2 (en) *	2004-09-08	2011-02-08	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
WO2006030442A2 (en) *	2004-09-16	2006-03-23	Gamida-Cell Ltd.	Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells
CA2989941A1 (en) *	2004-09-23	2006-03-30	Arc Pharmaceuticals, Inc.	Pharmaceutical compostions and methods relating to inhibiting fibrous adhesions or inflammatory disease using low sulphate fucans
EP1799825B1 (en)	2004-10-05	2011-06-29	The California Institute of Technology	Aptamer regulated nucleic acids and uses thereof
MY159370A (en) *	2004-10-20	2016-12-30	Coley Pharm Group Inc	Semi-soft-class immunostimulatory oligonucleotides
CA2588087A1 (en) *	2004-11-15	2006-05-18	Obe Therapy Biotechnology S.A.S.	Methods of reducing body fat
US7923207B2 (en)	2004-11-22	2011-04-12	Dharmacon, Inc.	Apparatus and system having dry gene silencing pools
US20060166234A1 (en) *	2004-11-22	2006-07-27	Barbara Robertson	Apparatus and system having dry control gene silencing compositions
US7935811B2 (en) *	2004-11-22	2011-05-03	Dharmacon, Inc.	Apparatus and system having dry gene silencing compositions
ZA200707490B (en)	2005-03-10	2008-12-31	Genentech Inc	Methods and compositions for modulatiing vascular integrity
US7476733B2 (en) *	2005-03-25	2009-01-13	The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services	Development of a real-time PCR assay for detection of pneumococcal DNA and diagnosis of pneumococccal disease
US20060223777A1 (en) *	2005-03-29	2006-10-05	Dharmacon, Inc.	Highly functional short hairpin RNA
US8309303B2 (en) *	2005-04-01	2012-11-13	Qiagen Gmbh	Reverse transcription and amplification of RNA with simultaneous degradation of DNA
WO2007008300A2 (en)	2005-05-31	2007-01-18	ECOLE POLYTECHNIQUE FéDéRALE DE LAUSANNE	Triblock copolymers for cytoplasmic delivery of gene-based drugs
WO2006133022A2 (en)	2005-06-03	2006-12-14	The Johns Hopkins University	Compositions and methods for decreasing microrna expression for the treatment of neoplasia
WO2006138145A1 (en)	2005-06-14	2006-12-28	Northwestern University	Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
ES2435774T3 (es) *	2005-07-07	2013-12-23	Yissum Research Development Company, Of The Hebrew University Of Jerusalem	Agentes de ácido nucleico para la regulación negativa de H19, y métodos de uso del mismo
EP2239327B1 (en)	2005-08-11	2015-02-25	Synthetic Genomics, Inc.	Method for in vitro recombination
EP1915461B1 (en)	2005-08-17	2018-08-01	Dx4U GmbH	Composition and method for determination of ck19 expression
EP1931780B1 (en)	2005-08-29	2016-01-06	Regulus Therapeutics Inc.	Antisense compounds having enhanced anti-microrna activity
EP1762627A1 (de)	2005-09-09	2007-03-14	Qiagen GmbH	Verfahren zur Aktivierung einer Nukleinsäure für eine Polymerase-Reaktion
IL172297A (en)	2005-10-03	2016-03-31	Compugen Ltd	Soluble vegfr-1 variants for diagnosis of preeclamsia
US8080534B2 (en) *	2005-10-14	2011-12-20	Phigenix, Inc	Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
EP2392645A1 (en)	2005-10-14	2011-12-07	MUSC Foundation For Research Development	Targeting PAX2 for the induction of DEFB1-mediated tumor immunity and cancer therapy
JP5111385B2 (ja)	2005-10-28	2013-01-09	アルナイラムファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド	ハンチンチン遺伝子の発現を抑制するための組成物および方法
US20100069461A1 (en)	2005-11-09	2010-03-18	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for inhibiting expression of factor v leiden mutant gene
CA2630602A1 (en)	2005-11-21	2007-05-31	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of eif4e-bp2 expression
US8846393B2 (en)	2005-11-29	2014-09-30	Gamida-Cell Ltd.	Methods of improving stem cell homing and engraftment
PL1957044T3 (pl)	2005-12-01	2013-11-29	Pronai Therapeutics Inc	Amfoteryczny preparat liposomowy
WO2007100412A2 (en) *	2005-12-21	2007-09-07	Yale University	Methods and compositions related to the modulation of riboswitches
JP5713377B2 (ja)	2005-12-28	2015-05-07	ザスクリプスリサーチインスティテュート	薬物標的としての天然アンチセンスおよび非コードｒｎａ転写物
US20100184021A1 (en)	2006-01-16	2010-07-22	Compugen Ltd.	Novel nucleotide and amino acid sequences, and methods of use thereof for diagnosis
AU2007211082B2 (en)	2006-01-27	2012-09-27	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligomeric compounds and compositions for the use in modulation of microRNAs
WO2007090071A2 (en)	2006-01-27	2007-08-09	Isis Pharmaceuticals, Inc.	6-modified bicyclic nucleic acid analogs
US7569686B1 (en)	2006-01-27	2009-08-04	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
NZ571568A (en)	2006-03-31	2010-11-26	Alnylam Pharmaceuticals Inc	Double-stranded RNA molecule compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 gene
CN101437943A (zh) *	2006-05-03	2009-05-20	波罗的科技发展有限公司	牢固结合的碱基-修饰的寡核苷酸和人工核酸酶组合的反义药剂
DE102006020885A1 (de) *	2006-05-05	2007-11-08	Qiagen Gmbh	Einführung von Sequenzelementen in Nukleinsäuren
JP2009536222A (ja)	2006-05-05	2009-10-08	アイシスファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド	Ｐｃｓｋ９の発現を調節するための化合物および方法
AU2007249349B2 (en) *	2006-05-11	2012-03-08	Isis Pharmaceuticals, Inc.	5'-Modified bicyclic nucleic acid analogs
CN101484588B (zh)	2006-05-11	2013-11-06	阿尔尼拉姆医药品有限公司	抑制pcsk9基因表达的组合物和方法
US7666854B2 (en) *	2006-05-11	2010-02-23	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
CN101489566B (zh)	2006-05-19	2012-04-18	阿尔尼拉姆医药品有限公司	Aha基因的RNAi调控及其治疗性应用
WO2007137220A2 (en)	2006-05-22	2007-11-29	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for inhibiting expression of ikk-b gene
US8198253B2 (en)	2006-07-19	2012-06-12	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and their uses directed to HBXIP
US8101585B2 (en) *	2006-08-04	2012-01-24	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for the modulation of JNK proteins
WO2008033866A2 (en) *	2006-09-11	2008-03-20	Yale University	Methods and compositions for the use of lysine riboswitches
EP2066687A4 (en)	2006-09-21	2010-12-08	Alnylam Pharmaceuticals Inc	COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF HAMP GENE
AU2007299705B2 (en) *	2006-09-22	2012-09-06	Dharmacon, Inc.	Duplex oligonucleotide complexes and methods for gene silencing by RNA interference
CA2927045A1 (en)	2006-10-03	2008-04-10	Muthiah Manoharan	Lipid containing formulations
WO2008067040A2 (en)	2006-10-06	2008-06-05	University Of Utah Research Foundation	Method of detecting ocular diseases and pathologic conditions and treatment of same
US8999317B2 (en)	2006-11-01	2015-04-07	University Of Rochester	Methods and compositions related to the structure and function of APOBEC3G
US8158595B2 (en)	2006-11-09	2012-04-17	California Institute Of Technology	Modular aptamer-regulated ribozymes
AU2007323469B2 (en) *	2006-11-23	2014-07-24	Guangdong Maijinjia Biotechnology Co., Ltd	Oligonucleotides for modulating target RNA activity
BRPI0720038A2 (pt)	2006-12-11	2013-12-24	Univ Utah Res Found	Métodos para inibir a permeabilidade vascular em tecido, para triar ou avaliar um agente que inibe a permeabilidade vascular, para tratar ou prevenir a síndrome da angústia respiratória, a retinopatia de prematuridade, a retinopatia diabética e a degeneração macular úmida em um indivíduo, para tratar indivíduos com sugestões repulsivas ou miméticos e para promover a angiogênese em um tecido, polipeptídeo isolado, ácido nucleico isolado, e, vetor
US20100129358A1 (en)	2006-12-22	2010-05-27	University Of Utah Research Foundation	Method of detecting ocular diseases and pathologic conditions and treatment of same
WO2008087641A2 (en) *	2007-01-16	2008-07-24	Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem	H19 silencing nucleic acid agents for treating rheumatoid arthritis
US20100196403A1 (en) *	2007-01-29	2010-08-05	Jacob Hochman	Antibody conjugates for circumventing multi-drug resistance
WO2009045469A2 (en)	2007-10-02	2009-04-09	Amgen Inc.	Increasing erythropoietin using nucleic acids hybridizable to micro-rna and precursors thereof
EP2121987B1 (en)	2007-02-09	2012-06-13	Northwestern University	Particles for detecting intracellular targets
CA2679586A1 (en) *	2007-02-27	2008-10-23	Northwestern University	Molecule attachment to nanoparticles
MX2009010081A (es)	2007-03-22	2010-01-20	Univ Yale	Metodos y composiciones relacionadas con los ribointerruptores (riboswitches) que controlan el corte y empalme (splicing) alternativo.
PE20090064A1 (es)	2007-03-26	2009-03-02	Novartis Ag	Acido ribonucleico de doble cadena para inhibir la expresion del gen e6ap humano y composicion farmaceutica que lo comprende
EP2905336A1 (en)	2007-03-29	2015-08-12	Alnylam Pharmaceuticals Inc.	Compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola
EP2162552A4 (en)	2007-05-11	2010-06-30	Univ Johns Hopkins	BIOMARKER FOR MELANOME
EP2164996A4 (en)	2007-05-29	2010-07-14	Univ Yale	RIBOSWITCHES AND METHOD AND COMPOSITIONS FOR USE AND WITH RIBOSWITCHES
AU2008260089A1 (en) *	2007-05-29	2008-12-11	Yale University	Methods and compositions related to riboswitches that control alternative splicing and RNA processing
CA2688321A1 (en)	2007-05-30	2008-12-11	Isis Pharmaceuticals, Inc.	N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
EP2160464B1 (en)	2007-05-30	2014-05-21	Northwestern University	Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
DK2173760T4 (en)	2007-06-08	2016-02-08	Isis Pharmaceuticals Inc	Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge
AU2008272918B2 (en) *	2007-07-05	2012-09-13	Isis Pharmaceuticals, Inc.	6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
EP2316943B1 (en)	2007-07-05	2013-06-19	Novartis AG	DSRNA for treating viral infection
US20090082217A1 (en) *	2007-07-16	2009-03-26	California Institute Of Technology	Selection of nucleic acid-based sensor domains within nucleic acid switch platform
KR101654007B1 (ko)	2007-08-15	2016-09-05	아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드	테트라하이드로피란 핵산 유사체
US8367815B2 (en) *	2007-08-28	2013-02-05	California Institute Of Technology	Modular polynucleotides for ligand-controlled regulatory systems
EP2195331B1 (en) *	2007-08-28	2013-11-20	Uab Research Foundation	Synthetic apolipoprotein e mimicking polypeptides and methods of use
WO2009032702A2 (en)	2007-08-28	2009-03-12	Uab Research Foundation	Synthetic apolipoprotein e mimicking polypeptides and methods of use
US20120165387A1 (en)	2007-08-28	2012-06-28	Smolke Christina D	General composition framework for ligand-controlled RNA regulatory systems
JP5607530B2 (ja)	2007-09-04	2014-10-15	コンピュゲンエルティーディー．	ポリペプチド並びにポリヌクレオチド、並びに薬剤および生物製剤生産のための薬剤標的としてのその利用
US8865667B2 (en)	2007-09-12	2014-10-21	California Institute Of Technology	Higher-order cellular information processing devices
US8445217B2 (en)	2007-09-20	2013-05-21	Vanderbilt University	Free solution measurement of molecular interactions by backscattering interferometry
US7951785B2 (en) *	2007-09-21	2011-05-31	California Institute Of Technology	NFIA in glial fate determination, glioma therapy and astrocytoma treatment
WO2009060124A2 (en) *	2007-11-05	2009-05-14	Baltic Technology Development, Ltd.	Use of oligonucleotides with modified bases in hybridization of nucleic acids
US8097712B2 (en)	2007-11-07	2012-01-17	Beelogics Inc.	Compositions for conferring tolerance to viral disease in social insects, and the use thereof
US8916531B2 (en) *	2007-11-20	2014-12-23	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of CD40 expression
WO2009067647A1 (en) *	2007-11-21	2009-05-28	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs
CA2707042A1 (en)	2007-12-10	2009-06-18	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for inhibiting expression of factor vii gene
US9029524B2 (en) *	2007-12-10	2015-05-12	California Institute Of Technology	Signal activated RNA interference
US7845686B2 (en) *	2007-12-17	2010-12-07	S & B Technical Products, Inc.	Restrained pipe joining system for plastic pipe
WO2009086558A1 (en)	2008-01-02	2009-07-09	Tekmira Pharmaceuticals Corporation	Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids
WO2009100320A2 (en) *	2008-02-07	2009-08-13	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
US8188060B2 (en)	2008-02-11	2012-05-29	Dharmacon, Inc.	Duplex oligonucleotides with enhanced functionality in gene regulation
CA2715289C (en)	2008-02-11	2019-12-24	Rxi Pharmaceuticals Corporation	Modified rnai polynucleotides and uses thereof
KR101397407B1 (ko)	2008-03-05	2014-06-19	알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드	Ｅｇ5 및 ＶＥＧＦ 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법
WO2009117589A1 (en) *	2008-03-21	2009-09-24	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligomeric compounds comprising tricyclic nucleosides and methods for their use
US9290534B2 (en) *	2008-04-04	2016-03-22	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Oligomeric compounds having at least one neutrally linked terminal bicyclic nucleoside
ES2686708T3 (es)	2008-04-18	2018-10-19	Baxter International Inc.	Composición basada en microesferas para prevenir y/o revertir la diabetes autoinmune de nueva aparición
US20090274696A1 (en) *	2008-04-29	2009-11-05	Wyeth	Methods for treating inflammation
US8082730B2 (en) *	2008-05-20	2011-12-27	Caterpillar Inc.	Engine system having particulate reduction device and method
EP2323667A4 (en) *	2008-08-07	2012-07-25	Isis Pharmaceuticals Inc	MODULATION OF TRANSTHYRETIN EXPRESSION BY TREATMENT OF CNS DISEASES
NZ601660A (en)	2008-08-25	2014-05-30	Excaliard Pharmaceuticals Inc	Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof
WO2010028054A1 (en)	2008-09-02	2010-03-11	Alnylam Europe Ag.	Compositions and methods for inhibiting expression of mutant egfr gene
EP2342340A1 (en)	2008-09-22	2011-07-13	Rxi Pharmaceuticals Corporation	Rna interference in skin indications
DK2361256T3 (da) *	2008-09-24	2013-07-01	Isis Pharmaceuticals Inc	Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger
DK2356129T3 (da) *	2008-09-24	2013-05-13	Isis Pharmaceuticals Inc	Substituerede alpha-L-bicykliske nukleosider
AU2009296395A1 (en)	2008-09-25	2010-04-01	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Serum Amyloid A gene
CA2740000C (en)	2008-10-09	2017-12-12	Tekmira Pharmaceuticals Corporation	Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids
KR101773551B1 (ko)	2008-10-15	2017-08-31	아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드	인자 １１ 발현의 조정
MX360460B (es)	2008-10-20	2018-11-05	Alnylam Pharmaceuticals Inc	Composiciones y metodos para inhibir la expresion de transtiretina.
EP2447274B1 (en)	2008-10-24	2017-10-04	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Oligomeric compounds and methods
US20120059045A1 (en)	2008-10-24	2012-03-08	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Methods of using oligomeric compounds comprising 2'-substituted nucleosides
RU2593939C2 (ru) *	2008-11-13	2016-08-10	Ногра Фарма Лимитед	Антисмысловые композиции и способы их получения и применения
EP2365803B1 (en)	2008-11-24	2017-11-01	Northwestern University	Polyvalent rna-nanoparticle compositions
WO2010061393A1 (en)	2008-11-30	2010-06-03	Compugen Ltd.	He4 variant nucleotide and amino acid sequences, and methods of use thereof
US20110237649A1 (en)	2008-12-04	2011-09-29	Opko Curna, Llc	Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirtuin 1
US20110294870A1 (en)	2008-12-04	2011-12-01	Opko Curna, Llc	Treatment of tumor suppressor gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to the gene
ES2629630T3 (es)	2008-12-04	2017-08-11	Curna, Inc.	Tratamiento de enfermedades relacionadas con eritropoyetina (EPO) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a EPO
ES2554765T3 (es)	2008-12-05	2015-12-23	Yeda Research And Development Co. Ltd.	miRNA-9 o miRNA-9* para uso en el tratamiento de ELA
CA2746514C (en)	2008-12-10	2018-11-27	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Gnaq targeted dsrna compositions and methods for inhibiting expression
EP2376633A1 (en)	2008-12-17	2011-10-19	AVI BioPharma, Inc.	Antisense compositions and methods for modulating contact hypersensitivity or contact dermatitis
AU2010203474B2 (en) *	2009-01-08	2015-11-19	Northwestern University	Inhibition of bacterial protein production by polyvalent oligonucleotide modified nanoparticle conjugates
US20100233270A1 (en)	2009-01-08	2010-09-16	Northwestern University	Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles
KR101546673B1 (ko) *	2009-01-15	2015-08-25	삼성전자주식회사	전자 사진용 토너 및 그의 제조방법
EP3243504A1 (en)	2009-01-29	2017-11-15	Arbutus Biopharma Corporation	Improved lipid formulation
US9745574B2 (en)	2009-02-04	2017-08-29	Rxi Pharmaceuticals Corporation	RNA duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality
US8536320B2 (en)	2009-02-06	2013-09-17	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Tetrahydropyran nucleic acid analogs
ES2762610T3 (es)	2009-02-12	2020-05-25	Curna Inc	Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) por inhibición de transcrito antisentido natural para BDNF
CN102439149B (zh)	2009-02-12	2018-01-02	库尔纳公司	通过抑制针对胶质细胞衍生神经营养因子(gdnf)的天然反义转录物来治疗gdnf相关的疾病
US8329882B2 (en)	2009-02-18	2012-12-11	California Institute Of Technology	Genetic control of mammalian cells with synthetic RNA regulatory systems
WO2010099341A1 (en)	2009-02-26	2010-09-02	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for inhibiting expression of mig-12 gene
AU2010221419B2 (en)	2009-03-02	2015-10-01	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Nucleic acid chemical modifications
WO2010102058A2 (en)	2009-03-04	2010-09-10	Curna, Inc.	Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirt 1
AU2010223967B2 (en)	2009-03-12	2015-07-30	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 and VEGF genes
CN102482677B (zh)	2009-03-16	2017-10-17	库尔纳公司	通过抑制nrf2的天然反义转录物治疗核因子(红细胞衍生2)‑样2(nrf2)相关疾病
WO2010107740A2 (en)	2009-03-17	2010-09-23	Curna, Inc.	Treatment of delta-like 1 homolog (dlk1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlk1
US9145555B2 (en)	2009-04-02	2015-09-29	California Institute Of Technology	Integrated—ligand-responsive microRNAs
CN102449170A (zh)	2009-04-15	2012-05-09	西北大学	寡核苷酸功能化的纳米颗粒的递送
EP3248618A1 (en)	2009-04-22	2017-11-29	Massachusetts Institute Of Technology	Innate immune suppression enables repeated delivery of long rna molecules
EP2424987B1 (en)	2009-05-01	2017-11-15	CuRNA, Inc.	Treatment of hemoglobin (hbf/hbg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to hbf/hbg
SG10201911942UA (en)	2009-05-05	2020-02-27	Muthiah Manoharan	Lipid compositions
CA3045126A1 (en)	2009-05-05	2010-11-11	Arbutus Biopharma Corporation	Methods of delivering oligonucleotides to immune cells
CN103223177B (zh)	2009-05-06	2016-08-10	库尔纳公司	通过针对脂质转运和代谢基因的天然反义转录物的抑制治疗脂质转运和代谢基因相关疾病
ES2609655T3 (es)	2009-05-06	2017-04-21	Curna, Inc.	Tratamiento de enfermedades relacionadas con tristetraprolina (TTP) mediante inhibición de transcrito antisentido natural para TTP
WO2010132665A1 (en)	2009-05-15	2010-11-18	Yale University	Gemm riboswitches, structure-based compound design with gemm riboswitches, and methods and compositions for use of and with gemm riboswitches
DK2432881T3 (en)	2009-05-18	2018-02-26	Curna Inc	TREATMENT OF REPROGRAMMING FACTOR-RELATED DISEASES BY INHIBITING NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPTS TO A REPROGRAMMING FACTOR
WO2011019423A2 (en)	2009-05-20	2011-02-17	Schering Corporation	Modulation of pilr receptors to treat microbial infections
CA2762987A1 (en)	2009-05-22	2010-11-25	Joseph Collard	Treatment of transcription factor e3 (tfe3) and insulin receptor substrate 2 (irs2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tfe3
US20100303795A1 (en) *	2009-05-27	2010-12-02	Soerensen Karina Dalsgaard	Marker of prostate cancer
KR101704988B1 (ko)	2009-05-28	2017-02-08	큐알엔에이, 인크.	항바이러스 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 항바이러스 유전자 관련된 질환의 치료
KR101766408B1 (ko)	2009-06-10	2017-08-10	알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드	향상된 지질 조성물
US8951981B2 (en)	2009-06-16	2015-02-10	Curna, Inc.	Treatment of paraoxonase 1 (PON1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to PON1
WO2010148050A2 (en)	2009-06-16	2010-12-23	Curna, Inc.	Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene
WO2010151671A2 (en)	2009-06-24	2010-12-29	Curna, Inc.	Treatment of tumor necrosis factor receptor 2 (tnfr2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tnfr2
EP2446037B1 (en)	2009-06-26	2016-04-20	CuRNA, Inc.	Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene
WO2011005860A2 (en)	2009-07-07	2011-01-13	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	5' phosphate mimics
US9512164B2 (en)	2009-07-07	2016-12-06	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Oligonucleotide end caps
CN102762731B (zh)	2009-08-05	2018-06-22	库尔纳公司	通过抑制针对胰岛素基因(ins)的天然反义转录物来治疗胰岛素基因(ins)相关的疾病
US9012421B2 (en)	2009-08-06	2015-04-21	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
AP2015008874A0 (en)	2009-08-14	2015-11-30	Alnylam Pharmaceuticals Inc	Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus
WO2011022420A1 (en)	2009-08-17	2011-02-24	Yale University	Methylation biomarkers and methods of use
CA2771172C (en)	2009-08-25	2021-11-30	Opko Curna, Llc	Treatment of 'iq motif containing gtpase activating protein' (iqgap) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to iqgap
CA2772715C (en)	2009-09-02	2019-03-26	Genentech, Inc.	Mutant smoothened and methods of using the same
WO2011044902A1 (en)	2009-10-13	2011-04-21	Aarhus Universitet	Tff3 hypomethylation as a novel biomarker for prostate cancer
EP3272869B1 (en)	2009-10-14	2020-06-24	Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ltd.	Compositions for controlling varroa mites in bees
US8962584B2 (en)	2009-10-14	2015-02-24	Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd.	Compositions for controlling Varroa mites in bees
JP5819308B2 (ja)	2009-10-22	2015-11-24	ジェネンテック，インコーポレイテッド	マクロファージ刺激タンパク質のヘプシン活性化を調節するための方法及び組成物
WO2011056687A2 (en)	2009-10-27	2011-05-12	Swift Biosciences, Inc.	Polynucleotide primers and probes
CA2779099C (en)	2009-10-30	2021-08-10	Northwestern University	Templated nanoconjugates
EP2496716A1 (en)	2009-11-03	2012-09-12	University Of Virginia Patent Foundation	Versatile, visible method for detecting polymeric analytes
WO2011058555A1 (en)	2009-11-12	2011-05-19	Yeda Research And Development Co. Ltd.	A method of editing dna in a cell and constructs capable of same
EP2499248B1 (en)	2009-11-13	2017-01-04	Sarepta Therapeutics, Inc.	Antisense antiviral compound and method for treating influenza viral infection
WO2011063403A1 (en)	2009-11-23	2011-05-26	Swift Biosciences, Inc.	Devices to extend single stranded target molecules
PH12012500982A1 (en)	2009-11-30	2019-07-10	Genentech Inc	Antibodies for treating and diagnosing tumors expressing slc34a2 (tat211=seqid2)
JP6025567B2 (ja)	2009-12-16	2016-11-16	カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド	膜結合転写因子ペプチダーゼ、部位１（ｍｂｔｐｓ１）に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるｍｂｔｐｓ１関連性疾患の治療
EP2513308B1 (en)	2009-12-17	2017-01-18	Merck Sharp & Dohme Corp.	Modulation of pilr to treat immune disorders
RU2619185C2 (ru)	2009-12-23	2017-05-12	Курна, Инк.	Лечение заболеваний, связанных с разобщающим белком 2 (ucp2), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к ucp2
CN102869776B (zh)	2009-12-23	2017-06-23	库尔纳公司	通过抑制肝细胞生长因子(hgf)的天然反义转录物而治疗hgf相关疾病
EP2519633B1 (en)	2009-12-29	2017-10-25	CuRNA, Inc.	Treatment of nuclear respiratory factor 1 (nrf1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf1
ES2585829T3 (es)	2009-12-29	2016-10-10	Curna, Inc.	Tratamiento de las enfermedades relacionadas con la proteína tumoral 63 (p63) por inhibición de transcripción antisentido natural a p63
CA2785832A1 (en)	2010-01-04	2011-07-07	Curna, Inc.	Treatment of interferon regulatory factor 8 (irf8) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to irf8
KR101853509B1 (ko)	2010-01-06	2018-04-30	큐알엔에이, 인크.	췌장 발달 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 췌장 발달 유전자와 관련된 질환의 치료
WO2011085102A1 (en)	2010-01-11	2011-07-14	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Base modified bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
JP6027893B2 (ja)	2010-01-11	2016-11-16	カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド	性ホルモン結合グロブリン（ｓｈｂｇ）に対する天然アンチセンス転写物の阻害による性ホルモン結合グロブリン（ｓｈｂｇ）関連疾患の治療
EP2524042A2 (en)	2010-01-12	2012-11-21	Yale University	Structured rna motifs and compounds and methods for their use
EP2529015B1 (en)	2010-01-25	2017-11-15	CuRNA, Inc.	Treatment of rnase h1 related diseases by inhibition of natural antisense transcript to rnase h1
US20130028889A1 (en)	2010-02-04	2013-01-31	Ico Therapeutics Inc.	Dosing regimens for treating and preventing ocular disorders using c-raf antisense
WO2011095174A1 (en)	2010-02-08	2011-08-11	Aarhus Universitet	Human herpes virus 6 and 7 u20 polypeptide and polynucleotides for use as a medicament or diagnosticum
CN102844435B (zh)	2010-02-22	2017-05-10	库尔纳公司	通过抑制吡咯啉‑5‑羧酸还原酶1(pycr1)的天然反义转录物而治疗pycr1相关疾病
MA34057B1 (fr)	2010-02-23	2013-03-05	Genentech Inc	Compositions et methodes pour le diagnostic et le traitement d'une tumeur
WO2011105902A2 (en)	2010-02-23	2011-09-01	Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam	Antagonists of complement component 8-beta (c8-beta) and uses thereof
WO2011105901A2 (en)	2010-02-23	2011-09-01	Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam	Antagonists of complement component 9 (c9) and uses thereof
WO2011105900A2 (en)	2010-02-23	2011-09-01	Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam	Antagonists of complement component 8-alpha (c8-alpha) and uses thereof
WO2011107100A1 (en)	2010-03-03	2011-09-09	Aarhus Universitet	Methods and compositions for regulation of herv4
ES2641642T3 (es)	2010-03-08	2017-11-10	Monsanto Technology Llc	Moléculas de polinucleótido para regulación génica en plantas
WO2011112516A1 (en)	2010-03-08	2011-09-15	Ico Therapeutics Inc.	Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
US20130101512A1 (en)	2010-03-12	2013-04-25	Chad A. Mirkin	Crosslinked polynucleotide structure
US9068185B2 (en)	2010-03-12	2015-06-30	Sarepta Therapeutics, Inc.	Antisense modulation of nuclear hormone receptors
EP3210611B1 (en)	2010-03-12	2019-08-21	The Brigham and Women's Hospital, Inc.	Methods of treating vascular inflammatory disorders
US9193752B2 (en)	2010-03-17	2015-11-24	Isis Pharmaceuticals, Inc.	5′-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CN103200945B (zh)	2010-03-24	2016-07-06	雷克西制药公司	眼部症候中的rna干扰
EP3560503B1 (en)	2010-03-24	2021-11-17	Phio Pharmaceuticals Corp.	Rna interference in dermal and fibrotic indications
US8889350B2 (en)	2010-03-26	2014-11-18	Swift Biosciences, Inc.	Methods and compositions for isolating polynucleotides
AU2011235276B2 (en)	2010-03-29	2015-09-03	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	SiRNA therapy for transthyretin (TTR) related ocular amyloidosis
US9102938B2 (en)	2010-04-01	2015-08-11	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2′ and 5′ modified monomers and oligonucleotides
EP2555778A4 (en)	2010-04-06	2014-05-21	Alnylam Pharmaceuticals Inc	COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING CD274 / PD-L1 GENE EXPRESSION
WO2011127337A2 (en)	2010-04-09	2011-10-13	Opko Curna Llc	Treatment of fibroblast growth factor 21 (fgf21) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fgf21
US20110269194A1 (en)	2010-04-20	2011-11-03	Swift Biosciences, Inc.	Materials and methods for nucleic acid fractionation by solid phase entrapment and enzyme-mediated detachment
WO2011133871A2 (en)	2010-04-22	2011-10-27	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	5'-end derivatives
WO2011139699A2 (en)	2010-04-28	2011-11-10	Isis Pharmaceuticals, Inc.	5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2601204B1 (en)	2010-04-28	2016-09-07	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
PL2563920T3 (pl)	2010-04-29	2017-08-31	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Modulacja ekspresji transtyretyny
SG185027A1 (en)	2010-05-03	2012-11-29	Genentech Inc	Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2011139387A1 (en)	2010-05-03	2011-11-10	Opko Curna, Llc	Treatment of sirtuin (sirt) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a sirtuin (sirt)
CA3090304A1 (en)	2010-05-13	2011-11-17	Sarepta Therapeutics, Inc.	Antisense modulation of interleukins 17 and 23 signaling
TWI531370B (zh)	2010-05-14	2016-05-01	可娜公司	藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病
US8895528B2 (en)	2010-05-26	2014-11-25	Curna, Inc.	Treatment of atonal homolog 1 (ATOH1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ATOH1
WO2011150226A1 (en)	2010-05-26	2011-12-01	Landers James P	Method for detecting nucleic acids based on aggregate formation
CA3102008A1 (en)	2010-06-02	2011-12-08	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods directed to treating liver fibrosis
US8957200B2 (en)	2010-06-07	2015-02-17	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2580228B1 (en)	2010-06-08	2016-03-23	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Substituted 2'-amino and 2'-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US9638632B2 (en)	2010-06-11	2017-05-02	Vanderbilt University	Multiplexed interferometric detection system and method
US9168297B2 (en)	2010-06-23	2015-10-27	The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services	Regulation of skin pigmentation by neuregulin-1 (NRG-1)
AU2011272941B2 (en)	2010-06-30	2014-05-29	Compugen Ltd.	C10RF32 for the treatment of multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and other autoimmune disorders
JP5998131B2 (ja)	2010-07-14	2016-09-28	カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド	Ｄｉｓｃｓｌａｒｇｅｈｏｍｏｌｏｇ（ｄｌｇ）ｄｌｇ１への天然アンチセンス転写物の阻害によるｄｌｇ関連疾患の治療
WO2012021554A1 (en)	2010-08-09	2012-02-16	Yale University	Cyclic di-gmp-ii riboswitches, motifs, and compounds, and methods for their use
US20130210901A1 (en)	2010-09-20	2013-08-15	Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd.	Method of treating neurodegenerative diseases
DK2625197T3 (en)	2010-10-05	2016-10-03	Genentech Inc	Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
CN103210086B (zh)	2010-10-06	2017-06-09	库尔纳公司	通过抑制唾液酸酶4(neu4)的天然反义转录物而治疗neu4相关疾病
EP2625292B1 (en)	2010-10-07	2018-12-05	The General Hospital Corporation	Biomarkers of cancer
EP2627766B1 (en)	2010-10-17	2016-05-25	Yeda Research and Development Co. Ltd.	Methods and compositions for the treatment of insulin-associated medical conditions
KR101865433B1 (ko)	2010-10-22	2018-07-13	큐알엔에이, 인크.	알파-l 이두로니다아제 (idua)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 idua 관련된 질환의 치료
KR101913232B1 (ko)	2010-10-27	2018-10-30	큐알엔에이, 인크.	인터페론-관련된 발달성 조절물질 1 (ifrd1)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 ifrd1 관련된 질환의 치료
WO2012064824A1 (en)	2010-11-09	2012-05-18	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes
CA2817256A1 (en)	2010-11-12	2012-05-18	The General Hospital Corporation	Polycomb-associated non-coding rnas
CA2817960C (en)	2010-11-17	2020-06-09	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of alpha synuclein expression
WO2012071238A2 (en)	2010-11-23	2012-05-31	Opko Curna Llc	Treatment of nanog related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nanog
US9150926B2 (en)	2010-12-06	2015-10-06	The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services	Diagnosis and treatment of adrenocortical tumors using human microRNA-483
EP2649182A4 (en)	2010-12-10	2015-05-06	Alnylam Pharmaceuticals Inc	Compositions and methods for increasing erythropoietin (epo) production
EP2648763A4 (en)	2010-12-10	2014-05-14	Alnylam Pharmaceuticals Inc	COMPOSITIONS AND METHODS FOR EXPRESSION INHIBITION OF GENES KLF-1 AND BCL11A
EP2663323B1 (en)	2011-01-14	2017-08-16	The General Hospital Corporation	Methods targeting mir-128 for regulating cholesterol/lipid metabolism
PT2670411T (pt)	2011-02-02	2019-06-18	Excaliard Pharmaceuticals Inc	Compostos anti sentido visando um fator de crescimento do tecido conetivo (ctfg) para utilização num método de tratamento de queloides ou cicatrizes hipertróficas
DK2670404T3 (en)	2011-02-02	2018-11-19	Univ Princeton	CIRCUIT MODULATORS AS VIRUS PRODUCTION MODULATORS
US9562853B2 (en)	2011-02-22	2017-02-07	Vanderbilt University	Nonaqueous backscattering interferometric methods
PH12013501969B1 (en)	2011-03-29	2018-08-31	Alnylam Pharmaceuticals Inc	Compositions and methods for inhibiting expression of tmprss6 gene
EP3460064B8 (en)	2011-04-03	2024-03-20	The General Hospital Corporation d/b/a Massachusetts General Hospital	Efficient protein expression in vivo using modified rna (mod-rna)
NZ713461A (en)	2011-04-15	2017-02-24	Compugen Ltd	Polypeptides and polynucleotides, and uses thereof for treatment of immune related disorders and cancer
RS61447B1 (sr)	2011-04-21	2021-03-31	Glaxo Group Ltd	Modulacija ekspresije virusa hepatitisa b (hbv)
WO2012149154A1 (en)	2011-04-26	2012-11-01	Swift Biosciences, Inc.	Polynucleotide primers and probes
WO2012151289A2 (en)	2011-05-02	2012-11-08	University Of Virginia Patent Foundation	Method and system to detect aggregate formation on a substrate
WO2012151268A1 (en)	2011-05-02	2012-11-08	University Of Virginia Patent Foundation	Method and system for high throughput optical and label free detection of analytes
KR102043422B1 (ko)	2011-06-09	2019-11-11	큐알엔에이, 인크.	프라탁신 (fxn)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 프라탁신 (fxn) 관련된 질환의 치료
WO2012170347A1 (en)	2011-06-09	2012-12-13	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2723758B1 (en)	2011-06-21	2018-06-20	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compostions and methods of use thereof
MX390699B (es)	2011-06-21	2025-03-21	Alnylam Pharmaceuticals Inc	Composiciones y metodos para inhibicion de genes para apolipoproteina c-iii (apoc3).
EP3388068A1 (en)	2011-06-21	2018-10-17	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Composition and methods for inhibition of expression of protein c (proc) genes
WO2012178033A2 (en)	2011-06-23	2012-12-27	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
US9428574B2 (en)	2011-06-30	2016-08-30	Compugen Ltd.	Polypeptides and uses thereof for treatment of autoimmune disorders and infection
EP2739735A2 (en)	2011-08-01	2014-06-11	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Method for improving the success rate of hematopoietic stem cell transplants
CN107115352B (zh)	2011-08-04	2020-10-30	耶达研究及发展有限公司	微rna和包含微rna的组合物
US10202599B2 (en)	2011-08-11	2019-02-12	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Selective antisense compounds and uses thereof
US10806146B2 (en)	2011-09-13	2020-10-20	Monsanto Technology Llc	Methods and compositions for weed control
MX342856B (es)	2011-09-13	2016-10-13	Monsanto Technology Llc	Metodos y composiciones para el control de malezas.
CN103974967A (zh)	2011-09-13	2014-08-06	孟山都技术公司	用于杂草控制的方法和组合物
UA116089C2 (uk)	2011-09-13	2018-02-12	Монсанто Текнолоджи Ллс	Спосіб та композиція для боротьби з бур'янами (варіанти)
BR112014005958A2 (pt)	2011-09-13	2020-10-13	Monsanto Technology Llc	métodos e composições químicas agrícolas para controle de planta, método de redução de expressão de um gene accase em uma planta, cassete de expressão microbiana, método para fazer um polinucleotídeo, método de identificação de polinucleotídeos úteis na modulação de expressão do gene accase e composição herbicida
US10760086B2 (en)	2011-09-13	2020-09-01	Monsanto Technology Llc	Methods and compositions for weed control
US10829828B2 (en)	2011-09-13	2020-11-10	Monsanto Technology Llc	Methods and compositions for weed control
AU2012308302A1 (en)	2011-09-14	2014-03-20	Northwestern University	Nanoconjugates able to cross the blood-brain barrier
AU2012308320C1 (en)	2011-09-14	2018-08-23	Translate Bio Ma, Inc.	Multimeric oligonucleotide compounds
US9580713B2 (en)	2011-09-17	2017-02-28	Yale University	Fluoride-responsive riboswitches, fluoride transporters, and methods of use
US10184151B2 (en)	2011-10-11	2019-01-22	The Brigham And Women's Hospital, Inc.	Micrornas in neurodegenerative disorders
BR112014008862A2 (pt)	2011-10-14	2018-08-07	Genentech Inc	anticorpo isolado que se liga à htra1, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos e usos
WO2013059740A1 (en)	2011-10-21	2013-04-25	Foundation Medicine, Inc.	Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
WO2013061328A2 (en)	2011-10-27	2013-05-02	Yeda Research And Development Co. Ltd.	Method of treating cancer
JP2015502365A (ja)	2011-12-12	2015-01-22	オンコイミューニン，インコーポレイティド	オリゴヌクレオチドのイン−ビボ送達
CA2848985A1 (en)	2012-02-01	2013-08-08	Compugen Ltd.	C10rf32 antibodies, and uses thereof for treatment of cancer
HK1202581A1 (en)	2012-02-13	2015-10-02	Gamida-Cell Ltd.	Mesenchymal stem cells conditioned medium and methods of generating and using the same
EP2844745A2 (en)	2012-02-22	2015-03-11	Brainstem Biotec Ltd.	Generation of neural stem cells and motor neurons
WO2013124817A2 (en)	2012-02-22	2013-08-29	Brainstem Biotec Ltd.	MicroRNAS FOR THE GENERATION OF ASTROCYTES
LT2825672T (lt)	2012-03-13	2019-06-10	Swift Biosciences, Inc.	Būdai ir kompozicijos, skirti valdomam pagal dydį substrato polinukleotidų homopolimeriniam uodegų formavimui su nukleorūgščių polimeraze
HK1210211A1 (en)	2012-03-15	2016-04-15	科纳公司	Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf
CA2907072A1 (en)	2012-03-16	2013-09-19	Valerion Therapeutics, Llc	Antisense conjugates for decreasing expression of dmpk
WO2013154799A1 (en)	2012-04-09	2013-10-17	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2850092B1 (en)	2012-04-09	2017-03-01	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Tricyclic nucleic acid analogs
US9133461B2 (en)	2012-04-10	2015-09-15	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
CN104704122A (zh)	2012-04-20	2015-06-10	艾珀特玛治疗公司	产热的miRNA调节剂
US9127274B2 (en)	2012-04-26	2015-09-08	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
WO2013163628A2 (en)	2012-04-27	2013-10-31	Duke University	Genetic correction of mutated genes
US9273949B2 (en)	2012-05-11	2016-03-01	Vanderbilt University	Backscattering interferometric methods
WO2013173652A1 (en)	2012-05-16	2013-11-21	Rana Therapeutics, Inc.	Compositions and methods for modulating gene expression
SG11201407483YA (en)	2012-05-16	2014-12-30	Rana Therapeutics Inc	Compositions and methods for modulating smn gene family expression
EA201492116A1 (ru)	2012-05-16	2015-05-29	Рана Терапьютикс, Инк.	Композиции и способы для модулирования экспрессии mecp2
US10240161B2 (en)	2012-05-24	2019-03-26	A.B. Seeds Ltd.	Compositions and methods for silencing gene expression
WO2013184209A1 (en)	2012-06-04	2013-12-12	Ludwig Institute For Cancer Research Ltd.	Mif for use in methods of treating subjects with a neurodegenerative disorder
US20140038182A1 (en)	2012-07-17	2014-02-06	Dna Logix, Inc.	Cooperative primers, probes, and applications thereof
US9175266B2 (en)	2012-07-23	2015-11-03	Gamida Cell Ltd.	Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity
US9567569B2 (en)	2012-07-23	2017-02-14	Gamida Cell Ltd.	Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells
WO2014022852A1 (en)	2012-08-03	2014-02-06	Aptamir Therapeutics, Inc.	Cell-specific delivery of mirna modulators for the treatment of obesity and related disorders
CN104736551B (zh)	2012-08-15	2017-07-28	Ionis制药公司	使用改进的封端方案制备寡聚化合物的方法
CN104781271B (zh)	2012-08-20	2018-07-06	加利福尼亚大学董事会	具有生物可逆的基团的多核苷酸
US9029335B2 (en)	2012-10-16	2015-05-12	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Substituted 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CA3201145A1 (en)	2012-10-26	2014-05-01	Geron Corporation	C-myc antisense oligonucleotides and methods for using the same to treat cell-proliferative disorders
US11230589B2 (en)	2012-11-05	2022-01-25	Foundation Medicine, Inc.	Fusion molecules and uses thereof
EP2914621B1 (en)	2012-11-05	2023-06-07	Foundation Medicine, Inc.	Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
WO2014106837A2 (en)	2013-01-01	2014-07-10	A. B. Seeds Ltd.	ISOLATED dsRNA MOLECULES AND METHODS OF USING SAME FOR SILENCING TARGET MOLECULES OF INTEREST
US10683505B2 (en)	2013-01-01	2020-06-16	Monsanto Technology Llc	Methods of introducing dsRNA to plant seeds for modulating gene expression
CA3150658A1 (en)	2013-01-18	2014-07-24	Foundation Medicine, Inc.	Methods of treating cholangiocarcinoma
DK2951191T3 (en)	2013-01-31	2019-01-14	Ionis Pharmaceuticals Inc	PROCEDURE FOR MANUFACTURING OLIGOMERIC COMPOUNDS USING MODIFIED CLUTCH PROTOCOLS
JP6437462B2 (ja)	2013-02-21	2018-12-12	アールエスイーエム・リミテッド・パートナーシップ	眼内透過性亢進の予防及び治療におけるｓｅｍａ３ａの阻害
WO2014130922A1 (en)	2013-02-25	2014-08-28	Trustees Of Boston University	Compositions and methods for treating fungal infections
US9267171B2 (en)	2013-02-28	2016-02-23	New York University	DNA photolithography with cinnamate crosslinkers
BR112015022797A2 (pt)	2013-03-13	2017-11-07	Monsanto Technology Llc	método para controle de ervas daninhas, composição herbicida, cassete de expressão microbiano e método de produção de polinucleotídeo
EP2971185A4 (en)	2013-03-13	2017-03-08	Monsanto Technology LLC	Methods and compositions for weed control
IL288931B2 (en)	2013-03-14	2025-05-01	Alnylam Pharmaceuticals Inc	Compositions comprising a complementary portion of C5 IRNA and methods of using them
US10568328B2 (en)	2013-03-15	2020-02-25	Monsanto Technology Llc	Methods and compositions for weed control
US9828582B2 (en)	2013-03-19	2017-11-28	Duke University	Compositions and methods for the induction and tuning of gene expression
EP4286517A3 (en)	2013-04-04	2024-03-13	President and Fellows of Harvard College	Therapeutic uses of genome editing with crispr/cas systems
DK2992098T3 (da)	2013-05-01	2019-06-17	Ionis Pharmaceuticals Inc	Sammensætninger og fremgangsmåder til modulering af hbv- og ttr-ekspression
EA038792B1 (ru)	2013-05-22	2021-10-20	Элнилэм Фармасьютикалз, Инк.	КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi Serpina1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
KR102234623B1 (ko)	2013-05-22	2021-04-02	알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드	Ｔｍｐｒｓｓ6 조성물 및 이의 사용 방법
EP3004396B1 (en)	2013-06-06	2019-10-16	The General Hospital Corporation	Compositions for the treatment of cancer
JP6869720B2 (ja)	2013-06-13	2021-05-12	アンチセンスセラピューティクスリミテッド	併用療法
RU2703498C2 (ru)	2013-07-19	2019-10-17	Монсанто Текнолоджи Ллс	Композиции и способы борьбы с leptinotarsa
US9850496B2 (en)	2013-07-19	2017-12-26	Monsanto Technology Llc	Compositions and methods for controlling Leptinotarsa
EP3024936B1 (en)	2013-07-25	2019-09-04	Exicure, Inc.	Spherical nucleic acid-based constructs as immunostimulatory agents for prophylactic and therapeutic use
HRP20200250T1 (hr)	2013-08-08	2020-05-29	The Scripps Research Institute	Metoda site-specifično enzimsko obilježavanje nukleinskih kiselina in vitro ugradnjom neprirodnih nukleotida
US9708360B2 (en)	2013-09-30	2017-07-18	Geron Corporation	Phosphorodiamidate backbone linkage for oligonucleotides
CA2925107A1 (en)	2013-10-02	2015-04-09	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
LT3052628T (lt)	2013-10-04	2020-09-10	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Kompozicijos ir būdai alas1 geno raiškai nuslopinti
US10584387B2 (en)	2013-10-09	2020-03-10	The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services	Detection of hepatitis delta virus (HDV) for the diagnosis and treatment of Sjögren's syndrome and lymphoma
US11162096B2 (en)	2013-10-14	2021-11-02	Ionis Pharmaceuticals, Inc	Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
WO2015061246A1 (en)	2013-10-21	2015-04-30	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Method for solution phase detritylation of oligomeric compounds
EP3683321B1 (en)	2013-10-21	2021-12-08	The General Hospital Corporation	Methods relating to circulating tumor cell clusters and the treatment of cancer
US10301622B2 (en)	2013-11-04	2019-05-28	Northwestern University	Quantification and spatio-temporal tracking of a target using a spherical nucleic acid (SNA)
HUE070313T2 (hu)	2013-11-04	2025-05-28	Greenlight Biosciences Inc	Ízeltlábú paraziták és kártevõfertõzöttség szabályozására szolgáló készítmények és eljárások
US10182988B2 (en)	2013-12-03	2019-01-22	Northwestern University	Liposomal particles, methods of making same and uses thereof
CN105960265A (zh)	2013-12-04	2016-09-21	阿克赛医药公司	利用经化学修饰的寡核苷酸处理伤口愈合的方法
US10385388B2 (en)	2013-12-06	2019-08-20	Swift Biosciences, Inc.	Cleavable competitor polynucleotides
CA2844640A1 (en)	2013-12-06	2015-06-06	The University Of British Columbia	Method for treatment of castration-resistant prostate cancer
UA119253C2 (uk)	2013-12-10	2019-05-27	Біолоджикс, Інк.	Спосіб боротьби із вірусом у кліща varroa та у бджіл
SG10201804960RA (en)	2013-12-12	2018-07-30	Alnylam Pharmaceuticals Inc	Complement component irna compositions and methods of use thereof
CN111729090A (zh)	2013-12-20	2020-10-02	通用医疗公司	与循环肿瘤细胞相关的方法和测定法
AU2015206585A1 (en)	2014-01-15	2016-07-21	Monsanto Technology Llc	Methods and compositions for weed control using EPSPS polynucleotides
ES2694857T3 (es)	2014-02-04	2018-12-27	Genentech, Inc.	Smoothened mutante y métodos de uso de la misma
CA2936158C (en)	2014-02-05	2023-06-13	Yeda Research And Development Co. Ltd.	Use of mir-135 or precursor thereof for the treatment and diagnosis of a bipolar disease
CN113057959B (zh)	2014-02-11	2024-07-16	阿尔尼拉姆医药品有限公司	己酮糖激酶（KHK）iRNA组合物及其使用方法
EP3119789B1 (en)	2014-03-17	2020-04-22	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Bicyclic carbocyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US10006027B2 (en)	2014-03-19	2018-06-26	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Methods for modulating Ataxin 2 expression
EP3119888B1 (en)	2014-03-19	2021-07-28	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions for modulating ataxin 2 expression
HUE050704T2 (hu)	2014-04-01	2020-12-28	Biogen Ma Inc	Összetételek a SOD-1 expressziójának modulálására
BR112016022711A2 (pt)	2014-04-01	2017-10-31	Monsanto Technology Llc	composições e métodos para controle de pragas de inseto
TWI638047B (zh)	2014-04-09	2018-10-11	史基普研究協會	藉由核酸三磷酸酯轉運子將非天然或經修飾的核苷三磷酸酯輸入至細胞中
WO2015164693A1 (en)	2014-04-24	2015-10-29	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Oligomeric compounds comprising alpha-beta-constrained nucleic acid
WO2015168172A1 (en)	2014-04-28	2015-11-05	Isis Pharmaceuticals, Inc.	Linkage modified oligomeric compounds
WO2015168108A2 (en)	2014-04-28	2015-11-05	Rxi Pharmaceuticals Corporation	Methods for treating cancer using nucleic targeting mdm2 or mycn
EA036496B1 (ru)	2014-05-01	2020-11-17	Ионис Фармасьютикалз, Инк.	Конъюгированные олигонуклеотиды для модулирования экспрессии фактора комплемента b
JP2017514908A (ja)	2014-05-01	2017-06-08	アールエックスアイファーマシューティカルズコーポレーション	核酸分子を利用する目の前部における障害の処置のための方法
US10098959B2 (en)	2014-05-01	2018-10-16	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Method for synthesis of reactive conjugate clusters
TW201607559A (zh)	2014-05-12	2016-03-01	阿尼拉製藥公司	治療ｓｅｒｐｉｎｃ１相關疾患之方法和組成物
AU2015264038B2 (en)	2014-05-22	2021-02-11	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Angiotensinogen (AGT) iRNA compositions and methods of use thereof
EP3148564B1 (en)	2014-06-02	2020-01-08	Children's Medical Center Corporation	Methods and compositions for immunomodulation
TR201908550T4 (tr)	2014-06-04	2019-07-22	Exicure Inc	Profilaktik veya terapötik uygulamalar için lipozomal sferik nükleik asitler tarafından immün modülatörlerin çok değerlikli teslimi.
KR102524543B1 (ko)	2014-06-10	2023-04-20	에라스무스 유니버시티 메디컬 센터 로테르담	폼페병의 치료에 유용한 안티센스 올리고뉴클레오티드
US10988764B2 (en)	2014-06-23	2021-04-27	Monsanto Technology Llc	Compositions and methods for regulating gene expression via RNA interference
EP3161159B1 (en)	2014-06-25	2020-08-05	The General Hospital Corporation	Targeting human satellite ii (hsatii)
EP3161138A4 (en)	2014-06-25	2017-12-06	Monsanto Technology LLC	Methods and compositions for delivering nucleic acids to plant cells and regulating gene expression
EP3169310A1 (en)	2014-07-15	2017-05-24	Life Technologies Corporation	Compositions with lipid aggregates and methods for efficient delivery of molecules to cells
EP3169343B1 (en)	2014-07-15	2020-03-25	Yissum Research and Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd.	Isolated polypeptides of cd44 and uses thereof
US9951327B1 (en)	2014-07-17	2018-04-24	Integrated Dna Technologies, Inc.	Efficient and rapid method for assembling and cloning double-stranded DNA fragments
RU2021123470A (ru)	2014-07-29	2021-09-06	Монсанто Текнолоджи Ллс	Композиции и способы борьбы с насекомыми-вредителями
WO2016018665A1 (en)	2014-07-31	2016-02-04	Uab Research Foundation	Apoe mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
WO2016028940A1 (en)	2014-08-19	2016-02-25	Northwestern University	Protein/oligonucleotide core-shell nanoparticle therapeutics
WO2016030899A1 (en)	2014-08-28	2016-03-03	Yeda Research And Development Co. Ltd.	Methods of treating amyotrophic lateral scleroses
WO2016033424A1 (en)	2014-08-29	2016-03-03	Genzyme Corporation	Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b
CN113599539A (zh)	2014-08-29	2021-11-05	阿尔尼拉姆医药品有限公司	治疗甲状腺素运载蛋白（ttr）介导的淀粉样变性的方法
CN107106704A (zh)	2014-08-29	2017-08-29	儿童医疗中心有限公司	用于治疗癌症的方法和组合物
RS61703B1 (sr)	2014-09-05	2021-05-31	Rsem Limited Partnership	Kompozicije i postupci za lečenje i prevenciju zapaljenja
US10900039B2 (en)	2014-09-05	2021-01-26	Phio Pharmaceuticals Corp.	Methods for treating aging and skin disorders using nucleic acids targeting Tyr or MMP1
US10436802B2 (en)	2014-09-12	2019-10-08	Biogen Ma Inc.	Methods for treating spinal muscular atrophy
WO2016040589A1 (en)	2014-09-12	2016-03-17	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
EP3663403A1 (en)	2014-09-26	2020-06-10	University of Massachusetts	Rna-modulating agents
TW202503057A (zh)	2014-10-10	2025-01-16	美商艾爾妮蘭製藥公司	用於抑制hao1(羥酸氧化酶1(乙醇酸鹽氧化酶))基因表現的組合物及方法
WO2016061487A1 (en)	2014-10-17	2016-04-21	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
EP3212794B1 (en)	2014-10-30	2021-04-07	Genzyme Corporation	Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
KR102545316B1 (ko)	2014-11-10	2023-06-22	알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드	Ｂ형 간염 바이러스(ｈｂｖ) ｉｒｎａ 조성물 및 그의 이용 방법
JP2017535552A (ja)	2014-11-17	2017-11-30	アルナイラムファーマシューティカルズ，インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．	アポリポタンパク質Ｃ３（ＡＰＯＣ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
US11213593B2 (en)	2014-11-21	2022-01-04	Northwestern University	Sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates
US12359197B2 (en)	2014-12-12	2025-07-15	Etagen Pharma, Inc.	Compositions and methods for editing nucleic acids in cells utilizing oligonucleotides
US9688707B2 (en)	2014-12-30	2017-06-27	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US10793855B2 (en)	2015-01-06	2020-10-06	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
US10538763B2 (en)	2015-01-16	2020-01-21	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Compounds and methods for modulation of DUX4
JP6942632B2 (ja)	2015-01-22	2021-09-29	モンサントテクノロジーエルエルシー	Ｌｅｐｔｉｎｏｔａｒｓａ防除用組成物及びその方法
EP3247988A4 (en)	2015-01-23	2018-12-19	Vanderbilt University	A robust interferometer and methods of using same
WO2016130600A2 (en)	2015-02-09	2016-08-18	Duke University	Compositions and methods for epigenome editing
CA2976445A1 (en)	2015-02-13	2016-08-18	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
EP3262181B1 (en)	2015-02-23	2024-04-10	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Method for solution phase detritylation of oligomeric compounds
WO2016135559A2 (en)	2015-02-23	2016-09-01	Crispr Therapeutics Ag	Materials and methods for treatment of human genetic diseases including hemoglobinopathies
US11129844B2 (en)	2015-03-03	2021-09-28	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for modulating MECP2 expression
EP3268475B1 (en)	2015-03-11	2020-10-21	Yissum Research and Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd.	Decoy oligonucleotides for the treatment of diseases
AU2016243583B2 (en)	2015-03-27	2022-03-10	President And Fellows Of Harvard College	Modified T cells and methods of making and using the same
US20180064748A1 (en)	2015-03-27	2018-03-08	Yeda Research And Development Co. Ltd.	Methods of treating motor neuron diseases
US10961532B2 (en)	2015-04-07	2021-03-30	The General Hospital Corporation	Methods for reactivating genes on the inactive X chromosome
US10745702B2 (en)	2015-04-08	2020-08-18	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for inhibiting expression of the LECT2 gene
US10407678B2 (en)	2015-04-16	2019-09-10	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
CN107683089B (zh)	2015-05-04	2021-03-16	孟山都技术公司	用于控制节肢动物寄生虫和害虫侵扰的组合物和方法
EP3294280A1 (en)	2015-05-11	2018-03-21	Yeda Research and Development Co., Ltd.	Citrin inhibitors for the treatment of cancer
US10883103B2 (en)	2015-06-02	2021-01-05	Monsanto Technology Llc	Compositions and methods for delivery of a polynucleotide into a plant
EP3302030A4 (en)	2015-06-03	2019-04-24	Monsanto Technology LLC	METHOD AND COMPOSITIONS FOR INTRODUCING NUCLEIC ACIDS IN PLANTS
WO2016201301A1 (en)	2015-06-12	2016-12-15	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
EP3310918B1 (en)	2015-06-18	2020-08-05	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Polynucleotide agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
WO2016209862A1 (en)	2015-06-23	2016-12-29	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
CN108139375A (zh)	2015-06-26	2018-06-08	贝斯以色列女执事医疗中心股份有限公司	靶向髓样衍生的抑制细胞中的四跨膜蛋白33(tspan33)的癌症疗法
EP3314027A4 (en)	2015-06-29	2019-07-03	Caris Science, Inc.	THERAPEUTIC OLIGONUCLEOTIDES
EP3862005A1 (en)	2015-07-06	2021-08-11	Phio Pharmaceuticals Corp.	Nucleic acid molecules targeting superoxide dismutase 1 (sod1)
WO2017011286A1 (en)	2015-07-10	2017-01-19	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof
US10941176B2 (en)	2015-07-28	2021-03-09	Caris Science, Inc.	Therapeutic oligonucleotides
ES2965461T3 (es)	2015-08-03	2024-04-15	Biokine Therapeutics Ltd	Inhibidor de CXCR4 para el tratamiento del cáncer
WO2017021961A1 (en)	2015-08-04	2017-02-09	Yeda Research And Development Co. Ltd.	Methods of screening for riboswitches and attenuators
CA2996873A1 (en)	2015-09-02	2017-03-09	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Programmed cell death 1 ligand 1 (pd-l1) irna compositions and methods of use thereof
US20190048340A1 (en)	2015-09-24	2019-02-14	Crispr Therapeutics Ag	Novel family of rna-programmable endonucleases and their uses in genome editing and other applications
EP4285912A3 (en)	2015-09-25	2024-07-10	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for modulating ataxin 3 expression
EP4089175A1 (en)	2015-10-13	2022-11-16	Duke University	Genome engineering with type i crispr systems in eukaryotic cells
WO2017070151A1 (en)	2015-10-19	2017-04-27	Rxi Pharmaceuticals Corporation	Reduced size self-delivering nucleic acid compounds targeting long non-coding rna
EP3368089B1 (en)	2015-10-26	2025-11-05	Translate Bio Ma, Inc.	Nanoparticle formulations for delivery of nucleic acid complexes
AU2016344609B2 (en)	2015-10-28	2022-05-12	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	Materials and methods for treatment of duchenne muscular dystrophy
MY196448A (en)	2015-10-30	2023-04-12	Genentech Inc	Anti-Htra1 Antibodies and Methods of use Thereof
EP3370734B1 (en)	2015-11-05	2023-01-04	Children's Hospital Los Angeles	Antisense oligo for use in treating acute myeloid leukemia
BR112018008971A2 (pt)	2015-11-06	2018-11-27	Crispr Therapeutics Ag	materiais e métodos para tratamento de doença de armazenamento de glicogênio tipo 1a
US11174484B2 (en)	2015-11-10	2021-11-16	B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben- Gurion University	Means and methods for reducing tumorigenicity of cancer stem cells
AU2016355178B9 (en)	2015-11-19	2019-05-30	Massachusetts Institute Of Technology	Lymphocyte antigen CD5-like (CD5L)-interleukin 12B (p40) heterodimers in immunity
KR102787119B1 (ko)	2015-11-30	2025-03-27	듀크 유니버시티	유전자 편집에 의한 인간 디스트로핀 유전자의 교정을 위한 치료용 표적 및 사용 방법
CN109715801B (zh)	2015-12-01	2022-11-01	克里斯普治疗股份公司	用于治疗α1抗胰蛋白酶缺乏的材料和方法
EP3389670A4 (en)	2015-12-04	2020-01-08	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	METHODS OF TREATING BREAST CANCER
KR20180095843A (ko)	2015-12-07	2018-08-28	젠자임 코포레이션	Serpinc1-연관 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
WO2017099579A1 (en)	2015-12-07	2017-06-15	Erasmus University Medical Center Rotterdam	Enzymatic replacement therapy and antisense therapy for pompe disease
US11299537B2 (en)	2015-12-10	2022-04-12	Fibrogen, Inc.	Methods for treatment of motor neuron diseases
WO2017106767A1 (en)	2015-12-18	2017-06-22	The Scripps Research Institute	Production of unnatural nucleotides using a crispr/cas9 system
KR20180118111A (ko)	2015-12-23	2018-10-30	크리스퍼 테라퓨틱스 아게	근위축성 측색 경화증 및/또는 전두측두엽 퇴행의 치료 물질 및 방법
AU2016381174A1 (en)	2015-12-31	2018-05-31	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Methods for reducing Ataxin-2 expression
CA3006599A1 (en)	2016-01-05	2017-07-13	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Methods for reducing lrrk2 expression
EP3408649B1 (en)	2016-01-29	2023-06-14	Vanderbilt University	Free-solution response function interferometry
US20190038771A1 (en)	2016-02-02	2019-02-07	Crispr Therapeutics Ag	Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome
EP3411396A1 (en)	2016-02-04	2018-12-12	Curis, Inc.	Mutant smoothened and methods of using the same
EP3416689B1 (en)	2016-02-18	2023-01-18	CRISPR Therapeutics AG	Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome
JP7033072B2 (ja)	2016-02-25	2022-03-09	ザブリガムアンドウィメンズホスピタルインコーポレイテッド	Ｓｍｏｃ２を標的化する線維症のための治療方法
EP3429632B1 (en)	2016-03-16	2023-01-04	CRISPR Therapeutics AG	Materials and methods for treatment of hereditary haemochromatosis
WO2017161168A1 (en)	2016-03-16	2017-09-21	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of dyrk1b expression
EP3429690A4 (en)	2016-03-16	2019-10-23	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	METHOD FOR MODULATING KEAP1
US10731166B2 (en)	2016-03-18	2020-08-04	Caris Science, Inc.	Oligonucleotide probes and uses thereof
US20190127713A1 (en)	2016-04-13	2019-05-02	Duke University	Crispr/cas9-based repressors for silencing gene targets in vivo and methods of use
AU2017252023B2 (en)	2016-04-18	2024-05-02	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
WO2017184689A1 (en)	2016-04-19	2017-10-26	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	High density lipoprotein binding protein (hdlbp/vigilin) irna compositions and methods of use thereof
WO2017191503A1 (en)	2016-05-05	2017-11-09	Crispr Therapeutics Ag	Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
WO2017205686A1 (en)	2016-05-25	2017-11-30	Caris Science, Inc.	Oligonucleotide probes and uses thereof
EP3469083A1 (en)	2016-06-10	2019-04-17	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)
AU2017286811A1 (en)	2016-06-17	2018-11-22	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of gys1 expression
US20190218257A1 (en)	2016-06-24	2019-07-18	The Scripps Research Institute	Novel nucleoside triphosphate transporter and uses thereof
US11174469B2 (en)	2016-06-29	2021-11-16	Crispr Therapeutics Ag	Materials and methods for treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and other related disorders
EP4484443A3 (en)	2016-06-29	2025-03-26	CRISPR Therapeutics AG	Materials and methods for treatment of friedreich ataxia and other related disorders
US11427838B2 (en)	2016-06-29	2022-08-30	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	Materials and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 (DM1) and other related disorders
JP7305534B2 (ja)	2016-07-06	2023-07-10	バーテックスファーマシューティカルズインコーポレイテッド	疼痛関連障害を処置するための物質及び方法
CN109843914B (zh)	2016-07-06	2024-03-15	沃泰克斯药物股份有限公司	用于治疗疼痛相关病症的材料和方法
WO2018007871A1 (en)	2016-07-08	2018-01-11	Crispr Therapeutics Ag	Materials and methods for treatment of transthyretin amyloidosis
WO2018013525A1 (en)	2016-07-11	2018-01-18	Translate Bio Ma, Inc.	Nucleic acid conjugates and uses thereof
JP7490211B2 (ja)	2016-07-19	2024-05-27	デュークユニバーシティ	Ｃｐｆ１に基づくゲノム編集の治療適用
KR20190031306A (ko)	2016-07-21	2019-03-25	맥스시티 인코포레이티드	게놈 dna를 변경하기 위한 방법 및 조성물
WO2018020323A2 (en)	2016-07-25	2018-02-01	Crispr Therapeutics Ag	Materials and methods for treatment of fatty acid disorders
NL2017295B1 (en)	2016-08-05	2018-02-14	Univ Erasmus Med Ct Rotterdam	Antisense oligomeric compound for Pompe disease
NL2017294B1 (en)	2016-08-05	2018-02-14	Univ Erasmus Med Ct Rotterdam	Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides.
WO2018039629A2 (en)	2016-08-25	2018-03-01	Northwestern University	Micellar spherical nucleic acids from thermoresponsive, traceless templates
HUE059718T2 (hu)	2016-09-02	2022-12-28	Dicerna Pharmaceuticals Inc	4'-foszfát analógok és azokat tartalmazó oligonukleotidok
US20200056186A1 (en)	2016-09-22	2020-02-20	Rsem, Limited Partnership	Compositions comprising sasp modulators and senescence attenuators and uses thereof for modulating cellular senescence
WO2018055577A1 (en)	2016-09-23	2018-03-29	Synthena Ag	Mixed tricyclo-dna, 2'-modified rna oligonucleotide compositions and uses thereof
US11400161B2 (en)	2016-10-06	2022-08-02	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Method of conjugating oligomeric compounds
US11459568B2 (en)	2016-10-31	2022-10-04	University Of Massachusetts	Targeting microRNA-101-3p in cancer therapy
JOP20190104A1 (ar)	2016-11-10	2019-05-07	Ionis Pharmaceuticals Inc	مركبات وطرق لتقليل التعبير عن atxn3
WO2018102745A1 (en)	2016-12-02	2018-06-07	Cold Spring Harbor Laboratory	Modulation of lnc05 expression
CN110191955B (zh)	2016-12-13	2024-05-31	西雅图儿童医院（Dba西雅图儿童研究所）	在体外和体内对工程化的细胞中表达的化学物质诱导的信号传导复合物进行外源性药物激活的方法
WO2018112320A1 (en)	2016-12-16	2018-06-21	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions
RU2019126483A (ru)	2017-01-23	2021-02-24	Ридженерон Фармасьютикалз, Инк.	Варианты 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 13 (hsd17b13) и их применение
EP3585807A1 (en)	2017-02-22	2020-01-01	CRISPR Therapeutics AG	Materials and methods for treatment of early onset parkinson's disease (park1) and other synuclein, alpha (snca) gene related conditions or disorders
EP3585900B1 (en)	2017-02-22	2022-12-21	CRISPR Therapeutics AG	Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 2 (sca2) and other spinocerebellar ataxia type 2 protein (atxn2) gene related conditions or disorders
EP3585898A1 (en)	2017-02-22	2020-01-01	CRISPR Therapeutics AG	Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 1 (sca1) and other spinocerebellar ataxia type 1 protein (atxn1) gene related conditions or disorders
EP3585895A1 (en)	2017-02-22	2020-01-01	CRISPR Therapeutics AG	Compositions and methods for gene editing
WO2018154459A1 (en)	2017-02-22	2018-08-30	Crispr Therapeutics Ag	Materials and methods for treatment of primary hyperoxaluria type 1 (ph1) and other alanine-glyoxylate aminotransferase (agxt) gene related conditions or disorders
US11180756B2 (en)	2017-03-09	2021-11-23	Ionis Pharmaceuticals	Morpholino modified oligomeric compounds
WO2018183969A1 (en)	2017-03-30	2018-10-04	California Institute Of Technology	Barcoded rapid assay platform for efficient analysis of candidate molecules and methods of making and using the platform
EP3609521A4 (en)	2017-04-14	2021-06-16	University of Massachusetts	TARGETING OF CELL TROPISM RECEPTORS TO INHIBIT INFECTION BY THE CYTOMEGALOVIRUS
CA3059446A1 (en)	2017-04-18	2018-10-25	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (hbv) infection
US12544344B2 (en)	2017-04-19	2026-02-10	Phio Pharmaceuticals Corp.	Topical delivery of nucleic acid compounds
CA3060514A1 (en)	2017-04-20	2018-10-25	Atyr Pharma, Inc.	Compositions and methods for treating lung inflammation
WO2018193428A1 (en)	2017-04-20	2018-10-25	Synthena Ag	Modified oligomeric compounds comprising tricyclo-dna nucleosides and uses thereof
EP4036101A1 (en)	2017-04-20	2022-08-03	Synthena AG	Modified oligomeric compounds comprising tricyclo-dna nucleosides and uses thereof
US12208140B2 (en)	2017-04-21	2025-01-28	The Broad Institute, Inc.	Targeted delivery to beta cells
MX2019013514A (es)	2017-05-12	2020-01-20	Crispr Therapeutics Ag	Materiales y metodos para modificar celulas por ingenieria genetica y usos de los mismos en inmunooncologia.
TW202434265A (zh)	2017-07-10	2024-09-01	美商健贊公司	於患有血友病之個體中治療出血事件之方法及組成物
JP7325341B2 (ja)	2017-07-11	2023-08-14	シンソークス，インク．	非天然ヌクレオチドの組み込み及びその方法
WO2019014262A1 (en)	2017-07-11	2019-01-17	The Scripps Research Institute	INCORPORATION OF NON-NATURAL NUCLEOTIDES AND METHODS OF IN VIVO USE THEREOF
MX2020000387A (es)	2017-07-13	2020-08-17	Univ Northwestern	Método general y directo para preparar nanopartículas de estructura organometálica funcionalizadas con oligonucleotidos.
EP3652317A1 (en)	2017-07-13	2020-05-20	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Lactate dehydrogenase a (ldha) irna compositions and methods of use thereof
KR20240141853A (ko)	2017-08-03	2024-09-27	신톡스, 인크.	자가면역 질환의 치료를 위한 사이토카인 접합체
WO2019036613A1 (en)	2017-08-18	2019-02-21	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	MODULATION OF THE NOTCH SIGNALING PATHWAY FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISORDERS
US10517889B2 (en)	2017-09-08	2019-12-31	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Modulators of SMAD7 expression
US11999953B2 (en)	2017-09-13	2024-06-04	The Children's Medical Center Corporation	Compositions and methods for treating transposon associated diseases
BR112020005230A2 (pt)	2017-09-19	2020-09-24	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	composições e métodos para o tratamento da amiloidose mediada por transtiretina (ttr)
MA50833A (fr)	2017-10-17	2020-08-26	Bayer Healthcare Llc	Compositions et méthodes pour l'édition génique pour l'hémophilie a
MA50849A (fr)	2017-10-26	2020-09-02	Vertex Pharma	Substances et procédés pour le traitement d'hémoglobinopathies
SG11202002940QA (en)	2017-11-01	2020-04-29	Alnylam Pharmaceuticals Inc	Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
EP3707155A2 (en)	2017-11-09	2020-09-16	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	Crispr/cas systems for treatment of dmd
TWI809004B (zh)	2017-11-09	2023-07-21	美商Ionis製藥公司	用於降低snca表現之化合物及方法
US20200385719A1 (en)	2017-11-16	2020-12-10	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Kisspeptin 1 (kiss1) irna compositions and methods of use thereof
WO2019100039A1 (en)	2017-11-20	2019-05-23	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof
CA3082450A1 (en)	2017-11-21	2019-05-31	Crispr Therapeutics Ag	Materials and methods for treatment of autosomal dominant retinitis pigmentosa
WO2019104155A2 (en)	2017-11-22	2019-05-31	The University Of Chicago	Chemical probe-dependent evaluation of protein activity and uses thereof
AU2018378479B2 (en)	2017-12-05	2025-03-13	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	CRISPR-Cas9 modified CD34+ human hematopoietic stem and progenitor cells and uses thereof
JP2021506251A (ja)	2017-12-14	2021-02-22	クリスパーセラピューティクスアーゲー	新規ｒｎａプログラム可能エンドヌクレアーゼ系、ならびにゲノム編集および他の適用におけるその使用
EP3728593A1 (en)	2017-12-18	2020-10-28	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	High mobility group box-1 (hmgb1) irna compositions and methods of use thereof
US11459564B2 (en)	2017-12-21	2022-10-04	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Modulation of frataxin expression
WO2019123430A1 (en)	2017-12-21	2019-06-27	Casebia Therapeutics Llp	Materials and methods for treatment of usher syndrome type 2a and/or non-syndromic autosomal recessive retinitis pigmentosa (arrp)
AU2018393050A1 (en)	2017-12-21	2020-06-18	Bayer Healthcare Llc	Materials and methods for treatment of Usher Syndrome Type 2A
SG11202006101WA (en)	2017-12-29	2020-07-29	Scripps Research Inst	Unnatural base pair compositions and methods of use
WO2019140102A1 (en)	2018-01-10	2019-07-18	Translate Bio Ma, Inc.	Compositions and methods for facilitating delivery of synthetic nucleic acids to cells
CA3088180A1 (en)	2018-01-12	2019-07-18	Crispr Therapeutics Ag	Compositions and methods for gene editing by targeting transferrin
AU2019206731A1 (en)	2018-01-15	2020-07-30	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Modulators of DNM2 expression
EP3740580A4 (en)	2018-01-19	2021-10-20	Duke University	GENOME ENGINEERING WITH CRISPR-CAS SYSTEMS IN EUKARYONTS
WO2019147743A1 (en)	2018-01-26	2019-08-01	Massachusetts Institute Of Technology	Structure-guided chemical modification of guide rna and its applications
US11268077B2 (en)	2018-02-05	2022-03-08	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
US11566236B2 (en)	2018-02-05	2023-01-31	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
WO2019155465A1 (en)	2018-02-08	2019-08-15	Yeda Research And Development Co. Ltd.	Methods of identifying and using agents for treating diseases associated with intestinal barrier dysfunction
MA51869A (fr)	2018-02-16	2020-12-23	Bayer Healthcare Llc	Compositions et méthodes pour l'édition génique par ciblage du fibrinogène-alpha
CN112004547A (zh)	2018-02-26	2020-11-27	新索思股份有限公司	Il-15缀合物及其用途
TWI840345B (zh)	2018-03-02	2024-05-01	美商Ionis製藥公司	Irf4表現之調節劑
US11732260B2 (en)	2018-03-02	2023-08-22	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Compounds and methods for the modulation of amyloid-β precursor protein
US11897911B2 (en)	2018-03-07	2024-02-13	Sanofi	Nucleotide precursors, nucleotide analogs and oligomeric compounds containing the same
MA52074A (fr)	2018-03-19	2021-01-27	Bayer Healthcare Llc	Nouveaux systèmes d'endonucléase à arn programmable et leurs utilisations
WO2019183440A1 (en)	2018-03-22	2019-09-26	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Methods for modulating fmr1 expression
WO2019186514A2 (en)	2018-03-30	2019-10-03	Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universitat Bonn	Aptamers for targeted activaton of t cell-mediated immunity
JP7522038B2 (ja)	2018-04-06	2024-07-24	ザチルドレンズメディカルセンターコーポレーション	体細胞リプログラミングおよびインプリンティングのモジュレートのための組成物および方法
SG11202008660TA (en)	2018-04-11	2020-10-29	Ionis Pharmaceuticals Inc	Modulators of ezh2 expression
WO2019204668A1 (en)	2018-04-18	2019-10-24	Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership	Compositions and methods for knockdown of apo(a) by gene editing for treatment of cardiovascular disease
WO2019210057A1 (en)	2018-04-27	2019-10-31	Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute)	Rapamycin resistant cells
CU20200082A7 (es)	2018-05-09	2021-06-08	Ionis Pharmaceuticals Inc	Compuestos y métodos para la reducción de la expresión de fxi
EP4663758A3 (en)	2018-05-09	2026-04-29	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Compounds and methods for reducing atxn3 expression
US12582702B2 (en)	2018-05-11	2026-03-24	University Of Massachusetts	Methods for improving leptin sensitivity for the treatment of obesity and diabetes
TWI851574B (zh)	2018-05-14	2024-08-11	美商阿尼拉製藥公司	血管收縮素原（ＡＧＴ）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
CA3103429A1 (en)	2018-06-14	2019-12-19	Don W. Cleveland	Compounds and methods for increasing stmn2 expression
WO2019245957A1 (en) *	2018-06-18	2019-12-26	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Linkage modified oligomeric compounds
TWI833770B (zh)	2018-06-27	2024-03-01	美商Ionis製藥公司	用於減少 lrrk2 表現之化合物及方法
AU2019293286A1 (en)	2018-06-28	2021-01-07	Crispr Therapeutics Ag	Compositions and methods for genomic editing by insertion of donor polynucleotides
US12496311B2 (en)	2018-07-17	2025-12-16	Aronora, Inc.	Methods for safely reducing thrombopoietin
AR115847A1 (es)	2018-07-25	2021-03-03	Ionis Pharmaceuticals Inc	Compuestos y métodos para reducir la expresión de la atxn2
SG11202100928QA (en)	2018-08-02	2021-02-25	Dyne Therapeutics Inc	Muscle targeting complexes and uses thereof for treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
JP7625512B2 (ja)	2018-08-13	2025-02-03	アルナイラムファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド	Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ｄｓＲＮＡ物質組成物およびその使用方法
TW202020157A (zh)	2018-08-16	2020-06-01	美商艾爾妮蘭製藥公司	用於抑制lect2基因表現之組合物及方法
CA3110661A1 (en)	2018-08-29	2020-03-05	University Of Massachusetts	Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
JP7535310B2 (ja)	2018-09-14	2024-08-16	ノースウェスタンユニバーシティ	Ｄｎａとのタンパク質重合のプログラミング
US20210332367A1 (en)	2018-09-18	2021-10-28	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP3856931B1 (en)	2018-09-25	2023-10-11	Co-Diagnostics, Inc.	Allele-specific design of cooperative primers for improved nucleic acid variant genotyping
JP7520826B2 (ja)	2018-10-17	2024-07-23	クリスパー・セラピューティクス・アクチェンゲゼルシャフト	導入遺伝子を送達するための組成物および方法
US10913951B2 (en)	2018-10-31	2021-02-09	University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education	Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure
SG11202102930YA (en)	2018-11-08	2021-04-29	Synthorx Inc	Interleukin 10 conjugates and uses thereof
TW202028222A (zh)	2018-11-14	2020-08-01	美商Ionis製藥公司	Foxp3表現之調節劑
CR20210311A (es)	2018-11-15	2021-07-22	Ionis Pharmaceuticals Inc	Moduladores de la expresión de irf5
IL263184A (en)	2018-11-21	2020-05-31	Yarden Yosef	Method of treating cancer and compositions for same
US12281305B2 (en)	2018-11-21	2025-04-22	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Compounds and methods for reducing prion expression
CN113710799B (zh)	2018-11-28	2024-11-12	克里斯珀医疗股份公司	用于在LNP中使用的编码CAS9的优化mRNA
WO2020117706A1 (en)	2018-12-03	2020-06-11	Triplet Therapeutics, Inc.	Methods for the treatment of trinucleotide repeat expansion disorders associated with mlh3 activity
US20210332495A1 (en)	2018-12-06	2021-10-28	Northwestern University	Protein Crystal Engineering Through DNA Hybridization Interactions
AU2019406186A1 (en)	2018-12-20	2021-07-15	Praxis Precision Medicines, Inc.	Compositions and methods for the treatment of KCNT1 related disorders
RS67553B1 (sr)	2018-12-20	2026-01-30	Humabs Biomed Sa	Kombinovana hbv terapija
MX2021008628A (es)	2019-01-16	2021-11-17	Genzyme Corp	Composiciones de arni para serpinc1 y metodos de uso de las mismas.
BR112021013369A2 (pt)	2019-01-31	2021-09-21	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Moduladores de expressão de yap1
EP3923974A4 (en)	2019-02-06	2023-02-08	Synthorx, Inc.	IL-2 CONJUGATES AND METHODS OF USE THEREOF
SG11202108357PA (en)	2019-02-15	2021-08-30	Crispr Therapeutics Ag	Gene editing for hemophilia a with improved factor viii expression
WO2020171889A1 (en)	2019-02-19	2020-08-27	University Of Rochester	Blocking lipid accumulation or inflammation in thyroid eye disease
WO2020170240A1 (en)	2019-02-21	2020-08-27	Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd.	Method for reduction drug-induced nephrotoxicity
AU2020227824B2 (en)	2019-02-27	2025-07-10	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Modulators of MALAT1 expression
SG11202109741VA (en)	2019-03-12	2021-10-28	Crispr Therapeutics Ag	Novel high fidelity rna-programmable endonuclease systems and uses thereof
BR112021018739A2 (pt)	2019-03-29	2022-05-03	Dicerna Pharmaceuticals Inc	Composições e métodos para o tratamento de doenças ou distúrbios associados a kras
PT3947684T (pt)	2019-03-29	2025-05-19	Ionis Pharmaceuticals Inc	Compostos e métodos para modular ube3a‑ats
EP3947727A4 (en)	2019-04-05	2023-01-04	Board of Regents, The University of Texas System	METHODS AND APPLICATIONS OF CELL BARCODING
AU2020268798A1 (en)	2019-05-03	2021-11-04	Dicerna Pharmaceuticals, Inc.	Double-stranded nucleic acid inhibitor molecules with shortened sense strands
US20210047649A1 (en)	2019-05-08	2021-02-18	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	Crispr/cas all-in-two vector systems for treatment of dmd
PH12021552870A1 (en)	2019-05-13	2022-03-21	Vir Biotechnology Inc	Compositions and methods for treating hepatitis b virus (hbv) infection
US20200369759A1 (en)	2019-05-23	2020-11-26	Fibrogen, Inc.	Methods of treatment of muscular dystrophies
AU2020291535A1 (en)	2019-06-14	2022-01-20	The Scripps Research Institute	Reagents and methods for replication, transcription, and translation in semi-synthetic organisms
EP3983542A2 (en)	2019-06-17	2022-04-20	CRISPR Therapeutics AG	Methods and compositions for improved homology directed repair
WO2021021673A1 (en)	2019-07-26	2021-02-04	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Compounds and methods for modulating gfap
EP4007812A1 (en)	2019-08-01	2022-06-08	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Serpin family f member 2 (serpinf2) irna compositions and methods of use thereof
EP4007811A2 (en)	2019-08-01	2022-06-08	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Carboxypeptidase b2 (cpb2) irna compositions and methods of use thereof
EP4013870A1 (en)	2019-08-13	2022-06-22	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Small ribosomal protein subunit 25 (rps25) irna agent compositions and methods of use thereof
KR20220062517A (ko)	2019-08-15	2022-05-17	아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드	결합 변형된 올리고머 화합물 및 이의 용도
CN114555128A (zh)	2019-08-15	2022-05-27	新索思股份有限公司	采用il-2缀合物的免疫肿瘤学组合疗法
EP4017540A1 (en)	2019-08-23	2022-06-29	Synthorx, Inc.	Il-15 conjugates and uses thereof
BR112022003860A2 (pt)	2019-09-03	2022-08-16	Alnylam Pharmaceuticals Inc	Composições e métodos para inibir a expressão do gene lect2
US12234271B2 (en)	2019-09-10	2025-02-25	Synthorx, Inc.	Il-2 conjugates and methods of use to treat autoimmune diseases
WO2021054370A1 (ja)	2019-09-18	2021-03-25	国立大学法人東京医科歯科大学	核酸複合体
US12319711B2 (en)	2019-09-20	2025-06-03	Northwestern University	Spherical nucleic acids with tailored and active protein coronae
US12503699B2 (en)	2019-10-04	2025-12-23	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for silencing UGT1a1 gene expression
EP4043565A4 (en)	2019-10-11	2024-01-24	National University Corporation Tokyo Medical and Dental University	MODIFIED HETERONUCLEIC ACID
EP4045652A1 (en)	2019-10-18	2022-08-24	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Solute carrier family member irna compositions and methods of use thereof
WO2021081026A1 (en)	2019-10-22	2021-04-29	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
US12378560B2 (en)	2019-10-29	2025-08-05	Northwestern University	Sequence multiplicity within spherical nucleic acids
US20230040920A1 (en)	2019-11-01	2023-02-09	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression
EP4051795A1 (en)	2019-11-01	2022-09-07	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof
WO2021091986A1 (en)	2019-11-04	2021-05-14	Synthorx, Inc.	Interleukin 10 conjugates and uses thereof
CN115135765A (zh)	2019-11-08	2022-09-30	菲奥医药公司	用于免疫治疗的靶向含布罗莫结构域之蛋白4(brd4)的经化学修饰的寡核苷酸
BR112022009216A2 (pt)	2019-11-13	2022-08-02	Alnylam Pharmaceuticals Inc	Métodos e composições para tratar um distúrbio associado a angiotensinogênio (agt)
US12565653B2 (en)	2019-11-22	2026-03-03	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	ATAXIN3 (ATXN3) RNAi agent compositions and methods of use thereof
CN115335521B (zh)	2019-11-27	2026-04-28	克里斯珀医疗股份公司	合成rna分子的方法
KR20220115995A (ko)	2019-12-13	2022-08-19	알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드	인간 염색체 ９ 개방 판독 프레임 72 (C9orf72) iRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법
WO2021126734A1 (en)	2019-12-16	2021-06-24	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
WO2021122944A1 (en)	2019-12-18	2021-06-24	Alia Therapeutics Srl	Compositions and methods for treating retinitis pigmentosa
WO2021138537A1 (en)	2019-12-31	2021-07-08	Phio Pharmaceuticals Corp.	Chemically modified oligonucleotides with improved systemic delivery
MX2022008738A (es)	2020-01-15	2022-09-23	Dicerna Pharmaceuticals Inc	Acidos nucleicos de fosfonato de 4'-o-metileno y analogos de estos.
WO2021154705A1 (en)	2020-01-27	2021-08-05	The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services	Rab13 and net1 antisense oligonucleotides to treat metastatic cancer
WO2021154941A1 (en)	2020-01-31	2021-08-05	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
IL295445A (en)	2020-02-10	2022-10-01	Alnylam Pharmaceuticals Inc	Preparations and methods for silencing vegf-a expression
JP7735288B2 (ja)	2020-02-18	2025-09-08	アルナイラムファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド	アポリポタンパク質Ｃ３（ＡＰＯＣ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用法
CN120505310A (zh)	2020-02-28	2025-08-19	Ionis制药公司	用于调节smn2的化合物和方法
EP4114947A1 (en)	2020-03-05	2023-01-11	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases
BR112022017822A2 (pt)	2020-03-06	2022-11-08	Alnylam Pharmaceuticals Inc	Composições de irna de cetoexocinase (khk) e métodos de uso das mesmas
EP4121534A1 (en)	2020-03-18	2023-01-25	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant
TW202204615A (zh)	2020-03-26	2022-02-01	美商阿尼拉製藥公司	冠狀病毒ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
US20230190785A1 (en)	2020-03-30	2023-06-22	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression
US12534731B2 (en)	2020-04-01	2026-01-27	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Alpha-2A adrenergic receptor (ADRA2A) iRNA agent compositions and methods of use thereof
KR20230008729A (ko)	2020-04-06	2023-01-16	알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드	Myoc 발현을 사일런싱하기 위한 조성물 및 방법
EP4133076A1 (en)	2020-04-07	2023-02-15	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Angiotensin-converting enzyme 2 (ace2) irna compositions and methods of use thereof
EP4133077A1 (en)	2020-04-07	2023-02-15	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof
JP2023521094A (ja)	2020-04-07	2023-05-23	アルナイラムファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド	Ｓｃｎ９ａ発現をサイレンシングするための組成物および方法
IL297702A (en)	2020-04-27	2022-12-01	Alnylam Pharmaceuticals Inc	Apolipoprotein e (apoe) irna agent compositions and methods of use thereof
JP2023523790A (ja)	2020-04-30	2023-06-07	アルナイラムファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド	補体因子Ｂ（ＣＦＢ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
TWI901676B (zh)	2020-05-01	2025-10-21	美商Ionis製藥公司	調節ａｔｘｎ１之化合物及方法
WO2021231680A1 (en)	2020-05-15	2021-11-18	Korro Bio, Inc.	Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2)
WO2021231691A1 (en)	2020-05-15	2021-11-18	Korro Bio, Inc.	Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rsi)
WO2021231675A1 (en)	2020-05-15	2021-11-18	Korro Bio, Inc.	Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1)
EP4150090A1 (en)	2020-05-15	2023-03-22	Korro Bio, Inc.	Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof)
EP4150087A1 (en)	2020-05-15	2023-03-22	Korro Bio, Inc.	Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2)
WO2021231685A1 (en)	2020-05-15	2021-11-18	Korro Bio, Inc.	Methods and compositions for the adar-mediated editing of transmembrane channel-like protein 1 (tmc1)
WO2021231673A1 (en)	2020-05-15	2021-11-18	Korro Bio, Inc.	Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2)
WO2021231698A1 (en)	2020-05-15	2021-11-18	Korro Bio, Inc.	Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate lyase (asl)
US20230183707A1 (en)	2020-05-21	2023-06-15	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression
MX2022014606A (es)	2020-05-22	2023-03-08	Wave Life Sciences Ltd	Composiciones de oligonucleótidos bicatenarios y métodos relacionados con las mismas.
AR122534A1 (es)	2020-06-03	2022-09-21	Triplet Therapeutics Inc	Métodos para el tratamiento de los trastornos de expansión por repetición de nucleótidos asociados con la actividad de msh3
JP2023530234A (ja)	2020-06-05	2023-07-14	ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド	新生物を治療するための組成物および方法
WO2021252649A2 (en)	2020-06-09	2021-12-16	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Sirna compositions and methods for silencing gpam (glycerol-3-phosphate acyltransferase 1, mitochondrial) expression
EP4162050A1 (en)	2020-06-09	2023-04-12	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation
WO2021257782A1 (en)	2020-06-18	2021-12-23	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	XANTHINE DEHYDROGENASE (XDH) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
PH12022553569A1 (en)	2020-06-24	2023-04-12	Humabs Biomed Sa	Engineered hepatitis b virus neutralizing antibodies and uses thereof
IL299074A (en)	2020-06-25	2023-02-01	Synthorx Inc	Immuno-oncology therapeutic combination with IL-2 and anti-AGFR antibody conjugates
EP4172338A4 (en)	2020-06-29	2025-06-11	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING PLP1
CA3189922A1 (en)	2020-07-28	2022-02-03	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Compounds and methods for reducing app expression
KR20230061389A (ko)	2020-08-04	2023-05-08	다이서나 파마수이티컬, 인크.	올리고뉴클레오티드의 전신 전달
IL300258A (en)	2020-08-07	2023-03-01	Ionis Pharmaceuticals Inc	Compounds and methods for modulating SCN2A
WO2022066847A1 (en)	2020-09-24	2022-03-31	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof
EP4222264A1 (en)	2020-09-30	2023-08-09	CRISPR Therapeutics AG	Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis
EP4225917A1 (en)	2020-10-05	2023-08-16	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	G protein-coupled receptor 75 (gpr75) irna compositions and methods of use thereof
EP3978608A1 (en)	2020-10-05	2022-04-06	SQY Therapeutics	Oligomeric compound for dystrophin rescue in dmd patients throughout skipping of exon-51
JP2023546010A (ja)	2020-10-09	2023-11-01	シンソークス，インコーポレイテッド	Ｉｌ－２コンジュゲートを用いた免疫腫瘍療法
IL301611A (en)	2020-10-09	2023-05-01	Synthorx Inc	Immuno oncology combination therapy with il-2 conjugates and pembrolizumab
EP4228637A1 (en)	2020-10-15	2023-08-23	Yeda Research and Development Co. Ltd	Method of treating myeloid malignancies
CA3198823A1 (en)	2020-10-21	2022-04-28	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Methods and compositions for treating primary hyperoxaluria
CN116761885A (zh)	2020-10-23	2023-09-15	斯克利普斯研究所	包含非天然核苷酸的多核苷酸的逆转录
EP4232582A1 (en)	2020-10-23	2023-08-30	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof
KR20230107625A (ko)	2020-11-13	2023-07-17	알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드	응고 인자 V(F5) iRNA 조성물 및 이의 사용 방법
LT4136092T (lt)	2020-11-18	2024-09-25	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Junginiai ir būdai, skirti angiotenzinogeno raiškos moduliavimui
EP4247949A1 (en)	2020-11-23	2023-09-27	Alpha Anomeric SAS	Nucleic acid duplexes
TW202237150A (zh)	2020-12-01	2022-10-01	美商艾拉倫製藥股份有限公司	用於抑制ｈａｏ１（羥基酸氧化酶１（乙醇酸氧化酶））基因表現的方法及組成物
WO2022125490A1 (en)	2020-12-08	2022-06-16	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof
WO2022133278A2 (en)	2020-12-18	2022-06-23	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Compounds and methods for modulating factor xii
IL303886A (en)	2020-12-23	2023-08-01	Flagship Pioneering Inc	Compositions of modified trems and uses thereof
CA3202832A1 (en)	2020-12-31	2022-07-07	Romesh R. Subramanian	Muscle targeting complexes and uses thereof for treating myotonic dystrophy
EP4274896A1 (en)	2021-01-05	2023-11-15	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Complement component 9 (c9) irna compositions and methods of use thereof
EP4291654A2 (en)	2021-02-12	2023-12-20	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Superoxide dismutase 1 (sod1) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing superoxide dismutase 1- (sod1-) associated neurodegenerative diseases
WO2022174102A1 (en)	2021-02-12	2022-08-18	Synthorx, Inc.	Lung cancer combination therapy with il-2 conjugates and an anti-pd-1 antibody or antigen-binding fragment thereof
TW202245843A (zh)	2021-02-12	2022-12-01	美商欣爍克斯公司	Ｉｌ－２接合物及西米普利單抗（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）之皮膚癌組合療法
EP4298220A1 (en)	2021-02-25	2024-01-03	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Prion protein (prnp) irna compositions and methods of use thereof
AU2022226098A1 (en)	2021-02-26	2023-08-24	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
JP2024508896A (ja)	2021-03-04	2024-02-28	アルナイラムファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド	アンジオポエチン様３（ＡＮＧＰＴＬ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
WO2022192519A1 (en)	2021-03-12	2022-09-15	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof
WO2022192038A1 (en)	2021-03-12	2022-09-15	Northwestern University	Antiviral vaccines using spherical nucleic acids
EP4314296A2 (en)	2021-03-29	2024-02-07	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof
EP4314293A1 (en)	2021-04-01	2024-02-07	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Proline dehydrogenase 2 (prodh2) irna compositions and methods of use thereof
EP4330392A1 (en)	2021-04-26	2024-03-06	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Transmembrane protease, serine 6 (tmprss6) irna compositions and methods of use thereof
WO2022232343A1 (en)	2021-04-29	2022-11-03	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Signal transducer and activator of transcription factor 6 (stat6) irna compositions and methods of use thereof
JP2024518374A (ja)	2021-05-03	2024-05-01	アルナイラムファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド	トランスサイレチン（ｔｔｒ）媒介性アミロイドーシスを治療するための組成物および方法
EP4341401A1 (en)	2021-05-18	2024-03-27	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof
EP4341405A1 (en)	2021-05-20	2024-03-27	Korro Bio, Inc.	Methods and compositions for adar-mediated editing
EP4349986A4 (en)	2021-05-25	2025-11-19	Univ Nat Corp Tokyo Medical & Dental	HETERONUCLEIC ACID WITH A CONTENT OF ?????? OR ????
WO2022256283A2 (en)	2021-06-01	2022-12-08	Korro Bio, Inc.	Methods for restoring protein function using adar
EP4347823A1 (en)	2021-06-02	2024-04-10	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
EP4346904A1 (en)	2021-06-03	2024-04-10	Synthorx, Inc.	Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and cetuximab
EP4347822A2 (en)	2021-06-04	2024-04-10	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Human chromosome 9 open reading frame 72 (c9orf72) irna agent compositions and methods of use thereof
AR126070A1 (es)	2021-06-08	2023-09-06	Alnylam Pharmaceuticals Inc	Composiciones y métodos para tratar o prevenir la enfermedad de stargardt y/o trastornos asociados con la proteína transportadora de retinol 4 (rbp4)
AU2022290382A1 (en)	2021-06-11	2023-11-23	Bayer Aktiengesellschaft	Type v rna programmable endonuclease systems
EP4101928A1 (en)	2021-06-11	2022-12-14	Bayer AG	Type v rna programmable endonuclease systems
AU2022293556A1 (en)	2021-06-18	2024-01-18	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	Compounds and methods for reducing ifnar1 expression
US20230194709A9 (en)	2021-06-29	2023-06-22	Seagate Technology Llc	Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics
EP4363574A1 (en)	2021-06-29	2024-05-08	Korro Bio, Inc.	Methods and compositions for adar-mediated editing
AU2022303164A1 (en)	2021-06-30	2024-01-18	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Methods and compositions for treating an angiotensinogen- (agt-) associated disorder
WO2023285431A1 (en)	2021-07-12	2023-01-19	Alia Therapeutics Srl	Compositions and methods for allele specific treatment of retinitis pigmentosa
WO2023003805A1 (en)	2021-07-19	2023-01-26	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Methods and compositions for treating subjects having or at risk of developing a non-primary hyperoxaluria disease or disorder
AU2022316139A1 (en)	2021-07-23	2024-01-18	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Beta-catenin (ctnnb1) irna compositions and methods of use thereof
WO2023009687A1 (en)	2021-07-29	2023-02-02	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase (hmgcr) irna compositions and methods of use thereof
CA3227852A1 (en)	2021-08-03	2023-02-09	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof
WO2023015264A1 (en)	2021-08-04	2023-02-09	Phio Pharmaceuticals Corp.	Immunotherapy of cancer utilizing natural killer cells treated with chemically modified oligonucleotides
JP2024529025A (ja)	2021-08-04	2024-08-01	フィオファーマシューティカルズコーポレーション	化学修飾されたオリゴヌクレオチド
EP4381071A1 (en)	2021-08-04	2024-06-12	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Irna compositions and methods for silencing angiotensinogen (agt)
CN118076737A (zh)	2021-08-13	2024-05-24	阿尔尼拉姆医药品有限公司	因子XII（F12）iRNA组合物及其使用方法
JPWO2023022229A1 (ja)	2021-08-19	2023-02-23
US20240390508A1 (en)	2021-08-21	2024-11-28	Takeda Pharmaceutical Company Limited	Human transferrin receptor binding peptide-drug conjugate
JP2024538859A (ja)	2021-08-31	2024-10-24	アルナイラムファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド	細胞死誘導ＤＦＦＡ様エフェクターＢ（ＣＩＤＥＢ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
EP4144841A1 (en)	2021-09-07	2023-03-08	Bayer AG	Novel small rna programmable endonuclease systems with impoved pam specificity and uses thereof
EP4403191A4 (en)	2021-09-15	2026-03-18	Univ Nat Corp Tokyo Medical & Dental	HETERONUCLEIC ACID COMPRISING A 2'-MODIFIED NUCLEOSIDE
JP2024535850A (ja)	2021-09-17	2024-10-02	アルナイラムファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド	補体成分（Ｃ３）をサイレンシングするためのｉＲＮＡ組成物および方法
AU2022345881A1 (en)	2021-09-20	2024-03-21	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Inhibin subunit beta e (inhbe) modulator compositions and methods of use thereof
TW202328449A (zh)	2021-09-24	2023-07-16	美商艾拉倫製藥公司	微管相關蛋白ＴＡＵ（ＭＡＰＴ）ｉＲＮＡ試劑組合物及其使用方法
WO2023069603A1 (en)	2021-10-22	2023-04-27	Korro Bio, Inc.	Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing
EP4423272A2 (en)	2021-10-29	2024-09-04	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof
CN118302525A (zh)	2021-10-29	2024-07-05	阿尔尼拉姆医药品有限公司	补体因子B（CFB）iRNA组合物及其使用方法
CA3243006A1 (en)	2021-12-21	2025-02-27	Alia Therapeutics Srl	TYPE II CAS PROTEINS AND THEIR APPLICATIONS
EP4453191A1 (en)	2021-12-23	2024-10-30	Bayer Aktiengesellschaft	Novel small type v rna programmable endonuclease systems
WO2023122750A1 (en)	2021-12-23	2023-06-29	Synthorx, Inc.	Cancer combination therapy with il-2 conjugates and cetuximab
WO2023141314A2 (en)	2022-01-24	2023-07-27	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof
WO2023166425A1 (en)	2022-03-01	2023-09-07	Crispr Therapeutics Ag	Methods and compositions for treating angiopoietin-like 3 (angptl3) related conditions
EP4493568A1 (en)	2022-03-18	2025-01-22	Dicerna Pharmaceuticals, Inc.	Decarboxylative acetoxylation using mn(ii) or mn(iii) reagent for synthesis of 4'-acetoxy- nucleoside and use thereof for synthesis of corresponding 4'-(dimethoxyphosphoryl)methoxy- nucleotide
WO2023194359A1 (en)	2022-04-04	2023-10-12	Alia Therapeutics Srl	Compositions and methods for treatment of usher syndrome type 2a
CN119403922A (zh)	2022-06-10	2025-02-07	拜耳公司	新的小型v型rna可编程内切核酸酶系统
CN120659627A (zh)	2022-07-29	2025-09-16	瑞泽恩制药公司	用于转铁蛋白受体（tfr）介导的脑和肌肉递送的组合物和方法
WO2024039776A2 (en)	2022-08-18	2024-02-22	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof
EP4569113A1 (en)	2022-09-15	2025-06-18	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof
CA3267752A1 (en)	2022-09-16	2024-03-21	Alia Therapeutics Srl	ENQP TYPE II CAS PROTEINS AND THEIR APPLICATIONS
JP2025532127A (ja)	2022-09-23	2025-09-29	アイオーニスファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド	Ｍｅｃｐ２発現を低減する化合物及び方法
EP4596694A1 (en)	2022-09-29	2025-08-06	Institute Of Science Tokyo	Nucleic acid molecule containing 5'-cyclopropylene modification
EP4612184A1 (en)	2022-11-04	2025-09-10	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	Calcium voltage-gated channel auxiliary subunit gamma 1 (cacng1) binding proteins and cacng1-mediated delivery to skeletal muscle
KR20250116795A (ko)	2022-11-14	2025-08-01	리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드	별아교세포로의 섬유아세포 성장 인자 수용체 3-매개된 전달을 위한 조성물 및 방법
WO2024105162A1 (en)	2022-11-16	2024-05-23	Alia Therapeutics Srl	Type ii cas proteins and applications thereof
IL321270A (en)	2022-12-13	2025-08-01	Bayer Ag	Engineered RNA-type programmable endonucleases and their uses
WO2024136899A1 (en)	2022-12-21	2024-06-27	Synthorx, Inc.	Cancer therapy with il-2 conjugates and chimeric antigen receptor therapies
CN120882867A (zh)	2023-01-11	2025-10-31	阿利亚治疗有限公司	Ii型cas蛋白及其应用
TW202449152A (zh)	2023-02-09	2024-12-16	美商艾拉倫製藥股份有限公司	Ｒｅｖｅｒｓｉｒ分子及其使用方法
EP4665865A1 (en)	2023-02-17	2025-12-24	Anjarium Biosciences AG	Methods of making dna molecules and compositions and uses thereof
WO2024220746A2 (en)	2023-04-21	2024-10-24	Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc	Rnai agents targeting fatty acid synthase and related methods
WO2024226499A1 (en)	2023-04-24	2024-10-31	The Broad Institute, Inc.	Compositions and methods for modifying fertility
WO2025003344A1 (en)	2023-06-28	2025-01-02	Alia Therapeutics Srl	Type ii cas proteins and applications thereof
WO2025015335A1 (en)	2023-07-13	2025-01-16	Korro Bio, Inc.	Rna-editing oligonucleotides and uses thereof
AU2024299328A1 (en)	2023-07-21	2026-01-22	Marrow Therapeutics, Inc.	Hematopoietic cell targeting conjugates and related methods
WO2025024493A1 (en)	2023-07-25	2025-01-30	Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc	Cas endonucleases and related methods
KR20260044217A (ko)	2023-07-25	2026-04-01	플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 Vii, 엘엘씨	Cas 엔도뉴클레아제 및 관련 방법
KR20260049597A (ko)	2023-08-04	2026-04-14	알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드	Ctnnb1-관련 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
WO2025059113A1 (en)	2023-09-12	2025-03-20	The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma	Treatments for enhancing immune response to clostridioides difficile infections
WO2025072331A1 (en)	2023-09-26	2025-04-03	Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc	Cas nucleases and related methods
WO2025072699A1 (en)	2023-09-27	2025-04-03	Judo Bio, Inc.	Aminoglycosides for delivery of agents to the kidney
WO2025072672A2 (en)	2023-09-27	2025-04-03	Judo Bio, Inc.	Slc6a19-targeting modulatory nucleic acid agents
WO2025072713A1 (en)	2023-09-27	2025-04-03	Judo Bio, Inc.	Polymyxins for delivery of agents to the kidney
WO2025076031A2 (en)	2023-10-03	2025-04-10	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Peritoneal macrophages comprising a nanoparticle encapsulating a nucleic acid molecule and methods of use thereof
WO2025076291A1 (en)	2023-10-06	2025-04-10	Bluerock Therapeutics Lp	Engineered type v rna programmable endonucleases and their uses
WO2025117877A2 (en)	2023-12-01	2025-06-05	Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc	Cas nucleases and related methods
WO2025128799A1 (en)	2023-12-12	2025-06-19	Korro Bio, Inc.	Double-stranded rna-editing oligonucleotides and uses thereof
WO2025158385A1 (en)	2024-01-25	2025-07-31	Genzyme Corporation	Pegylated il-2 for suppressing adaptive immune response to gene therapy
WO2025178854A2 (en)	2024-02-19	2025-08-28	Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc	Rnai agents targeting cideb and related methods
US12612630B2 (en)	2024-03-05	2026-04-28	Takeda Pharmaceutical Company Limited	Compositions and methods for splicing modulation of UNC13A
WO2025199231A2 (en)	2024-03-20	2025-09-25	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	Mucin-5b (muc5b) targeted sirna and antisense oligonucleotides and methods of use thereof
US12553050B2 (en)	2024-03-22	2026-02-17	Takeda Pharmaceutical Company Limited	Compositions and methods for inhibiting cytochrome P450 family 7 subfamily a member 1 (CYP7A1) expression
WO2025210147A1 (en)	2024-04-04	2025-10-09	Alia Therapeutics Srl	Type v cas proteins and applications thereof
WO2025217275A2 (en)	2024-04-10	2025-10-16	Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc	Immune cell targeted compositions and related methods
WO2025259743A1 (en)	2024-06-12	2025-12-18	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Dual conjugate compounds for extrahepatic delivery
WO2025259747A2 (en)	2024-06-12	2025-12-18	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	Dystrophy myotonic protein kinase (dmpk) irna compositions and methods of use thereof
WO2026055461A1 (en)	2024-09-05	2026-03-12	Aperture Therapeutics, Inc.	Antibody oligonucleotide conjugates comprising an antisense polynucleotide agent conjugated to a cd33 antibody and methods of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number	Priority date	Publication date	Assignee	Title
US3687808A (en) *	1969-08-14	1972-08-29	Univ Leland Stanford Junior	Synthetic polynucleotides
US4511713A (en) *	1980-11-12	1985-04-16	The Johns Hopkins University	Process for selectively controlling unwanted expression or function of foreign nucleic acids in animal or mammalian cells
US4469863A (en) *	1980-11-12	1984-09-04	Ts O Paul O P	Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
EP0081099A3 (en) *	1981-12-04	1983-08-10	Sloan-Kettering Institute For Cancer Research	Capped oligonucleotide anti-viral agents
DE3486053T3 (de) *	1983-10-20	2004-01-08	The Research Foundation Of State University Of New York	Regulierung von Gen-Expression durch Translationshemmung unter Verwendung von m-RNS hinderndem Komplementär-RNS.
FR2567892B1 (fr) *	1984-07-19	1989-02-17	Centre Nat Rech Scient	Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
JPS6112215A (ja) *	1984-10-01	1986-01-20	ヤンマー農機株式会社	脱穀機の揺動選別装置
PH27190A (en) *	1985-03-16	1993-04-16	Wellcome Found	Antiviral nucleosides
JP2648329B2 (ja) *	1987-09-18	1997-08-27	エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー	エイズの予防または治療用医薬組成物
US4882147A (en) *	1987-12-16	1989-11-21	The Research Foundation Of State University Of New York	Novel polynucleotide analogs, methods for inhibiting nucleic acid polymerases and methods for inducing synthesis of interferon

1988
- 1988-02-22 US US07/159,017 patent/US5276019A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-22 JP JP63503266A patent/JPH01503302A/ja active Granted
- 1988-03-22 WO PCT/US1988/001024 patent/WO1988007544A1/en not_active Ceased
- 1988-03-22 AU AU15717/88A patent/AU619180B2/en not_active Expired
- 1988-03-23 IL IL85827A patent/IL85827A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 EP EP88302617A patent/EP0288163B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 DE DE3852714T patent/DE3852714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 CA CA000562318A patent/CA1322723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-24 AT AT88302617T patent/ATE116857T1/de not_active IP Right Cessation
1992
- 1992-11-16 US US07/976,777 patent/US5286717A/en not_active Expired - Lifetime

Also Published As

Publication number	Publication date
IL85827A0 (en)	1988-09-30
AU619180B2 (en)	1992-01-23
WO1988007544A1 (en)	1988-10-06
US5276019A (en)	1994-01-04
US5286717A (en)	1994-02-15
IL85827A (en)	1992-03-29
EP0288163A2 (en)	1988-10-26
EP0288163A3 (en)	1990-10-31
EP0288163B1 (en)	1995-01-11
CA1322723C (en)	1993-10-05
JPH01503302A (ja)	1989-11-09
DE3852714T2 (de)	1995-05-24
AU1571788A (en)	1988-11-02
DE3852714D1 (de)	1995-02-23
ATE116857T1 (de)	1995-01-15

Legal Events

Date	Code	Title	Description
2004-09-07	R250	Receipt of annual fees	Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250
2005-09-06	R250	Receipt of annual fees	Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250
2006-09-05	R250	Receipt of annual fees	Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250
2007-08-30	LAPS	Cancellation because of no payment of annual fees

Publication	Publication Date	Title
JPH0559120B2 (ja)	1993-08-30
US5264423A (en)	1993-11-23	Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
JP5265067B2 (ja)	2013-08-14	修飾ＣｐＧジヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドの使用方法
Agrawal	1992	Antisense oligonucleotides as antiviral agents
CA2087818C (en)	2007-07-10	Oligonucleotide analogs, their preparation and use
US5532130A (en)	1996-07-02	Methods and compositions for sequence-specific hybridization of RNA by 2'-5' oligonucleotides
Miller	1991	Oligonucleoside methylphosphonates as antisense reagents
Stein et al.	1991	Phosphorothioate oligodeoxynucleotides—anti-sense inhibitors of gene expression?
Matsukura et al.	1988	Synthesis of phosphorothioate analogues of oligodeoxyribonucleotides and their antiviral activity against human immunodeficiency virus (HIV)
US5834185A (en)	1998-11-10	Formation of triple helix complexes of single stranded nucleic acids using nucleoside oligomers which comprise pyrimidine analogs, triple helix complexes formed thereby and oligomers used in their formation
Miller et al.	1988	Oligonucleotide inhibitors of gene expression in living cells: New opportunities in drug design
JPH08501928A (ja)	1996-03-05	治療剤としての自己安定化オリゴヌクレオチド
CA2087817C (en)	2010-03-16	3'-derivatized oligonucleotide analogs with non-nucleotidic groupings, their preparation and use
Miller	1989	Non-ionic antisense oligonucleotides
Moody et al.	1989	Regiospecific inhibition of DNA duplication by antisense phosphate-methylated oligodeoxynucleotides
US6033909A (en)	2000-03-07	Oligonucleotide analogs, their preparation and use
US5571937A (en)	1996-11-05	Complementary DNA and toxins
Reed et al.	1995	Structure-activity relationships of cytotoxic cholesterol-modified DNA duplexes
EP0739902B1 (en)	2001-06-13	H-Phosphonate ribonucleotide derivatives
Agrawal et al.	1991	Antisense oligonucleotides: gene regulation and chemotherapy of AIDS
Farooqui et al.	1991	Effect of structural variations in cholesteryl-conjugated oligonucleotides on inhibitory activity toward HIV-1
US20040053872A1 (en)	2004-03-18	New sequences
Miller et al.	1985	Control of gene expression by oligonucleoside methylphosphonates
WO1992003127A1 (en)	1992-03-05	Compositions and methods for treating hiv infections
CA2149626A1 (en)	1994-05-26	Formation of triple helix complexes of single stranded nucleic acids using nucleoside oligomers which comprise pyrimidine analogs