JPH06316595A - 環状ペプチド化合物 - Google Patents
環状ペプチド化合物Info
- Publication number
- JPH06316595A JPH06316595A JP4344080A JP34408092A JPH06316595A JP H06316595 A JPH06316595 A JP H06316595A JP 4344080 A JP4344080 A JP 4344080A JP 34408092 A JP34408092 A JP 34408092A JP H06316595 A JPH06316595 A JP H06316595A
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- JP
- Japan
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- medium
- cyclic peptide
- peptide compound
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- acetone
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 優れた抗腫瘍作用を有する新規な化合物を提
供すること。 【構成】 式 で表される環状ペプチド化合物。本発明化合物は癌培養
細胞に対して増殖抑制作用を有するので、抗腫瘍剤とし
て有用である。
供すること。 【構成】 式 で表される環状ペプチド化合物。本発明化合物は癌培養
細胞に対して増殖抑制作用を有するので、抗腫瘍剤とし
て有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、微生物より産生され医
薬の分野で有用な新規な化合物、さらに詳しくは抗腫瘍
作用を有する新規な環状ペプチド化合物に関する。
薬の分野で有用な新規な化合物、さらに詳しくは抗腫瘍
作用を有する新規な環状ペプチド化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】数多くの微生物代謝産物を抗腫瘍剤とし
て臨床的に応用することが試みられており、また実際に
医薬として使用されている。しかしながら、これらは種
々の腫瘍に対してその効果は必ずしも充分でなく、より
優れた抗腫瘍作用を持ち安全性が高い新規化合物が切望
されている。
て臨床的に応用することが試みられており、また実際に
医薬として使用されている。しかしながら、これらは種
々の腫瘍に対してその効果は必ずしも充分でなく、より
優れた抗腫瘍作用を持ち安全性が高い新規化合物が切望
されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗腫瘍作用を有する新規な化合物を提供することにあ
る。
た抗腫瘍作用を有する新規な化合物を提供することにあ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、制癌活性
を有する新規物質を土壌分離菌の中から得るべく探索研
究を重ねた結果、本発明者らの見出した特定の微生物
が、癌培養細胞に対して増殖抑制作用を有する新規な生
理活性物質を生産することを見出し本発明を完成するに
至った。
を有する新規物質を土壌分離菌の中から得るべく探索研
究を重ねた結果、本発明者らの見出した特定の微生物
が、癌培養細胞に対して増殖抑制作用を有する新規な生
理活性物質を生産することを見出し本発明を完成するに
至った。
【０００５】本発明は、式
【０００６】
【０００７】で表わされる環状ペプチド化合物である
（以下、これをＦＤ−９９１と称する。）。
（以下、これをＦＤ−９９１と称する。）。
【０００８】ＦＤ−９９１を生産する菌株は、本発明者
らが採取した土壌より新たに分離した菌株であり、微生
物の名称「Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｅｃｈｉｎａｔ
ｕｓＨ０９９１」及び微生物寄託番号「微工研菌寄第１
３２２６号（ＦＥＲＭ Ｐ−１３２２６）」として工業
技術院微生物工業技術研究所に寄託されている。
らが採取した土壌より新たに分離した菌株であり、微生
物の名称「Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｅｃｈｉｎａｔ
ｕｓＨ０９９１」及び微生物寄託番号「微工研菌寄第１
３２２６号（ＦＥＲＭ Ｐ−１３２２６）」として工業
技術院微生物工業技術研究所に寄託されている。
【０００９】この菌株の菌学的性状を以下に示す。 （１）形態 栄養菌糸は合成寒天培地及び天然寒天培地においてよく
発達し、不規則に分枝する。また、隔壁は認められな
い。胞子はスターチ・無機塩寒天培地及びオートミール
寒天培地などで栄養菌糸より伸長した気菌糸の先端に良
好に形成される。顕微鏡で観察すると、胞子形成菌糸の
分枝方法は単純分枝で、胞子は通常気菌糸の先端に屈曲
状に形成される。胞子は１０個以上連鎖し、表面は刺状
である。胞子の形状は、楕円形でその大きさは１．１〜
１．５μｍ×０．６〜０．７μｍである。菌糸、胞子の
う、ベン毛胞子は観察されない。 （２）培地上での生育状態 各種培地上で２８℃、１４日間培養したときの肉眼によ
る観察結果を表１に示す。
発達し、不規則に分枝する。また、隔壁は認められな
い。胞子はスターチ・無機塩寒天培地及びオートミール
寒天培地などで栄養菌糸より伸長した気菌糸の先端に良
好に形成される。顕微鏡で観察すると、胞子形成菌糸の
分枝方法は単純分枝で、胞子は通常気菌糸の先端に屈曲
状に形成される。胞子は１０個以上連鎖し、表面は刺状
である。胞子の形状は、楕円形でその大きさは１．１〜
１．５μｍ×０．６〜０．７μｍである。菌糸、胞子の
う、ベン毛胞子は観察されない。 （２）培地上での生育状態 各種培地上で２８℃、１４日間培養したときの肉眼によ
る観察結果を表１に示す。
【００１０】
【表１】
【００１１】（３）生理的性質 生育温度範囲 イースト・麦芽エキス培地で２１〜３７℃の範囲で良好
に生育する。１３℃以下、３９℃以上の温度では生育し
ない。 生化学的性質 ａ）好気性、嫌気性の区別：好気性 ｂ）ゼラチンの液化：陰性 ｃ）脱脂乳の凝固：陽性 ｄ）脱脂乳のペプトン化：陽性 ｅ）スターチの加水分解：陽性（遅い） ｆ）メラニン様色素の生成：陽性 ｇ）細胞壁の型：Ｉ型 ｈ）メナキノン組成：［ＭＫ−９（Ｈ6），ＭＫ−９
（Ｈ8）］ 炭素源の利用 （プリドハム・ゴドリーブ寒天培地上） 利用する：Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−グ
ルコース、Ｄ−フラクトース、イノシトール、Ｄ−マン
ニット わずかに利用する：Ｌ−ラムノース、ラフィノース 利用しない：シュクロース
に生育する。１３℃以下、３９℃以上の温度では生育し
ない。 生化学的性質 ａ）好気性、嫌気性の区別：好気性 ｂ）ゼラチンの液化：陰性 ｃ）脱脂乳の凝固：陽性 ｄ）脱脂乳のペプトン化：陽性 ｅ）スターチの加水分解：陽性（遅い） ｆ）メラニン様色素の生成：陽性 ｇ）細胞壁の型：Ｉ型 ｈ）メナキノン組成：［ＭＫ−９（Ｈ6），ＭＫ−９
（Ｈ8）］ 炭素源の利用 （プリドハム・ゴドリーブ寒天培地上） 利用する：Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−グ
ルコース、Ｄ−フラクトース、イノシトール、Ｄ−マン
ニット わずかに利用する：Ｌ−ラムノース、ラフィノース 利用しない：シュクロース
【００１２】以上の性状から、本菌株が放線菌中ストレ
プトミセス属に属することが明らかとなったので、上記
諸性状をＩ．Ｓ．Ｐ．「ジ・インターナショナル・スト
レプトミセス・プロジェクト」、「マニュアル・オブ・
システマティック・バクテリオロジー」第４巻（１９８
９年）及びワックスマン著「ジ・アクチノミセテス」第
２巻（１９６１年）に報告されている多くの既知菌株と
比較した。その結果、本菌株はストレプトミセス・エチ
ナタス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｅｃｈｉｎａｔｕ
ｓ）に最も近い性状を示していたので、本菌株をストレ
プトミセス イチナタス Ｈ０９９１（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ ｅｃｈｉｎａｔｕｓ Ｈ０９９１）と命名
した。
プトミセス属に属することが明らかとなったので、上記
諸性状をＩ．Ｓ．Ｐ．「ジ・インターナショナル・スト
レプトミセス・プロジェクト」、「マニュアル・オブ・
システマティック・バクテリオロジー」第４巻（１９８
９年）及びワックスマン著「ジ・アクチノミセテス」第
２巻（１９６１年）に報告されている多くの既知菌株と
比較した。その結果、本菌株はストレプトミセス・エチ
ナタス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｅｃｈｉｎａｔｕ
ｓ）に最も近い性状を示していたので、本菌株をストレ
プトミセス イチナタス Ｈ０９９１（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ ｅｃｈｉｎａｔｕｓ Ｈ０９９１）と命名
した。
【００１３】この培養液中に生産されたＦＤ−９９１を
単離するには、発酵生産物を採取する一般的な方法に準
じて行えば良い。すなわち、各種の栄養物質を含む培地
でＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｅｃｈｉｎａｔｕｓ Ｈ
０９９１株を好気的条件下で培養し、培養終了後、菌体
をアセトン抽出し、更に酢酸エチルエステルにて抽出す
る。抽出されたＦＤ−９９１の画分を濃縮して粉末状と
する。この粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、ゲルろ過カラムクロマトグラフィーに付すことによ
り、ＦＤ−９９１を精製単離することができる。
単離するには、発酵生産物を採取する一般的な方法に準
じて行えば良い。すなわち、各種の栄養物質を含む培地
でＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｅｃｈｉｎａｔｕｓ Ｈ
０９９１株を好気的条件下で培養し、培養終了後、菌体
をアセトン抽出し、更に酢酸エチルエステルにて抽出す
る。抽出されたＦＤ−９９１の画分を濃縮して粉末状と
する。この粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、ゲルろ過カラムクロマトグラフィーに付すことによ
り、ＦＤ−９９１を精製単離することができる。
【００１４】以上の精製法によって得られたＦＤ−９９
１の理化学的性質を以下に示す。 （１）外観：無色粉末 （２）融点：１９９〜２０１℃ （３）質量分析値： 陽イオンＦＡＢＭＳスペクトル ｍ／ｚ １１１７（Ｍ
＋Ｈ）+ 陽イオンＦＡＢＭＳスペクトル ｍ／ｚ １１３９（Ｍ
＋Ｎａ）+ 陰イオンＦＡＢＭＳスペクトル ｍ／ｚ １１１６
（Ｍ）- （４）分子式：Ｃ51Ｈ64Ｎ12Ｏ13Ｓ2 （５）分子量：１１１６ （６）紫外線吸収スペクトル：メタノール溶液で測定し
た結果、 λmax ２４３ｎｍ（ε＝６６０００） ３２０ｎｍ（ε＝１２０００） （７）赤外線吸収スペクトル：ＫＢｒ錠中で測定したス
ペクトルを図１に示す。 （８）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：重クロロホルム中、３
００ＭＨｚで測定したスペクトルを図２に示す。 （９）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル：重クロロホルム中、７
５ＭＨｚで測定したスペクトルを図３に示す。 （１０）溶剤に対する溶解性： 水に不溶 メタノール、クロロホルムに可溶 また、ＦＤ−９９１はその分子量，紫外線スペクトル，
赤外線スペクトル，1Ｈ−ＮＭＲスペクトル，13Ｃ−Ｎ
ＭＲスペクトルの解析によりその構造式が式［１］のよ
うに決定された。
１の理化学的性質を以下に示す。 （１）外観：無色粉末 （２）融点：１９９〜２０１℃ （３）質量分析値： 陽イオンＦＡＢＭＳスペクトル ｍ／ｚ １１１７（Ｍ
＋Ｈ）+ 陽イオンＦＡＢＭＳスペクトル ｍ／ｚ １１３９（Ｍ
＋Ｎａ）+ 陰イオンＦＡＢＭＳスペクトル ｍ／ｚ １１１６
（Ｍ）- （４）分子式：Ｃ51Ｈ64Ｎ12Ｏ13Ｓ2 （５）分子量：１１１６ （６）紫外線吸収スペクトル：メタノール溶液で測定し
た結果、 λmax ２４３ｎｍ（ε＝６６０００） ３２０ｎｍ（ε＝１２０００） （７）赤外線吸収スペクトル：ＫＢｒ錠中で測定したス
ペクトルを図１に示す。 （８）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：重クロロホルム中、３
００ＭＨｚで測定したスペクトルを図２に示す。 （９）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル：重クロロホルム中、７
５ＭＨｚで測定したスペクトルを図３に示す。 （１０）溶剤に対する溶解性： 水に不溶 メタノール、クロロホルムに可溶 また、ＦＤ−９９１はその分子量，紫外線スペクトル，
赤外線スペクトル，1Ｈ−ＮＭＲスペクトル，13Ｃ−Ｎ
ＭＲスペクトルの解析によりその構造式が式［１］のよ
うに決定された。
【００１５】
【発明の効果】本発明の化合物は、癌培養細胞に対して
増殖抑制作用を有するので医薬として有用である。
増殖抑制作用を有するので医薬として有用である。
【００１６】
【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を具
体的に説明する。 実施例 （１）１００ｍｌ当りオートミール２ｇ、グルコース２
ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ、肉エキス０．３ｇ、硫酸
第二鉄０．０４ｇ、塩化マンガン（４水和物）０．０４
ｇ及び炭酸カルシウム０．３ｇを含む無菌液体培地にＳ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｅｃｈｉｎａｔｕｓ Ｈ０９
９１株を接種し、２８℃、９６時間振とう培養した。次
に内容量５０Ｌのジャー１基を用いて種培地と同じ組成
の無菌培地３０Ｌに前記培養液５００ｍｌを接種し、２
８℃、９６時間通気攪拌培養した。
体的に説明する。 実施例 （１）１００ｍｌ当りオートミール２ｇ、グルコース２
ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ、肉エキス０．３ｇ、硫酸
第二鉄０．０４ｇ、塩化マンガン（４水和物）０．０４
ｇ及び炭酸カルシウム０．３ｇを含む無菌液体培地にＳ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｅｃｈｉｎａｔｕｓ Ｈ０９
９１株を接種し、２８℃、９６時間振とう培養した。次
に内容量５０Ｌのジャー１基を用いて種培地と同じ組成
の無菌培地３０Ｌに前記培養液５００ｍｌを接種し、２
８℃、９６時間通気攪拌培養した。
【００１７】（２）培養終了後、１基分の培養液３０Ｌ
を遠心分離し、菌体をアセトン１０Ｌで２回抽出した。
アセトンを除去した後、酢酸エチルエステル６Ｌで抽出
を行い、更に酢酸エチルエステル層についてｐＨ３及び
ｐＨ１０の水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
後、濃縮し淡黄色粉末状物質１６．８ｇを得た。
を遠心分離し、菌体をアセトン１０Ｌで２回抽出した。
アセトンを除去した後、酢酸エチルエステル６Ｌで抽出
を行い、更に酢酸エチルエステル層についてｐＨ３及び
ｐＨ１０の水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
後、濃縮し淡黄色粉末状物質１６．８ｇを得た。
【００１８】（３）粉末状物質をジクロロメタン：メタ
ノール：ｎ−ヘキサン（５：１：５）に溶解し、ジクロ
ロメタン：メタノール：ｎ−ヘキサンで調製したセファ
デックスＬＨ−２０（商品名、ファルマシア社製）を充
填したカラムを用い、ゲル濾過を行った。活性画分を合
わせ、濃縮乾固し、粉末状物質５．５ｇを得た。 （４）前項の粉末状物質を、ジクロメタンに溶解し、ジ
クロロメタン調製したシリカゲル（和光純薬）を充填し
たカラムに吸着させ、メタノールの濃度を徐々にあげな
がらメタノール／ジクロロメタン（５％〜１０％）溶液
で溶出した。活性画分を集め、粉末状物質４３０ｍｇを
得た。
ノール：ｎ−ヘキサン（５：１：５）に溶解し、ジクロ
ロメタン：メタノール：ｎ−ヘキサンで調製したセファ
デックスＬＨ−２０（商品名、ファルマシア社製）を充
填したカラムを用い、ゲル濾過を行った。活性画分を合
わせ、濃縮乾固し、粉末状物質５．５ｇを得た。 （４）前項の粉末状物質を、ジクロメタンに溶解し、ジ
クロロメタン調製したシリカゲル（和光純薬）を充填し
たカラムに吸着させ、メタノールの濃度を徐々にあげな
がらメタノール／ジクロロメタン（５％〜１０％）溶液
で溶出した。活性画分を集め、粉末状物質４３０ｍｇを
得た。
【００１９】（５）前項の粉末状物質４３０ｍｇを、セ
ファデックスＬＨ−２０を充填したカラムを用いて、ジ
クロロメタン：メタノール（１：１）でゲル濾過を行っ
た。活性画分を集め、粉末状物質１２０ｍｇを得た。
ファデックスＬＨ−２０を充填したカラムを用いて、ジ
クロロメタン：メタノール（１：１）でゲル濾過を行っ
た。活性画分を集め、粉末状物質１２０ｍｇを得た。
【００２０】（６）前項の粉末状物質の一部５０ｍｇを
ジクロロメタンに溶解し、分取ＴＬＣ板（メルク社）３
枚を用い、ジクロロメタン：メタノール（１０：０．
６）で展開し、Ｒｆ値０．２のバンドをかきとり、メタ
ノールで抽出した。抽出液を濃縮後、セファデックスＬ
Ｈ−２０を充填したカラムを用いてメタノールでゲル濾
過を行った。活性画分を集め、白色粉末１１ｍｇを得
た。
ジクロロメタンに溶解し、分取ＴＬＣ板（メルク社）３
枚を用い、ジクロロメタン：メタノール（１０：０．
６）で展開し、Ｒｆ値０．２のバンドをかきとり、メタ
ノールで抽出した。抽出液を濃縮後、セファデックスＬ
Ｈ−２０を充填したカラムを用いてメタノールでゲル濾
過を行った。活性画分を集め、白色粉末１１ｍｇを得
た。
【００２１】試験例（各種培養細胞に対する増殖阻害作
用） （検体）実施例で得られた１０ｍｇのＦＤ−９９１ を
メタノールに溶解し、目的濃度となるように滅菌生理食
塩水にて希釈したものを用いた。 （試験細胞） ＨＬ−６０ （ヒト白血病） ＨｅＬａ Ｓ−３ （ヒト子宮癌） Ａ５４９ （ヒト肺癌） （使用した培養液） ＲＰＭＩ−１６４０培地
用） （検体）実施例で得られた１０ｍｇのＦＤ−９９１ を
メタノールに溶解し、目的濃度となるように滅菌生理食
塩水にて希釈したものを用いた。 （試験細胞） ＨＬ−６０ （ヒト白血病） ＨｅＬａ Ｓ−３ （ヒト子宮癌） Ａ５４９ （ヒト肺癌） （使用した培養液） ＲＰＭＩ−１６４０培地
【００２２】（試験方法）前記培養液を用いて各種癌細
胞を、２×１０4〜１×１０5／ｍｌとし、直径３５ｍｍ
の６穴シャーレに２ｍｌずつ分注した。次いで目的濃度
にあらかじめ希釈した検体５０μｌを、培養開始と同時
に添加した。
胞を、２×１０4〜１×１０5／ｍｌとし、直径３５ｍｍ
の６穴シャーレに２ｍｌずつ分注した。次いで目的濃度
にあらかじめ希釈した検体５０μｌを、培養開始と同時
に添加した。
【００２３】試験細胞は、３７℃、５％炭酸ガス培養器
内で２〜３日間培養を続けた後、生細胞を測定し、試料
濃度と阻害率から、ＩＣ50値（５０％阻害のための濃
度）を求めた。 （結果）結果を表２に示した。
内で２〜３日間培養を続けた後、生細胞を測定し、試料
濃度と阻害率から、ＩＣ50値（５０％阻害のための濃
度）を求めた。 （結果）結果を表２に示した。
【００２４】
【表２】
【図１】ＫＢｒ錠にて測定したＦＤ−９９１の赤外線吸
収スペクトルを示す。
収スペクトルを示す。
【図２】重クロロホルム中、３００ＭＨｚで測定したＦ
Ｄ−９９１の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
Ｄ−９９１の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】第３図は重クロロホルム中、７５ＭＨｚで測定
したＦＤ−９９１の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
したＦＤ−９９１の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 喬 亜芳 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 溝上 一敏 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 花田 和紀 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】 式 で表される環状ペプチド化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4344080A JPH06316595A (ja) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | 環状ペプチド化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4344080A JPH06316595A (ja) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | 環状ペプチド化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06316595A true JPH06316595A (ja) | 1994-11-15 |
Family
ID=18366502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4344080A Pending JPH06316595A (ja) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | 環状ペプチド化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06316595A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005092916A1 (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Astellas Pharma Inc. | 新規発酵生産物 |
-
1992
- 1992-12-24 JP JP4344080A patent/JPH06316595A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005092916A1 (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Astellas Pharma Inc. | 新規発酵生産物 |
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