JPH06501028A - ３―アミノ―２―クロロ―４―アルキルピリジン類の新規製造方法 - Google Patents
３―アミノ―２―クロロ―４―アルキルピリジン類の新規製造方法Info
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- JPH06501028A JPH06501028A JP5500947A JP50094793A JPH06501028A JP H06501028 A JPH06501028 A JP H06501028A JP 5500947 A JP5500947 A JP 5500947A JP 50094793 A JP50094793 A JP 50094793A JP H06501028 A JPH06501028 A JP H06501028A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、３−アミノ−２−クロロ−４−アルキルピリジン類の新規製造方法に
関する。
発明の背景
１９９０年ｌＯ月１９日に出願した継続中の米国特許出願第６００．３９０号の
“５．１１−ジヒドロ−６）１−ジビリド［３，２−ｂ：２’ 、３−ｅ’ ］
［１，４１ジアゼピン類及び’ＨＩＶ感染の予防又は治療におけるそれらの使用
′は、）ＩＩＶ惑染の予防及び治療に宵月な新規５．１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ピリド［３，２−ｂ・２’ 、 ３’ −ｅ） ［１４］ジアゼピン類及びそれ
らの化合物の製造方法を記載している。
３−アミノ−２−クロロ士アルキルピリジン類は、４−アルキル−５，１１−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２〜ｂ：２’ 、３゛−ｅ］−［１，４１ジアゼ
ピン類の宵月な製造中間体である。
本発明の概要
本発明の新規方法により製造される３＝アミノ−２−クロロ−４−アルキルピリ
ジン類の一般式は以下の通りである。
（式中Ｒは、炭素原子数か１〜３のアルキルである。）一般’ｌの化合物の製造
に関する本発明の方法を以下に示す。
本発明の詳細な説明
一般式Ｉの３−アミノ−２−クロロ−４−アルキルピリジンの製造に関する本発
明の新規方法には、以下の工程が含まれる。
工程ｌニ一般式（１１）の化合物。
（式中、Ｒ及びＲ１は、それぞれ炭素原子数が１〜３のアルキルである）と、シ
アノアセトアミド（■）
を、メタノール又はエタノールのような賽銭溶剤の存在下、ＫＯＨのような塩基
と５０°Ｃ〜８０°Ｃで４〜８時間反応させ、一般式（１ｖ）の化合物を製造す
ること、工程２：この工程では、工程ｌで製造した化合物をフェニルホスホン酸
ジクロライドのような塩素化試薬又はオキシ塩化燐のような無機酸のハロゲン化
物（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ ｈａｌｉｄｅ）と１１０ ”Ｃ−１８０°
Ｃで６〜２４時間反応させ、一般式（■工程３：工程２て製造した化合物を濃硫
酸のような酸の存在下、８０°Ｃ−１１０’ｃてｌ−１０時間加熱し、一般式（
■１）の化合物を製造すること、工程４：工程３で製造した化合物をＮａＯＨの
ような塩基及び塩素又は臭素のようなハロゲン化物とＯ”Ｃ−１００″Ｃで１〜
１０時間反応させ、一般式（■）の化合物を製造すること、
工程５：工程４で製造した化合物を、メタノール、エタノール又はテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）のような賽銭溶剤の存在下、塩化パラジウム又は金属パラジウ
ムのような水素化触媒と、酢酸ナトリウムのような塩基の存在下、３５１５４〜
１０５４６０ｋｇ／ｍ’（５０〜１５０ｐｓｉ） 、２０°Ｃ〜１００°Ｃで６
〜２４時間水素化し、一般式（■）の化合物を製造する二と、
工程６；工程５で製造した化合物を塩素ガスと、ｐＨ０，０１〜２．５℃〜３０
°Ｃで０．５〜２時間接触させ、一般式■の化合物を製造すること。
実施例１は、一般式Ｉの３−アミノ−２−クロロ−４−アルキルピリジン類の製
法を説明するものである。
実施例１
３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジンの製法Ａ）３−シアノ−２，６−
シヒドロー４−メチルビリジンの製法シアノアセトアミド３３６ ｇ（４モル）
、アセト酢酸エチル５０７ ｍｌ（５２０ｇ、４モル）及びメタノール８５０
ｍｌの混合物を温めて溶液にし、その後メタノール２００ ｍｌに溶解した水酸
化カリウム２７５ ｇ（４，１８モル）を２時間にわたって攪拌しながら加えた
。その添加の間に白色沈澱が形成し、追加のメタノールを加えてケーギングを防
いだ。混合物を加熱して還流し、８時間攪拌し、冷却して濾過した。白色沈澱を
メタノールで洗浄した。モノカリウム塩を温水に溶解し、濾過し、冷却し、濃塩
酸で酸性にし、濾過し、水で洗い、９０°Ｃで乾燥して５３５ ｇ（８９％）の
生成物Ｂ）３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−メチルピリジンの製法３−シア
ノ−２，６−シヒドロキシー４−メチルピリジン（３０ｇ、 ０．２モル）及び
オキシ塩化燐（８０ｍｌ）をステンレス鋼オートクレーブに並べたガラス容器に
入れ、１１０″Ｃ〜１４０℃で１８時間加熱した。Ｃｎ３３８〜９１３９９ ｋ
ｇ／ｍ”（１１０−１３０ｐｓｉ）の圧力が得られた。）冷却後、混合物を温水
（３０〜４０°Ｃ）３００ｍｌに注いだ。加水分解の間、間欠的に氷を添加する
二とにより混合物を３０〜４０°Ｃに維持した。結晶性の生成物を濾過し、水で
洗浄し、乾燥した。その物質を熱エタノールから結晶化し、３３、７ ｇ （融
点１０２〜１０６°Ｃ）（９０％）の生成物を得た。
方法２
頭上式攪拌機（ｏｖｅｒｈｅａｄ ５ｔｉｒｒｅｒ） 、温度計及び還流冷却器
を備えた５リツトル三つ口丸底フラスコに、フェニルホスホン酸ジクロライド８
１０ ｍｌ（５，７モル）を入れた。その溶液を攪拌しながら加熱して、内部温
度を１００″Ｃにし、その後、２．６−ジヒトロキシー３−シアノ−４−メチル
ピリジン２８８ ｇ（１，９モル）を４５分間、内部温度を１００〜１０５°Ｃ
に保ちながら滴下した。その後、その混合物を１４０〜１４５°Ｃて２時間加熱
した。その溶液を７０°Ｃまで冷却した後、２リツトルのトルエンを攪拌しなが
ら加えた。その混合物をＨ２Ｏ２リットルに注意深く注ぎ、１時間室温で攪拌し
た。その有機層を分離した。水層をトルエン２リツトルで逆抽出した。
抽出の間、分離したＣＪｓＰＯｔを濾過して除いた。固形物をトルエンで洗浄し
、最後に廃棄した。合わせた有機層を無水Ｎａｚｓｏ＜で乾燥し、濾過し、溶剤
を墓発させた。固形物をエタノールと攪拌し、風乾し、淡黄色の固形物を得た。
その重量は２７２．５ ｇ（７６，７％） テ、融点ハ１００−１０５℃であっ
た。
３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン（２７０ｇ、 １．４４モ
ル）と濃硫酸（５３０ｍｌ）の混合物を加熱し、１００〜１１０ ’Ｃで３時間
攪拌した。得られた混合物を撹拌しながら冷却し、２リツトルの水に注ぎ、沈澱
物を生じた。その沈澱物を水酸化ナトリウム溶液で中和し、−晩攪拌した。その
後、その沈澱物を濾過し、３リツトルの水で洗浄し、８０″Ｃの真空下で乾燥し
た。
収量：２７７ ｇ （９３，８％） 融点１６９〜１７３℃Ｄ）２．６−ジクロ
ロ−４−メチル−３−アミノピリジンの製法水１９５０ｍ１に水酸化ナトリウム
２０４．４ ｇ（５，１１モル）を含む溶液を攪拌し、０〜５℃に冷却した。そ
の後、得られた溶液の温度を０〜５°Ｃに維持しながら、臭素７８、８ｍｌ （
１，５３モル）を溶液に３０分間で滴下し、次亜臭素酸ナトリウムを生しさせた
。その次亜臭素酸ナトリウム溶液に、２．６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリ
ジンカルボキシアミド２７５ ｇ（１，３４モル）を、得られた混合物の温度を
０〜５°Ｃに維持しながら１０分間で加えた。得られた混合物を１時間かけてゆ
っくりと室温にし、その後７０〜′７５°Ｃで１時間加熱し、懸濁液を生じた。
その懸濁液を室温に冷却し、−晩攪拌した。得られた沈澱を濾過し、２リツトル
の水で洗浄し、６０°Ｃて乾燥し、２．６−ジクロロ−４−メチル−３−アミノ
ピリジン２１７．９ ｇ（９１，８％）（融点８３〜８５°Ｃ）を得た。
方法ｌ・
メタノール５５０ ｍｌ中に３−アミノ−２，６−ジクロロ−４−メチルピリジ
ン１０８ ｇ（０，６１％／ｌ、） 、無水酢酸ナトリウム１００ ｇ及Ｃ）Ｆ
ｄＣｌ、 １．５〜２．５ ｇを含む混合物を６０〜８０℃で、２リツトル攪拌
ステンレス鋼“ＰＡＲＲ”コンバーターを用いて、３５１５４ｋｇ／ｍ’（５０
ｐｓｉ）で２４時間水素化した。ｐｄｃｔｓを濾過して除き、メタノールで洗浄
し、濾過した混合物からＰｄＣ１ｚを除いたものを生じた。濾過した混合物を濃
縮し、その後水３００ ｍｌで希釈し、６Ｎ水酸化カリウム溶液で塩基性にした
。得られた生成物を４ Ｘ４００ ｍｌの塩化メチレンで抽出し、無７ｋＮａ！
ｓｏ４で乾燥し、有機層及び水層を生じさせた。有機層を濃縮し、その後エーテ
ル３５０ ｍｌを攪拌しながら加え、結晶質の固形物を得た。濾過後、３−アミ
ノ−４−メチルピリジン５７．７ｇ（８７，５％）を得た（融点１００〜１０４
°Ｃ）。
方法２・
ＰｄＣ１，の代わりに１０％Ｐｄ１０１０ ｇを使用したこと以外は、方法Ｉに
記載したのと同じ方法を行った。６０ｇ（９１％）の３−アミノ−４−メチルピ
リジンを得た（融点＋０１−１０４°Ｃ）。
Ｆ）３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジンの製法３−アミノ−４−メチ
ルピリジン（２１，６ｇ、 ０．２モル）を水７５ｍ１に、室温で懸濁させた。
混合物を製塩＃２５ｍ１の添加により溶解した。溶液を２０°Ｃに冷却し、１５
．６ｇ（０，２２モル）の塩素ガスを反応混合物の表面下に到達している送込管
を通して２５分間導入した。その混合物を窒素パージ下、さらに３０分撹拌し、
その後ｌＯ°Ｃに冷却し、１２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液７０ ｍｌの添加に
より塩基性にした。追加の水（１００ｍ＋）を加え、混合物の効果的な攪拌を維
持した。沈澱物を集め、水で洗い、乾燥して１４．５ｇの全生成物を得た。水層
を３回１００ ｍｌの塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮し、追加物を９．４ｇ得た。その融点は６２〜６４°Ｃで
あった。全収量は２３．９ ｇ （８４％）であった。
フロントページの続き
（７２）発明者 アダムス ジュリアンアメリカ合衆国 コネチカット州 ０６
８７７リツジフイールド ピースエイプル ストリート２７０
Claims (9)
- １．−般式（Ｉ）で表される３−アミノ−２−クロロ−４−アルキルピリジン▲ 数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒは炭素原子数１〜３のアルキ ルである）の製造方法であって、ａ）−般式（ＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒは上述した通りであり、 Ｒ１は炭素原子数１〜３のアルキルである）をシアノアセトアミド及び塩基と、 有機溶媒の存在下、６０℃〜８０℃で、１〜４時間反応させ、一般式（ＩＶ）の 化合物を製造すること、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）ｂ）工程ａ ）で製造した化合物を塩素化試薬と１１０℃〜１８０℃で、６〜２４時間反応さ せ、一般式（Ｖ）の化合物を製造すること、▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｖ）ｃ）工程ｂ）で製造した化合物を酸の存在下、８０℃〜１１０℃で１〜１ ０時間加熱し、一般式（ＶＩ）の化合物を製造すること、▲数式、化学式、表等 があります▼（ＶＩ）ｄ）工程ｃ）で製造した化合物を塩基及びハロゲン化物と 、０℃〜１００℃で１〜１０時間反応させ、一般式（ＶＩＩ）の化合物を製造す ること、▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）ｅ）工程ｄ）で製造した 化合物を有機溶剤及び塩基の存在下、水素化触媒を用いて、３５１５４〜１０５ ４６０ｋｇ／ｍ２で２０℃〜１００℃で６〜２４時間水素化し、一段式（ＶＩＩ Ｉ）の化合物を製造すること、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）ｆ）工程ｅ）で製造した化合物 を塩素ガスと、ｐＨ０．０１〜２、５℃〜３０℃で０．５〜２時間接触させる工 程を含むことを特徴とする上記製造方法。
- ２．ｉ）工程ａ）において有機溶剤がメタノール又はエタノールであり、工程ａ ）において塩基がＫＯＨであり、 ｉｉ）工程ｂ）において塩素化試薬がフェニルホスホン酸クロライドであるか、 又は無機酸のハロゲン化物であり、 ｉｉｉ）工程ｃ）において酸が濃硫酸であり、ｉｖ）工程ｄ）において塩基がＮ ａＯＨであり、ハロゲン化物が臭素及び塩素であり、さらに ｖ）工程ｅ）において有機溶剤がメタノール、エタノール又はＴＨＦであり、工 程ｅ）において水素化触媒が塩化パラジウム又は金属パラジウムである、請求項 １に記載の方法。
- ３．工程ｂ）において、工程ａ）で製造した化合物を無機酸のハロゲン化物と反 応させ、その後過剰の無機ハロゲン化物を３０℃〜５０℃で０．５〜１時間加水 分解する、請求項２に記載の方法。
- ４．工程ｂ）において、無機酸のハロゲン化物がオキシ塩化燐である、請求項３ に記載の方法。
- ５．Ｒがメチルである、請求項１に記載の方法。
- ６．３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジンの製造方法であって、ａ）ア セト酢酸エチルをシアノアセトアミド及び塩基と、有機溶剤の存在下、６０℃〜 ８０℃で、１〜４時間反応させ、３−シアノ−２，６−ジヒドロ−４−メチルピ リジンを製造すること、 ｂ）工程ａ）において製造した３−シアノ−２，６−ジヒドロ−４−メチルピリ ジンを塩素化試薬と、１１０℃〜１８０℃で６〜２４時間反応させ、３−シアノ −２，６−ジクロロ−４−メチルピリジンを製造すること、ｃ）工程ｂ）におい て製造した３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−メチルピリジンを水素化触媒と 、酸の存在下で８０℃〜１１０℃で１〜１０時間加熱し、２，６−ジクロロ−４ −メチル−３−ピリジンカルボキシアミドを製造すること、ｄ）工程ｃ）におい て製造した２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボキシアミドを塩 基及びハロゲン化物と０℃〜１００℃で１〜１０時間反応させ、２，６−ジクロ ロ−４−メチル−３−アミノピリジンを製造すること、ｅ）工程ｄ）において製 造した２，６−ジクロロ−４−メチル−３−アミノピリジンを有機溶剤の存在下 、３５１５４〜１０５４６０ｋｇ／ｍ２、２０℃〜１００℃で６〜２４時間水素 化し、３−アミノ−４−メチルピリジンを製造すること、及びｆ）工程ｅ）にお いて製造した３−アミノ−４−メチルピリジンを塩素ガスと、ｐＨ０．０１〜１ で、５℃〜３０℃で０．５〜２時間接触させる工程を含むことを特徴とする上記 製造方法。
- ７．ｉ）工程ａ）において有機溶剤がメタノール又はエタノールであり、工程ａ ）において塩基がＫＯＨであり、 ｉｉ）工程ｂ）において塩素化試薬がフェニルホスホン酸クロライド又は無機酸 のハロゲン化物であり、 ｉｉｉ）工程ｃ）において酸が濃硫酸であり、ｉｖ）工程ｄ）において塩基がＮ ａＯＨであり、ハロゲンが臭素又は塩素であり、さらに ｖ）工程ｅ）において有機溶剤がメタノール、エタノール又はＴＨＦであり、工 程ｅ）において水素化触媒が塩化パラジウム又は金属パラジウムである、請求項 ６に記載の方法。
- ８．工程ｂ）において、工程ａ）において製造した化合物を無機酸のハロゲン化 物と反応させ、その後過剰の無機ハロゲン化物を３０℃〜５０℃で０．５〜１時 間加水分解させる、請求項７に記載の方法。
- ９．工程ｂ）において無機酸のハロゲン化物がオキシ塩化燐である、請求項８に 記載の方法。
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