JPH07112951A - 光学活性シクロヘキセノン誘導体の合成法 - Google Patents
光学活性シクロヘキセノン誘導体の合成法Info
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】セスキテルペノイド合成の中間体として有用な
化合物を提供する。 【構成】ラセミ体のシクロヘキセノン誘導体とカルボン
酸エステルとをリパーゼの存在下に反応させ、光学活性
シクロヘキセノン誘導体及び光学活性シクロヘキセノン
エステルを合成する方法、並びに得られた光学活性シク
ロヘキセノン誘導体の（Ｒ）５−ヒドロキシメチル−２
−メトキシメチルオキシシクロヘキセノン及び光学活性
シクロヘキセノンエステルの（Ｓ）５−アセトキシメチ
ル−２−メトキシメチルオキシシクロヘキセノンから還
元、酸処理等により（Ｒ）５−ヒドロキシメチルシクロ
ヘキセノン及び（Ｓ）５−ヒドロキシメチルシクロヘキ
セノンを合成する方法。
化合物を提供する。 【構成】ラセミ体のシクロヘキセノン誘導体とカルボン
酸エステルとをリパーゼの存在下に反応させ、光学活性
シクロヘキセノン誘導体及び光学活性シクロヘキセノン
エステルを合成する方法、並びに得られた光学活性シク
ロヘキセノン誘導体の（Ｒ）５−ヒドロキシメチル−２
−メトキシメチルオキシシクロヘキセノン及び光学活性
シクロヘキセノンエステルの（Ｓ）５−アセトキシメチ
ル−２−メトキシメチルオキシシクロヘキセノンから還
元、酸処理等により（Ｒ）５−ヒドロキシメチルシクロ
ヘキセノン及び（Ｓ）５−ヒドロキシメチルシクロヘキ
セノンを合成する方法。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性シクロヘキセ
ノン誘導体の酵素による不斉エステル化反応法に関す
る。更に詳細には、ラセミ体のシクロヘキセノン誘導体
とカルボン酸エステルとをリパーゼを用いて反応させる
ことによる光学活性シクロヘキセノン誘導体の合成法に
関する。光学活性シクロヘキセノン誘導体は、セスキテ
ルペノイド合成の中間体として有用な化合物である。 【０００２】 【従来の技術】シクロヘキセノン誘導体は、多くの天然
物合成において出発原料として繁用されており、例え
ば、ラセミ体のシクロヘキセノン誘導体とα，β−不飽
和エステルとの連続ミハエル（Michael）反応によるビ
シクロ［2.2.2］オクタン誘導体の合成をキーステップ
とする生理活性天然物の全合成が行われている〔H. Nag
aoka, K. Kobayashi, Y. Yamada, Tetrahedron Lett.,
29巻 5945頁（1988）〕。 【０００３】しかし、光学活性シクロヘキセノン誘導体
の合成に関する報告は、僅かに〔S.Kuwahara, K.Mori,
Heterocycles, 28巻 167頁（1989）、K.Kuwahara, K.Mo
ri,Tetrahedron, 46巻 8075頁（1990）〕等で見られる
のみであり、しかも、上記の光学活性シクロヘキセノン
誘導体の合成法は、反応条件が複雑であり、分離操作も
繁雑なものとなっており、且つ又、反応し得る基質も限
定されており、繁用性に欠けるものであった。 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】それ故、光学活性シク
ロヘキセノン誘導体を効率よく合成する手段としての繁
用性のある合成法が望まれていた。 【０００５】本発明者は、カルボン酸エステルと酵素の
リパーゼを用いる光学活性体の効率の良い不斉エステル
化反応法を検討し、鋭意検討の結果、本発明の合成法を
見い出すことができたものである。 【０００６】 【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、一般式
［Ｉ］ 【０００７】 【化１０】 【０００８】で示されるシクロヘキセノン誘導体〔式
中、Ｒ1はメトキシ基又はメトキシメチルオキシ基を表
し、Ｒ2は、水素又はアリル基を表す。〕と、カルボン
酸エステルとをリパーゼの存在下に反応させることを特
徴とする、一般式［II］ 【０００９】 【化１１】 【００１０】で示される光学活性シクロヘキセノン誘導
体（式中、Ｒ1はメトキシ基又はメトキシメチルオキシ
基を表し、Ｒ2は、水素又はアリル基を表す。〕及び一
般式［III］ 【００１１】 【化１２】 【００１２】で示される光学活性シクロヘキセノンエス
テル〔式中、Ｒ1はメトキシ基又はメトキシメチルオキ
シ基を表し、Ｒ2は、水素又はアリル基を表す。〕の合
成法に関するものである。 【００１３】本発明において、原料である一般式［Ｉ］
で示されるシクロヘキセノン誘導体としては、例えば、
６−アリル−５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメチ
ルオキシシクロヘキセノン、６−アリル−５−ヒドロキ
シメチル−３−メトキシシクロヘキセノン、５−ヒドロ
キシメチル−３−メトキシメチルオキシシクロヘキセノ
ン、５−ヒドロキシメチル−３−メトキシシクロヘキセ
ノン等を例示することができる。 【００１４】これら化合物のうち、５−ヒドロキシメチ
ル−３−メトキシシクロヘキセノンは、〔O.L.Chapman,
P.Fitton, J.Am.Chem.Soc.,85巻41頁（1963）〕に示さ
れる方法により合成することができ、その他の化合物に
ついては、実施例に記載の方法によって合成することが
できる。 【００１５】本発明の反応に使用するカルボン酸エステ
ルとしては、例えば酢酸ビニル、酪酸ビニル、ビニルプ
ロピオネート、イソプロペニルアセテート、イソプロペ
ネルプロピオネート、イソプロペニルバレレート等を挙
げることができ、その使用量は、原料のシクロヘキセノ
ン誘導体の一般式［Ｉ］に対し0.1モル等量〜10モル等
量、好ましくは、0.5モル等量〜５モル等量である。 【００１６】本発明に用いる酵素としては上記一般式
［Ｉ］で表されるラセミ体シクロヘキセノン誘導体から
上記一般式［II］及び［III］で表される光学活性シク
ロヘキセノン誘導体を生成させる活性を有するリパーゼ
が使用され、リパーゼは、動物、植物、微生物いずれの
起源のものでも良いが、より好ましくは、微生物の生産
するリパーゼである。 【００１７】そして、リパーゼは、粗製品であっても、
精製されたものであってもよく、リパーゼを生産する微
生物菌体でもよい。また、市販品のリパーゼ、例えば、
リパーゼＰＳ「アマノ」の商品名（天野製薬社製）、リ
パーゼ：シグマタイプI、II及びVIIの商品名（シグマ社
製）等も利用できる。 【００１８】リパーゼはそのまま用いてもよいが、適当
な担体に担持させて、固定化リパーゼとしてもよい。リ
パーゼの固定化方法は、D.Bianchi, P. Cesti, E. Batt
istel, J. Org. Chem., 53巻 5531頁(1988)に準じて行
う。即ち、精製水及び0.1N 燐酸緩衝液（pH7.2）で洗っ
て乾燥したセライト545（関東化学社製）2.0ｇに、10ml
の0.1N燐酸緩衝液（pH7.2）に溶解したリパーゼ500mgを
加え、よく混ぜた後、その混合物を時計皿の上に広げて
風乾し、得られた固形物を減圧下室温で５時間乾燥する
ことによって、固定化リパーゼが得られる。 【００１９】本発明の反応は、水溶媒中加水分解反応に
より行うことも可能であるが、好ましくは有機溶媒或い
は少量の水又は緩衝液を含む溶媒を用いる合成法により
行うことができる。 【００２０】その溶媒としては前記したカルボン酸エス
テルの他、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、ト
ルエン、ジクロルメタン、クロロホルム、ジブチルエー
テル等の脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化
炭化水素、エーテル等の単独又は混合物を挙げることが
できる。 【００２１】反応終了後、必要により、反応混合物にヘ
キサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロルエタン、
酢酸エチル、エーテル、ケトン、エステル、ハロゲン化
炭化水素等の溶媒を加え、希釈後、濾別した後、濾液を
濃縮することにより、一般式［II］で示される光学活性
シクロヘキセノン誘導体と一般式［III］で示される光
学活性シクロヘキセノンエステルを得ることができ、更
に該反応生成物は、例えば、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー等を用いることによって分離され得る。 【００２２】更に、本発明は、合成された光学活性シク
ロヘキセノン誘導体の１つの（Ｒ）５−ヒドロキシメチ
ル−３−メトキシメチルオキシシクロヘキセノンを接触
還元し、ベンゼン中１，４−ジアザビシクロ［5.4.0］
ウンデ−７−センを作用させるか又は、合成された光学
活性シクロヘキセノンエステルの１つの（Ｓ）５−アセ
トキシメチル−３−メトキシメチルオキシシクロヘキセ
ノンのアセトキシル基を水酸化リチウムで水解後、ケト
ンを還元し、酸処理するかのいずれかによる（Ｒ）５−
ヒドロキシメチルシクロヘキセノンの合成法を提供する
ものである。更に又、合成された光学活性シクロヘキセ
ノン誘導体の１つの（Ｓ）５−アセトキシメチル−３−
メトキシメチルオキシシクロヘキセノンのアセトキシル
基を水酸化リチウムで水解後、接触還元し、ベンゼン中
１，４−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデ−７−センを
作用させるか又は、合成された光学活性シクロヘキセノ
ンエステルの１つの（Ｒ）５−ヒドロキシメチル−３−
メトキシメチルオキシシクロヘキセノンのケトンを還元
し、酸処理するかのいずれかによる（Ｓ）５−ヒドロキ
シメチルシクロヘキセノンの合成法をも提供するもので
ある。 【００２３】尚、生成された光学活性体の光学純度の決
定は、次の３つの方法でなされた。 (1)光学活性なシフト試薬（tris［3-(heptafluoropropy
lhydroxymethylene-(+)-camphorato］,europium(III)
（Eu(hfc)3）を用いて1H NMR（300MHz）による決定。 (2)(R)-(-)-α-methoxy-α-(trifluoromethyl)phenylac
etic acid (MTPA)エステルに導き、その1H NMR(400MHz)
による決定。 (3)旋光度の比較による決定。 【００２４】以下、実施例により本発明をより具体的に
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 【００２５】 【実施例】 実施例１ (1)ラセミ体の５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメ
チルオキシシクロヘキセノンの合成：3,5−ジメトキシ
安息香酸（20.0ｇ）−78℃でアンモニア（約400ml）を
導入し、さらにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）−t−ブ
チルアルコール（10：１、110ml）を滴下し、−34℃で
リチウム（約２ｇ）を少量ずつ加え、１時間攪拌した。
反応溶液に粉末の塩化アンモニウム（約500mg）を少量
ずつ加え、室温でアンモニアを留去した。残渣を酢酸エ
チル−塩化メチレンで希釈し、30％リン酸に水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去したところ、粗生成物として
エノールエーテル体19ｇを得た。 【００２６】得られたエノールエーテル体（19ｇ）の無
水ＴＨＦ−無水エーテル（１：１，400ml）溶液に０℃
で水素化リチウムアルミニウム（5.7ｇ）を３回に分け
て加え、室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物をエ
ーテル（１ｌ）で希釈後、飽和食塩水（約20ml） を少
量ずつ加えて30０分間攪拌した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗生成物としてアル
コール体16ｇを得た。 【００２７】得られたアルコール体（16ｇ）のジメトキ
シエタン（ＤＭＥ）（200mg）溶液に１N塩酸（200ml）
を加え、室温で３時間攪拌した後、減圧下（1.0mmHg）
濃縮した。得られた残渣をアセトン（約1.5ｌ）で希釈
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去したところ、ほぼ純粋なジケトンアルコール体16ｇの
油状物が得られた。 【００２８】得られたジケトンアルコール体16ｇの油状
物アセトニトリル（65ml）溶液にトリエチルアミン（20
ml）を加えた後、０℃でクロロメチルメチルエーテル
（6.4ml）を加えた。この反応溶液を室温で30分間攪拌
した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７ml）を加
え、濃縮した。残渣を酢酸エチル−塩化メチレン（３：
１）で希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗生成物をシリカ
ゲル（30ｇ）カラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘ
キサン−酢酸エチル＝１：５）で生成し、ラセミ体の５
−ヒドロキシメチル−３−メトキシメチルオキシシクロ
ヘキセノンの油状物10.3ｇ（50％収率）を得た。 【００２９】本物質のスペクトルを示す。 IR(neat):3401,2943,1637,1604cm-1 UV(EtOH):λmax246nm(ε19800)1 H-NMR(400MHz CDCl3)δppm:2.18(1H,dd,J=15.9,11.8H
z),2.28-2.54(4H,m),(1H,m),3.45(3H,s),3.60-3.70(2H,
m),5.05(1H,d,J=6.1Hz) 5.08(1H,d,J=6.1Hz),5.47(1H,
d,J=1.0Hz). EIMS(m/z):187(M++1),155(M++1-MeO). HRMS:Calcd for C9H14O4(M+):186.0892 found:186.0876 【００３０】実施例１(1)の反応式は以下の通りであ
る。 【００３１】 【化１３】 【００３２】(2)光学活性５−ヒドロキシメチル−３−
メトキシメチルオキシシクロヘキセノンの合成：(1)で
得られたラセミ体の５−ヒドロキシメチル−３−メトキ
シメチルオキシシクロヘキセノン（50mg）のベンゼン溶
液（2.7ml）に酢酸ビニル（15μl）及び固定化したリパ
ーゼＰＳ「アマノ」（25mg）を加え、室温で４時間攪拌
した。反応物を塩化メチレンで希釈した後、セライトで
ろ過し、濾液を濃縮後、濃縮して得た油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
３／１）で精製し、（Ｒ）５−ヒドロキシメチル−３−
メトキシメチルオキシシクロヘキセノン17mg（34％収
率）及び（Ｓ）５−アセトキシメチル−３−メトキシメ
チルオキシシクロヘキセノン26mg（43％収率）が得られ
た。生成物の比旋光度より光学純度を求めたところ、そ
れぞれ99％ee、95％eeであった。 【００３３】各生成物のスペクトルデータを以下に示
す。 （Ｒ）５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメチルオキ
シシクロヘキセノン： [α]D -94.2°(c=0.34,CHCl3)1 H-NMR(400MHz CDCl3)δppm:2.19(1H,m),2.32-2.53(4H,
m),3.46(3H,s),3.63(2H,m),5.04(1H,d,J=6.1Hz),5.07(1
H,d,J=6.1Hz),5.48(1H,d,J=6.1Hz). （Ｓ）５−アセトキシメチル−３−メトキシメチルオキ
シシクロヘキセノン： [α]D +74.2°(c=0.53, CHCl3)1 H-NMR(400MHz CDCl3)δppm:2.06(3H,s),2.15(1H,m),2.
32(1H,m),2.42-2.51(3H,m),3.45(3H,m),4.04(1H,d,J=5.
8Hz),5.04(1H,d,J=6.1Hz),5.06(1H,d,J=6.1Hz),5.49(1
H,d,J=1.4Hz). 【００３４】実施例１(2)の反応式は以下の通りであ
る。 【００３５】 【化１４】 【００３６】実施例２ (1)ラセミ体の６−アリル−５−ヒドロキシメチル−３
−メトキシメチルオキシシクロヘキセノンの合成： (i)５−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メト
キシメチルオキシシクロヘキセノンの合成：原料（6.2
g）の無水N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）溶液（33m
l）にアルゴン気流下、イミダゾール（3.0g）及びt−ブ
チルジメチルクロロシラン（5.5g）を加え、室温で１時
間攪拌した。反応溶液をエーテルで希釈し、水及び飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒、ヘキサン−エーテル＝１：３）で精
製したところろシリルエーテルが8.6g（86％収率）の油
状物として得られた。 【００３７】本物質のスペクトルを以下に示す。 IR(neat):2931,1660,1610cm-1 1 H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:0.04(6H,s),0.89(9H,s),2.
20(1H,dd,J=15.9,11.8Hz),2.25-2.43(4H,m),3.46(3H,
s),3.50-3.62(2H,m),5.04(1H,d,J=6.1Hz),5.47(1H,s). EIMS(m/z):301(M++1),285(M+-Me). HRMS:Calcd for C14H25O4Si(M+-Me):285.1522 Found:285.1528 【００３８】実施例２(1)の(i)の反応式は以下の通りで
ある。 【００３９】 【化１５】 【００４０】(ii) ６−アリル−５−（t−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−３−メトキシメチルオキシシクロ
ヘキセノンの合成：微量のN−フェニル−1−ナフチルア
ミンを含む無水THF溶液（45ml）にアルゴン気流下ジイ
ソプロピルアミン（13ml）を加えた後、ブチルリチウム
（1.59Mヘキサン溶液、45.1ml）を滴下し、30分間攪拌
した。この溶液を-78どに冷却後、原料（14.4g）の無水
THF（48ml）溶液を滴下し、ー45度で30分間攪拌し、次い
で、臭化アリル（4.6ml）をくわえー45度で30分間、０度
で10分間攪拌した。反応溶液をエーテルと飽和塩化アン
モニウム水溶液に注ぎ、有機層を水及び飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒、ヘキサン−エーテル＝２：１）で精製した
ところアリル体が13.7g（89％収率）の油状物として得
られた。 【００４１】本物質のスペクトルを以下に示す。IR(nea
t):2929,1658,1620cm-1 1 H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.04(6H,s),0.89(9H,s),2.
20(1H,m),2.20(1H,m),2.30-2.38(2H,m),2.43-2.68(3H,
m),3.55-3.67(2H,m),5.05(2H,s),5.00-5.10(2H,m),5.45
(1H,s),5.74(1H,m). EIMS(m/z):341((M++1). HRMS:Calcd for C18H32O4Si(M+):340.2069 Found:340.2087 【００４２】実施例２(1)の(ii)の反応式は以下の通り
である。 【００４３】 【化１６】 【００４４】(iii) ラセミ体の６−アリル−５−ヒド
ロキシメチル−３−メトキシメチルオキシシクロヘキセ
ノンの合成：原料（100mg）のTHF溶液にフッ化テトラブ
チルアンモニウム（1.0M,THF溶液、0.4ml）を加え、室
温で３時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、
水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン−酢酸エチル
１：１）で精製し、６−アリル−５−ヒドロキシメチル
−３−メトキシメチルオキシシクロヘキセノン13.7g（8
9％収率）の油状物を得た。 【００４５】本物質のスペクトルを以下に示す。 IR(neat):3415,2924,1637cm-1 1 H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:2.22(1H,m),2.34(1H,m),2.
uk(1H,m),2.51-2.64(4H,m),3.47(3H,s),3.69(2H,brd,J=
5.5Hz),5.04-5.13(2H,m),5.06(1H,s),5.77(1H,m). EIMS(m/z):2.26(M+),195((M+-OMe). HRMS:Calcd for C12H18O4(M+):226.1205 Found:226.1232 【００４６】実施例２(1)の(iii)の反応式は以下の通り
である。 【００４７】 【化１７】 【００４８】(2) 光学活性６−アリル−５−ヒドロキ
シメチル−３−メトキシメチルオキシシクロヘキセノン
の合成：(1)で得られたラセミ体の６−アリル−５−ヒ
ドロキシメチル−３−メトキシメチルオキシシクロヘキ
セノン（105mg）のベンゼン溶液（1.0ml）に酢酸ビニル
（43μl）及び固定化したリパーゼＰＳ「アマノ」（50m
g）を加え、室温で２時間攪拌した。 【００４９】反応物を塩化メチレンで希釈した後、セラ
イトでろ過し、濾液を濃縮後、濃縮して得た油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル＝２／１）で精製し、（５Ｒ、６Ｓ）６−アリル−
５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメチルオキシシク
ロヘキセノン49mg（47％収率）、（５Ｓ、６Ｒ）６−ア
リル−５−アセトキシメチル−３−メトキシメチルオキ
シシクロヘキセノン（65mg，52％収率）が得られた。生
成物をMTPAエステルに誘導し光学純度を求めたところ、
それぞれ99％ee、92％eeであった。 【００５０】各生成物のスペクトルデータを以下に示
す。 （５Ｒ、６Ｓ）６−アリル−５−ヒドロキシメチル−３
−メトキシメチルオキシシクロヘキセノン： [α]D -44.8°(c=0.12,CHCl3) IR(neat):3415,2927,1637,1613cm-1 1 H-NMR(300MHz CDCl3)δppm:2.22(1H,m),2.34(1H,m),2.
42(1H,m),2.52-2.64(3H,m),3.47(3H,s),3.69(2H,brd,J=
5.5Hz) 5.04-5.13(2H,m),5.06(2H,s),5.46(1H,s),5.77
(1H,m). EIMS(m/z):226(M+),195(M+-MeO). HRMS:Calcd for C12H18O4(M+):226.1205 found:226.1232 【００５１】（５Ｓ、６Ｒ）６−アリル−５−アセトキ
シメチル−３−メトキシメチルオキシシクロヘキセノ
ン： [α]D +44.3°(c=0.11,CHCl3) IR(neat):2945,1716,1643,1605cm-1 1 H-NMR(300MHz CDCl3)δppm:2.06(3H,s),2.26-2.47(4H,
m),2.52-2.68(2H,m),3.45(3H,s),4.09(1H,dd,J=5.2,11.
0Hz),4.11(1H,dd,J=4.4,11.0Hz),5.02-5.12(2H,m),5.03
(1H,d,J=4.8Hz),5.05(1H,d,J=4.8Hz),5.48(1H,s), 5.70
(1H,m). EIMS(m/z):268(M+). HRMS:Calcd for C14H20O5(M+):268.1311 found:268.1307 【００５２】実施例２(4)の反応式は以下の通りであ
る。 【００５３】 【化１８】 【００５４】実施例３ ラセミ体の６−アリル−５−ヒドロキシメチル−３−メ
トキシシクロヘキセノン（50mg）のベンゼン：テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）＝２：１溶液（3.0ml）に酢酸ビ
ニル（30μl）及び固定化したリパーゼＰＳ「アマノ」
（30mg）を加え、室温で3.5時間攪拌した。 【００５５】反応物を塩化メチレンで希釈した後、セラ
イトでろ過し、濾液を濃縮後、濃縮して得た油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル＝３／１）で精製し、（Ｒ）５−ヒドロキシメチル
−３−メトキシクロヘキセノン24mg（48％収率）、
（Ｓ）５−アセトキシメチル−３−メトキシクロヘキセ
ノン22mg（35％収率）が得られた。生成物をMTPAエステ
ルに誘導し、光学純度を求めたところ、それぞれ46％e
e、80％eeであった。 【００５６】各生成物のスペクトルデータを以下を示
す。 （Ｒ）５−ヒドロキシメチル−３−メトキシシクロヘキ
セノン： [α]D -52.5°(c=0.48, CHCl3)1 H-NMR(400MHz CDCl3)δppm:2.15-2.51(5H,m),3.61(2H,
m),3.69(3H,s),5.36(1H,s). （Ｓ）５−アセトキシメチル−３−メトキシシクロヘキ
セノン： [α]D +80.8°(c=0.24, CHCl3)1 H-NMR(400MHz CDCl3)δppm:2.25-2.34(3H,m),2.46-2.5
5(2H,m),3.64(2H,m), 6.04(1H,ddd,J=10.6,2.5,0.9Hz),
6.99(1H,ddd,J=10.9,5.6,2.5Hz). 【００５７】実施例３の反応式は以下の通りである。 【００５８】 【化１９】 【００５９】実施例４ （Ｒ）５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメチルオキ
シシクロヘキセノン（47mg）のメタノール溶液（2.0m
l）に塩化セリウム（III）７水和物188mgを溶解し、０
℃で水素化ホウ素ナトリウム10mgを少しずつ加え、その
ままの温度で10分間攪拌し、反応混合物を酢酸エチル：
クロロホルム＝６：１（30ml）で希釈し、水（３ml）で
２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた抽状物に80％酢酸
（２ml）を加え、室温で12時間攪拌反応後、減圧下酢酸
を留去した。得られた抽状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製
したところ（Ｒ）５−ヒドロキシメチルシクロヘキセノ
ン12mg（38％収率）が得られた。 【００６０】本物質のスペクトルデータを以下に示す。 [α]D -60.7°(c=0.46,CHCl3)1 H-NMR(400MHz CDCl3)δppm:2.25-2.34(3H,m),2.46-2.5
5(2H,m),3.64(2H,m),6.04(1H,ddd,J=10.9,2.5,0.9Hz),
6.99(1H,ddd,J=10.9,5.6,2.5Hz). 【００６１】実施例４の反応式は以下の通りである。 【００６２】 【化２０】 【００６３】実施例５ （Ｒ）５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメチルオキ
シシクロヘキセノン（60mg）のメタノール溶液（3.0m
l）に10％パラジウム活性炭10mgを加え、水素気流下、
室温で30分攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（30ml）
で希釈し、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下留去
し、得られた沈殿物のベンゼン溶液（６ml）に１，４−
ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデ−７−セン（144μg）
を加え80℃で８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
（50ml）で希釈し、水（５ml）で３回、飽和食塩水（５
ml）で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下留去し、得られた抽状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精
製したところ（Ｓ）５−ヒドロキシメチルシクロヘキセ
ノン21mg（52％収率）が得られた。 【００６４】本物質のスペクトルデータを以下に示す。 [α]D +80.8°(c=0.24,CHCl3)1 H-NMR(400MHz CDCl3)δppm:2.25-2.34(3H,m),2.46-2.5
5(2H,m),3.64(2H,m),6.04(1H,ddd,J=10.9,2.5,0.9Hz),
6.99(1H,ddd,J=10.9,5.6,2.5Hz). 【００６５】実施例５の反応式は以下の通りである。 【００６６】 【化２１】 【００６７】実施例６ （Ｒ）５−アセトキシメチル−３−メトキシメチルオキ
シシクロヘキセノン（100mg）のジメトキシエタン（Ｄ
ＭＥ）溶液（2.5ml）に１Ｎ水酸化リチウム（1.0ml）を
加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をエーテル：
塩化メチレン＝４：１（100ml）で希釈し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた抽状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：３）で精製し、（Ｒ）５−ヒドロキシメ
チル−３−メトキシメトロキシシクロヘキセノン82mg
（100％収率）が得られた。このもの47mgから、実施例
４と同じ方法で（Ｓ）５−ヒドロキシメチルシクロヘキ
セノンが12mg（38％収率）得られ、更に又このもの60mg
から実施例５と同じ方法で（Ｒ）５−ヒドロキシメチル
シクロヘキセノンが21mg（52％の収率）得られた。 【００６８】実施例６の反応式は以下の通りである。 【００６９】 【化２２】【００７０】 【発明の効果】このように、本発明の前記一般式［Ｉ］
で表すラセミ体のシクロヘキセノン化合物を酵素触媒に
よる不斉エステル化反応で前記一般式［II］で表される
光学活性シクロヘキセノン及び前記一般式［III］で表
される光学活性シクロヘキセノンエステルを収率良く製
造できた。従来、ラセミ体のシクロヘキセノン誘導体
が、セスキテルペンの中間体として供されていたが、本
発明により（Ｒ）５−ヒドロキシメチルシクロヘキセノ
ン、（Ｓ）５−ヒドロキシメチルシクロヘキセノン等の
光学活性体として供する事が可能となった。
ノン誘導体の酵素による不斉エステル化反応法に関す
る。更に詳細には、ラセミ体のシクロヘキセノン誘導体
とカルボン酸エステルとをリパーゼを用いて反応させる
ことによる光学活性シクロヘキセノン誘導体の合成法に
関する。光学活性シクロヘキセノン誘導体は、セスキテ
ルペノイド合成の中間体として有用な化合物である。 【０００２】 【従来の技術】シクロヘキセノン誘導体は、多くの天然
物合成において出発原料として繁用されており、例え
ば、ラセミ体のシクロヘキセノン誘導体とα，β−不飽
和エステルとの連続ミハエル（Michael）反応によるビ
シクロ［2.2.2］オクタン誘導体の合成をキーステップ
とする生理活性天然物の全合成が行われている〔H. Nag
aoka, K. Kobayashi, Y. Yamada, Tetrahedron Lett.,
29巻 5945頁（1988）〕。 【０００３】しかし、光学活性シクロヘキセノン誘導体
の合成に関する報告は、僅かに〔S.Kuwahara, K.Mori,
Heterocycles, 28巻 167頁（1989）、K.Kuwahara, K.Mo
ri,Tetrahedron, 46巻 8075頁（1990）〕等で見られる
のみであり、しかも、上記の光学活性シクロヘキセノン
誘導体の合成法は、反応条件が複雑であり、分離操作も
繁雑なものとなっており、且つ又、反応し得る基質も限
定されており、繁用性に欠けるものであった。 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】それ故、光学活性シク
ロヘキセノン誘導体を効率よく合成する手段としての繁
用性のある合成法が望まれていた。 【０００５】本発明者は、カルボン酸エステルと酵素の
リパーゼを用いる光学活性体の効率の良い不斉エステル
化反応法を検討し、鋭意検討の結果、本発明の合成法を
見い出すことができたものである。 【０００６】 【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、一般式
［Ｉ］ 【０００７】 【化１０】 【０００８】で示されるシクロヘキセノン誘導体〔式
中、Ｒ1はメトキシ基又はメトキシメチルオキシ基を表
し、Ｒ2は、水素又はアリル基を表す。〕と、カルボン
酸エステルとをリパーゼの存在下に反応させることを特
徴とする、一般式［II］ 【０００９】 【化１１】 【００１０】で示される光学活性シクロヘキセノン誘導
体（式中、Ｒ1はメトキシ基又はメトキシメチルオキシ
基を表し、Ｒ2は、水素又はアリル基を表す。〕及び一
般式［III］ 【００１１】 【化１２】 【００１２】で示される光学活性シクロヘキセノンエス
テル〔式中、Ｒ1はメトキシ基又はメトキシメチルオキ
シ基を表し、Ｒ2は、水素又はアリル基を表す。〕の合
成法に関するものである。 【００１３】本発明において、原料である一般式［Ｉ］
で示されるシクロヘキセノン誘導体としては、例えば、
６−アリル−５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメチ
ルオキシシクロヘキセノン、６−アリル−５−ヒドロキ
シメチル−３−メトキシシクロヘキセノン、５−ヒドロ
キシメチル−３−メトキシメチルオキシシクロヘキセノ
ン、５−ヒドロキシメチル−３−メトキシシクロヘキセ
ノン等を例示することができる。 【００１４】これら化合物のうち、５−ヒドロキシメチ
ル−３−メトキシシクロヘキセノンは、〔O.L.Chapman,
P.Fitton, J.Am.Chem.Soc.,85巻41頁（1963）〕に示さ
れる方法により合成することができ、その他の化合物に
ついては、実施例に記載の方法によって合成することが
できる。 【００１５】本発明の反応に使用するカルボン酸エステ
ルとしては、例えば酢酸ビニル、酪酸ビニル、ビニルプ
ロピオネート、イソプロペニルアセテート、イソプロペ
ネルプロピオネート、イソプロペニルバレレート等を挙
げることができ、その使用量は、原料のシクロヘキセノ
ン誘導体の一般式［Ｉ］に対し0.1モル等量〜10モル等
量、好ましくは、0.5モル等量〜５モル等量である。 【００１６】本発明に用いる酵素としては上記一般式
［Ｉ］で表されるラセミ体シクロヘキセノン誘導体から
上記一般式［II］及び［III］で表される光学活性シク
ロヘキセノン誘導体を生成させる活性を有するリパーゼ
が使用され、リパーゼは、動物、植物、微生物いずれの
起源のものでも良いが、より好ましくは、微生物の生産
するリパーゼである。 【００１７】そして、リパーゼは、粗製品であっても、
精製されたものであってもよく、リパーゼを生産する微
生物菌体でもよい。また、市販品のリパーゼ、例えば、
リパーゼＰＳ「アマノ」の商品名（天野製薬社製）、リ
パーゼ：シグマタイプI、II及びVIIの商品名（シグマ社
製）等も利用できる。 【００１８】リパーゼはそのまま用いてもよいが、適当
な担体に担持させて、固定化リパーゼとしてもよい。リ
パーゼの固定化方法は、D.Bianchi, P. Cesti, E. Batt
istel, J. Org. Chem., 53巻 5531頁(1988)に準じて行
う。即ち、精製水及び0.1N 燐酸緩衝液（pH7.2）で洗っ
て乾燥したセライト545（関東化学社製）2.0ｇに、10ml
の0.1N燐酸緩衝液（pH7.2）に溶解したリパーゼ500mgを
加え、よく混ぜた後、その混合物を時計皿の上に広げて
風乾し、得られた固形物を減圧下室温で５時間乾燥する
ことによって、固定化リパーゼが得られる。 【００１９】本発明の反応は、水溶媒中加水分解反応に
より行うことも可能であるが、好ましくは有機溶媒或い
は少量の水又は緩衝液を含む溶媒を用いる合成法により
行うことができる。 【００２０】その溶媒としては前記したカルボン酸エス
テルの他、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、ト
ルエン、ジクロルメタン、クロロホルム、ジブチルエー
テル等の脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化
炭化水素、エーテル等の単独又は混合物を挙げることが
できる。 【００２１】反応終了後、必要により、反応混合物にヘ
キサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロルエタン、
酢酸エチル、エーテル、ケトン、エステル、ハロゲン化
炭化水素等の溶媒を加え、希釈後、濾別した後、濾液を
濃縮することにより、一般式［II］で示される光学活性
シクロヘキセノン誘導体と一般式［III］で示される光
学活性シクロヘキセノンエステルを得ることができ、更
に該反応生成物は、例えば、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー等を用いることによって分離され得る。 【００２２】更に、本発明は、合成された光学活性シク
ロヘキセノン誘導体の１つの（Ｒ）５−ヒドロキシメチ
ル−３−メトキシメチルオキシシクロヘキセノンを接触
還元し、ベンゼン中１，４−ジアザビシクロ［5.4.0］
ウンデ−７−センを作用させるか又は、合成された光学
活性シクロヘキセノンエステルの１つの（Ｓ）５−アセ
トキシメチル−３−メトキシメチルオキシシクロヘキセ
ノンのアセトキシル基を水酸化リチウムで水解後、ケト
ンを還元し、酸処理するかのいずれかによる（Ｒ）５−
ヒドロキシメチルシクロヘキセノンの合成法を提供する
ものである。更に又、合成された光学活性シクロヘキセ
ノン誘導体の１つの（Ｓ）５−アセトキシメチル−３−
メトキシメチルオキシシクロヘキセノンのアセトキシル
基を水酸化リチウムで水解後、接触還元し、ベンゼン中
１，４−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデ−７−センを
作用させるか又は、合成された光学活性シクロヘキセノ
ンエステルの１つの（Ｒ）５−ヒドロキシメチル−３−
メトキシメチルオキシシクロヘキセノンのケトンを還元
し、酸処理するかのいずれかによる（Ｓ）５−ヒドロキ
シメチルシクロヘキセノンの合成法をも提供するもので
ある。 【００２３】尚、生成された光学活性体の光学純度の決
定は、次の３つの方法でなされた。 (1)光学活性なシフト試薬（tris［3-(heptafluoropropy
lhydroxymethylene-(+)-camphorato］,europium(III)
（Eu(hfc)3）を用いて1H NMR（300MHz）による決定。 (2)(R)-(-)-α-methoxy-α-(trifluoromethyl)phenylac
etic acid (MTPA)エステルに導き、その1H NMR(400MHz)
による決定。 (3)旋光度の比較による決定。 【００２４】以下、実施例により本発明をより具体的に
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 【００２５】 【実施例】 実施例１ (1)ラセミ体の５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメ
チルオキシシクロヘキセノンの合成：3,5−ジメトキシ
安息香酸（20.0ｇ）−78℃でアンモニア（約400ml）を
導入し、さらにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）−t−ブ
チルアルコール（10：１、110ml）を滴下し、−34℃で
リチウム（約２ｇ）を少量ずつ加え、１時間攪拌した。
反応溶液に粉末の塩化アンモニウム（約500mg）を少量
ずつ加え、室温でアンモニアを留去した。残渣を酢酸エ
チル−塩化メチレンで希釈し、30％リン酸に水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去したところ、粗生成物として
エノールエーテル体19ｇを得た。 【００２６】得られたエノールエーテル体（19ｇ）の無
水ＴＨＦ−無水エーテル（１：１，400ml）溶液に０℃
で水素化リチウムアルミニウム（5.7ｇ）を３回に分け
て加え、室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物をエ
ーテル（１ｌ）で希釈後、飽和食塩水（約20ml） を少
量ずつ加えて30０分間攪拌した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗生成物としてアル
コール体16ｇを得た。 【００２７】得られたアルコール体（16ｇ）のジメトキ
シエタン（ＤＭＥ）（200mg）溶液に１N塩酸（200ml）
を加え、室温で３時間攪拌した後、減圧下（1.0mmHg）
濃縮した。得られた残渣をアセトン（約1.5ｌ）で希釈
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去したところ、ほぼ純粋なジケトンアルコール体16ｇの
油状物が得られた。 【００２８】得られたジケトンアルコール体16ｇの油状
物アセトニトリル（65ml）溶液にトリエチルアミン（20
ml）を加えた後、０℃でクロロメチルメチルエーテル
（6.4ml）を加えた。この反応溶液を室温で30分間攪拌
した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７ml）を加
え、濃縮した。残渣を酢酸エチル−塩化メチレン（３：
１）で希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗生成物をシリカ
ゲル（30ｇ）カラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘ
キサン−酢酸エチル＝１：５）で生成し、ラセミ体の５
−ヒドロキシメチル−３−メトキシメチルオキシシクロ
ヘキセノンの油状物10.3ｇ（50％収率）を得た。 【００２９】本物質のスペクトルを示す。 IR(neat):3401,2943,1637,1604cm-1 UV(EtOH):λmax246nm(ε19800)1 H-NMR(400MHz CDCl3)δppm:2.18(1H,dd,J=15.9,11.8H
z),2.28-2.54(4H,m),(1H,m),3.45(3H,s),3.60-3.70(2H,
m),5.05(1H,d,J=6.1Hz) 5.08(1H,d,J=6.1Hz),5.47(1H,
d,J=1.0Hz). EIMS(m/z):187(M++1),155(M++1-MeO). HRMS:Calcd for C9H14O4(M+):186.0892 found:186.0876 【００３０】実施例１(1)の反応式は以下の通りであ
る。 【００３１】 【化１３】 【００３２】(2)光学活性５−ヒドロキシメチル−３−
メトキシメチルオキシシクロヘキセノンの合成：(1)で
得られたラセミ体の５−ヒドロキシメチル−３−メトキ
シメチルオキシシクロヘキセノン（50mg）のベンゼン溶
液（2.7ml）に酢酸ビニル（15μl）及び固定化したリパ
ーゼＰＳ「アマノ」（25mg）を加え、室温で４時間攪拌
した。反応物を塩化メチレンで希釈した後、セライトで
ろ過し、濾液を濃縮後、濃縮して得た油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
３／１）で精製し、（Ｒ）５−ヒドロキシメチル−３−
メトキシメチルオキシシクロヘキセノン17mg（34％収
率）及び（Ｓ）５−アセトキシメチル−３−メトキシメ
チルオキシシクロヘキセノン26mg（43％収率）が得られ
た。生成物の比旋光度より光学純度を求めたところ、そ
れぞれ99％ee、95％eeであった。 【００３３】各生成物のスペクトルデータを以下に示
す。 （Ｒ）５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメチルオキ
シシクロヘキセノン： [α]D -94.2°(c=0.34,CHCl3)1 H-NMR(400MHz CDCl3)δppm:2.19(1H,m),2.32-2.53(4H,
m),3.46(3H,s),3.63(2H,m),5.04(1H,d,J=6.1Hz),5.07(1
H,d,J=6.1Hz),5.48(1H,d,J=6.1Hz). （Ｓ）５−アセトキシメチル−３−メトキシメチルオキ
シシクロヘキセノン： [α]D +74.2°(c=0.53, CHCl3)1 H-NMR(400MHz CDCl3)δppm:2.06(3H,s),2.15(1H,m),2.
32(1H,m),2.42-2.51(3H,m),3.45(3H,m),4.04(1H,d,J=5.
8Hz),5.04(1H,d,J=6.1Hz),5.06(1H,d,J=6.1Hz),5.49(1
H,d,J=1.4Hz). 【００３４】実施例１(2)の反応式は以下の通りであ
る。 【００３５】 【化１４】 【００３６】実施例２ (1)ラセミ体の６−アリル−５−ヒドロキシメチル−３
−メトキシメチルオキシシクロヘキセノンの合成： (i)５−（t−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メト
キシメチルオキシシクロヘキセノンの合成：原料（6.2
g）の無水N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）溶液（33m
l）にアルゴン気流下、イミダゾール（3.0g）及びt−ブ
チルジメチルクロロシラン（5.5g）を加え、室温で１時
間攪拌した。反応溶液をエーテルで希釈し、水及び飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒、ヘキサン−エーテル＝１：３）で精
製したところろシリルエーテルが8.6g（86％収率）の油
状物として得られた。 【００３７】本物質のスペクトルを以下に示す。 IR(neat):2931,1660,1610cm-1 1 H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:0.04(6H,s),0.89(9H,s),2.
20(1H,dd,J=15.9,11.8Hz),2.25-2.43(4H,m),3.46(3H,
s),3.50-3.62(2H,m),5.04(1H,d,J=6.1Hz),5.47(1H,s). EIMS(m/z):301(M++1),285(M+-Me). HRMS:Calcd for C14H25O4Si(M+-Me):285.1522 Found:285.1528 【００３８】実施例２(1)の(i)の反応式は以下の通りで
ある。 【００３９】 【化１５】 【００４０】(ii) ６−アリル−５−（t−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−３−メトキシメチルオキシシクロ
ヘキセノンの合成：微量のN−フェニル−1−ナフチルア
ミンを含む無水THF溶液（45ml）にアルゴン気流下ジイ
ソプロピルアミン（13ml）を加えた後、ブチルリチウム
（1.59Mヘキサン溶液、45.1ml）を滴下し、30分間攪拌
した。この溶液を-78どに冷却後、原料（14.4g）の無水
THF（48ml）溶液を滴下し、ー45度で30分間攪拌し、次い
で、臭化アリル（4.6ml）をくわえー45度で30分間、０度
で10分間攪拌した。反応溶液をエーテルと飽和塩化アン
モニウム水溶液に注ぎ、有機層を水及び飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒、ヘキサン−エーテル＝２：１）で精製した
ところアリル体が13.7g（89％収率）の油状物として得
られた。 【００４１】本物質のスペクトルを以下に示す。IR(nea
t):2929,1658,1620cm-1 1 H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.04(6H,s),0.89(9H,s),2.
20(1H,m),2.20(1H,m),2.30-2.38(2H,m),2.43-2.68(3H,
m),3.55-3.67(2H,m),5.05(2H,s),5.00-5.10(2H,m),5.45
(1H,s),5.74(1H,m). EIMS(m/z):341((M++1). HRMS:Calcd for C18H32O4Si(M+):340.2069 Found:340.2087 【００４２】実施例２(1)の(ii)の反応式は以下の通り
である。 【００４３】 【化１６】 【００４４】(iii) ラセミ体の６−アリル−５−ヒド
ロキシメチル−３−メトキシメチルオキシシクロヘキセ
ノンの合成：原料（100mg）のTHF溶液にフッ化テトラブ
チルアンモニウム（1.0M,THF溶液、0.4ml）を加え、室
温で３時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、
水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン−酢酸エチル
１：１）で精製し、６−アリル−５−ヒドロキシメチル
−３−メトキシメチルオキシシクロヘキセノン13.7g（8
9％収率）の油状物を得た。 【００４５】本物質のスペクトルを以下に示す。 IR(neat):3415,2924,1637cm-1 1 H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:2.22(1H,m),2.34(1H,m),2.
uk(1H,m),2.51-2.64(4H,m),3.47(3H,s),3.69(2H,brd,J=
5.5Hz),5.04-5.13(2H,m),5.06(1H,s),5.77(1H,m). EIMS(m/z):2.26(M+),195((M+-OMe). HRMS:Calcd for C12H18O4(M+):226.1205 Found:226.1232 【００４６】実施例２(1)の(iii)の反応式は以下の通り
である。 【００４７】 【化１７】 【００４８】(2) 光学活性６−アリル−５−ヒドロキ
シメチル−３−メトキシメチルオキシシクロヘキセノン
の合成：(1)で得られたラセミ体の６−アリル−５−ヒ
ドロキシメチル−３−メトキシメチルオキシシクロヘキ
セノン（105mg）のベンゼン溶液（1.0ml）に酢酸ビニル
（43μl）及び固定化したリパーゼＰＳ「アマノ」（50m
g）を加え、室温で２時間攪拌した。 【００４９】反応物を塩化メチレンで希釈した後、セラ
イトでろ過し、濾液を濃縮後、濃縮して得た油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル＝２／１）で精製し、（５Ｒ、６Ｓ）６−アリル−
５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメチルオキシシク
ロヘキセノン49mg（47％収率）、（５Ｓ、６Ｒ）６−ア
リル−５−アセトキシメチル−３−メトキシメチルオキ
シシクロヘキセノン（65mg，52％収率）が得られた。生
成物をMTPAエステルに誘導し光学純度を求めたところ、
それぞれ99％ee、92％eeであった。 【００５０】各生成物のスペクトルデータを以下に示
す。 （５Ｒ、６Ｓ）６−アリル−５−ヒドロキシメチル−３
−メトキシメチルオキシシクロヘキセノン： [α]D -44.8°(c=0.12,CHCl3) IR(neat):3415,2927,1637,1613cm-1 1 H-NMR(300MHz CDCl3)δppm:2.22(1H,m),2.34(1H,m),2.
42(1H,m),2.52-2.64(3H,m),3.47(3H,s),3.69(2H,brd,J=
5.5Hz) 5.04-5.13(2H,m),5.06(2H,s),5.46(1H,s),5.77
(1H,m). EIMS(m/z):226(M+),195(M+-MeO). HRMS:Calcd for C12H18O4(M+):226.1205 found:226.1232 【００５１】（５Ｓ、６Ｒ）６−アリル−５−アセトキ
シメチル−３−メトキシメチルオキシシクロヘキセノ
ン： [α]D +44.3°(c=0.11,CHCl3) IR(neat):2945,1716,1643,1605cm-1 1 H-NMR(300MHz CDCl3)δppm:2.06(3H,s),2.26-2.47(4H,
m),2.52-2.68(2H,m),3.45(3H,s),4.09(1H,dd,J=5.2,11.
0Hz),4.11(1H,dd,J=4.4,11.0Hz),5.02-5.12(2H,m),5.03
(1H,d,J=4.8Hz),5.05(1H,d,J=4.8Hz),5.48(1H,s), 5.70
(1H,m). EIMS(m/z):268(M+). HRMS:Calcd for C14H20O5(M+):268.1311 found:268.1307 【００５２】実施例２(4)の反応式は以下の通りであ
る。 【００５３】 【化１８】 【００５４】実施例３ ラセミ体の６−アリル−５−ヒドロキシメチル−３−メ
トキシシクロヘキセノン（50mg）のベンゼン：テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）＝２：１溶液（3.0ml）に酢酸ビ
ニル（30μl）及び固定化したリパーゼＰＳ「アマノ」
（30mg）を加え、室温で3.5時間攪拌した。 【００５５】反応物を塩化メチレンで希釈した後、セラ
イトでろ過し、濾液を濃縮後、濃縮して得た油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル＝３／１）で精製し、（Ｒ）５−ヒドロキシメチル
−３−メトキシクロヘキセノン24mg（48％収率）、
（Ｓ）５−アセトキシメチル−３−メトキシクロヘキセ
ノン22mg（35％収率）が得られた。生成物をMTPAエステ
ルに誘導し、光学純度を求めたところ、それぞれ46％e
e、80％eeであった。 【００５６】各生成物のスペクトルデータを以下を示
す。 （Ｒ）５−ヒドロキシメチル−３−メトキシシクロヘキ
セノン： [α]D -52.5°(c=0.48, CHCl3)1 H-NMR(400MHz CDCl3)δppm:2.15-2.51(5H,m),3.61(2H,
m),3.69(3H,s),5.36(1H,s). （Ｓ）５−アセトキシメチル−３−メトキシシクロヘキ
セノン： [α]D +80.8°(c=0.24, CHCl3)1 H-NMR(400MHz CDCl3)δppm:2.25-2.34(3H,m),2.46-2.5
5(2H,m),3.64(2H,m), 6.04(1H,ddd,J=10.6,2.5,0.9Hz),
6.99(1H,ddd,J=10.9,5.6,2.5Hz). 【００５７】実施例３の反応式は以下の通りである。 【００５８】 【化１９】 【００５９】実施例４ （Ｒ）５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメチルオキ
シシクロヘキセノン（47mg）のメタノール溶液（2.0m
l）に塩化セリウム（III）７水和物188mgを溶解し、０
℃で水素化ホウ素ナトリウム10mgを少しずつ加え、その
ままの温度で10分間攪拌し、反応混合物を酢酸エチル：
クロロホルム＝６：１（30ml）で希釈し、水（３ml）で
２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた抽状物に80％酢酸
（２ml）を加え、室温で12時間攪拌反応後、減圧下酢酸
を留去した。得られた抽状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製
したところ（Ｒ）５−ヒドロキシメチルシクロヘキセノ
ン12mg（38％収率）が得られた。 【００６０】本物質のスペクトルデータを以下に示す。 [α]D -60.7°(c=0.46,CHCl3)1 H-NMR(400MHz CDCl3)δppm:2.25-2.34(3H,m),2.46-2.5
5(2H,m),3.64(2H,m),6.04(1H,ddd,J=10.9,2.5,0.9Hz),
6.99(1H,ddd,J=10.9,5.6,2.5Hz). 【００６１】実施例４の反応式は以下の通りである。 【００６２】 【化２０】 【００６３】実施例５ （Ｒ）５−ヒドロキシメチル−３−メトキシメチルオキ
シシクロヘキセノン（60mg）のメタノール溶液（3.0m
l）に10％パラジウム活性炭10mgを加え、水素気流下、
室温で30分攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（30ml）
で希釈し、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下留去
し、得られた沈殿物のベンゼン溶液（６ml）に１，４−
ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデ−７−セン（144μg）
を加え80℃で８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
（50ml）で希釈し、水（５ml）で３回、飽和食塩水（５
ml）で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下留去し、得られた抽状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精
製したところ（Ｓ）５−ヒドロキシメチルシクロヘキセ
ノン21mg（52％収率）が得られた。 【００６４】本物質のスペクトルデータを以下に示す。 [α]D +80.8°(c=0.24,CHCl3)1 H-NMR(400MHz CDCl3)δppm:2.25-2.34(3H,m),2.46-2.5
5(2H,m),3.64(2H,m),6.04(1H,ddd,J=10.9,2.5,0.9Hz),
6.99(1H,ddd,J=10.9,5.6,2.5Hz). 【００６５】実施例５の反応式は以下の通りである。 【００６６】 【化２１】 【００６７】実施例６ （Ｒ）５−アセトキシメチル−３−メトキシメチルオキ
シシクロヘキセノン（100mg）のジメトキシエタン（Ｄ
ＭＥ）溶液（2.5ml）に１Ｎ水酸化リチウム（1.0ml）を
加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をエーテル：
塩化メチレン＝４：１（100ml）で希釈し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた抽状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：３）で精製し、（Ｒ）５−ヒドロキシメ
チル−３−メトキシメトロキシシクロヘキセノン82mg
（100％収率）が得られた。このもの47mgから、実施例
４と同じ方法で（Ｓ）５−ヒドロキシメチルシクロヘキ
セノンが12mg（38％収率）得られ、更に又このもの60mg
から実施例５と同じ方法で（Ｒ）５−ヒドロキシメチル
シクロヘキセノンが21mg（52％の収率）得られた。 【００６８】実施例６の反応式は以下の通りである。 【００６９】 【化２２】【００７０】 【発明の効果】このように、本発明の前記一般式［Ｉ］
で表すラセミ体のシクロヘキセノン化合物を酵素触媒に
よる不斉エステル化反応で前記一般式［II］で表される
光学活性シクロヘキセノン及び前記一般式［III］で表
される光学活性シクロヘキセノンエステルを収率良く製
造できた。従来、ラセミ体のシクロヘキセノン誘導体
が、セスキテルペンの中間体として供されていたが、本
発明により（Ｒ）５−ヒドロキシメチルシクロヘキセノ
ン、（Ｓ）５−ヒドロキシメチルシクロヘキセノン等の
光学活性体として供する事が可能となった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ
Ｃ１２Ｐ 7/26 8114−4Ｂ
7/62 7432−4Ｂ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項Ｉ】一般式［Ｉ］ 【化１】 で示されるシクロヘキセノン誘導体〔式中、Ｒ1はメト
キシ基又はメトキシメチルオキシ基を表し、Ｒ2は、水
素又はアリル基を表す。〕と、カルボン酸エステルとを
リパーゼの存在下に反応させることを特徴とする、一般
式［II］ 【化２】 で示される光学活性シクロヘキセノン誘導体〔式中、Ｒ
1はメトキシ基又はメトキシメチルオキシ基を表し、Ｒ2
は、水素又はアリル基を表す。〕及び一般式［III］ 【化３】 で示される光学活性シクロヘキセノンエステル〔式中、
Ｒ1はメトキシ基又はメトキシメチルオキシ基を表し、
Ｒ2は、水素又はアリル基を表す。〕の合成法。 【請求項２】 請求項１において合成された光学活性シ
クロヘキセノン誘導体と光学活性シクロヘキセノンエス
テルが、それぞれ（Ｒ）５−ヒドロキシメチル−３−メ
トキシメチルオキシシクロヘキセノン 【化４】 と（Ｓ）５−アセトキシメチル−３−メトキシメチルオ
キシシクロヘキセノン 【化５】 であり、更に、該（Ｒ）５−ヒドロキシメチル−３−メ
トキシメチルオキシシクロヘキセノンを接触還元し、ベ
ンゼン中、１，４−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデ−
７−センを作用させるか、又は、該（Ｓ）５−アセトキ
シメチル−３−メトキシメチルオキシシクロヘキセノン
のアセトキシル基を水酸化リチウムで水解後、ケトンを
還元し、酸処理するかのいずれかによる（Ｒ）５−ヒド
ロキシメチルシクロヘキセノン 【化６】 の合成法。 【請求項３】 請求項１において合成された光学活性シ
クロヘキセノン誘導体と光学活性シクロヘキセノンエス
テルが、それぞれ（Ｒ）５−ヒドロキシメチル−３−メ
トキシメチルオキシシクロヘキセノン 【化７】 と（Ｓ）５−アセトキシメチル−３−メトキシメチルオ
キシシクロヘキセノン 【化８】 であり、更に、該（Ｓ）５−アセトキシメチル−３−メ
トキシメチルオキシシクロヘキセノンのアセトキシル基
を水酸化リチウムで水解後、接触還元し、ベンゼン中、
１，４−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデ−７−センを
作用させるか、又は、該（Ｒ）５−ヒドロキシメチル−
３−メトキシメチルオキシシクロヘキセノンのケトンを
還元し、酸処理するかのいずれかによる（Ｓ）５−ヒド
ロキシメチルシクロヘキセノン 【化９】 の合成法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28056093A JPH07112951A (ja) | 1993-10-13 | 1993-10-13 | 光学活性シクロヘキセノン誘導体の合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28056093A JPH07112951A (ja) | 1993-10-13 | 1993-10-13 | 光学活性シクロヘキセノン誘導体の合成法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07112951A true JPH07112951A (ja) | 1995-05-02 |
Family
ID=17626741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28056093A Pending JPH07112951A (ja) | 1993-10-13 | 1993-10-13 | 光学活性シクロヘキセノン誘導体の合成法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07112951A (ja) |
-
1993
- 1993-10-13 JP JP28056093A patent/JPH07112951A/ja active Pending
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