JPH07215978A - δ−ラクトン系化合物 - Google Patents
δ−ラクトン系化合物Info
- Publication number
- JPH07215978A JPH07215978A JP6011863A JP1186394A JPH07215978A JP H07215978 A JPH07215978 A JP H07215978A JP 6011863 A JP6011863 A JP 6011863A JP 1186394 A JP1186394 A JP 1186394A JP H07215978 A JPH07215978 A JP H07215978A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methanol
- strain
- culture
- medium
- chloroform
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗腫瘍作用を有する新規な化合物を提供す
る。 【構成】 式
る。 【構成】 式
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍作用を有する新
規なδ−ラクトン系化合物に関する。
規なδ−ラクトン系化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の化合物と構造類似で同様の作用
を持つ化合物は知られていない。
を持つ化合物は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗腫
瘍作用を有する新規な化合物を提供することにある。
瘍作用を有する新規な化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗腫瘍活
性を有する新規物質を植物分離菌の中から得るべく探索
研究を重ねた結果、本発明者らの見出した特定の微生物
が、癌培養細胞に対して増殖抑制作用を有する新規な生
理活性物質を生産することを見出し本発明を完成するに
至った。
性を有する新規物質を植物分離菌の中から得るべく探索
研究を重ねた結果、本発明者らの見出した特定の微生物
が、癌培養細胞に対して増殖抑制作用を有する新規な生
理活性物質を生産することを見出し本発明を完成するに
至った。
【０００５】すなわち、本発明は、式
【０００６】
【０００７】で表されるＦＤ−２１１化合物である。
【０００８】ＦＤ−２１１を生産する菌株は本発明者ら
が採取した枯死植物から新たに分離した菌株であり、微
生物の名称「Myceliophthora lutea TF-0409」および微
生物受託番号「ＦＥＲＭ Ｐ−１４０５７」として、工
業技術院生命工学工業技術研究所に寄託されている。
が採取した枯死植物から新たに分離した菌株であり、微
生物の名称「Myceliophthora lutea TF-0409」および微
生物受託番号「ＦＥＲＭ Ｐ−１４０５７」として、工
業技術院生命工学工業技術研究所に寄託されている。
【０００９】この菌株の菌学的性状を以下に示す。 １）形態 本菌株は、オートミール寒天培地、ＹｐＳｓ寒天培地、
ツアペック・ドックス寒天培地、三浦寒天培地等で良好
に生育し、また胞子の形成は上記４種の寒天培地に加え
バレイショ・ブドウ糖寒天培地で良好である。本菌株が
バレイショ・ブドウ糖寒天培地上、２６℃、１４日間の
培養で形成したコロニーを光学顕微鏡で観察すると、菌
糸は隔壁を有し高度に分岐しており、気生菌糸の径は
１．０〜３．０μｍである。分生子形成細胞は気生菌糸
と明確には区別できず、アンプル状または球状に膨潤し
た先端部分からアレウロ型分生子が単生、または最初に
形成された分生子の１〜数ヶ所からさらに２次分生子が
形成される。分生子は亜球形から球形で多くは基部に短
い柄（突起）を有する裁断状、淡黄緑色（古くなると灰
褐色）を呈し、わずかに厚壁、表面は平滑、亜球形から
球形、まれに長楕円形、大きさは４．０〜９．０×３．
０〜６．０μｍである。なお、培養を３週間に延長した
が有性生殖器官の形成は認められなかった。
ツアペック・ドックス寒天培地、三浦寒天培地等で良好
に生育し、また胞子の形成は上記４種の寒天培地に加え
バレイショ・ブドウ糖寒天培地で良好である。本菌株が
バレイショ・ブドウ糖寒天培地上、２６℃、１４日間の
培養で形成したコロニーを光学顕微鏡で観察すると、菌
糸は隔壁を有し高度に分岐しており、気生菌糸の径は
１．０〜３．０μｍである。分生子形成細胞は気生菌糸
と明確には区別できず、アンプル状または球状に膨潤し
た先端部分からアレウロ型分生子が単生、または最初に
形成された分生子の１〜数ヶ所からさらに２次分生子が
形成される。分生子は亜球形から球形で多くは基部に短
い柄（突起）を有する裁断状、淡黄緑色（古くなると灰
褐色）を呈し、わずかに厚壁、表面は平滑、亜球形から
球形、まれに長楕円形、大きさは４．０〜９．０×３．
０〜６．０μｍである。なお、培養を３週間に延長した
が有性生殖器官の形成は認められなかった。
【００１０】２）培地上での生育状態 各種培地上で、２６℃、１４日間培養した場合の肉眼的
観察結果を次の表１に示した。なお色の表示は日本規格
協会、ＪＩＳ色名帳（１９８５年）の系統色名を引用し
た。
観察結果を次の表１に示した。なお色の表示は日本規格
協会、ＪＩＳ色名帳（１９８５年）の系統色名を引用し
た。
【００１１】
【表１】
【００１２】３）生理的性質 生育温度範囲及び最適温度 本菌株はｐＨ６．０のサブロー液体培地において、１７
〜４１℃の範囲で生育し、最適温度は２９〜３５℃であ
る。 生育ｐＨ範囲及び最適ｐＨ 本菌株はＹｐＳｓ液体培地中２６℃においてｐＨ４〜１
０の範囲で生育し、最適ｐＨは５〜６である。 ４）好気性，嫌気性の区別 ； 好気性
〜４１℃の範囲で生育し、最適温度は２９〜３５℃であ
る。 生育ｐＨ範囲及び最適ｐＨ 本菌株はＹｐＳｓ液体培地中２６℃においてｐＨ４〜１
０の範囲で生育し、最適ｐＨは５〜６である。 ４）好気性，嫌気性の区別 ； 好気性
【００１３】以上の形態的特徴および培養上の性状か
ら、本菌株が不完全菌亜門中の、Myceliophthora属の一
菌種であることが明かとなり、C. A. N. Vanoorschot,
『Thegenus Myceliophthora』Persoonia, vol.9, 第４
０１〜４０８頁,（1977年）、C. A. N. Vanoorschot,
『A revision of Chrysosporium and allied genera』S
tudies in Mycology, No.20, 第４６〜５６頁,（1980
年）に報告されている多くの既知菌種と比較検討した結
果、本菌株は Myceliophthora lutea Cost. の性状と極
めてよく一致し、本菌株を「Myceliophthora lutea TF-
0409」と命名した。
ら、本菌株が不完全菌亜門中の、Myceliophthora属の一
菌種であることが明かとなり、C. A. N. Vanoorschot,
『Thegenus Myceliophthora』Persoonia, vol.9, 第４
０１〜４０８頁,（1977年）、C. A. N. Vanoorschot,
『A revision of Chrysosporium and allied genera』S
tudies in Mycology, No.20, 第４６〜５６頁,（1980
年）に報告されている多くの既知菌種と比較検討した結
果、本菌株は Myceliophthora lutea Cost. の性状と極
めてよく一致し、本菌株を「Myceliophthora lutea TF-
0409」と命名した。
【００１４】この培養により生産されたＦＤ−２１１を
単離するには、発酵生産物を採取する一般的な方法に準
じて行えば良い。すなわち各種の栄養物質を含む培地で
Myceliophthora lutea ＴＦ−０４０９株を好気的条件
下で培養し、培養終了後、培養液をＨＰ−２０に吸着さ
せ、メタノールで溶出し、メタノールを留去後水層を酢
酸エチルエステルにて抽出する。抽出したＦＤ−２１１
の画分を濃縮してシロップ状とする。このシロップをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー、ゲル濾過カラムク
ロマトグラフィーに付すことにより、ＦＤ−２１１を精
製単離することができる。
単離するには、発酵生産物を採取する一般的な方法に準
じて行えば良い。すなわち各種の栄養物質を含む培地で
Myceliophthora lutea ＴＦ−０４０９株を好気的条件
下で培養し、培養終了後、培養液をＨＰ−２０に吸着さ
せ、メタノールで溶出し、メタノールを留去後水層を酢
酸エチルエステルにて抽出する。抽出したＦＤ−２１１
の画分を濃縮してシロップ状とする。このシロップをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー、ゲル濾過カラムク
ロマトグラフィーに付すことにより、ＦＤ−２１１を精
製単離することができる。
【００１５】以上の精製法によって得られたＦＤ−２１
１の理化学的性質を以下に示す。 （１）外観：無色オイル状 （２）質量分析値：ＥＩＭＳスペクトル ｍ／ｚ ２３
６（Ｍ+） （３）ＥＩ−高分解能マススペクトル： 実測値：２３６．１０５０ 理論値：２３６．１０４９（Ｃ13Ｈ16Ｏ4として計算） （４）分子式：Ｃ13Ｈ16Ｏ4 （５）分子量：２３６ （６）紫外線吸収スペクトル：メタノール溶液で測定し
た結果、末端吸収を示した。 （７）赤外線吸収スペクトル：Ｎｅａｔ法で測定した結
果を図１に示す。 （８）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：重クロロホルム中、４
００ＭＨｚで測定した結果を図２に示す。 （９）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル：重クロロホルム中、１
００ＭＨｚで測定した結果を図３に示す。 （１０）溶剤に対する溶解性：水に不溶、メタノール，
クロロホルムに可溶
１の理化学的性質を以下に示す。 （１）外観：無色オイル状 （２）質量分析値：ＥＩＭＳスペクトル ｍ／ｚ ２３
６（Ｍ+） （３）ＥＩ−高分解能マススペクトル： 実測値：２３６．１０５０ 理論値：２３６．１０４９（Ｃ13Ｈ16Ｏ4として計算） （４）分子式：Ｃ13Ｈ16Ｏ4 （５）分子量：２３６ （６）紫外線吸収スペクトル：メタノール溶液で測定し
た結果、末端吸収を示した。 （７）赤外線吸収スペクトル：Ｎｅａｔ法で測定した結
果を図１に示す。 （８）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：重クロロホルム中、４
００ＭＨｚで測定した結果を図２に示す。 （９）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル：重クロロホルム中、１
００ＭＨｚで測定した結果を図３に示す。 （１０）溶剤に対する溶解性：水に不溶、メタノール，
クロロホルムに可溶
【００１６】以上の理化学的性質を解析した結果より、
ＦＤ−２１１の構造式は式（Ｉ）のように決定された。
ＦＤ−２１１の構造式は式（Ｉ）のように決定された。
【００１７】
【発明の効果】本発明の化合物は癌培養細胞に対して増
殖抑制作用を有するので抗腫瘍剤として有用である。
殖抑制作用を有するので抗腫瘍剤として有用である。
【００１８】
【実施例】以下、実施例および試験例を挙げて本発明を
具体的に説明する。 実施例 （１）１００ｍｌ当りグルコース２ｇ、酵母エキス０．
２ｇ、硫酸マグネシウム０．０５ｇ、ポリペプトン０．
５ｇ、リン酸一カリウム０．１ｇを含む無菌液体培地に
Myceliophthora lutea ＴＦ−０４０９株を接種し、２
６℃、９６時間振とう培養した。次に内容量５０Ｌのジ
ャー１基を用いて種培地と同じ組成の無菌培地３０Ｌに
前記培養液４００ｍｌを接種し、２６℃、９６時間通気
攪拌培養した。 （２）培養終了後、１基分の培養液３０Ｌを遠心分離
し、上清３０ＬにＨＰ−２０を約１Ｌ分加え、２時間攪
拌した。その後、ＨＰ−２０を水、５０％メタノールで
洗浄後、メタノール５Ｌで溶出した。メタノールを除去
した後、酢酸エチルエステル１０Ｌで抽出を行い、無水
硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮し、褐色のシロップ状物
質３．１７ｇを得た。 （３）シロップ状物質をメタノールに溶解し、メタノー
ルで調製したセファデックスＬＨ−２０（商品名、ファ
ルマシア社製）を充填したカラムを用いてメタノールで
ゲル濾過を行った。活性画分を合わせ、濃縮乾固し、油
状物質１．２４ｇを得た。 （４）前項の油状物質１．２４ｇを、クロロホルム５ｍ
ｌに溶解し、クロロホルムで調製したシリカゲルを充填
したカラムに吸着させ、メタノールの濃度を徐々にあげ
ながらメタノール／クロロホルム（９９．９：０．１〜
９９．２：０．２）溶液で溶出した。活性画分を集め、
油状物質１０１ｍｇを得た。 （５）前項の油状物質１０１ｍｇを、クロロホルム：メ
タノール：ｎ−ヘキサン（５：１：５）に溶解し、クロ
ロホルム：メタノール：ｎ−ヘキサン（５：１：５）で
調製したセファデックスＬＨ−２０（商品名、ファルマ
シア社製）を充填したカラムを用いてクロロホルム：メ
タノール：ｎ−ヘキサン（５：１：５）でゲル濾過を行
った。活性画分を集め、油状物質（ＦＤ−２１１）２６
ｍｇを得た。
具体的に説明する。 実施例 （１）１００ｍｌ当りグルコース２ｇ、酵母エキス０．
２ｇ、硫酸マグネシウム０．０５ｇ、ポリペプトン０．
５ｇ、リン酸一カリウム０．１ｇを含む無菌液体培地に
Myceliophthora lutea ＴＦ−０４０９株を接種し、２
６℃、９６時間振とう培養した。次に内容量５０Ｌのジ
ャー１基を用いて種培地と同じ組成の無菌培地３０Ｌに
前記培養液４００ｍｌを接種し、２６℃、９６時間通気
攪拌培養した。 （２）培養終了後、１基分の培養液３０Ｌを遠心分離
し、上清３０ＬにＨＰ−２０を約１Ｌ分加え、２時間攪
拌した。その後、ＨＰ−２０を水、５０％メタノールで
洗浄後、メタノール５Ｌで溶出した。メタノールを除去
した後、酢酸エチルエステル１０Ｌで抽出を行い、無水
硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮し、褐色のシロップ状物
質３．１７ｇを得た。 （３）シロップ状物質をメタノールに溶解し、メタノー
ルで調製したセファデックスＬＨ−２０（商品名、ファ
ルマシア社製）を充填したカラムを用いてメタノールで
ゲル濾過を行った。活性画分を合わせ、濃縮乾固し、油
状物質１．２４ｇを得た。 （４）前項の油状物質１．２４ｇを、クロロホルム５ｍ
ｌに溶解し、クロロホルムで調製したシリカゲルを充填
したカラムに吸着させ、メタノールの濃度を徐々にあげ
ながらメタノール／クロロホルム（９９．９：０．１〜
９９．２：０．２）溶液で溶出した。活性画分を集め、
油状物質１０１ｍｇを得た。 （５）前項の油状物質１０１ｍｇを、クロロホルム：メ
タノール：ｎ−ヘキサン（５：１：５）に溶解し、クロ
ロホルム：メタノール：ｎ−ヘキサン（５：１：５）で
調製したセファデックスＬＨ−２０（商品名、ファルマ
シア社製）を充填したカラムを用いてクロロホルム：メ
タノール：ｎ−ヘキサン（５：１：５）でゲル濾過を行
った。活性画分を集め、油状物質（ＦＤ−２１１）２６
ｍｇを得た。
【００１９】試験例（各種培養細胞に対する増殖阻害作
用） （検体）実施例で得られたＦＤ−２１１ １０ｍｇをメ
タノールに溶解し、目的濃度となるように滅菌生理食塩
水にて希釈したものを用いた。（試験細胞） ＨＬ−６０ （ヒト白血病細胞） ＨｅＬａ Ｓ−３ （ヒト子宮癌細胞） Ａ５４９ （ヒト肺癌細胞） （使用した培養液） ＲＰＭＩ−１６４０培地 （試験方法）前記培養液を用いて各種癌細胞を、２×１
０4〜１×１０5／ｍｌとし、直径３５ｍｍの６穴シャー
レに２ｍｌずつ分注した。次いで目的濃度にあらかじめ
希釈した検体５０μｌを、培養開始と同時に添加した。
試験細胞は、３７℃、５％炭酸ガス培養器内で２〜３日
間培養を続けた後、生細胞を測定し、試料濃度と阻害率
から、ＩＣ50値（５０％阻害のための濃度）を求めた。 （結果）結果は表２に示す。
用） （検体）実施例で得られたＦＤ−２１１ １０ｍｇをメ
タノールに溶解し、目的濃度となるように滅菌生理食塩
水にて希釈したものを用いた。（試験細胞） ＨＬ−６０ （ヒト白血病細胞） ＨｅＬａ Ｓ−３ （ヒト子宮癌細胞） Ａ５４９ （ヒト肺癌細胞） （使用した培養液） ＲＰＭＩ−１６４０培地 （試験方法）前記培養液を用いて各種癌細胞を、２×１
０4〜１×１０5／ｍｌとし、直径３５ｍｍの６穴シャー
レに２ｍｌずつ分注した。次いで目的濃度にあらかじめ
希釈した検体５０μｌを、培養開始と同時に添加した。
試験細胞は、３７℃、５％炭酸ガス培養器内で２〜３日
間培養を続けた後、生細胞を測定し、試料濃度と阻害率
から、ＩＣ50値（５０％阻害のための濃度）を求めた。 （結果）結果は表２に示す。
【００２０】
【表２】
【図１】Ｎｅａｔ法にて測定したＦＤ−２１１の赤外線
吸収スペクトルを示す。
吸収スペクトルを示す。
【図２】重クロロホルム中、４００ＭＨｚで測定したＦ
Ｄ−２１１の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
Ｄ−２１１の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】重クロロホルム中、１００ＭＨｚで測定したＦ
Ｄ−２１１の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
Ｄ−２１１の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森本 繁夫 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 陳 曽湘 中華人民共和国四川省成都市杉板橋路９号 国家医薬管理局四川抗菌素工業研究所内 (72)発明者 何 璧梅 中華人民共和国四川省成都市杉板橋路９号 国家医薬管理局四川抗菌素工業研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 式 で表されるＦＤ−２１１化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6011863A JPH07215978A (ja) | 1994-02-03 | 1994-02-03 | δ−ラクトン系化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6011863A JPH07215978A (ja) | 1994-02-03 | 1994-02-03 | δ−ラクトン系化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07215978A true JPH07215978A (ja) | 1995-08-15 |
Family
ID=11789568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6011863A Pending JPH07215978A (ja) | 1994-02-03 | 1994-02-03 | δ−ラクトン系化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07215978A (ja) |
-
1994
- 1994-02-03 JP JP6011863A patent/JPH07215978A/ja active Pending
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