JPH07504172A - ２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンズアゼピン及び医薬として許容されるそれらの酸添加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２、３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン及び医薬として許容 されるそれらの酸添加塩 本発明は、新規の２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン及 び医薬として許容されるそれらの酸添加塩、それらの合成方法、それらを含む医 薬組成物、並びに中枢神経系における特定の失調、例えば、精神病（ｐｓｙｃｈ ｏｓｉｓ）　、苦痛（ｐａｉｎ）、禦病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、不眠症（ｓ ｌｅｅｐ　ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）、運動異常症（ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ ）　、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’　ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）　、発作 （ｓｔｒｏｋｅ）におけるそれらの使用に、関する。

ここ数十年の間、ベンズアゼピン（ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅｓ）に関する薬理学 的研究が行われてきた。ベンズアゼピンの薬理学的性質は、かなりの程度、その 置換基に依存する。神経弛緩性（ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ）　、抗−攻撃性（ａ ｎｔｉ−ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）　、抗−パーキンソン及び血管（ｖａｓｃｕｌ ａｒ）の効果を示す様々な置換ベンズアゼピンが公知である。

欧州特許第０２００４５５号（Ｎｏｖｏ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉ　Ａ／Ｓ）中、その ５−位に複素環の又はオルト−融合複素環の環系をもつ２．３．４．５−テトラ ヒドロ−１，Ｈ−３−ベンズアゼピンが記載されている。これらの化合物は、抗 精神性（ａｎｔ　１ｐｓｙｃｈｏｔ　ｉｃ）及び抗を性（ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓ ｓｉｖｅ）の効果をもつと請求されている。

精神医薬用途においてそれらを有用にする強い抗ドーパミン作用性（ａｎｔｉｄ ｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ）効果を示す５−若しくは６゛−置換又は５゛、６°− ジ置換（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンの二群が目下発見されている。

驚くへきことに、本発明の化合物は、公知の化合物に比べて予想外に高い経口の 抗ドーパミン作用活性を示す。

本発明に従って、以下の一般式（１）。

（式中、Ｒ１がＣＩ又はＢｒであり： Ｒコ及びＲ４が独立して水素、ハロゲン、ＣＦ２　、ＣＮ、　ＮＯｘ又はＮＨ！ 及び医薬として許容されるそれらの酸添加塩であり、但し、Ｒ３及びＲ４が同時 に水素であってはならない。）により表される２、　３．４゜５−テトラヒドロ −ＩＨ−３−ベンズアゼピンが提供される。

式（１）の特定の化合物は： （＋）８−クロロ−５−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イ ル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３ −ベンズアゼピン、 （＋）８−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−５−ヨード−ベンゾフラン−７− イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ− ３−ベンズアゼピン、 （＋）８−クロロ−５−（５，６−ジク四ロー２．３−ジヒドロベンゾフラン− ７−イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ Ｈ−３−ベンズアゼピン、 （＋）８−クロロ−５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イ ル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３ −ベンズアゼピン、 （＋）８−クロロ−５−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イ ル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３ −ベンズアゼピン、 （＋）８−クロロ−５−（５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イ ル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３ −ベンズ式（１）の化合物は、エナンチオマーの混合物として提供されることが でき、これは、個々の純粋なエナンチオマーに分割されることができる。この分 割は、便利には、光学活性な酸との式（１）の化合物の塩を様々な溶媒から分別 結晶することにより又は文献公知の他の方法、例えば、キラル・カラム・クロマ トグラフィーにより、行われることができる。それ故、本発明は、分割されてい るか又はそれらの混合物であるかにかかわらず、すべてのアイソマーを含む。

特に貴重な本発明の態様は、式（＋）のベンズアゼピンの非毒性の医薬として許 容される酸添加塩である。このような塩は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、臭 化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フタル 酸及び酒石酸がら得られたものを含む。

これらの塩は、当業者に知られた方法により製造されることができる。

また、本発明は、式（１）の化合物であって、Ｒ３又はＲ４がヨウ素又は臭素の 放射性アイソトープ、例えば、臨床的に使用されるアイソトープ、＋２１１　、 　Ｉ！ｆｆ　ｌ　、＋２５１　、＋３１　［、）’Ｂｒｓ　”Ｂｒ及び７６Ｂｒ であるものに、関する。これらの化合物は、単光子照射コンピュータ化Ｘ線断層 撮影法（Ｓｉｎｇｊｅ　Ｐｈ’ｏｔｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｃｏｍｐｕｔｅｄ 　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＳＰＥＣＴ））又はポジトロン照射Ｘ線断層撮影法（ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））にお ける造影剤として有用であることが見つかっている。

本発明は、さらに本発明の化合物を含んで成る医薬組成物を提供する。投与配合 品は、好ましくは、経口投与について０．１ｍｇ〜約１１０００Ｉｒ１の範囲内 の活性化合物を含むであろう。抗精神効果のための典型的な投与量は、経口投与 された２又は３投与に分割されて１日当たり約０．５〜ｌ　Ｏｍｇ／ｋｇの間に 、変動するであろう。

本発明の化合物は、様々な方法により合成されることができる。

これらの方法は： ａ）以下の式（［０： （式中、Ｒ１が先に定義したものであり、そしてＲ２が０−Ｃ＋−−−アルキル 又はｏ−ｃｏ−ｃ　＋−４−アルキルである。）により表される化合物を、ハロ ゲンし、以下の一般式（ＩＩＩ）：（式中、Ｒ１及びＲ２が先に定義したもので あり、Ｒ２がハロゲン又はＨであり、Ｒ４がハロゲンである。）により表される 化合物を、作り、そして式（Ｉ［ｆ）の化合物の脱アシル化又は脱アルキル化に より、式（１）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が先に定義したものである 。）を作るか、 ｂ）以下の式（Ｉｆ）： により表される化合物を、ａ）中に定めたように、ニトロ化し、以下の一般式（ ＩＩＩ）： （式中、Ｒ１及びＲ２がａ）中に定義したものであり、Ｒ３がＨであり、そして Ｒ４が−ＮＯ２である。）により表される化合物を、作り、そして式Ｃｌ１１） の化合物の脱アシル化又は脱アルキル化により、式（（）の化合物（式中、Ｒ１ 、“Ｒ３°及びＲ４が先に定義したものである。）を作るか、又は Ｃ）以下の式（１■）・ （式中、Ｒ１が先に定義したものであり、そしてＲ２が０−ｃ　＋−４−アルキ ル又は叶Ｃ０−Ｃｌ−４−アルキルであり、そしてＲ３がＨである。）により表 される化合物を、以下の式（ＩｆＩ）：（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ３が先に定義 したものであり、そしてＲ４が−ＮＨ、である。）により表される化合物に、還 元又は接触水素添加し、そして式（ｌ［Ｉ）の化合物の脱アシル化又は脱アルキ ル化により、式（［）の化合物（式中、Ｒ１，Ｒ３及びＲ４が先に定義したもの である。）を作るかを、 含んで成る。

式（１）の化合物の合成において使用される出発材料は、例えば、欧州特許第０ ．２００．４５５号から公知である。

本発明の化合物は、そおれらの薬埋学的活性のため有用である。

特に、本発明の化合物は、抗精神効果について予言する検定において活性である 。したがって、式（１）の化合物は、記載されている方法（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅ ｎｃｅ　ｖｏｌ、３７．　ｐ、１９７１　（１９８５）　Ｐ、Ａｎｄｅｒｓｅｎ 　ｅｔ　ａｌ、）を使用して、ラット線条（ｓｔｒｉａｔｕｍ）がらのホモゲネ ート中のドーパミンＤ１　レセプタへのそれらの結合についてテストされ、そし てその結果を、表Ｉに示す。ＩＣ，。は、ドーパミンＤＩレセプタについてのテ ストされた化合物のアフィニティーである。

請求の５゛−置換基又は６′−置換基をもたない公知の化合物（ＢＰ　２００、 ４５５）に比較した本発明の化合物の先に述べた高い経口の抗ドーパミン作用活 性は、メチルフエニデートによるマウスにおけるステレオタイプの挙動を阻害す る経口能力（すなわち、Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｔｏｘｉｃｏｌ、　３１．１９７２．４８８）とインビトロにおける３Ｈ−ＳＣ Ｈ２３３９０結合の阻害（Ｄ、−レセプタ拮抗作用の測定）との間の比を計算す ることにより、示されることができる。これは、以下の比を与えた：本発明の化 合物は、慣用のアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒になって、そして所望に より、医薬として許容されるそれらの酸添加塩の形態で、医薬組成物の形態及び それらの単位投与形態に、置かれることができ、そしてこのような形態において 、固体、例えば、錠剤又は充填カプセル、又は液体、例えば、溶液、懸濁液、エ マルジョン、エリキシル剤、又は上記のものを充填したカプセルとして、すへて 経口用途のために、直腸投与のための座薬の形態で；又は非経口（皮下を含む） 用途のための無菌注射可能溶液の形態で、使用されることができる。このような 医薬組成物及びそれらの単位投与形態は、追加の活性化合物又は原理の有無にか かわらず、慣用の割合で慣用の成分を含んで成ることができ、そしてこのような 単位投与形態は、中枢神経系の病気を弱めるための有効量の活性成分であって使 用されるべき意図された１日当たりの投与量レンジに一致するいずれか好適なも のを含むことができる。錠剤当たり、０．１−１０００ｍｇの活性成分又は、よ り特に０．５−１０ｍｇを含む錠剤が、したがって、好適な代表的な単位投与形 態である。

このように、本発明の化合物は、医薬調製物の配合のために、例えば、ガレノス 医術（ｇａｌｅｎｉｃ　ｐｈａｒｍａｃｙ）の慣用方法に従って、ヒトを含む哺 乳類への経口及び非経口投与のために、使用されることができる。

慣用の賦形剤は、活性化合物と有害に反応しない非経口又は経口用途に好適であ るような医薬として許容される有機又は無機の担体物質である。

このような担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレン・グリコール、 ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、シロップ、ビーナツツ曲、オリーブ油、 ゼラチン、ラクトース、白土（ｔｅｒｒａ　ａｌｂａ）、シュクロース、寒天、 ペクチン、アカシア（ａｃａｃｉａ）、アミロース、ステアリン酸マグネシウム 、タルク、珪酸（ｓｉｌｉｃｉｃ　ａｃｉｄ）、ステアリン酸、脂肪酸モノグリ セリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメ チルセルロース及びポリビニルピロリドンである。

医薬調製物は、滅菌され、そして所望により補助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、 安定剤、水和剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、バッファー及び／又は着色 物質等であって活性化合物と有害に反応しないものと混合されることができる。

非経口用途のために、特に好適なのは、注射可能な溶液又は懸濁液であり、好ま しくは、ポリヒドロキシル化ひまし油中に溶解した活性化合物を含む水溶液であ る。

アンプルは、便利な単位投与形態である。

経口投与のために、特に好適なのは、錠剤、糖剤、又はカプセルであってタルク 及び／又は炭水化物担体又はバインダー等をもつものであり、この担体は、好ま しくは、ラクトース及び／又はコーン・スターチ及び／又はポテト・スターチで ある。甘い媒体が使用されることかできるときには、シロップ、エリキシル剤等 を使用することができる。一般的には、より広いレンジに関して、本発明の化合 物は、単位投与形態たり医薬として許容される担体中に０．０５−１００ｍｇを 含んで成る単位投与形態中に小分けされる。

慣用の錠剤化技術により調製されることができる典型的な錠剤は活性化合物　１ ．０　ｍｇ ラクトサム（ｌａｃｔｏｓｕｍ）　６７．８３　ｍｇ　Ｐｈ、Ｅｕｒ。

Ａｖｉｃｅｌ■　３１．４　ｍｇ Ａｌｌｌｌ）６ｒｌｉｔｅ■［ＲＰ　８８　１．Ｏｍｇ＆Ｉａｇｎｅｓｉｉ　５ ｔｅａｒａ　Ｏ，２５ｍｇ　Ｐｈ、Ｅｕｒ。

以下の実施例は、本発明の新規の化合物の合成を説明する二実施例１ （＋）８−クロロ−５−（５−）゛コモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７− イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ −３−ベンズアゼピン ａ）　（＋）８−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）− ７−メドキシー３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズ アゼピン（１，０ｇ、　２．９ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍｌ）中に溶解させた 。この攪拌溶液に、酢酸（５ｍｌ）中の臭素（０，２０ｍ１．４．０ｍｍｏｌ） を２時間にわたり添加した。

この混合物を室温において一夜攪拌した。沈殿が形成された。白色固体を濾過し 、そしてジエチルエーテルにより洗浄した。

収率：白色結晶性粉末とじて、１．１．ｇ（７５％）の（＋）８−クロロ−５− （５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−７−メドキソー３ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、ＨＢｒ 　。

遊離塩基のｐｐｍにおけるＮＭＲ２００ＭＨｚ　’　Ｈ−化学シフト。溶媒とし てＣＤＣｌ２　、内部標準としてＴλＩＳ０［６，ｐｐｍ、：　２．４２　（ｓ 、３Ｈ）、　２．４０−２．５５　（ｍ、Ｉ　Ｈ）、　２．９５　（ｍ、５Ｈ） 、　３．２８　（ｔ、２j（）、　３．７０ （ｓ、３Ｈ）、　４．４３　（ｄ、ＩＨ）、　４．５８　（ｔ、２Ｈ）、　６． ３８　（ｓｊＨ）、　６．９８　（ｄｊＨ）、　７．１８　iｓ、ＩＨ）、　７ ．２６ （ｄ、ＩＨ） ｂ）　（＋）８−クロロ−５−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ７−イル）−７−メドキシー３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ −３−ベンズアゼピン（３，９ｇ、　９．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロタン（５０ ｍｌ）中に溶解させた。

この溶液を水浴中上で冷却した。この攪拌溶液に、ジクロロメタン（１４ｍ１． １４．８ｍｍｏｌ）中の１０容量％ＢＢｒｚを添加した。この反応混合物を２時 間攪拌し、そして次に室温に温めた。この混合物にメタノールを添加し、そして 減圧において濃縮した。メタノールを添加しく５０ｍ１）、そしてその混合物を ２時間還流し、そして次に室温において一夜攪拌した。この混合物を濃縮油まで 濃縮した。メタノール（１５ｍｌ）を添加し、そして攪拌下Ｎａ０Ｈ（０，５Ｍ ）を沈殿が開始するまで添加した。

この混合物を１時間攪拌し、次に水浴上で冷却した。茶色の固体を濾過し、そし て水で洗浄した。

収率：結晶性の僅かに茶色の粉末としての３．２ｇ（８５％）の標題の化合物。

遊離塩基のｐｐｍにおける間Ｒ２００λｌＨｚ　’　Ｈ−化学シフト。溶媒とし てＣＤＣ１，、内部標準としてＴＭＳ　。

［６，ｐＩ）ｍｌ：　２．２５　（ｔ、Ｉ　Ｈ）、　２．３５　（ｓ；３Ｈ）、 　２．９０　（ｍ、５Ｈ）、　３．Ｚｌ！　（ｔ、２Ｈ）、@４．３５　（ｄ、 １　Ｈ）、　４．５１（ｔ、２Ｈ）、　６．３０　（ｓｊＨ）、　６．９６　（ ｄ、Ｉ　Ｈ）、　７．１０　（ｓ、ＩＨ）、　７．２２　（ｄ、Ｉ　Ｈ）。

実施例２ （＋）８−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−５−ヨード−ベンゾフラン−７− イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ− ３−ベンズアゼピン ａ）　ヨウ素（４，２ｇ、　１６．３ｍｍｏＬ）及び３２％過酢酸（１０，３ｍ １．４９ｗｏｌ）を、室温において１５分間酢酸（５０ｍｌ）中で攪拌した。酢 酸（５０ｍｌ）中の（＋）８−クロロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン− ７−イル）−７−メトキシ−３＝メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ −３−ベンズアゼピン（５，６ｇ、　１６．３ｍｍｏｌ）を、この混合物に１時 間にわたり添加した。この混合物を　さらに３時間にわたり攪拌した。この混合 物を、チオ硫酸ナトリウムにより処理し、そして茶色の固体まで減圧下蒸発させ た。ジクロロメタンを添加し、そしてその有機相を、水、Ｎａ０Ｈ（ａｑ）、水 により洗浄し、そして次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この抽出物を 濾過し、そして茶色の固体まで濃縮した。この生成物をカラム・クロマトグラフ ィー（シリカ・ゲル：　Ｃ１（２Ｃｌ２−ＩＪｅＯＨ）により精製した。

収率：結晶性の僅かに茶色の粉末としての４．８ｇ（６８％）の（＋）８−クロ ロ−５−（２，３−ジヒドロ−５−ヨード−ベンゾフラン−７−イル）−７−メ ドキシー３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ ン。

遊離塩基のｐｐｍにおけるＮＡＩＲ２００ＭＨｚ　’　Ｈ−化学シフト。溶媒と してＣＤＣｌ５　、内部標準としてＴ＆ｌＳ　。

［６，ｐｐｍ］：　２．３２　（ｍ、ＩＨ）、　２．３６　（ｓ、３Ｈ）、　２ ．９２　（ｍ、５Ｈ）、　３．２２　（ｔ、２Ｈ）、　３．V０　（ｓ、３Ｈ） 。

４．３７　（ｄｄｊＨ）、４．５２　（ｔ、２Ｈ）、６．３５　（ｓ、ＩＨ）、 ７．１３　（ｂｒｏａｄ　ｓ、２Ｈ）、７．４２　（ｄ、Ｉg）。

ｂ”）　（＋）８−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−５−ヨード−ベンゾフラ ン−７−イル）−７−メドキシー３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ＩＨ−３−ベンズアゼピン（３００ｍｇ、　０．６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメ タン（１５ｍｌ）中に溶解させた。この攪拌溶液に、ジクロロメタン（２，Ｏｍ ｌ、　２．１ｍｍｏｌ）中のｌＯ容量％ＢＢｒｚを１時間にわたり添加した。こ の反応混合物を、室温においてさらに１５分間攪拌した。この混合物を、メタノ ール（２５ｍｌ）により希釈し、そして減圧において濃縮した。メタノール（２ ０ｍｌ）を添加し、そして攪拌下Ｎａ０Ｈ（０，５Ｍ）をｐＨ７まで添加した。

この混合物を１時間攪拌し、そして水を沈殿が開始するまで添加した。その固体 を濾過し、そして水により洗浄した。

収率：結晶性の僅かに茶色の粉末としての２０７ｍｇ（７０％）の標題の化合物 。

遊離塩基のｐｐｍにおけるＮＭＲ２００ＭＨｚ　’　Ｈ−化学シフト。溶媒とし てｃｏｃｔｓ　、内部標準としてＴＭＳ　。

（６，ｐｐｍ）：　２．２８　（ｔ、ＩＨ）、　２−３８　（ｓ、３Ｈ）、　２ ．９０　（ｍ、５Ｈ）、　３．２２　（ｔ、２Ｈ）、　４．R７　（ｄ、Ｉ　Ｈ ）、　４．５２ （ｔ、２Ｈ）、　６．３０　（ｓ、ＩＨ）、　７．１０　（ｓ、ＩＨ）、　７． １８　（ｄ、ＩＨ）、　７．４０　（ｃｌ、ＩＨ）。

実施例３ （＋）８−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ７−イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ Ｈ−３−ベン１、　ｓｓｇｃＯ，００ｓモル）の（＋）８−クロロ−５−（２， ３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを、２．５ｍｌ’の無水酢 酸中に溶解し、そして室温において１時間放置した。透明溶液を真空中で濃縮し 、そして氷酢酸により繰り返しストリッピングした。次に、その残渣を１０ｍ１ の酢酸中の再溶解させ、そして氷酢酸中の７．２ｍｌ　（０，００５５モル）の ０．７７モル溶液の塩素を室温においてこの攪拌溶液にゆっくりと添加した。１ 時間後、さらに７．１ｍｌの塩素溶液を添加した。この反応混合物を再び１時間 攪拌した。次に２０＋＋＋１のエタノール及び１ｍｌのＩＩＨｃＩを添加し、そ してこの混合物を１時間還流させた。冷却後、この溶液を２０ｍ１エタノールに より希釈し、そして１０％Ｎａ　２　ＣＯａ溶液の注意深０添加によりｐＨ８に 調整した。

粗生成物が自然に沈殿し、そして濾過により回収された。カラム・クロマトグラ フィー（静止相：　Ｃ１８シリカ；溶出液：硫酸アンモニウム／アセトニトリル ７０：３０＋　ｐＨ３，３）により、純粋な標題の化合物を得た。融点：　２２ ４−２２５℃。

ＣＤＣｌ３中の’　Ｈ−ＮＭＲ［δ、　ｐｐｍ］：２．２３　（ｔ、ＩＨ）；　 ２．４０　（ｓ、３Ｈ）；　２．７３　（ｄｄ、ＩＨ）；　２．８０−３．３７ （ｍ、６Ｈ）；　４．５７　（ｔ、２Ｈ）；　４．９３　（ｄ、ＩＨ）；　６． １７　（ｂｒｏａｄ　ｓ、ＩＨ）；　７．０７　（ｓ、Ｉ　g）；　７．２５　 （ｓ、２Ｈ） 実施例４ （＋）８−クロｏ−５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イ ル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ −ベンズアゼピン 本合成及び調製は、本質的に実施例３中に記載された方法を追従した。但し、１ ．１当量の塩素を塩素化のために使用した。

粗生成物を、先に記載したようにクロマトグラフィー精製し、そＣＤＣｌ　！中 のＩ　Ｈ−ＮＭＲ［δ、　ｐｐｍ］：２．４０　（ｓ、３Ｈ）；　２．３０−３ ．２０　（ｍ、８Ｈ）；　３．９０　（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）；　４．１５（ｔ、２Ｈ ）；　５．９６　（ｓ、ＩＨ）；　６．４０　（ｄ、ｉＨ）；　６．６５　（ｓ 、ＩＨ）；　６．７０　（ｄ、ＩＨ）実施例５ ８−クロロ−５−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）− ７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベン ズアゼピン ａ）　１．５０ｇ（０，００３８６モル）の８−りｏ　ｏ　−５−（２，３−ジ ヒドロベンゾフラン−７−イル）−７−メドキシー３−メチル−２，３，４，５ −テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを、２０ｍ１の酢酸中に溶解させた 。２．８０ｇ（０，０１１６モル）の硝酸銅３水和物を添加し、この混合物を室 温におし１て１８時間攪拌した。この溶媒を真空中で蒸発させ、その残渣をアン モニア水により処理し、そしてジクロロメタンにより抽出した。この溶液を水、 そしてブラインにより洗浄し、真空中で濃縮し、そしてその残渣をエーテル中に 再溶解させた。不溶の不純物を濾過により除去し、そして８−クロロ−５−（５ −ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−７−メドキシー３−メ チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを、エーテル 中の過剰のＨＣＩ溶液を添加し、そしてその沈殿物を濾過により回収することに より、塩化水素化物として得た。白色結晶。融点：　２５１−２５４°Ｃ０ＣＤ Ｃ１ｊ中の遊離の塩基のｌ　Ｈ−ＮＭＲ［δ、ｐｐｍ、：２．３７　（ｓ、３Ｈ ）；　２．４０−３−２５　（ｍ、６Ｈ）；３．３４　（ｔ、２Ｈ）；　３．７ ０　（ｓ、３Ｈ）；　４．４５　（ｄ、ＩＨ）；　４．７３　（ｔ、２Ｈ）；　 ６．３６　（ｓ、ＩＨ）G　７．２０　（ｓ、ＩＨ）； ７．８６　（ｄ、ＩＨ）：　８．０３　（ｄ、ＩＨ）。

ｂ）　０．２２０ｇ（０，０００５２モル）の８−クロロ−５−（５−ニトロ− ２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−７−メドキシー３−メチル−２， ３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン・塩化水素を、１０ｍ１ の乾燥ジクロロメタン中に溶解させ、そして水浴中で冷却した。この攪拌溶液に 、５ｍｌの、ヘキサン中の３塩化ホウ素の１モル溶液を添加した。この反応混合 物を室温まで温め、そして４．５時間攪拌した。次に、この溶液を水浴中で冷却 し、そして１５ｍ１のメタノールを注意して添加することにより加水分解した。

形成した標題の化合物の塩化水素化結晶を濾過により回収し、そして乾燥させた 。

僅かにピンク色の結晶性粉末。融点・分解下、２６５−２７０　’Ｃ。

遊離塩基のｐｐｍにおけるＮＭＲ２００ＭＨｚ　’　Ｈ−化学シフト。溶媒とし てＣＤＣ１，、内部標準として１匹。

ｄ　４−ＤＭＳＯ中の’　Ｈ−ＮＭＲ［６１ｐｐｍ］：２．８０　（ｄ、３Ｈ） ；　２．８５−３．８５　（ｍ、ＥＩＨ）；　４．７５　（ｔ、２Ｈ）；４．９ ０　（ｄ、ＩＨ）；　６．２２　（ｓ、ＩＨ）；　７．２７　（ｓ、ＩＨ）；　 ８．０２　（ｄ、ＩＨ）；　８．２５　（ｄ、ＩＨ）G　９．９５　（ｓ、ＩＨ ）； １１．３０　（ｂｒｏａｄ　ｓ、ｊＨ）。

実施例６ ８−クロロ−５−（５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）− ７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベン ズアゼピン ａ）　］、Ｏｍｌのｎ−プロパツール中の２．５０ｇ（０，０１１モル）の硫化 ナトリウム及び０．６０ｇ（０，０１１モル）の塩化アンモニウムを、還流温度 まで温め、そして０．４４ｇ（０，００１１モル）の８−り０ロー５−（５−ニ トロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−７：メトキシー３−メチル −２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを滴下し、そして 還流を１６時間続けた。この溶媒を真空中で留去し、そしてその残渣をジクロロ メタン中に再溶解させた。この溶液を０．　ＩＮ　ＮａＯＨ、水及びブラインに より洗浄した。蒸発により、泡として、８−クロロ−５−（５−アミノ−２，３ −ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−７−メドキシー３−メチル−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得た。

ＣＤＣ１ｚ中の’　）ｌ−ＮＭＲ［δ、　ｐｐｍ、：２．３７　（ｓ、３Ｈ＋　 ｍ、ＩＨ）；　２．７５−３．３０　（ｍ、７Ｈ）；　３．３５（ｂｒｏａｄ　 ｓ、２）−１）；　３．６Ｂ　（ｓ、３Ｈ）；　４．３３　（ｔ、１）−１）； 　４．４６　（ｔ、２Ｈ）；　６．２１　（пAＩＨ）；　６．４３　（ｓ、Ｉ Ｈ）；ｂ）　２．８ｍ１（０，００５６モル）の、ジクロロメタン中の３塩化ホ ウ素の２ｋｌ溶液を、ｌ０ｍ１のジクロロメタン中の段階ａ）の生成物の２００ ｍｇ（０，０００５６モル）の氷冷した攪拌溶液に添加した。この反応混合物を 室温において８時間攪拌し、そして次に真空中で濃縮した。この残渣をエーテル 中で再溶解させ、飽和ＮａＨＣ０３溶液、水及びブラインにより洗浄し、そして Ｎａ２ｓｏ、上で乾燥させた。エーテル中のＨＣＩ溶液による沈殿により、塩化 水素化物として標題の化合物を得た。融点：　２４１−２４４℃。

ｄ　、−ＤＭＳＯ中の’　Ｈ−ＮＭＲ［δ、　ｐｐｍ］：２．８０　（ｓ、３Ｈ ）；　３．００　（ｍ、２Ｈ）；　３．３１　（ｔ、２Ｈ）：　３．３５−３． ６７　（ｍ、４Ｈ）；　４．６０　（ｔ、２Ｈ）；　４．７７　（ｄ、ＩＨ）； 　６．２３　（ｓ、Ｉ　Ｈ）；　６．９Ｂ　（ｓ、ＩＨj；　７．２６　（ｓ、 １Ｈ）； ７．３３　（ｓ、１Ｈ）；　１０．００　（ｓ、ＩＨ）；　ｉｏ、２５　（ｂｒ ｏａｄ　ｓ、２Ｈ）：　１０．００　（ｓ、ＩＨ）フロントページの続き ■

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．以下の−般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）｛式中、Ｒ１がＣｌ又はＢｒであり； Ｒ３及びＲ４が独立して水素、ハロゲン、ＣＦ２、ＣＮ、ＮＯ２又はＮＨ２及び 医薬として許容されるそれらの酸添加塩であり、但し、Ｒ３及びＲ４が同時に水 素であってはならない。｝により表される２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −３−ベンズアゼピン。 式（Ｉ）の特定の化合物は：
2. ２．Ｒ１がＣｌである、請求項１に記載の化合物。
3. ３．（＋）−８−クロロ−５−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ７−イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−３−ベンズアゼピン、 （＋）−８−クロロ−５（２，３−ジヒドロ−５−ヨード−ベンゾフラン−７− イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− ３−ベンズアゼピン、 （＋）８−クロロ−５（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７ −イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −３−ベンズアゼピン、 （＋）８−クロロ−５−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イ ル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ −ベンズアゼピン、 ８−クロロ−５（５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−７ −ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ アゼピン、又は ８−クロロ−５（５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−７ −ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ アゼピン、 である、請求項１に記載の化合物。
4. ４．請求項１〜３に記載の化合物又は医薬として許容されるそれらの酸添加塩及 び医薬して許容される担体又は希釈剤を含んで成る医薬組成物。
5. ５．医薬として許容される担体又は希釈剤と−緒に請求項１〜３に記載の化合物 を含んで成る、中枢神経系の病気の治療における使用に好適な医薬組成物。
6. ６．０．１〜１００ｍｇの活性化合物を含む経口投与単位の形態にある、請求項 ４又は５に記載の医薬組成物。
7. ７．中枢神経系の病気に関連した兆候の治療のための医薬組成物を製造するため の請求項１〜３に記載の化合物の使用。
8. ８．中枢神経系の病気の治療が必要なヒトにおいて中枢神経系の病気を治療する 方法であって、そのヒトに、そのような病気を弱めることにおいて有効な量の請 求項１〜３に記載の化合物を、投与することを特徴とする方法。
9. ９．中枢神経系の病気の治療が必要な被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）において中枢神 経系の病気を治療する方法であって、その被験体に、そのような病気を弱めるこ とにおいて有効な量の請求項１〜３に記載の化合物を、それが医薬として許容さ れる担体又は希釈剤と一緒に存在するようなそれらの医薬組成物の形態で、投与 する段階を含んで成る方法。
10. １０．請求項１に記載の化合物の合成方法であって：ａ）以下の式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）｛式中、Ｒ１が先に定義したもので あり、そしてＲ２がＯ−Ｃ１−４−アルキル又はＯ−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル である。｝により表される化合物を、ハロゲンし、以下の一般式（ＩＩＩ）：▲ 数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）｛式中、Ｒ１及びＲ２が先に定義し たものであり、Ｒ３がハロゲン又はＨであり、Ｒ４がハロゲンである。｝により 表される化合物を、作り、そして式（ＩＩＩ）の化合物の脱アシル化又は脱アル キル化により、式（Ｉ）の化合物｛式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が先に定義したも のである。｝を作るか、 ｂ）以下の式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）により表される化合物を、ａ）中に 定めたように、ニトロ化し、以下の−般式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）｛式中、Ｒ１及びＲ２がａ）中に 定義したものであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が−ＮＯ２である。｝により 表される化合物を、作り、そして式（ＩＩＩ）の化合物の脱アシル化又は脱アル キル化により、式（Ｉ）の化合物｛式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が先に定義したも のである。｝を作るか、又は ｃ）以下の式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）｛式中、Ｒ１が先に定義したもので あり、そしてＲ２がＯ−Ｃ１−４−アルキル又はＯ−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル であり、そしてＲ３がＨである。｝により表される化合物を、以下の式（ＩＩＩ ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）｛式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ が先に定義したものであり、そしてＲ４が−ＮＨ２である。｝により表される化 合物に、還元又は接触水素添加し、そして式（ＩＩＩ）の化合物の脱アシル化又 は脱アルキル化により、式（Ｉ）の化合物｛式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が先に定 義したものである。｝を作るかを、 特徴とする方法。