JPH0791316B2 - 新規シクロスポリン結晶形、その製法、それを含有する医薬組成物およびその用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、有効成分としてシクロスポリンを含有する
新規医薬組成物に関するものである。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］ シクロスポリン（Ciclosporin）またはシクロスポリン
Ａ（cyclosporinA）は、貴重な医薬有用性を有する公知
菌類中間代謝物である。シクロスポリンは、式 ［式中、−MeBmt−は、Ｎ−メチル−（4R）−４−ブタ
−2E−エン−１−イル−４−メチル−（Ｌ）トレオニル
残基を示す］ で示される環状ポリ−Ｎ−メチル化エンデカペプチドで
ある。

シクロスポリンおよびその製造方法は、例えばアメリカ
合衆国特許第4117118号に記載されている。シクロスポ
リンに関する臨床研究の領域は、免疫抑制剤として特に
臓器移植、例えば心臓、肺、心肺、肝臓、賢臓、すい
臓、骨髄、皮膚および角膜移植、特に異型臓器移植の受
容体の処置におけるその適用に関するものであった。こ
の分野では、シクロスポリンは著しい成果および評判を
得、例えば注入濃厚液、経口溶液およびゼラチン封入溶
液の形（後の２形態は例えばアメリカ合衆国特許第4388
307号に記載され、特許請求の範囲に含まれている）で
現在臨床で広く使用され、サンディミュン（SANDIMMUN
またはSAMDIMMUNE）の登録商標名で市販されている。

同様に、様々な自己免疫患者および炎症状態、特に自己
免疫成分を含む病因を有する炎症状態、例えば関節炎
（例、リウマチ様関節炎、慢性進行性関節炎および変形
性関節炎）およびリウマチ疾患に対するシクロスポリン
の適用可能性の研究が徹底的に行なわれ、インビトロ、
動物モデルおよび臨床試験での報告および結果は広く文
献に記載されている。シクロスポリン治療が提案または
適用されている具体的な自己免疫疾患には、自己免疫血
液疾患（例えば溶血性貧血、再生不能性貧血、先天性形
成不良性貧血および特発性血小板減少症を含む）、全身
性紅斑性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ウ
ェゲネル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性急性肝炎、重症筋無
力症、乾せん、スティーブン−ジョンソン症候群、特発
生スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大
腸炎およびクローン病）、天ぼうそう、内分泌性眼病、
グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発
性胆汁性肝硬変、一次性若年型糖尿病（真性糖尿病Ｉ
型）、ベーチェット病、ブドウ膜炎（前部および後
部）、春季結膜炎、乾燥性角結膜炎、間質性肺繊維症、
乾せん性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を
伴う場合および伴わない場合、例えば、特発性ネフロー
ゼ症候群または微細病変ネフロパシーを含む）がある。

別の研究領域は、抗寄生虫薬剤、特にマラリア、コクシ
ジオイデス症および住血吸虫症の処置を含めて提案され
た可能な用途を有する抗原生動物薬剤として有望な適用
可能性、並びに化学療法、例えば細胞増殖抑制療法に対
する腫よう耐性の後退および例えば脱毛症の処置での毛
髪成長促進における使用を包含する。

固体状態では、シクロスポリンは無定形および結晶の両
形態で存在する。結晶状態では、正方晶および斜方晶の
両変形が知られている。

正方晶変形（P4₁）（便宜上、この明細書では「CY−A/X
−１」と称する）は、その製造方法と共に例えばオース
トリア国特許明細書第353961号に記載されている。CY−
A/X−１は、ａ＝ｂ＝13.8オングストローム、ｃ＝41.2
オングストローム、１非対称単位当たりの面積＝1974立
方オングストロームの格子を有し、融点は約140−150℃
であり、シクロスポリン１分子当たり約２個のH₂O分子
を有する。

第１の斜方晶変形（P2₁2₁2₁）は、「サンドラマ」（San
dorama）1984/III中、ベンガーによる『トータル・シン
セシス−チェンジ・イン・モレキュラー・ストラクチャ
ー−バイオロジカル・エフェクト：サイクロスポリン・
アズ・イグザンプル』（Total synthesis−change in m
olecular structure−biolohical effect:Ciclosporin
as example）と題する論文の記載に従いジイソプロピル
エーテルからの再結晶化により生成され得る。この特定
形態は、ａ＝12.5オングストローム、ｂ＝22.9オングス
トローム、ｃ＝28.4オングストローム、１非対称単位当
たりの体積＝2027立方オングストロームの結晶格子を有
し、融点約150℃のシクロスポリン／ジイソプロピルエ
ーテル（約1:2）溶媒和物を含む。斜方晶系シクロスポ
リン溶媒和結晶は、長時間に及ぶ適当な溶媒中での、過
飽和シクロスポリン溶液の再結晶化により生成され得
る。すなわち、ベンガーにより製造された斜方晶変系シ
クロスポリン／ジイソプロピルエーテル溶媒和形態は、
メチレンクロリド（シクロスポリンはかなり容易に溶け
る）に溶かしたシクロスポリン濃縮液をジイソプロピル
エーテル（シクロスポリンは比的溶けにくい）に加え、
メチレンクロリドを濃縮することにより得られる。次い
で、残りのジイソプロピルエーテルからの結晶化は、周
囲温度で約７日間続行される。また前記シクロスポリン
溶媒和物を含む斜方晶形態を便宜上この明細書では「CY
−A/X−II」と称する。

［発明の記載］ 別の斜方変形（P2₁2₁2₁）が、溶媒成分が存在しないか
または実質的に存在しない（以下、「実質的非溶媒和
性」と言う）、すなわち本質的に遊離のシクロスポリン
に対して見いだされた。本発明の斜方晶変形シクロスポ
リンにおける結晶格子の寸法は、ａ＝12.7オングストロ
ーム、ｂ＝15.7オングストローム、ｃ＝36.3オングスト
ローム、１非対称単位当たりの体積＝1804立方オングス
トロームである。融点は、例えばこの変形の具体的製法
が記載されている後記実施例１および２に示された純度
や供給源により異なるが、約180〜約190℃ないし約195
℃以下の程度である。なお、本発明の斜方変形シクロス
ポリンを便宜上この明細書では「CY−A/X−III」と称す
る。さらに、CY−A/X−IIIの特性データを、CY−A/X−
ＩおよびCY−A/X−IIの対応するデータと一緒に後記第
３表および第４図に示す。

シクロスポリンが得た非常に重大な成果および評判にも
拘わらず、またシクロスポリンが為した医学、特に臓器
移植技術に対する重大な貢献にも拘わず、その実用性は
まだ理想的または完ぺきなものではない。これまで直面
してきた特定分野の障害は、好都合または全体的に満足
すべき投与を可能にするか、またはシクロスポリンが既
に特に優れた有望な薬剤として確認されている特定の疾
患または状態の処置に最適な生薬形態の供給に存する。

これらの障害は、シクロスポリンの特定の物理特性、例
えば入手可能な医薬的に適用し得る担体媒質に対するそ
の比較的限られた溶解性または（従来経験してきた」融
和性に一部帰し得るものがある。それらの障害は、シク
ロスポリンが可能性のある最も重要な治療効果を呈する
ある種の疾患状態の性質そのもの並びに経口投与された
場合にシクロスポリンが誘発し得る望ましくない副作用
の発生による倍加される。例えば、シクロスポリンは経
口投与による乾せんの処置に有効であると認められてい
る。乾せんはかなりの患者を苦しめる広くはびこった状
態で、現在一般的に許容される有効な治療法は存在しな
い。乾せんに苦しむ者は、困った状況の患者人口を明白
に示している。入手可能な証拠が示唆するところでは、
シクロスポリンはこの状況を打開し得るものであるが、
経口シクロスポリン療法が乾せん処置の常用手段として
正当化され得ることはありそうにない。同様の考察は、
例えば眼病（例、後部ブドウ膜炎および乾燥性角結膜
炎）の処置にも当てはまる。

例えば乾せん、他の皮膚病および状態、例えばアトピー
性皮膚病および脱毛症の処置またはブドウ膜炎の処置に
使用され得る、局所もしくは皮膚適用または眼部適用、
すなわち目への局所適用を意図した生薬形態含めて、様
々なシステムがシクロスポリンの投与に関して提案され
ている。しかしながら、それらのシステムは、これまで
のところあまり著しい利益はもたらしておらず、全体的
に満足すべきものであることも照明されていない。

すなわち、乾せん患者の表面部位での既知経口溶液の直
接適用による乾せん患者に対する処置に関して様々に報
告された試みの中で、成功した試みはごく僅かまたは全
く無く、アトピー性皮膚病患者に関する成果は非常に限
られたものであった。同様に、目への局所適用は例えば
角膜移植拒絶の予防または目の前部における疾患の処置
の手段として広く有効であることが判ったが、これまで
のところ、例えば後部ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎の一
般的処置において、眼内の深部を襲う疾患または状態の
容易で安全または有効な処置を可能にし得る局所製剤に
ついては報告されていない。

他のシクロスポリン薬剤送達システム、例えば関節疾患
（例、前述の疾患）の局所処置における関節内注射、ま
たは例えば重症乾せん病変の処置における病変部内注射
に適した例えば注射可能形態、または例えば修正された
生物学的利用能もしくは薬剤放出特性を有する別の経口
送達システムの開発に関しても同等の障害を遭遇してい
る。

シクロスポリン製剤化に関するこれまでの試みは、溶液
またはあまり一般的ではないが無定形もしくはCY−A/X
−Ｉ形態の化合物を使用したものであるが、例えば後者
は例えば薬剤登録用に同定された結晶形態である。ま
た、新規または改良された代替形態の探求に非常に多大
な努力が費やされたが、既に示した経口溶液および注入
濃縮液が依然として専ら広く適用されているシクロスポ
リン送達システムである。

［発明の態様および効果］ この発明によると、驚くべきことに、シクロスポリンの
斜方晶形、例えばCY−A/X−IIおよび特にCY−A/X−III
は多種多様なシクロスポリン製剤の製造において特別の
利点を呈し、有利であることが判った。

特に、上記結晶変系を用いることにより、安定した微粒
子形態のシクロスポリンを含有および／または高い安定
性または放出特性を有する製剤を製造し得ることが発見
された。この発見により、例えば特効性または遅効性シ
クロスポリン送達特性を有し、および／またはこれまで
シクロスポリン療法に対して抗療性または慣用的シクロ
スポリン療法が本質的に不適当である患者もしくは状態
の処置に適した新規の改良されたシクロスポリン薬剤送
達システムの製造への道が開かれた。さらに特定すれ
ば、前記結晶変形の例えば前記微粒子形態の使用によ
り、例えば前述の皮膚または目を冒す病気または状態の
処置、特に乾せん、アトピー性皮膚病、接触皮膚炎、ベ
ーチェット病の眼内徴候、ブドウ膜炎および乾燥性角結
膜炎の処置における、局所もしくは皮膚適用または局所
眼部適用に適した製剤が製造され得ることが判った。ま
た、それらの結晶変形を用いることにより、特効性また
は遅延放出特性を有するため、例えば別の方法であれば
必要な投与頻度により有用性が妨げられ得る疾患または
状態の処置、例えば関節内注射による関節炎もしくは関
節の類似疾患の処置または病変部内注射による乾せんも
しくは皮膚の類似疾患の処置において特定用途を有する
シクロスポリンの注射可能形態の製造が可能となる。

それらの用途において、斜方晶形、特にCY−A/X−III
は、他の使用可能な形態、特に無定形シクロスポリンま
たはCY−A/X−Ｉよりも例えば物理化学特性、特に安定
性、放出特性、すなわち結晶格子からのシクロスポリン
放出、および必要な製剤化方法に対する感受性の点で本
質的にかなり適していることが判った。CY−A/X−IIIは
新規であり、この発明による製剤および／または治療用
途に好ましい斜方晶形態である。従って、この発明の第
一の態様は、 Ａ CY−/X−III、すなわち実質的非溶媒和性斜方晶形
シクロスポリン、特に、 A¹結晶格子または実質的に前述した他の物理特性を有す
るCY−A/X−III、および／または A²実質的に第３表に記載または第４図に示したＸ線粉末
回析特性を有するCY−A/X−IIIに関するものである。

また、この発明は、 Ｂ CY−A/X−IIIの製造方法であって、CY−A/X−III含
有媒質からシクロスポリンを結晶化し、得られたCY−A/
X−IIIを回収することを含む方法 を提供する。

上記方法での使用に適したCY−A/X−III含有媒質は、特
に、例えば分子量＞200を有する高分子量溶媒成分を含
むシクロスポリン溶媒媒質である。特に適当なのは、高
分子量エーテル類、特にポリマーエーテル類、例えばポ
リアルキルエーテル類、例えばポリエチレン−およびポ
リプロピレン−グリコール類を含む媒質である。適当で
あることが判ったポリマーエーテルの例としては、例え
ば分子量＞200を有するポリエチレンおよびポリプロピ
レングリコール、グリセリン−ポリエチレングリコール
エステル、例えばグリセリン−ポリエチレングリコール
リシノレエートおよびグリセリン−ポリエチレングリコ
ールオキシステアレート、例えば「クレモフォー（Crem
ophor）EL」および「クレモフォーRH」「参考、フィー
ドラー、「レキシコン・デル・ヒルフストッフェ（Lexi
kon der Hilfstoffe）第２版、第１巻、257および258
頁］の商標名で市販されているもの、ポリオキシエチレ
ン−ソルビタンエステル、例えば「トウィーン」（Twee
n）（参考、フィードラー、第２巻、972−975頁）の商
標名で市販されているもの、ポリオキシエチレンエステ
ル、例えばポリオキシエチレン−ステアリン酸エステ
ル、例えば「ミルジ」（Myrj）（参考、フィードラー、
第２巻、636頁）の商標名で市販されているもの、並び
に天然油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオー
ルのエステル交換生成物、例えばトウモロコシ油、カー
ネル（Kernel、仁）油、アーモンド油、グラウンド・ナ
ッツ（ground nut）油、オリーブ油、パーム油およびそ
れらの混合物とポリエチレングリコール、特に200〜800
の分子量を有するポリエチレングリコールとのエステル
交換生成物、例えば商標名「ラブラフィル」（Labrafi
l）（参考、フィードラー、539頁）で市販されているも
のがある。特に適当なのは、約200〜約600、特に約300
−約400の分子量を有するポリエチレングリコールを含
む媒質である。

ただし、CY−A/X−III含有媒質は、上記成分に加えて１
種またはそれ以上の成分、例えば低分子量アルコール類
および／または水を溶媒／結晶特性の修正手段として含
有し得るものとする。特に適したCY−A/X−III含有媒質
は、約0.5体積部のエタノール、約8.0体積部のポリエチ
レングリコール（300）および約1.0体積部のH₂Oを含む
ものであることが判った。

この発明の方法は、まず例えば無定形または正方晶形シ
クロスポリンを選択されたCY−A/X−III含有媒質に高温
で溶かすことを含む。勿論、溶解温度は選ばれた特定の
媒質により異なるが、一般的には＞40℃、さらに限定す
れば＞50℃である。ポリエチングリコールに基づく媒質
の場合、溶解温度は一般的に＞70℃、例えば約75−130
℃である。好適には得られた溶液は、溶液の全重量に対
して＞５重量％、好ましくは＞10重量％、例えば約40−
60重量％以下、好ましくは最大限20重量％以下のシクロ
スポリンを含有する。次いでシクロスポリンの結晶化を
冷却しながら好適には比較的長期間、例えば所望の結晶
成長程度により異なるが大体10−35分またはそれ以上続
行させる。

所望により、例えば音波処理または播主により核形成処
理が開始され得る。例えば前述のエタノール／ポリエチ
レングリコール／H₂O結晶含有媒質を使用する場合、例
えば、核形成は、約20000cpcでの音波振動の適用により
約60−90℃、例えば約65−85℃の温度で容易に開始され
得ることが判った。後記実施例２で示す通り、この方式
での音波処理を結晶化進行中終始続けることにより、非
常に細かく比較的一定の粒子サイズを有する微結晶が生
成され得る。

勿論、結晶成長速度および得られた結晶のサイズは、選
択された特定の媒質および結晶化が行なわれる条件、例
えば音波処理を適用するか否か、いかなる振動数を用い
るかにより異なる。この発明による使用、例えば後記製
剤の製造において、CY−A/X−IIIは、好ましくは例えば
＜200μＭ、例えば0.5〜200μＭの平均粒子サイズを有
する微細粒子形態で使用される。最初に得られた結晶が
比較的大きなサイズのものである場合、所望のサイズ特
性を有する粒子製剤は、勿論常用の粉砕方法、例えばサ
イズを縮小するためのグラインディング・ミリング・粉
砕、微粉化または他の粉砕方法により製造され得る。こ
の方法で得られた粒子製剤が幾つかの目的、例えば皮膚
適用局所組成物の製造に完全に適切なものであり得る場
合、グラインディングまたはミリングまたは均等技術の
使用は多くの場合好ましくない。この理由は、それらの
方法による製品が比較的広範な粒子サイズ分布を呈し、
結晶粉砕の結果として比較的粗雑な構造を有する傾向を
示すことである。さらに、粉砕は、天然結晶表面におけ
る物理特性を破壊する傾向を示し、また例えば関節内投
与用製剤の製造において要求される無菌条件を維持しな
がら遂行するのはいずれにせよ困難またはコスト高であ
る。前記理由により、所望の最終粒子サイズ範囲内の寸
法を有する結晶、例えば微細結晶が得られる形でこの発
明の方法を実施するのが一般的に好ましい。すなわち、
例えば関節内または他の非経口適用組成物の製造に使用
する場合、未粉砕微細結晶状態のCY−A/X−III粒子製剤
（すなわち、天然または未破砕状態、例えばグラインデ
ィング、ミリング、微粉化または他の縮小方法が行なわ
れていないCY−A/X−III微結晶）の使用が好ましい。

上記方式で直接未粉砕状態で使用され得るCY−A/X−III
微細結晶を得るために、この発明の方法は、好適には例
えば結晶化期間中例えば200−300rpmないし例えば700rp
mで攪はんし、特に例えば１秒当たり10000−30000サイ
クルの範囲内、好適には１秒当たり約20000サイクル程
度の超音波振動を適用することにより振動させながら行
なわれる。

当技術分野における公知技術および具体的に後述された
技術に従いCY−A/X−III含有媒質の変更並びに再結晶化
処理中の冷却速度および振動程度の調節を行うことによ
り、例えばこの発明による製剤の個々のタイプに応じた
使用に関して前述または後述された様々な平均粒子サイ
ズを有するCY−A/X−III微細結晶が製造され得る。

前述した通り、この発明の方法による結晶化は、好適に
は無菌条件下で実施される。得られたCY−A/X−IIIの精
製は、常法、例えば実施例の記載に従いポリエチレング
リコール（300）：水（例えば3:4:1の重量比）でリンス
／塩水で洗浄することにより実施され得る。得られたCY
−A/X−IIIは、好適には他の形態のシクロスポリンを不
含有または実質的に不含有の状態、好ましくは純粋また
は実質的に純粋な形態で回収される。上記リンス工程
は、無定形シクロスポリン形成の予防に役立つ。

前述したことから、さらにこの発明は、上記方法のいず
れか一法により製造され得るシクロスポリン並びに、 A³：他の形態のシクロスポリンを不含有または実質的に
不含有、例えばCY−A/X−ＩまたはCY−A/X−IIの無定形
シクロスポリン不含有または実質的に不含有の状態であ
る、上記Ａ〜A²のいずれか１項記載のCY−A/X−III、 A⁴：純粋または実質的に純粋な形態である、上記Ａ〜A³
のいずれか１項記載のCY−A/X−III、 A⁵：例えばCY−A/X−III含有製剤に関して前述または後
述した粒子サイズ特性を有する微細粒子形態である。上
記Ａ−A⁴のいずれか１項記載のCY−A/X−III、 A⁶：主として未粉砕結晶材料、例えば上記A⁵記載のCY−
A/X−III（ただし、構成粒子は主として未粉砕微細結晶
で構成されているか、または完全もしくは実質的に完全
に未粉砕微細結晶で構成されている）を成分とするか、
または完全もしくは実質的に完全にこれを成分とする。
上記Ａ〜A⁵のいずれか１項記載のCY−A/X−III、 A⁷：無菌または実質的に無菌状態、例えば医薬用途、特
に非経口適用、例えば非経口注射、例えば関節内注射に
よる投与に適した状態である、上記Ａ〜A⁶のいずれか１
項記載のCY−A/X−III を提供する。

さらにまた、この発明は、 C: ａ）有効成分としての斜方晶形シクロスポリンと一緒に ｂ）医薬的に許容し得る希釈剤または担体を含有する医
薬組成物を提供する。

シクロスポリンは、適当な斜方晶形（例、CY−A/X−II
またはCY−A/X−III）でこの発明の組成物中に存在し得
る。しかしながら、CY−A/X−IIの使用は、シクロスポ
リンに基づく有効な医薬製品の製造における耐容性およ
び使用可能性の両方に関してあまり使用に適していない
物理化学特性を示すことから一般的には好ましくない。
さらに好ましくはシクロスポリンは、例えば上記Ａ〜A⁷
のいずれか１項記載のCY−A/X−IIIとしてこの発明の組
成物中に存在する。

シクロスポリンは固体（結晶）形態でこの発明の組成物
中に存在するが、組成物自体は適当な構造を呈し得る。
すなわち、この発明による組成物は、固体形態、例えば
カプセル、錠剤、ドラジェー、散剤および粒剤、半固体
形態、例えば軟膏、ゲル、クリームおよびペースト、並
びに例えば微細粒子形態（例えば微粉化または微粒子形
態）の上記シクロスポリン成分が、選ばれた結晶形態を
保持し得る液体医薬用希釈剤または担体に懸濁または分
散した状態で含有する液体形態を包含する。

この発明による組成物は、単一シクロスポリン含有相も
しくは区画、例えば前述の単純なクリーム、ゲル、軟膏
等または単純な１区画カプセルもしくはアンプル、例え
ばゼラチン硬もしくは軟カプセルもしくは注射用アンプ
ルを含むシステム、並びに複数の相もしくは区画を含む
システムの両方を包含する。すなわち、この発明は、例
えばシクロスポリン含有相もしくは区画と共に１つまた
はそれ以上の非シクロスポリン含有相もしくは区画、例
えばコーティング、担体、遅延もしくはプラセボ相、ま
たは他の薬剤物質もしくはアジュパンド材料を含む相も
しくは区画を含む組成物を包含するものとして理解され
るべきである。すなわち、この発明は、例えば他の非シ
クロスポリン含有コーティング相等により囲まれた、例
えば斜方晶系シクロスポリンを含有する中心部を有する
被覆錠剤、斜方晶系シクロスポリンを含む骨格またはマ
ントルを含み、非シクロスポリン含有マントルもしくは
骨格を備えたマントル錠剤、斜方晶形シクロスポリンを
含む第一か粒相および第二非シクロスポリン含有か粒相
を有する混合か粒剤、並びに例えば内壁により分割さ
れ、一方は斜方晶系シクロスポリンを含む、他方は含ま
ない形の、２つまたはそれ以上の区画を有するスプリッ
ト・カプセルを包含するものとして理解されるべきであ
る。他の代替形態および変形も当技術分野の熟練者には
明白なものである。好ましくはシクロスポリンは、斜方
晶系、例えばCY−A/X−IIIとして支配的または好ましく
は完全もしくは実質的に完全にこの発明の組成物に存在
する。

この発明の組成物は、好適には斜方晶系シクロスポリ
ン、例えばCY−A/X−IIIを含む少なくとも１つの相もし
くは区画を有し、その全体を通じて前記結晶形態は均一
に分布しているかまたは分布可能である。それらのシス
テムには、例えば均質クリーム、軟膏、ゲル等、並びに
含有された結晶シクロスポリン例えば手で振動させるこ
とにより容易に均一に分配されるか、または分配され得
る液体システムである。

この発明による組成物は、局所投与、例えば皮膚または
局所眼部投与、例えば皮下もしくは筋肉内注射および特
に病変部内もしくは関節内注射を含む注入または注射に
よる非経口投与に適した形態、並びに例えば坐剤、ペッ
サリー等の腸溶性投与用形態および経口用量形態を含み
得る。しかしながら、腸溶形態、例えば経口用量形態は
一般的にはあまり好まれない。

好ましくは、斜方晶形シクロスポリン、例えばCY−A/X
−IIIは、前述の例えば微粉化された微細粒子形態、微
粒子または未粉砕微小結晶形態でこの発明の組成物に存
在する。勿論、適当な粒子サイズは、組成物の特定の性
質、その意図された用途および適用方法並びに所望の効
果により異なる。しかしながら、一般的に平均粒子サイ
ズは、好適には0.5−200μＭ程度である。例えば経口、
局所または注射可能形態の製造に関する特定範囲につい
てはさらに後述する。

（例えば乾せんもしくはアトピー性皮膚病または免疫抑
制治療を必要とする目の疾患もしくは状態、例えばブド
ウ膜炎、乾燥性角結膜炎もしくは春季角結膜炎を含む結
膜炎または角膜移植の処置に用いられる、例えば皮膚ま
たは局所眼部用の局所形態） 局所または皮膚投与用ゲル、クリーム、軟膏等は、当業
界で常用されている公知技術に従い、例えば斜方晶形シ
クロスポリンを適当な水分散性濃厚懸濁基剤物質、例え
ば水性ゲル、例えば水性セルロース−エーテル基剤のゲ
ルと混合し、同時に適当な界面活性剤、シックナー等、
例えばエーロシルを添加することにより製造され得る。

シクロスポリン成分は、好ましくは例えば0.5−200μＭ
の平均粒子サイズを有する微細粒子形態で存在する。好
ましくは平均粒子サイズは＜60−８μＭ、さらに好まし
くは＜40μＭ、さらに好ましくは＜30μＭ、最も好まし
くは＜20μＭである。粒子は可能な限り狭い粒子サイズ
分布を有するのが有利である。好ましくは存在する実質
的に全ての粒子は60−80μＭ未満である。

局所的眼部用、すなわち目に適用される本発明組成物
は、例えば粘ちょう性点眼製剤または眼部適用クリーム
もしくはゲルの形を呈し、例えば適度に濃縮された懸濁
液または分散液を含み得る。目に投与される組成物の場
合、存在する結晶形シクロスポリン材料の平均粒子サイ
ズは、好適には＜25μＭである。さらに好ましくは存在
する実質的に全ての粒子は25μＭ未満である。前記点眼
製剤における平均粒子サイズは、好適には約0.1〜また
は好ましくは約0.5〜約20μＭまたは好ましくは〜約10
μＭの範囲である。

皮膚適用形態または眼部適用製剤で使用される担体シス
テムの親水性／新油性含有量は、例えば組成物が適用さ
れるべき特定表面、例えば処置されるべき特定の皮膚領
域の特徴により異なり得る。

局所、特に皮膚適用組成物は、好適には有効成分（シク
ロスポリン成分）が僅かだけ溶け得る担体媒質を含む。
好適には、これらの組成物におけるシクロスポリン成分
（例、CY−A/X−III）の溶解度は＜10重量％、好ましく
は＜1.0重量％である。さらに好ましくは溶解度は＜0.1
重量％、最も好ましくは＜0.001重量％である。

適当な担体媒質には、親水性、水混和性担体および疎水
性担体がある。

親水性、水混和性担体成分は、好適には比較的低い揮発
性を呈する。この種類に属する適当な担体成分の例とし
ては、ポリアルキレングリコール、プロピレングリコー
ルおよびエチレングリコールがある。適当なポリアルキ
レングリコールには、特に、例えば約600以下平均分子
量、例えば約250〜450、特に約300の平均分子量を有す
る液体ポリエチレングリコールが含まれる。

従って、例えば局所適用される、この発明による代表的
組成物は、 C¹ａ）斜方晶系、好ましくは非溶媒和性斜方晶形シクロ
スポリン、例えばCY−A/X−III、例えば上記Ａ〜A⁷のい
ずれか１項記載のもの、 ｂ）例えば前述の、親水性、水混和性担体および、所望
により ｃ）医薬品用水 を含有する。

存在する成分（ａ）の量は、好適には組成物の全重量に
対して約0.1〜約30.0％、特に約0.5または1.0〜20％、
例えば約1.0、2.0、5.0または10.0％程度である。成分
（ｂ）および（ｃ）は、好適には1:0〜1:20の重量比で
存在する。さらに好適には成分（ｂ）および（ｃ）は、
1:0.5〜1:5、例えば1:1〜1:3、最も好適には1:1.5〜1:
2.5の重量比で存在する。

これらの組成物は、好適にはさらに、 （ｄ）表面活性剤 を含有する。

適当な成分（ｄ）は特に下記物質を含む。

d¹ 天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポ
リオールのエステル交換生成物。これらのエステル交換
生成物は当業界において公知であり、例えばアメリカ合
衆国特許第3288824号に記載された一般的手順に従い製
造され得る。それらは、様々な天然（例、水素化されて
いない）植物油、例えばトウモロコシ油、カーネル油、
アーモンド油、グラウンド・ナッツ油、オリーブ油およ
びパーム油並びにそれらの混合物と、ポリエチレングリ
コール類、特に200〜800の平均分子量を有するポリエチ
レングリコールとのエステル交換生成物を含む。２モル
部の天然植物油トリグリセリドと１モル部のポリエチレ
ングリコール（例、200〜800の平均分子量を有する）と
のエステル交換により得られる生成物が好ましい。前記
種類に属するエステル交換生成物の様々な形態は公知で
あり、ラブラフィルの商標名で市販されている［フィー
ドラー、「レキシコン・デル・ヒルフストッフェ」（Le
xikon der Hilfstoffe）第２改訂および拡充版（198
1）、第２巻、539頁参照］。この発明の組成物の成分と
して特に有用な製品は、ラブラフィルM1944CS、仁油お
よび約２の酸価、145−175の鹸化数および60−90のヨウ
素価を有するポリエチレングリコールのエステル交換生
成物、およびラブラフィルM2130CS、C₁₂〜C₁₈グリセリ
ドおよび融点約35−40℃、酸価＜２、鹸化数約185−200
およびヨウ素価＜３を有するポリエチレングリコールの
エステル交換生成物である。

d² 天然または水素化ひまし油およびエチレンオキシド
の反応生成物。これらの生成物は、公知方法、例えば西
ドイツ国公告第1182388号および同第1518819号に開示さ
れた方法に従い、例えば天然または水素化ひまし油とエ
チレンオキシド（例えば約1:35〜約1:60のモル比）を反
応させ、所望により、ポリエチレングリコール成分を生
成物から除去することにより製造され得る。特に適当な
のは、クレモフォーの商標名で市販されている界面活性
剤である。特に適した製品は、鹸化数約50−60、酸価＜
１、ヨウ素数＜１、含水量（フィッシャー）＜２％、n_D
⁶⁰約1453−14578およびHLB約14−16を有するクレモフォ
ーRH40、鹸化数約40−50、酸価＜１、ヨウ素数＜１、含
水量（フィッシャー）4.5−5.5％、n_D ²⁵約1453−157お
よびHLB約15−17を有するクレモフォーRH60、並びに分
子量（蒸気浸透圧による）約1630、鹸化数約65−70、酸
価約２、ヨウ素数約28−32およびn_D ²⁵約1471を有するク
レモフォーELである。また、この範ちゅうでの使用に適
したものは、ニッコール（Nikkol）の商標名で市販され
ている様々な界面活性剤、例えばニッコールHCO−60で
ある。前記製品ニッコールHCO−60は、水素化ひまし油
と、0.3の酸価、47.4の鹸化数、42.5の水酸基価、4.6の
pH（５％）、カラーAPHA＝40、融点36.0℃、凝固点＝3
2.4℃、H₂O含有量（％、KF）＝0.03といった特徴を呈す
るエチレンオキシドとの反応生成物である。

d³ 例えば公知タイプに属し、例えばトウィーン（Twee
n）およびアーモタン（Armotan）の商標名（フィードラ
ー、２巻、745−746頁および972−975頁参考）で市販さ
れている、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エ
ステルまたはポリソルベート。トウィーンには次の製品
がある。

20［ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノラウレー
ト］、 40［ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノパルミテ
ート］、 40［ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノステアレ
ート］、 65［ポリオキシエチレン（20）ソルビタントリステアレ
ート］、 80［ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエー
ト］、 85［ポリオキシエチレン（20）ソルビタントリオレエー
ト］、 21［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレー
ト］、 61［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレ
ート］、および 81［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエー
ト］、 d⁴ ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、例えば、ミ
ルジ（参考、フィードラー、２巻、636頁）の商標名で
市販されている公知タイプのポリオキシエチレンステア
リン酸エステル、並びにセチオール（Cetiol）HE（参
考、フィードラー、１巻、228頁）の商標名で市販され
ている公知ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、およ
びポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル類、例
えばブリージ（Brij）（参考、フィードラー、１巻、18
4−186頁）の商標名で市販されている公知タイプの、例
えばポリオキシエチレンステアリルエーテル、オレイル
エーテルまたはセチルエーテル、例えばブリージ78およ
び96、およびケトマクロゲル（Cetomacrogel）1000（参
考、フィードラー、１巻、229頁）。

d⁵ 例えば、プルロニック（Pluronic）およびエンカリ
ックス（Emkalyx）の商標名で市販されている（参考、
フィードラー、２巻、720−722頁）公知タイプのポリオ
キシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー類。

d⁶ 例えば、スパン（Span）の商標名で市販されている
公知タイプのソルビタン脂肪酸エステル類、例えばソル
ビタン−モノラウリル、−モノパルミチル、−モノステ
アリル、−トリステアリル、−モノオレイルおよび−ト
リオレイルエステル類（参考、フィードラー、２巻、85
0−851頁）。

d⁷ 部分的グリセリド類、例えばモノ−および／または
ジーグリセリド成分を含む製品、例えば混合モノ−／ジ
−／トリ−グリセリド／遊離グリセリン基剤による界面
活性剤並びに例えばグリセリンモノステアレートおよび
グリセリンモノオレエート。それらの製品の例として
は、インビトール（Imwitor）の商標名（参考、フィー
ドラー、１巻、491頁）で市販されている公知製品、例
えばイソビトール191およびイソビトール780＜、および
商標名ソフティゲン（Softigen）（参考、フィードラ
ー、２巻、833頁）、例えばソフティゲン701がある。

d₈ イオン性界面活性剤または乳化剤、例えばラウリル
硫酸ナトリウムおよびケトステアリル硫酸ナトリウム。

成分（ｄ）が存在する場合、好適には、組成物の全重量
に対して、最大限30％、さらに好ましくは最大限15％以
下の量で存在する。最も好適には、成分（ｄ）は、組成
物の全重量に対して約0.5〜約10％、例えば約1.0％の量
で存在する。

またそれらの組成物は、好適には ｅ）像粘剤 を含有する。

適当な成分（ｅ）には例えば下記の物質がある。

e¹ 例えば商標名ユージスパート（Eudispert）（参
考、フィードラー、１巻、371−372頁）で市販されてい
る公知タイプのポリメチルアクリル樹脂。

e² 例えばエチル−、プロピル−、メチル−、ヒドロキ
シ−、プロピルメチル−およびカルボキシメチル−セル
ロースを含むセルロース誘導体。

e³ 例えばポリビニルアルコール類およびポリビニルピ
ロリドン類を含むポリビニル樹脂、並びにゼラチン、ア
ルギナート、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴ
ム、キサンタンゴムおよびポリアクリル酸、例えば商標
名カルボポール（Carbopol）（参考、フィードラー、１
巻、206−207頁）で市販されている公知製品を含む他の
ポリマー材料。

e⁴ 例えばシリカゲル、ベントナイトおよび珪酸マグネ
シウム−アルミニウム材料。

成分（ｅ）が存在する場合、好適には、組成物の全重量
に対して20％以下、さらに好ましくは10％以下の量で存
在する。最も好適には、成分（ｅ）は、組成物の全重量
に対して約0.5〜約15％、例えば約1.0〜約3.0％の量で
存在する。

さらにまた、これらの組成物は、好適には抗菌剤、例え
ばメチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコ
ニウムまたはベンジルアルコールを、組成物の全重量に
対して例えば0.05〜0.5％の量、またはベンジルアルコ
ールの場合2.0％以下、例えば約0.1％、またはベンジル
アルコールの場合約1.0％の割合で含有する。

代替的担体媒質には、担体前記有効成分に関する溶解度
基準を満たす疎水性材料がある。従って、例えば局所適
用に用いられるこの発明のさらに好ましい組成物は、 C²ａ）斜方晶系、好ましくは実質的非溶媒和性斜方晶系
シクロスポリン、例えばCY−A/X−III、例えば前記Ａ〜
A⁷のいずれか１つに記載されたもの、および ｆ）例えば上記の疎水性担体 を含有する。

存在する成分（ａ）の量は、好適にはC¹項記載の組成物
に関して前述した量である。適当な成分（ｆ）には、例
えば石油誘導体、例えば鉱油、脂肪およびゼリー、例え
ばペトロラタム（鉱物脂肪または石油ゼリー）、液体ペ
トロラタム（流動パラフィンまたは液体パラフィン）、
または商標名バセリン（Vaseline）（参考、フィードラ
ー、前出、２巻、986頁）で市販されている公知製品、
並びに非イオン性ラノリンに基づく誘導体、例えば商標
名アマーコール（Amerchol）で市販されている製品、例
えばアマーコールCAB（フィードラー、１巻、119−120
頁）がある。

さらに好適な成分（ｆ）には、例えば天然または飽和植
物油および脂肪、例えばミグリオール（Miglyol）の商
標名で市販されている公知分別ココヤシ油、例えばミグ
リオール812（参考、フィードラー、２巻、616頁）およ
び落花生および飽和落花生油、並びに高級脂肪族または
分枝鎖アルコールおよび脂肪族エステル、例えばステア
リルアルコール、セチルパルミテートおよび２−オクチ
ルドデカノール［ユータノール（Eutanol）Ｇ（参考、
フィードラー、１巻、375頁）の商標名で市販されてい
る、公知］がある。

また、これらの組成物は、前記成分（ｄ）および（ｅ）
のうち１種またはそれ以上並びに例えば前記の抗菌剤の
うち１種またはそれ以上を含有し得る。

特に、これらの組成物は、さらに１種またはそれ以上の
成分（ｄ）を、組成物の全重量に対して好適には最大限
30重量％以下、さらに好ましくは最大限20重量％の量、
好適には約１〜約15重量％の量で含有し得る。

また、C²の乳化剤成分（ｄ）を含有する疎水性基剤によ
る組成物は、さらに水を加えることによりクリームまた
は乳液の形で製造され得る。得られたクリームまたは乳
液は、水中油または油中水のいずれかのタイプであり得
る。すなわち、それらの組成物に存在する水の量は、組
成物の全重量に対して例えば５〜80％、好適には20〜70
％の範囲で変動し得る。

成分（ｅ）／抗菌剤を混入させる場合、それらの量は、
重量C¹記載の本発明組成物に関して記載した数値と同一
または類似オーダーである。

勿論、局所形態の適用量は、組成物の濃度、処置される
べき状態および所望の効果、並びに皮膚適用の場合には
被覆される領域により異なる。例えば乾せんまたはアト
ピー性皮膚病の処置における、皮膚適用組成物の場合、
一般に適用量は、所望の部位への例えば１日２回の投与
に際し、約0.1〜約5mg/cm²、例えば約0.5mg/cm²程度の
シクロスポリン用量を十分に与える量である。眼用製剤
の場合、投与は、好適には１日１〜３回各々の目に点眼
形態で適用される、約0.1〜約10％、例えば1.0または2.
0重量％のシクロスポリンを含有する製剤を用いて実施
され得る。（例えば関節疾患、例えばリウマチ様関節炎
の処置における、例えば、皮下、筋肉内または他の非経
口注射、例えば特に関節内注射用、または例えば乾せん
の処置における病変部内注射用の注射可能形態） 注射に適した分散液、懸濁液、乳液等の組成物は、当業
界で一般的に使用されている公知技術に従い、例えば適
当な乳化剤、界面活性剤、安定剤または凝集剤等を加え
て、微細粒子斜方晶形態のシクロスポリンを適当な液体
担体媒質に分散、懸濁または他の方法で分配させること
により製造され得る。好ましくはそれらの組成物におけ
るシクロスポリン成分は、＜100μＭ、さらに好ましく
は＜50μＭ、最も好ましくは＜20μＭの平均粒子サイズ
を有する。好適には平均粒子サイズは、0.1または0.5か
ら示された20、50または100μＭ最大値以下の範囲であ
る。

例えば皮下または筋肉内注射用の注射可能形態で例えば
デポー作用の達成を意図する場合、大きな粒子サイズの
使用が可能である。それらの形態が病変部位内適用また
は特に関節内注射を目的とする場合、さらに微細な粒子
製剤の使用が指示される。これらの使用において、適当
な平均粒子サイズは、例えば約0.1または約0.5〜約20μ
Ｍの範囲、例えば約５〜15μＭである。

注射可能形態における粒子の安定を図るため、例えば小
さな粒子を犠牲にして大きな結晶粒子のサイズが増加す
るのを避けるため、粒子は可能な限り均一なサイズを有
するのが好ましい。好適には最大および最小粒子サイズ
間の変動は、約50μＭ、さらに好ましくは約20μＭを越
えない。

適当な粉砕方法、例えば微粉化を用いて所望の粒子サイ
ズを達成することにより、粒子サイズ変動を最小限に抑
え、断片状粒子の存在を回避し、結晶表面の修飾を避
け、例えば湿潤特性を保持し、そして必要とされる無菌
必要条件をさらに容易に満たすことが可能であるが、一
般的には未粉砕微結晶、すなわち前述の所望のサイズに
関する必要条件を満たす程度に成長した結晶の使用が好
ましい。

すなわち、この発明による注射可能組成物は、 C³ａ）微細粒状斜方晶形、好ましくは実質的非溶媒和性
斜方晶形シクロスポリン、例えばCY−A/X−III、例えば
前記Ａ〜A⁷のいずれか１項、特に前記A⁶およびA⁷項記載
のものを、 ｂ）注射可能担体媒質 内に分布した状態または分布可能な状態で適当に含む。

適当な担体媒質は特に医薬品用水を含む。

さらにC³項記載の組成物は、好適には ｇ）担体相全体における粒子の分布を補助または維持す
るための、界面活性剤、例えば分散剤または乳化剤およ
び／または凝集剤 を含有する。

適当な界面活性成分（ｇ）には、ポリオキシエチレン−
ソルビタン脂肪酸エステルまたはポリソルベート、例え
ば前記（d³）項記載のもの、例えばトウィーン80または
ポリソルベート80（参考、フィードラー、２巻、746
頁）がある。適当な凝集剤（ｇ）には、エチレンジアミ
ンテトラアセテートおよびその塩類、例えばカルシウム
EDTAおよびナトリウムEDTA、並びに他の均等なキレート
剤、およびペプチド化剤、例えばこはく酸またはくえん
酸がある。

粒子サイズ分布を維持するために、好適には安定剤もま
た混入される。適当な安定剤には、例えばゼラチンまた
は修飾ゼラチン、例えばジェラファンディン（Gelefund
in）およびヘマッセル（Haemaccel）の商標名で市販さ
れている公知ホエー（plasma）増量剤または高度精製コ
ラーゲン加水分解物の冷水可溶性ゼラチンがある。

また上記C³記載の組成物は、１種またはそれ以上の抗菌
剤、例えば前記抗菌剤およびペプチド化剤、例えばこは
く酸またはくえん酸を含有し得る。

前記C³に記載された組成物中の（ａ）：（ｂ）成分比
は、好適には1:10〜1:1000の範囲、好ましくは1:50〜1:
200の範囲、例えば約1:100（重量比）である。

粒子安定性を過度に妨げないために、成分（ｇ）として
存在する界面活性剤は、好ましくはごく低濃度、例えば
成分（ａ）の重量に対して0.1〜2.0％、好適には約１重
量％の濃度で存在する。凝集剤が存在する場合、凝集剤
対成分（ａ）の重量比は、好適には1:3〜1:8程度、例え
ば約1:5（重量比）である。安定剤が存在する場合、成
分（ａ）対安定剤の比は、好適には1:5〜1:30程度、さ
らに好ましくは1:10〜1:30、例えば約1:20の重量比であ
る。ペプチド化剤が存在する場合、ペプチド化剤対成分
（ａ）の比は、好適には1:1〜1:10程度、例えば約1:15
である。

勿論、この発明による注射用単位用量形態に存在するシ
クロスポリンの量は、例えば処置される状態、注射部位
および所望の効果、例えばデポー作用または周囲組織へ
の比較的速い放出のいずれを所望するかにより異なる。
好適には個々の単位用量形態は、１用量当たり約10〜50
0mg、特に約20〜100mgのシクロスポリンを含有する。

またこの発明による単位用量形態が、さらに複合システ
ム、例えばダブルチャンバ注射器または注射筒（すなわ
ち、粒状シクロスポリンは他の好適な成分、例えば安定
剤または抗菌剤と一緒に第１チャンバに保持され、担体
媒質は第２チャンバに保持される）を含み、２つのチャ
ンバの成分が、例えば注射器のプランジャーを動かすこ
とにより混合される場合も考えられる。これらのダブル
チャンバ注射器システムは当業界でよく知られており、
それらを含む単位用量形態もこの発明の範囲内に含まれ
るものと理解すべきである。

（例えば前述の自己免疫および他の疾患および状態の処
置において、例えば移植拒絶の予防を目的とする、経口
用量形態） 前述の通り、この発明による経口用量形態は一般的に関
心が薄く、あまり好まれていないが、これらの形態もま
たこの発明の範囲内に含まれる。

この発明による経口用量形態は、当業界において周知で
あり実際に用いられている適当な担体または担体媒質を
用いて製造され得る。液体または半固体経口用量形態
は、例えば斜方晶系のシクロスポリン、例えばCY−A/X
−IIIを、医薬的に許容し得る希釈剤または担体（ただ
し、結晶形態はそれ自体不溶性または実質的に不溶性で
ある）と共に含有し得る。これらの担体および希釈剤に
は、例えば、前記（d¹）項記載の天然植物油トリグリセ
リドとポリアルキレンポリオールとのエステル交換生成
物、例えばラブラフィル、並びに前記（d²）項記載の天
然または水素化ひまし油とエチレンオキシドとの反応生
成物、特に液体クレモフォー製品、例えばクレモフォー
ELが含まれる。

シクロスポリンは、好ましくは、例えば0.5〜200μＭ、
特に例えば0.5〜30μＭ程度、好ましくは20μＭ未満、
例えば0.5〜10μＭの平均粒子サイズを有する微細粒子
形態で存在する。

投与を便利にするため、前記組成物は好適にはゼラチン
硬または軟カプセルに充填される。

この発明による経口投与用単位用量形態は、好適には１
単位用量当たり約25〜約75、または200以下、例えば約5
0または100mgのシクロスポリンを含有する。これらの形
態を例えば１日１〜４回投与すると、例えば入手可能な
シクロスポリン経口溶液を用いる慣用的シクロスポリン
療法を用いた場合と同じまたは同等程度の、個々の患者
における血清シクロスポリン濃度（例、ラジオイムノア
ッセイにより測定）が達成される。

この発明による医薬組成物の構成成分としてこの明細書
に記載または示され成分は、必要とされる医薬適用に適
しているものとして、例えば経口投与用組成物の成分の
場合には、医薬的に許容し得るものとして、また局所投
与用組成物の成分の場合には、局所的、例えば皮膚また
は眼科的に適用し得、許容し得、または耐容し得るもの
として理解されるべきである。

さらに、前記経路に対して均等内容または代替的経路に
よる投与用の製剤形態も、当技術分野の熟練者には明白
なものである。

以下、実施例によりこの発明の様々な態様を各々説明す
る。

［実施例］ 実施例１ CY−A/X−IIIの製造 ａ）100gの無定形シクロスポリンを、50℃で400gのポリ
エチレングリコール300に攪はんしながら溶解する。溶
解完了後、直ちにCY−A/X−IIIの形成が始まる。溶液を
24−48時間約35−40℃で放置して結晶化を完了させ、次
いで激しく攪はんしながら1000mlの水で希釈する。得ら
れた沈澱をろ過により分離し、H₂Oで洗浄して残存ポリ
エチレングリコールを除去し、乾燥すると、実質的に純
粋形態でCY−A/X−IIIが得られる。mp＝195℃、粒子サ
イズ＝約100−200μＭ。

CY−A/X−III形態は、上記手順と同様であるが、ポリエ
チレングリコール300の代わりに溶媒として下記材料を
用いても製造され得る。

各場合において、得られた平均粒子サイズは、約50〜約
200μＭ程度である。測定された格子構造は前述の通り
である。Ｘ線回折データについては後記第３表および第
４図に示す。

実施例２ CY−A/X−IIIの製造 20gのシクロスポリン［CY−A/X−Ｉとして）を60mlのエ
タノールに溶かし、＞60℃で減圧下蒸留により最初の体
積の６分の１に濃縮する。次いで、160mlのポリエチレ
ングリコール（分子量300）＋20mlのH₂Oを300rpmで攪は
んしながら50−85℃でゆっくりと加える。超音波振動器
／攪はん器を設置し、20000cpcで稼動させる。65−75℃
で３〜５分間にわたって核形成が開始される。次に、得
られた分散液を、700rpmでの攪はんおよび超音波振動を
続けながら10−20分間にわたり直線的に40℃に冷却す
る。得られた濃厚ペースト状混合物をろ過し、ポリエチ
レングリコール（分子量300）／H₂O（3:1、体積比）で
リンスし、温水（30℃）で洗浄し、50℃で高度真空下乾
燥すると、純粋形態のCY−A/X−IIIが得られる（mp＝19
2℃、粒子サイズ＝３−15μＭ）。測定された格子構造
は前述の通りである。Ｘ線回折データについては後記第
３表および第４図に関連して示す。

実験を反復すると、結晶サイズは、工程の持続時間では
なく核形成温度および結晶成長速度に影響されることが
示された。すなわち、約75℃で核形成を開始し、同温度
で結晶化を続けることより、約50μＭの平均結晶粒子サ
イズが得られる。

実施例３ 経口投与用製剤形態の製造 3.1ゼラチン封入製剤Ｉ ジェルシア44/14に実施例１の手順に従い得られたCY−A
/X−III（20重量％）を含む懸濁液を、平均CY−A/X−II
I粒子サイズが0.5〜10μＭ程度になるまで、コロイド状
ミルを用いて高温で粉砕する。得られた粉砕懸濁液250m
g分量をゼラチン硬カプセル（サイズ２）中に仕込む。
各々有効成分として50mgのシクロスポリン（CY−A/X−I
IIとして）を含有する。

3.2ゼラチン封入製剤II 実施例１の手順に従い得られたCY−A/X−IIIを、平均CY
−A/X−III粒子サイズが0.5〜20μＭ程度になるまでコ
ロイド状ミルで粉砕する。次いで50mg分量を200gのクレ
モフォ−ELと緊密に混合し、ゼラチン硬カプセル（サイ
ズ２）に充填する。各々有効成分として50mgのシクロス
ポリン（CY−A/X−IIIとして）を含有する。

実施例４ 局所適用製剤の製造 4.1ゲル製剤Ｉ 実施例１の手順に従い得られたCY−A/X−IIIを、エア・
ジェットミルを用いて微粉化する。60−70μＭの最大粒
子サイズおよび２−10μＭの平均粒子サイズを有する微
粉化生成物を合わせ、常法で下表に示された成分と混合
することにより、例えば乾せんの処置における局所適用
に適した10重量％のシクロスポリン（CY−A/X−IIIとし
て）を含有する水性ゲルが得られる。

成分 重量％ ａ）シクロスポリン（微粉化CY−A/X−III） 10.0 ｂ）ポリアクルル酸（カルボポール934P） 0.5 ｃ）NaOH溶液（５％） 3.0 ｄ）メチルパラベン 0.07 ｅ）プロピルバラベン 0.03 ｆ）H₂O（医薬品用） 適量加えて100.0％ 4.2ゲル製剤II ａ）を上記4.1の場合と同様に製造する。ｃ）、ｆ）お
よびｇ）を温めながらｂ）に溶かし、得られた混合物を
室温に冷却する。次いでこの溶液を水ｈ）に分散させ
る。ｄ）を加え、全体をホモジネートして分散を遂行す
る。ａ）を加え、混合物を再びホモジネートする。ｅ）
を加えて攪はんしながら中和し、生成したゲルを、例え
ば乾せんでの処置での局所適用に用いられる崩壊可能な
管に充填する。

4.3軟膏製剤 ａ）を上記4.1の手順で製造する。ｂ）、ｃ）および
ｄ）を一緒に溶かして攪はんし、ａ）を約30℃で加え、
ホモジェナイザーを用いて粒子を分布させる。得られた
軟膏を冷却し、例えば乾せんの処置での局所適用に用い
られる崩壊可能な管に充填する。

4.4クリーム製剤 成分 重量％ ａ）シクロスポリン（微粉化CY−A/X−III） 1.0 ｂ）ポリソルベート60 5.0 ｃ）セチルステアリルアルコール 10.0 ｄ）グリセリン85％ 10.0 ｅ）白色ペトロラタム 24.0 ｆ）メチルパラベン 0.07 ｅ）プロピルパラベン 0.03 ｆ）H₂O（医薬品用） 49.0 100.0％ 上記4.1の手順でａ）を製造し、上記4.3の場合と同様に
成分ｂ）〜ｈ）を合わせ、例えば乾せんの処置での局所
適用に用いられる崩壊可能な管に充填する。

4.5軟膏製剤 ポリエチレングリコール300に20重量％のCY−A/X−III
（実施例１の手順に従い得られた）を含む懸濁を、平均
CY−A/X−III粒子サイズが２〜10μＭ程度になるまで、
浸漬粉砕する。得られた粉砕生成物10gを常法で50gのポ
リエチレングリコール300および40gの溶融ポリエチレン
グリコール1500と混合すると、例えば乾せんの処置に用
いられる、局所適用に適した10重量％のシクロスポリン
（CY−A/X−IIIとして）を含有する水分散性濃厚懸濁ペ
ーストが得られる。

4.6ゲル製剤 成分 重量％ ａ）シクロスポリン（微粉化CY−A/X−III） 1.0 ｂ）ラブラフィルM1944CS 1.0 ｃ）ポリエチレングリコール300 30. 0 ｄ）ベンジルアルコール 1.0 ｅ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース （メトセールE4M） 2.5 ｆ）H₂O（医薬品用） 64.5 100.0％ ａ）を上記4.1の場合と同様に製造する。ｂ）,c）およ
びｄ）を混合し、ｆ）を加え、混合する。次いでａ）を
ホモジナイゼーションにより生成した混合物に懸濁す
る。次いで、ゲル形成が完了するまでｅ）を攪はんしな
がらゆっくりと加える。次いで、例えば乾せんの処置に
おいて局所適用される崩壊可能な管にゲルを充填する。

4.7ゲル製剤 成分 重量％ ａ）シクロスポリン（微粉化CY−A/X−III） 5.0 ｂ）ポリエチレングリコール300 30.0 ｃ）グリセリルモノステアレート 5.0 ｄ）メチルパラベン 0.07 ｅ）プロピルバラベン 0.03 ｆ）カルボポール934P ｇ）水酸化ナトリウム 6.0 ｈ）H₂O（医薬品用） 52.9 100.0％ 上記4.1の手順でａ）を製造する。ｃ）、ｄ）および
ｅ）を温めながらｂ）に溶かす。温めた混合物をホモジ
ナイゼーションによりｈ）に分散させ、室温に冷却す
る。次いでａ）およびｆ）を加え、全体をホモジネート
する。次いでｇ）を加え、ゲル形成を完了する。得られ
たゲルを、例えば乾せんの処置において局所適用される
崩壊可能な管に充填する。

4.8クリーム製剤（油中水） 成分 重量％ ａ）シクロスポリン（微粉化CY−A/X−III） 2.0 ｂ）アマーコールCAB 5.0 ｃ）ミグリオール812 10.0 ｄ）白色ペトロラタム 53.0 ｅ）H₂O（医薬品用） 30.0 100.0％ ａ）を上記4.1の場合と同様に製造し、温めてモノジネ
ートしながらｅ）中ｂ）により分散させる。ｃ）および
ｄ）を一緒に溶融し、混合し、強くホモジナイゼーショ
ンしながら混合物を先に得られた分散液に加え、全体を
冷却すると、脂肪質白色クリームが得られる。これを、
例えば乾せんの処置において局所適用される崩壊可能な
管に充填する。

4.9ゲル／クリーム製剤 上記実施例4.1〜4.8を反復するが、ただしシクロスポリ
ン成分として実施例２の結晶生成物を直接使用する。

実施例５ 5.1例えば非経口適用される注射可能形態常用技術によ
り下記成分を用いてCY−A/X−III懸濁液を無菌条件下で
製造する。

成分 重量（mg） ａ）シクロスポリン（CY−A/X−III） 20.0 ｂ）ポリソルベート80 4.0 ｃ）カルボキシメチルセルロースナトリウム 5.0 ｄ）NaCl 9.0 ｅ）ベンジルアルコール 9.0 ｆ）H₂O（注射用） 最終的に容量1.0mlとする 得られた製剤の有効成分放出特性は、成分ａ）の平均粒
子サイズに左右される。すなわち、長い期間に及ぶ作用
が要求される場合、大きな平均粒子サイズを有するCY−
A/X−III製品（例、実施例１の手順により直接得らせる
100−200μＭ）が選ばれる。比較的短い期間に及ぶ作用
が要求させる場合、比較的小さな平均粒子サイズを有す
るCY−A/X−III製品（例、実施例１生成物の微粉化また
は粉砕により得られる、例えば粒子サイズ0.5−10μ
Ｍ）が選ばれる。得られた懸濁液を、乾せんの処置にお
ける非経口投与用または病変部内注射用の注射用アンプ
ルに充填すると、例えばデポー効果が与えられる。

特に好ましい態様の場合、この実施例は、上記実施例２
に従い製造された、５−15μＭの粒子サイズを有するCY
−A/X−III（無菌条件下で製造）を用いて行なわれる。

5.2例えば関節内注射用の注射可能形態関節内投与に適
した注射可能形態は、下記成分を用いて製造される。

成分 重量（mg） 組成物Ａ ａ）シクロスポリン（CY−A/X−III） 10.0 ｂ）カルボキシメチルセルロースナトリウム 10.0 ｃ）NaEDTA 2.0 ｄ）H₂O（注射用） 最終的に容量1.0mlとする 組成物Ｂ ａ）シクロスポリン（CY−A/X−III） 10.0 ｂ）ポリソルベート80 0.1 ｃ）くえん酸 2.0 ｄ）H₂O（注射用） 最終的に容量1.0mlとする 製剤化は、無菌条件下標準的技術に従い実施される。成
分（ａ）は、実施例２の手順に従い無菌条件下で製造さ
れた、３−15μＭの粒子サイズを有する未粉砕微結晶を
含む。得られた組成物を再び無菌条件下で注射用、例え
ばリウマチ様関節炎の処置に用いられる関節内注射用ア
ンプルに充填する。

この発明による組成物の有利な特性は、動物試験モデル
および臨床で立証され得る、すなわち、例えば乾せんま
たは皮膚病の処置における、皮膚適用を意図したこの発
明による組成物の特別な有用性は、下記試験モデルにお
いて立証され得る。

モルモットにおけるアレルギー性接触皮膚炎（DTH試
験） アセトン／オリーブ油（1:1）中２％ジニトロフルオロ
ベンゼン（DNFB）50μｌを右耳の内側に適用することに
より、モルモット（ハートレイ、雄、400−500g）を感
作する。７日後、アセトン／オリーブ油（1:4）中0.5％
DNFB20μｌを、毛を剃った右および左脇腹の印を付けた
領域に適用することにより動物を再処置する。この２回
目の攻撃暴露がアレルギー性炎症を誘発し、皮膚の発赤
および細胞浸潤（厚くなる）に導く。200−250mgの量の
試験組成物をスパチュラにより右脇腹のDNFB処置領域に
適用する。左脇腹も対照としてプラセボにより同様に処
置する。試験組成物／プラセボの適用は、攻撃後、20分
間、８時間、24時間、32時間および48時間の間隔で５回
行なわれる。適用部位の皮膚の厚さについては、皮膚を
折り曲げ、これの厚さを計ることにより各適用前および
最終適用の８時間後に再び測定する。また、発赤または
炎症の度合を０〜４の尺度で視覚的に評価する。炎症反
応の予防における試験製剤の効果は、プラセボ処置した
脇腹に関して記録された結果と比較することにより測定
される。

上記実施例4.1および4.5による組成物（ただし、0.1重
量％のシクロスポリン、CY−A/X−IIIを含有）を用いた
上記試験モデルで得られた結果を、プラセボの場合およ
び0.1％シクロスポリン常用経口溶液形態を局所適用し
た場合と比較した結果を添付図面第１、２および３図に
示す。（この試験モデルでは、その非常に優れた感度を
考慮して0.1％CY−A/X−III濃度を使用する。試験組成
物は、実施例4.1および4.5と全く同様の要領であるが、
シクロスポリン成分を0.1gに減らし、実施例4.1の場合
には水、および実施例4.5の場合にはポリエチレングリ
コール成分を各々9.9g添加で補うことにより製造され
る。） 各図では、測定された皮膚の厚さを時間に対してプロッ
トする。第１図は、慣用の市販されている経口飲用液形
態で常用的に適用される0.1重量％シクロスポリンを用
いた結果をプラセボの場合と比較している。プラセボの
場合と比べ、反応において僅かであるが微々たる減少が
経口溶液の場合に示されている。第２および３図では、
各々実施例4.1および4.5による0.1重量％シクロスポリ
ン含有組成物を用いた結果をプラセボの場合と比較して
いる。両場合において、初回適用後および実験完了まで
の処置期間全体を通じてプラセボの場合と比べると皮膚
の厚さのかなりの減少が達成される。

また、この発明による組成物の有用性は、例えば次の要
領で行なわれる臨床試験で立証され得る。

臨床試験：局所（皮膚）適用による乾せんの処置 この試験は、無作為プラセボ対照二重盲検構想で行なわ
れる。各患者に対し２箇所の対称的病変部に活性組成物
およびプラセボ（賦形剤のみ）を同時に投与する。活性
およびプラセボ組成物の割り当ては、左右病変部に無作
為に行なわれる。

18−70歳の男性および女性（閉経後、手術により不妊ま
たは経口避妊薬を用いて妊娠試験では陰性）を含む12〜
24名の患者から成る群において選択された対象を取り上
げる。

包括基準は、ａ）文書化された承諾およびｂ）臨床的に
定義され、安定した慢性プラーク乾せんを含む。少なく
とも２つの中程度ないし重症の左右対称病変部を要し、
各々４〜25cm²の面積および０〜９の範囲の尺度で＞５
の重症度スコアを有する。このスコアは、紅斑、規模お
よび皮膚の厚さの３つのパラメーターの各々に関する０
（最も軽症）〜３（最も重症）の個々のスコアの合成で
ある。両側の病変部は、同一患者内で比較できなければ
ならない（すなわち、重症度スコアまたは面積において
20％を越える差異が無い）。

次の除外基準が適用される。

ａ）研究者の意見で、試験に累を及ぼす医学的状態。

ｂ）最近２箇所月以内の全身的乾せん治療（PUVA、メト
トレキセート、ステロイド、レチノイド、シクロスポリ
ン）。

ｃ）試験開始前の最後の２週間以内に試験用に選択され
た病変部における特異的局所処置［無関係な物質（例、
白色ワセリン）またはサリチル酸含有製剤（10％以下）
を除く］。

ｄ）乾せんが自然に改善されているか、処置せずに拡大
しているか、または治療の中止により元へ戻っていると
思われる患者。

ｅ）試験医薬成分に対する既知の過敏性。

ｆ）医者の指示に正確には従わないと思われる非協力的
な患者、または定期的な診断を受ける気が無いかまたは
不可能な患者。

ｇ）試験登録前の１箇月以内の試験的薬剤による処置。

ｈ）重症付随疾患、特に130マイクロモル/lを越える血
清クレアチニンを呈する腎臓機能不全。

ｉ）高血圧症（座位で５分後、診断血圧＞95mmHg）。薬
剤で高血圧症を抑えている患者は試験に含まれる。

ｊ）皮膚癌を含む、悪性腫ようまたは悪性腫ようの病
歴。

ｋ）急性の細菌、ウイルスまたは真菌に関連した皮膚病
変。

ｌ）妊娠、授乳期間。

ｍ）アルコール中毒、薬物濫用、精神病または情緒的も
しくは知的問題の病歴を有する患者。

ｎ）他の免疫抑制剤、化学治療剤、腎臓毒性の可能性を
有する化合物（例、アミノグリコシド）およびシクロス
ポリンの薬物動力学性と相互作用することが知られてい
る薬剤（ケトコナゾール、エリスロマイシン、フェニト
イン、フェノバルビトン、リファンピシン、INH、カル
バマゼピン、ナトリウムバルプロエート）による連続的
付随治療を必要とする患者。

ｏ）試験研究室における正常限界から外れた異常な基礎
試験値＞15％を呈する患者。

ｐ）身体検査において臨床的に重大な発見が為された患
者。

使用された試験組成物は、上記実施例4.1〜4.9のいずれ
か１つによるものである。例、実施例4.2の１％組成物
Ｂまたは実施例4.3の10％組成物Ｂ。

各患者に２−パネルラベルを貼付した20gのコードされ
た管１組を与える。ラベルの色は、右側に適用すべき物
質には青および左側の方には赤とする。さらに、左また
は右の処置されるべき側、試験コード、研究者名、患者
番号および処置開始日をラベルの各パネルに記載する。
ラベルの切り取り用パネルを事例記録書式に貼付する。

試験医薬は１日２回朝および夜に適用されるが、適用量
は病変部のサイズにより異なり、0.2〜2.0mg（シクロス
ポリン）／cm²の１日シクロスポリン用量を与える量
（例、一連の試験では１cm²当たり約0.5mgのシクロスポ
リン）である。プラセボは等量適用される。試験組成物
もプラセボも25cm²を越える体表には適用されず、１週
間当たり1g以下のシクロスポリンが適用される。各臨床
診断では、医薬／プラセボ管を秤量し、局所適用される
一日用量を測定する。使捨て手袋を着用し、試験組成物
およびプラセボ適用毎に取り替えることにより、交差汚
染を避ける。投与および処置領域の洗浄の間に少なくと
も３時間経過させる。初回適用を監視し、患者指示シー
トを与える。処置継続期間は４週間である。それより早
く病変の完全なクリアランスが生じた場合、第４週まで
処置を続ける。試験開始前（第−１週）、試験開始時
（第０週）並びに開始後第１、２、３および４週に患者
を検査する。

皮膚科学的評価（局所乾せん重症度指数またはLPSI）
は、下記の０−３数値尺度を用い、薬物療法に含まれな
い同一研究者により評価される。

全LPSI範囲＝赤斑＋規模＋厚さ＝０〜９の値が評価され
る。試験を開始するためには、両選択病変部において少
なくとも２つの兆候が中程度ないし重症であることを要
する（LPSI＞５）。

開始時および各臨床診断時において、処置病変領域が評
価される（開始時のサイズ：各プラークに関して４〜25
cm²）。領域は、赤斑、規模、厚さの３基準の１つまた
はそれ以上の存在により評価される。病変領域内の色素
沈着は領域評価において考慮されない。

処置前（第−１週）および処置後（第４週）にプラーク
を写真により記録する。３枚の写真（両病変を一緒に示
した写真１枚および各病変を示す写真）を撮影する。

下記の尺度を用いて患者のインタビューから写真を評価
する。

０＝無し。

１＝極小：時々衝動的にひっ掻く。

２＝中程度：頻繁に衝動的にひっ掻く。

３＝重症：非常に頻繁に衝動的にひっ掻き、睡眠が妨げ
られ得る。

試験終了時に、治療に対する全体評価を下記基準に従い
行う。

−一掃＝100％消散 −著しい改善＝LPSIの少なくとも66％減少、および／ま
たはプラーク面積の少なくとも66％減少。

−中程度の改善＝LPSIの65％ないし33％の減少、および
／またはプラーク面積の65％ないし33％の減少。

−乏しい改善＝LPSIの32％未満減少、および／またはプ
ラーク面積の32％未満減少。

−悪化＝病気の再燃。

治療の成功は、病変が「一掃」されたかまたは「著しい
改善」を呈する場合として定義する。

また、医者および患者は、下記の基準に従い左側または
右側の薬物効果に関する優先性を示す。

・左側が明確に良好。

・左側が僅かに良好。

・差異は検出不可能。

・右側が僅かに良好。

・右側が明確に良好。

処置の終了後に効果を試験するため、基線から処置後第
４週までのスコアの変化に関してシクロスポリン処置側
およびプラセボ処置側間における１組の処置に対するウ
ィルコキソン−サイン・ランク試験により、対象LPSIス
コアおよび病変領域を比較する。

さらに別の比較も全て（他の時点における比較および効
果に関する残りのパラメーター）、それらに伴うｐ−値
も含め、試験経過の記録として採用する。

上記試験において、対象は、プラセボを投与した側と比
べて、シクロスポリン含有組成物が適用された側では、
乾せん病変の著しい改善、例えば赤斑、規模および皮膚
の厚さに関するLPSIスコアの著しい改善を呈する。主観
的改善もまた、プラセボ処置側の場合と比べたシクロス
ポリン処置側におけるかゆみの記録の改善と一緒に記録
される。

また陽性結果は、下記基準の３項またはそれ以上により
診断された接触皮膚炎を呈する対象における並行設計試
験において得られる。

−かゆみ −典型的組織および分布：成人における屈曲性苔せん化
状または線状、幼児および子供における顔面および伸筋
病変併発、 −慢性または慢性的にぶり返す皮膚炎、 −アトピー（ぜん息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮
膚炎）の個人的または家族的病歴、 上記事項に、乾燥症、魚鱗せん／手掌線過多症／毛孔角
化症、即時（Ｉ型）皮膚試験反応性、高血清IgE、発病
の若年性（＜５才）、皮膚感染症［特に、スタフィロコ
ッカス・アウレウス（Staph.aureus）および単純性ほう
疹］／損傷された細胞（介在）性免疫傾向、非特異的手
または足部皮膚炎傾向、乳頭湿疹、口唇炎、反回性結膜
炎、デニー−モルガン下眼かしゅうへき（infraorbital
fold）、円錐角膜、前嚢下白内障、眼か不明瞭、顔面
蒼白／顔面赤斑、白色ひこう疹、全頸部しゅうへき、発
汗時のそうよう、ウールおよび脂質溶媒に対する過敏
症、毛嚢周囲悪化、食物過敏症、環境的／感情的要因に
より影響される経過および白色皮膚描記症／遅発白変
（delayed blanch）を含む小さな特徴の中の３項または
それ以上を加える。試験期間は３週間であり、かゆみ、
赤斑、しん出、表皮剥離および苔せん化から成るパラメ
ーターに関して０〜３の尺度で評価を行う。

上記実施例4.1〜4.9記載の１−10％シクロスポリン含有
局所製剤、例えば実施例4.7による5.0％組成物もまた、
アレルギー性接触皮膚炎および脱毛症の処置において有
効であるとが判った。

前述したことから、この発明はまた、 D.治療を受けているかまたはこれを必要とする対象にお
けるシクロスポリンの投与方法またはシクロスポリン治
療の実施方法であって、前記対象に斜方晶形、特に非溶
媒和性斜方晶系シクロスポリン（例えば上記Ａ〜A⁷のい
ずれか１項に記載されたCY−A/X−IIIとして）の有効量
を投与することを含む方法。

を提供するものである。

さらに具体的な態様においては、 D¹．治療を必要とする対象における免疫抑制または抗炎
症治療の実施方法であって、前記対象に斜方晶形、特に
非溶媒和性斜方晶系シクロスポリン（例えば上記Ａ〜A⁷
のいずれか１項に記載されたCY−A/X−IIIとして）の有
効量を投与することを含む方法 が提供される。

上記方法が適用され得る用途には、シクロスポリンの使
用、例えば移植拒絶の阻止に関して前述した疾患または
状態の処置、自己免疫またはリウマチ疾患の処置、免疫
系の望ましくない程度に高い応答を伴う他の疾患または
状態の処置、寄生虫感染症の処置、化学療法耐性の処
置、例えば抗腫よう性化学療法に対する腫よう耐性の撤
回並びに脱毛症の処置が含まれる。上記方法は、局所投
与による特に皮膚または目の病気または症状、例えば乾
せん、アトピー性または接触皮膚炎、角膜移植、結膜炎
およびブドウ膜炎の処置並びに関節内投与によるリウマ
チ様関節炎または関節の他の病気もしくは状態の処置に
適用され得る。

この発明は、別の態様において、 E.医薬用、例えば上記ＤまたはD¹に関して前述した病気
または状態の処置において用いられる、例えば免疫抑制
または抗炎症剤として用いられる、非溶媒和性斜方症形
シクロスポリン、例えばCY−A/X−III（例えば上記Ａ〜
A⁷のいずれか１項記載のもの）、並びに F.上記Ｅ項記載の用途に供される医薬組成物の製造に用
いられる、斜方晶形シクロスポリン、例えばCY−A/X−I
II（例えば上記Ａ〜A⁷のいずれか１項記載のもの） を提供する。

斜方晶系シクロスポリン、特にCY−A/X−IIIの同定を助
けるため、CY−A/X−III並びにこの明細書で前述した２
形態CY−A/X−ＩおよびCY−A/X−IIに関するＸ線粉末回
折データを下記第１〜３表に示す。添付の第４図は、第
１〜３表のデータが得られたＸ線粉末回折ダイヤグラム
を表したものである。この回折ダイヤグラムは、ギニア
−ドウォルフIIカメラを用い、CuKα放射（λ＝1.542オ
ングストローム）を用いて得られた。

この発明は、以下のものをもたらすことができる。

（１）非溶媒和斜方晶系シクロスポリン（Ciclospori
n）。

（２）ａ＝12.7オングストローム、ｂ＝15.7オングスト
ローム、ｃ＝36.3オングストローム、１非対称単位当た
りの体積＝1804立方オングストロームである結晶格子を
有する（１）記載のシクロスポリン。

（３）下記Ｘ線回折特性を呈する（１）記載のシクロス
ポリン。

（４）他の形態のシクロスポリンを一切含まないか、ま
たは実質的に含まない（１）記載のシクロスポリン。

（５）純粋または実質的に純粋な形態である、（１）記
載のシクロスポリン。

（６）微粒子形態である、（１）記載のシクロスポリ
ン。

（７）構成粒子が＜200μＭの平均粒子サイズを有す
る、（６）記載のシクロスポリン。

（８）構成粒子が0.5〜200μＭの平均粒子サイズを有す
る、（７）記載のシクロスポリン。

（９）構成粒子が＜25μＭの平均粒子サイズを有する、
（６）記載のシクロスポリン。

（10）主として非粉砕結晶材料により構成されている
か、または完全もしくは実質的に完全に構成されてい
る、（１）記載のシクロスポリン。

（11）構成粒子が非粉砕微晶性材料により主として構成
されているか、または完全もしくは実質的に完全に構成
されている、（６）記載のシクロスポリン。

（12）無菌または実質的に無菌状態である、（１）記載
のシクロスポリン。

（13）ａ）有効成分としての斜方晶系のシクロスポリン
と共に、 ｂ）医薬的に許容し得る希釈剤または担体を含有する医
薬組成物。

（14）シクロスポリンが前記組成物において、主として
または完全もしくは実質的に完全に斜方晶系態で存在す
る、（13）記載の医薬組成物。

（15）斜方晶系シクロスポリンを含む少なくとも１つの
区画または相を有し、前記結晶形態が前記区画または相
全体に分布しているかまたは分布可能である、（13）記
載の医薬組成物。

（16）非溶媒和斜方晶系のシクロスポリンを含有する
（13）記載の医薬組成物。

（17）局所適用または注射もしくは注入による適用が可
能な水分散性濃厚懸濁形態である、（13）記載の医薬組
成物。

（18）組成物の全重量に対して0.05〜30重量％のシクロ
スポリンを含有する、（13）記載の医薬組成物。

（19）シクロスポリン治療を受けているかまたはそれを
必要とする対象におけるシクロスポリンの投与方法また
はシクロスポリン治療の実施方法であって、斜方晶系シ
クロスポリンの有効量を対象に投与することを含む方
法。

（20）治療を必要とする対象における免疫抑制または抗
炎症治療の実施方法であって、前記対象に斜方晶系シク
ロスポリンの有効量を投与することを含む、（19）記載
の方法。

（21）シクロスポリンが、非溶媒和性斜方晶系のシクロ
スポリンである、（19）記載の方法。

（22）投与が局所または注射によるものである、（19）
記載の方法。

（23）投与が局所的眼もしくは皮膚適用、または病変部
内もしくは関節内注射によるものである、（19）記載の
方法。

【図面の簡単な説明】

第１、第２および第３図は、モルモットモデルを用いた
DTH試験において、それぞれ市販品、実施例4.1の製品お
よび実施例4.5の製品を、プラセボと比較したグラフで
ある。第4a図、第4b図および第4c図は、この発明で用い
る結晶の粉末回折を表わすＸ線写真である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｋ 1/14 (72)発明者 ヤスユキ・ウイケ スイス国ツェーハー‐4225 ブリスラッ ハ、レルヘンベーグ ２番 (72)発明者 ハンス・ペーター・ウェーバー スイス国ウェーハー‐4146 ホッホバル ト、ニッテンベルグ（番地の表示なし)

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】斜方結晶系（P2₁2₁2₁）であり、ａ＝12.7
   オングストローム、ｂ＝15.7オングストローム、ｃ＝3
   6.3オングストローム、１非対称単位当たりの体積＝180
   4立方オングストロームである結晶格子を有するシクロ
   スポリンＡ。
2. 【請求項２】斜方結晶系（P2₁2₁2₁）であり、ａ＝12.7
   オングストローム、ｂ＝15.7オングストローム、ｃ＝3
   6.3オングストローム、１非対称単位当たりの体積＝180
   4立方オングストロームである結晶格子を有するシクロ
   スポリンＡを有効成分とする、免疫抑制剤。
3. 【請求項３】斜方結晶系（P2₁2₁2₁）であり、ａ＝12.7
   オングストローム、ｂ＝15.7オングストローム、ｃ＝3
   6.3オングストローム、１非対称単位当たりの体積＝180
   4立方オングストロームである結晶格子を有するシクロ
   スポリンＡを有効成分とする、抗炎症剤。