SE503174C2 - Ciclosporinkristallformer, förfarande för dess framställning, farmaceutiska kompositioner innehållande densamma samt dess användning - Google Patents

Description

10 15 20 25 30 35 7 . [- ,.

Eïl: 1 !¿; q g I a störningar eller sjukdomar (inkluderande till exempel hemolytisk anemi, aplastisk anemi, trombocytopeni), systemisk lupus erythematosus, sklerodom, Wegeners granulomatos, dermatomyosit, hepatit, myasthenia gravis, psoriasis, ren röd blodkroppsanemi och idiopatisk polykondrit, kronisk aktiv Steven-Johnsons syndrom, idiopatisk sprue, autoimmun inflammatorisk termsjukdom (inklude- rande till exempel ulcerativ kolit och Crohns sjukdom), pemfigus, endocrin oftalmopati, Graves sjukdom, tipelsklsros, primär biliär cirros, (diabetes mellitus typ I), poeterior), vernal konjunktivit, sarkoidos, mul- primär juvenil diabetes Behcets sjukdom, uveit (anterior och keratoconjunctivitis sicca, interstitial lungfibros, psoriatisk artrit och glomerulonefrit (med och utan nefrotiskt syndrom. till exempel inkluderandef idiopatiskt nefrotiskt syndrom eller minimal förändringsnef- ropati).

Andra undersökta områden har innefattat potentiell använd- barhet som anti-parasitiskt medel, medel, handling av malaria, kocciodiomukosis och schistoeomiasis, i synnerhet anti-protozo- där tänkbara föreslagna användningar har innefattat be- lik- som användning för reversering av tumörresistens mot kemotera- peutisk, till exempel cytostatisk, harväxt, till exempel för behandling av alopeci. terapi och för att befrämja I fast tillstånd existerar Ciclosporin i saväl amorf och kristallin form. tetragonal som en ortorombisk modifikation kända.

Den tetragonala modofikationen (P41), vilken häri enkelhets skull ocksa benämnas "CY-A/X-I", X det kristallina tillståndet är saväl en för beskrivs tillsammans med processer för dess framställning i exempelvis österrikisk patentskrift 353 961. CY-A/X-I har ett gitter a=b= 41,2 Å, 13,8 Å c= en volym per asymmetrisk enhet = 1974 A3, en smältpunkt vid cirka 140-150°C och innefattar cirka två molekyler H20 per Ciclosporinmolekyl.

En första ortorombisk medifikation (P212121) kan erhallas genom omkristallisation ur diisopropyleter, sasom diskuteras i en artikel med titeln 'Total synthesis - change in molecular structure - biological effetc: Wenger i ”Sandorama” 1984/III.

Ciclosporin as example" av R.

Denna-speciella modifikatienf- -W innefattar ett Ciclosporinldiisopropyleter (ca 1:2) -solvat med ett kristallgitter med a = 12,5 A, b = 22,9 Å, c = 28,4 Å, volym 10 15 20 25 30 _35 O? k ...__\ Wfi I-. l CTI per asymmetrisk enhet = 2027 A3 och en smältpunkt vid ca 150°C.

Ortorombiska Ciclosporinsolvatkristaller kan erhållas genom om- kristallisation ur övermittade Ciclosporinlösninger i ett lamp- ligt lösningsmedelsmedium under långa tidsperioder. Salunda er- hålles den ortorombiska Ciclosporin/diisopropyletereolvat- modifikation som framställes av Wenger genom tillsats av en kon- centrerad lösning av Ciclosporin i metylenklorid (vari Ciclospo- rin ar relativt lâttlöeligt) till diisopropyleter (vari Ciclosporin relativt sett är mindre lösligt) och avdrivning av metylenkloriden. Krietallisation ur den kvarvarande diisopropyl- etern tillåtes sedan ske under en period på ca 7 dagar vid omgi- 'vande temperatur. Ortorombiska kristallformer innefattande såda- na Ciclosporinsolvat benämnas V häri också för enkelhets skull generiskt ”CY-A/X-II".

En annan ortorombisk (P212121) modifikation har nu identi- fierats, vilken utmärkas av frånvaro eller väsentlig frånvaro av någon lösningsmedelskomponent, det vill säga den består väsent- ligen av eller i huvudsak av fritt Ciclosporin.

Dimensionerna för kristallgittret för den lösningsmedels- fria eller icke-solvatformen av den ortorombiska Cicloeporinmo- difikationen ar a = 12,7 A, b = 15,7 A, c = 36,3 A och volymen per asymmetrisk enhet = 1804 A3. Smältpunkten är av storleksord- ningen från ca 180 till ca 190°C upp till ca 195°C, exempelvis beroende på grad av renhet/källa, såsom indikeras i Exempel 1 och 2 nedan, där specifika metoder för erhållande av denna modi- fikation beskrivs. Ciclosporin i ortorombisk, ickesolvat (eller lösningsmedelfri) -kristallform benämnas häri också för enkel- hets skull “CY-A/X-III“. Ytterligare karakterieerande (röntgen- pulverdifraktion)data för för CY-A/X-III ges i Tabell III och figur IV nedan tillsammans med motsvarande data för CY-A/X-I och CY-A/X-II.

Trots den avsevärda framgång och det mycket goda rykte Ciclosporin har fått och trots det stora bidrag till den medi- cinska vetenskapen, i synnerhet vad beträffar området organ- transplantationer, som det har inneburit, är dess användning i praktiken fortfarande inte idealisk eller problemfri. Ett speciellt område, inom vilket svårigheter har uppstått, är till-_ handahållande av galeniska former vilka möjliggör enkel eller helt tillfredsställande administration eller vilka är bäst lim- 10 15 20 25 30 35 fn” 4flfl 4 u 1 'w I. ( (_: pade för behandling av specifika sjukdomar eller tillstand, för vilka Ciclosporin redan har identifierats som ett potentiellt utvalt läkemedel.

Dessa svårigheter kan delvis tillskrivas de speciella fysikaliska karakteristika som gäller för Ciclosporin, till exempel dess relativt begränsade löslighet eller (hittills upp- nädda) kombinerbarhet med tillgängliga, farmaceutiskt applicer- bara bärarmedia. Dessa svarigheter förvärras av arten av vissa av de sjukdomstillständ, för vilka Ciclosporin representerar den potentiella terapin i första hand, liksom av uppträdandet av icke önskvärda sido- eller bieffekter, som Ciclosporin kan för- orsaka da det administreras oralt. Exempelvis har Ciclosporin identifierats såsom effektivt vid behandling av psoriasis efter oral administration. Psoriasis är ett allmänt spritt tillstànd, vilket förorsakar avsevärt lidande för patienter och för vilket det för närvarande inte finne någon allmänt accepterad, effektiv terapi. Personer vilka lider av psoriasis representerar utan tvekan en patientpopulation i behov av ytterligare hjälp. Även om de bevis eller resultat som för närvarande föreligger skulle kunna tyda pä att Ciclosporin representerar denna hjälp, är det osannolikt att oral Ciclosporinterapi skulle kunna försvaras som ett konventionellt sätt för behandling av psoriasis. Liknande överväganden gäller för behandling av till exempel ögonsjuk- domar, såsom posterior uveit och keratoconjunctivitis sicca.

Olika system har föreslagits för administration av Ciclosporin, inkluderande galeniska former avsedda för topisk eller dermal applikation eller för oftalmisk applikation, det vill säga topisk applikation till ögat, exempelvis för möjlig användning vid behandling av psoriasis, av andra dermatologiska sjukdomar och tillstànd, till exempel atopisk dermatosis och alopeci, eller för behandling av uveit. Sadana system har emel- lertid hittills inte medfört någon speciell fördel eller har ej visat sig vara helt tillfredsställande.

Salunda har olika rapporterade försök att behandla indivi- der med psoriasis genom applicering av den kända orala lösningen direkt vid det ytliga stället för psoriasissaret inneburit mini- mal framgäng eller ingen framgång alls, och_framgàngarna i sam- band med individer lidande av atopisk dermatos har varit synner- ligen begränsade. Pa liknande sätt gäller att, även om topiek 10 15 20 25 30 _35 ñ'" 4 W - oo :M- (_31 applikation till ögat har befunnits vara mycket effektivt som ett sätt för att förhindra exempelvis avstötning av ett hornhin- netransplantat eller för att behandla en sjukdom i ögats seg- mentum anterius, ingen topisk beredning hittills har rapporte- rats, vilken skulle kunna möjliggöra bekväm, säker eller effek- tiv behandling av sjukdomar eller tillstand, eftersom de paver- kar djupare liggande ställen inuti ögat, till exempel för all- mänbehandling av uveit, inkluderande posterior uveit.

Jämförbara svarigheter har uppträtt i samband med utveck- landet av andra Ciclosporinläkemedelsavgivningssystem, till exempel injicerbara former, exempelvis lämpade för intra-artiku- lär injektion för lokal behandling av artritiska sjukdomar, till exempel sasom har omtalats ovan, eller för intra-leeional injek- tion, exempelvis för behandling av svarartade psoriasissar, eller alternativa orala avgivningssystem, till exempel sådana med modifierade biotillgänglighets- eller läkemedelsfrigörings- karakteristika.

Hittills har man vid försök att bereda Ciclosporin använt sig av föreningen i lösning eller, vilket har varit mindre vanligt, i amorf form eller C?-A/X-I-form, varvid den sistnämnda exempelvis är den kristallform som identifieras till exempel för läkemedelsregistreringsändamal. Trots de mycket avsevärda an- strängningar som har gjorts för att försöka fa fram nya eller förbättrade alternativ, förblir redan omtalad oral lösning och infusionskoncentrat de enda i större utsträckning använda avgiv- ningssystemen för Ciclosporin.

Enligt föreliggande uppfinning har det nu överraskande befunnits, att ortorombiska kristallina former av Ciclosporin. till exempel CY-A/X-II, och i synnerhet CY-A/X-III, är av speciell fördel och nytta vid framställning av galeniska Ciclosporinberedningar av olika och diversifierade slag. l synnerhet har det visat sig, att sadana kristallmodifi- kationer kan användas för framställning av galeniska beredningar innefattande Ciclosporin i stabil, fin partikelform och/eller med förbättrade stabilitets- eller frigöringskarakteristika.

Genom detta konstaterande öppnas vägen till framställning av nya och förbättrade CieloepbrinlätemedeisavgivningssystemT~tiil=~==~¿'~-e exempel sådana som uppvisar fördröjda Ciclosporinavgivnings- karakteristika och/eller är avpassade för eller lämpade för be- 10 l15 20 25 30 35 5GB handling av sjukdomar eller tillstand, vilka hittills har mot- statt Ciclosporinterapi eller för vilka den konventionella Ciclosporinterapin i sig har varit mindre väl lämpad. Mera spe- ciellt har det befunnits, att man genom användning av sadana kristallmodifikationer, till exempel i fin partikelform säsom har omtalats ovan, kan erhalla galeniska former, vilka är lämp- liga för topisk eller dermal applikation eller för topisk oftal- misk applikation, för behandling av sjukdomar eller tillstånd som paverkar huden eller ögat, exempelvis sasom har omtalats ovan, i synnerhet för behandling av psoriasis, atopisk dermatit, kontaktdermatit, keratoconjunctivitis sicca. Användning av sadana kristallmodifi- okulära symptom pä Behcets sjukdom, uveit och kationer möjliggör ocksa framställning av injicerbara former för Ciclosporin med fördröjda frigöringskarakteristika, och dessa är därmed av speciell användbarhet till exempel vid behandling av sjukdomar eller tillstand, för vilka den erforderliga admi- nistrationsfrekveneen annars kan hämma eller hindra användbar- heten, till exempel för behandling av artritiska eller liknande sjukdomar i lederna genom intra-artikulär injektion eller för behandling av psoriasis eller liknande sjukdomar pa huden genom intra-lesional injektion.

För sadana ändamal har ortorombiska kristallformer, i synnerhet CY-A/X-III, mycket bättre lämpade än andra tillgängliga formar, till exempel vad beträffar befunnits vara inneboende eller i sig i synnerhet amorft Ciclosporin eller CY-A/X-I, fysikalisk-kemiska egenskaper, i synnerhet stabilitet, frigö- ringskarakteristika, det vill säga frigöring av Cicloeporin fran kristallgittret, och mottaglighet eller lämplighet för de nöd- vändiga procedurerna för galeniek beredning. CY-A/X-III är nytt och den föredragna ortorombiska kristallformen för galeniek och/eller terapeutisk användning i enlighet med uppfinningen.

Enligt en första utföringsform tillhandahåller föreliggande upp- finning ealunda följande: A CY-A/X-III, det vill säga Ciclosporin i ortorombisk icke-solvat-kristallform; i synnerhet, A1 CY-A/X-III med ett kristallgitter eller annat fysika- liskt karakteristika väsentligen sasom definierats ovan och/eller 10 15 20 25 30 35 A2 CY-A/X-Ill med röntgenpulverdiffraktionskarak- teristika väsentligen såsom redovisas i Tabell III eller åskådliggöres i Figur IV.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även: B Ett förfarande för framställning av CY-A/X-III, vilket förfarande innefattar kristallisation av Ciclosporin ur ett CY-A/X-III-bärande medium och ut- vinning av sålunda erhållet CY-A/X-III.

Lämpliga CY-A/X-III-bärande eller -innehållande media för användning vid ovanstående förfarande är i synnerhet lösnings- medelsmedia för Ciclosporin innefattande lösningsmedelskompo- nenter med högre molekylvikt, till exempel sådana med en mole- kylvikt >200. Speciellt lämpliga är media innefattande etrar med högre molekylvikt, i synnerhet polymera etrar, till exempel polyalkyletrar, exempelvis polyetylen- och polypropylenglykoler.

Exempel på polymera etrar, vilka har befunnits vara lämpliga, är polyetylen- och polypropylenglykoler, till exempel med en mole- kylvikt av >200; glycerol-polyetylenglykolestrar, till exempel glycerol-polyetvlenglykolricinoleater och glycerol-polyetylen- glykoloxistearater, såsom till ex mpel sådana som är tillgäng- liga under varumärkena "Cremophor EL" och "Cremophor RH" (jämför Fiedler, “Lexikon der Hilfstoffe", andra upplagan, vol. ¿, sid 257 och 258); polyoxietylen-sorbitanestrar till exempel sådana som är tillgängliga under varumärket "Tween“ (jämför Fiedler, Q, sid 972-975); polyoxietylenestrar, till exempel polyoxiety- len-stearinsyraestrar, exempelvis sådana som är tillgängliga under varumärket "Myrj" (jämför Fiedler, Q, sid 636); och trans-esterifieringsprodukter av naturliga oljetriglycerider och polyalkylenpolyoler, inkluderande transesterifieringsprodukterna av majsolja, kärn- eller fröolja, mandelolja, jordnötsolja, olivolja, palmolja och blandningar därav med polyetylenglykoler, i synnerhet polyetylenglykoler med en molekylvikt av från 200 till 800, exempelvis sådana som är tillgängliga under det re- gistrerade varumärket “Labrafil“ (jämför Fiedler, sid S39).

Speciellt lämpliga är media innefattande polyetylenglykoler med en molekylvikt av från ca 200 till ca 600, i synnerhet från ca 300 till ca 400. 10 15 20 25 30 35 É:“7 ”:7Å °“h) šisom inses kan det CY-A/X-III-bärande mediet innefatta en eller flera komponenter utöver de ovan angivna, till exempel alkoholer med lägre molekvlvikt och/eller vatten, som ett sätt för att modifera lösningsmedels/kristallisationskarakteristika.

Ett speciellt lämpligt CY-A/X-III-bärande medium har hefunnits vara ett som innefattar ca 0,5 volymdelar etanol, ca 8,0 volym- delar polyetylenglykol (300) och ca 1,0 volymdelar H20.

Pörfarandet enligt uppfinningen innefattar först upplös- ning av Ciclosporin, till exempel i amorf eller tetragonal form, i det utvalda CY-A/X-III-bärande mediet vid förhöjd temperatur.

Upplösningstemperaturen varierar naturligtvis beroende pa det speciella medium som väljes men är vanligtvis >40°C, ännu hellre >50°C. ningstemperaturen vanligtvis >70°C, till exempel ca 75-130°C.

I fallet med polyetylenglykolbaserade media är upplös- Lämpligen innefattar den erhållna lösningen >5 viktprocent, företrädesvis >10 viktprocent, till exempel upp till ca 40-60 viktprocent, företrädesvis upp till maximalt 20 viktprocent, Ciclosporin räknat pa lösningens totalvikt. Kristallisationen av Ciclosporin tillates därefter förlöpa under kylning, lämpligen under en relativt lang tidsperiod, till exempel av storleksord- ningen l0-35 minuter eller mera beroende pa den önskade kristalltillväxten.

Om sa önskas kan kärn- eller groddbildningsprocedurer pa- börjae, till exempel genom ljudbehandling eller användning av groddar. När etanol/polyetylenglykol/H20-kristallbärande media, till exempel såsom har beskrivits ovan, användes, har det exem- pelvis visat eig, att kärn- eller groddbildningen lätt kan ini- tieras vid en temperatur av ca 60-90°C, till exempel ca 65-85°C, genom applicering av ljudvibrationer vid ca 20 000 c.p.s. Såsom anges i Exempel 2 nedan kan man genom att fortsätta ljudbehand- lingen pa detta sätt under kristallisationsförloppet erhålla mikrokristaller med mycket fin och relativt konstant partikel- storlek.

Haetigheten för kristalltillväxt och storleken av de er- hallna kristallerna är naturligtvis beroende av det speciella medium som väljes och de betingelser, under vilka kristallisa- tionen utföres, till exempel-huruvida ljudbehandling eller soni- kering appliceras och vid vilken frekvens. För användning i en- lighet med föreliggande uppfinning till exempel för framställ- 10 15 20 25 30 _35 :G5 \.4 'â7f-'å- ning av galeniska beredningar såsom kommer att beskrivas nedan. användes CY-A/X-III företrädesvis i fin partikelform, till exem- pel med en medelpartikelstorlek av (200 ul, till exempel från 0,5 till 200 ul. Då de inledningsvis erhållna kristallerna har relativt stor storlek, kan partikelformiga preparationer med önskade storlekskarakteristika naturligtvis erhallas genom kon- ventionella finfördelningeprocedurer, till exempel genom mal- ning, valsning, pulverisering, mikronisering eller fragmentering på annat sätt för reduktion av storleken. Under det att på detta sätt erhållna partikelformiga preparationer kan vara helt till- fredsställande för vissa ändamål, till exempel vid framställning av topiska kompositioner för applicering på huden, är i manga fall användning av malning eller valsning eller därmed ekviva- lent teknik ej föredragen. Anledningarna till detta är att pro- dukterna fran sådana procedurer tenderar att uppvisa relativt bred partikelstorleksfördelning samt ha relativt grov eller eli- pande struktur som en följd av kristallnedbrytningen. Dessutom tenderar finfördelningen att förstöra fysikaliska karakteris- tika vid den naturliga kristallytan, och den är i alla händelser svår eller kostsam att genomföra under upprätthållande av erfor- derliga sterilitetebetingelser, till exempel vid tillverkning av galeniska beredningar för intra-artikulär administration. Av dessa anledningar är det vanligtvis föredraget att utföra för- farandet enligt uppfinningen på ett sådant sätt att man erhåller kristaller, till exempel mikrokristaller, med dimensioner inom det önskade slutpartikelstorleksområdet. För användning vid tillverkning av exempelvis kompositioner för intra-artikulär eller annan parenteral applikation föredras sålunda användning' av CY-A/X-III-partikelpreparationer i icke finfördelat mikro- kristallint tillstånd (det vill säga CY-A/X-III-mikrokristaller i nativt eller icke söderbrutet tillstànd, exempelvis sådana som ej har utsatts för malning, valsning, mikronisering eller andra reduktiva procedurer). l syfte att erhålla CY-A/X-IlI-mikrokristaller, vilka kan användas direkt i icke finfördelat tillstånd på det ovan be- skrivna sättet, utföres förfarandet enligt uppfinningen lämpli- gen genom omblandning, till exempel genom omröring,texempelvis vid 200-300 varv/min stigande till exempelvis 700 varv/min under kristallisation, och speciellt genom applicering av ultraljud- 10 15 20 25 30 35 10 ”Vf” vibration, till exempel inom omradet 10 000-30 000 cykler/sek, i lämpligen av storleksordningen av 20 000 cykler/sek.

Genom att man varierar det CY-A/X-III-bärande mediet och justerar kylningshastigheten och graden av omblandning under omkristallisationsprocedurerna i enlighet med känd teknik och såsom exemplifieras nedan, kan man framställa C¥-A/X-III-mikro- kristaller med varierande genomsnittlig partikelstorlek, till exempel sasom har angivits ovan eller sasom beskrivs nedan för användning i samband med individuella typer av galeniska bered- ningar i enlighet med uppfinningen.

Såsom har omtalats tidigare utföres kristallisation i en- lighet med förfarandet enligt uppfinningen lämpligen under ste- rila betingelser. Rening av erhállet CY-A/X-III kan utföras pa konventionellt sätt, till exempel genom sköljning med polyety- lenglykol (300) vatten, till exempel i ett förhållande av 3-4:1 viktdelar (p.p.w.)/ tvättning med varmvatten, såsom be- skrivs i exemplen. Erhället CY-A/X-III utvinnes lämpligen fritt eller väsentligen fritt fran Ciclosporin i vilken som helst annan form, företrädesvis i ren eller väsentligen ren form. Ovanstående sköljningssteg bidrar till att förhindra bild- ning av amorft Ciclosporin.

L enlighet med ovanstående tillhandahalles dessutom enligt föreliggande uppfinning: Ciclosporin framställningsbart medelst någon av de ovan beskrivna procedurerna liksom även: A3 CY-A/X-III enligt nagot av A till A2 ovan, fritt eller väsentligen fritt fran Ciclosporin i någon annan form, till exempel fritt eller väsentligen fritt frän Ciclosporin i amorf form, frän CY-A/X-I eller fran CY-A/X-II; a* cY-A/x-xxx enngz nagøn av A :in A3 ovan i :en enar väsentligen ren form, A5 cY-A/x-xrz .ungt nagøn av A un A4 ovan i :in partikelform, till exempel med partikelstorleks- karakteristika såsom har angivits tidigare eller sa- som beskrives nedan, exempelvis i samband med galeniska former innefattande CY-A/X-III; A5 CY-A/X-IIT'enIïgï'nägon av A till A5'ovan till övervägande delen bestaende av eller helt och hållet eller i huvud sak helt och hallet bestående av icke finfördelat 10 15 20 25 30 §5 11 I! (_T1 (Q /¿ V7 | .EI :e- 5 kristallmaterial, till exempel CY-A/X-III enligt A5 ovan, vari komponentpartiklarna till övervägande delen eller helt och hellst eller i huvudsak helt och hellst utgöres av icke finfördelade mikrokristaller; och A7 cr-A/x-111 enligt nagen ev A :ill A6 even 1 steril: eller i huvudsak sterilt tillstànd, till exempel i ett tillstànd som är lämpet för farmaceutisk användning, i synnerhet lämpet för psrenteral application, till exempel för administration genom parenteral injektion, till exempel intra-artikulär injektion.

Dessutom tillhandahållas ocksa enligt föreliggande uppfin- ning: C En farmaceutisk komposition innefattande a) Ciclosproin i ortorombisk kristallform som aktiv beståndsdel tillsammans med b) ett farmaceutiskt acceptabelt utspädningsmedel eller en farmaceutiskt acceptabel bärare för detsamma.

Ciclosporin kan vara närvarande i kompositionerna enligt uppfinningen i vilken som helst lämplig ortorombisk kristall- form, till exempel som CY-A/X-II eller CY-A/X-III. Användning av CY-A/X-II är emellertid generellt sett mindre föredragen med avseende pa dess fysikalisk-kemiska egenskaper, vilka är mindre väl lämpade för användning såväl vad beträffar tolererbarhet som användbarhet för framställning av effektiva farmaceutiska Ciclosporinbaserade produkter. Allra helst är Ciclosporin närva- rande i kompositionerna enligt uppfinningen som cr-A/x-111, till exempel enlig: negen ev A till A7 even. Även om Ciclosporin är närvarande i kompositionerna enligt uppfinningen i fast (kristallin) form, kan kompositionerna i sig själva vara av vilken som helst lämplig konstitution eller uppbyggnad. Kompositioner enligt uppfinningen innefattar sålunda fasta former, sasom kapslar, tabletter, drageer, pulver och granulat, halvfasta former, sasom salvor, geler, krämer och pastor, liksom även flytande former, till exempel sadana som innefattar den definierade Ciclosporinkomponenten-i fin parti- kelform (till exempel mikroniserad eller mikropartikelform) sus- penderad eller dispergerad i ett vätskeformigt farmaceutiskt 10 15 20 25 30 35 12 3» ,7 i I 5133 43 utepädningemedel eller en vätekeformig farmaceutiek bärare, vari den valda krietallformen kan upprätthallaa.

Kompoeitioner enligt uppfinningen innefattar bade eyetem innefattande en enda Cicloeporininnehallande fae eller avdel- ning, till exempel enkla krämer, geler, ealvor, etc. eom nämnda eller enkla enavdelningekapeyler eller -ampuller, till exempel harda eller mjuka gelatinkapelar eller -ampuller för injektion, och eyetem innefattande en mangfald faeer eller avdelningar.

Sålunda ekall uppfinningen företae eaeom innefattande till exem- pel kompositioner innefattande en Cicloeporininnehallande fae eller avdelning tilleammanl med en eller flera icke-Cicloeporin- innehallande faeer eller avdelningar, till exempel beläggning:-, barar-, retard- eller placebofaeer, eller faeer eller avdel- ningar innefattande andra läkemedeleeubetaneer eller adjuvane- material. Uppfinningen ekall ealunda företae eaeom innefattande till exempel: belagda tabletter med en kärna innefattande Cicloeporin i ortorombiek krietallform omgiven till exempel av andra icke-Cicloeporininnehallande beläggningefaeer eller lik- nande; manteltabletter innefattande en kärna eller mantel inne- fattande Cicloaporin i ortorombiek form och försedd med en icke-Cicloeporininnehallande mantel eller kärna; blandade granu- lat innefattande en företa granulatfas innefattande Cicloeporin i ortorombiek krietallform och en andra icke-Cicloeporininne- hällande granulatfae; och delade kapelar med tva eller flera avdelningar, till exempel uppdelade medelet en inre vägg, av vilka en innehaller Cicloeporin i ortorombiek form och en inte innehåller eadant. Andra alternativ och varianter torde vara uppenbara för fackmannen pa omradet.

Företrädeevie är Cicloeporin närvarande i kompoeitionerna enligt uppfinningen till övervägande delen eller företrädesvis helt och hallet eller i huvudsak helt och hållet i ortorombiek krietallform, till exempel eom CY~A/X-III.

Kompoeitionerna enligt uppfinningen innefattar lämpligen minet en fas eller avdelning innefattande Cicloaporin i ortorom- biek krietallform, till exempel CY-A/X-III, över vilken nämnda krietallform är fördelad eller fördelningebar på ett homogent eätt. Sådana eyetem innefattar till-exempel.homogena krämer, ealvor, geler och liknande likeom även vätekeformiga'eyatem, vari det ingaende krietallina Cicloeporinet är fördelat eller 10 15 20 25 30 35 13 Ffï7 lätt kan fördelas homogent, till exempel genom omröring för hand.

Kompositioner i enlighet med uppfinningen kan innefatta: former lämpade för topisk administration, till exempel dermal eller topisk oftalmisk administration; för parenteral admi- nistration, till exempel genom infusion eller injektion, inklu- derande subkutan eller intramuskulär injektion samt i synnerhet intra-lesonial eller intra-artikulär injektion; liksom även for- mer för enteral administration, till exempel supositorier, pes- sar och liknande, samt orala doseringsformer. Enterala former, till exempel orala doseringsformer är emellertid vanligtvis mindre föredragna.

Företrädesvis är ortorombiskt kristallint Ciclosporin, till exempel CY-A/X-III, närvarande i kompositionerna enligt uppfinningen i fin partikelform, till exempel mikroniserad, mikropartikulär eller icke finfördelad mikrokristallin form sa- som har beskrivits tidigare. Den lämpliga partikeletorleken varierar naturligtvis beroende pa den speciella arten av kompo- sitionen, dess avsedda användning samt sättet för applicering och önskad effekt. I allmänhet gäller emellertid att den genom- snittliga partikelstorleken lämpligen är av storleksordningen 0,5-200 uñ. Speciella områden, till exempel i samband med fram- ställning av orala, topiska eller injioerbara former, diskuteras mera nedan.

P KA 0 ' " e ta " sis eller atgpisk gegmatos eller av gjgkggggg eller gillgtggg ; U t iv . .V . _ . _ jgngtivit, igklggeggndg kegatokogjgnctivitig gigca gllgg vgggal oco ' t' 't' e e r ' e a krämer, salvor och liknande för topisk eller dermal Geler, administration kan framställas i enlighet med vilken som helst av de tekniker som är kända och vanligtvis använda inom tekniken, till exempel genom blandning av Ciclosporin i ortorom- bisk kristallform med ett lämpligt flytbart basmaterial, till exempel vattenbaserad gel, exempelvis vattenbaserad cellulosa- eterbaserad gel, med tillsats av lämpliga tensider, förtjock- ningsmedel, etc., inkluderande till exempel aerosil. 10 15 20 25 30 35 14 f! C.,Z fi'7É v-.Is/ il; Ciclosporinkomponenten är företrädesvis närvarande i fin partikelform, till exempel med en medelpartikelstorlek av 0,5-200 ufi.. Pöreträdesvis är medelpertikelstorleken (80-80 nä, ännu hellre (40 uk, ännu mera föredraget (30 ul, allra helst (20 ul. Företrädesvis har partiklarna sa snäv partikelstorleks- fördelning som möjligt. Företrädesvis är väsentligen alla närva- rande partiklar mindre än 60-80 ul.

Kompositioner enligt uppfinningen för topisk oftalmisk användning, det vill säga applicering till ögat, kan exempelvis innefatta lämpligt förtjockade suspensioner eller dispersioner, som till exempel föreligger i form av viskösa ögondropprepara- tioner eller krämer eller geler för okulär applikation. I fallet med kompositioner för administration till ögat är medelpartikel- storleken för det närvarande krietallina Ciclosporinmaterialet lämpligen <25 ul. Ännu hellre är väsentligen alla närvarande partiklar mindre än 25 pH. Den genomsnittliga partikelstorleken för sadana ögondroppreparationer är lämpligen inom omradet fran ca 0,1, eller företrädesvis fran ca 0,5, till ca 20 ul eller företrädesvis till ca 10 pä.

Det hydrofila/lipofila innehallet i bärarsyetemet för an- vändning i former för dermal applikation eller för användning i preparationer för applicering till ögat kan variera, till exem- pel beroende pa den speciella yta, pa vilken kompositionen skall appliceras, exempelvis beroende pa de karakteristika som gäller för den speciella hudyta som skall behandlas.

Kompositioner för topisk, i synnerhet dermal, applikation innefattar lämpligen ett bärarmedium, i vilket den aktiva be- standsdelen (Ciclosporinkomponenten) är enbart nagot löelig.

Lämpligen är löeligheten för Ciclosporinkomponenten (till exem- pel CY-A/X-III) i sadana kompositioner (10 viktprocent, före- trädesvis viktprocent, allra helst <0,00i viktprocent- Lämpliga bärarmedia innefattar hydrofila, med vatten blandbara bärare liksom även hydrofoba bärare.

Hydrofila, med vatten blandbara bärarkomponenter har lämp- ligen relativt lag flyktighet. Exempel pa lämpliga bärarkompo- nenter hörande till denna klass innefattar.flytande polyalkylen- glykoler, propylenglykol, glycerol och etylenglykol. Lämpliga polyalkylenglykoler innefattar i synnerhet flytande polyetylen- 10 15 20 25 30 35 15 (H (2 5 ”27-/5- glykoler, till exempel sadana med en medelmolekylvikt av upp till ce 600, till exempel med en medelmolekylvikt av fran ca 250 till 450, i synnerhet ca 300.

Representativa kompositioner enligt uppfinningen, till exempel för topisk applicering, innefattar följaktligen: C1 a) Ciclosporin i ortorombisk, företrädesvis ortorombiek icke-solvat-, kristallform, till exempel CY-A/X-III, exempelvis såsom har definierats under nagon av A till A7 ovan; b) en hydrofil, med vatten blandbar bärare, till exempel sasom har beskrivits ovan; och eventuellt c) vatten av farmaceutisk kvalitet.

Den närvarande mängden av komponent (a) är lämpligen av storleksordningen fran ca 0,1 till ca 30,0 I, i synnerhet frän ca 0,5 eller 1,0 till 20 1, till exempel ca 1,0, 2,0, 5,0 eller 10,0 I räknat på kompositionene totalvikt. Komponenterna (b) och (c) är lämpligen närvarande i ett förhallande av frän 1:0 till 1:20 viktdelar (p.p.w.). Ännu hellre är komponenterna (b) och (c) närvarande i ett förhällande av fran 1:0,5 till 1:5, till exempel från 1:1 till 1:3, ännu hellre fran 1:1,5 till 1:2,5 viktdelar (p.p.w.) Sadana kompositioner innefattar lämpligen dessutom: d) ett ytaktivt ämne.

Lämpliga komponenter (d) innefattar bland annat dl trans-esterifieringsprodukter av naturliga vegetabiliska oljetriglycerider och polyalkylenpolyoler. Sadana trans-eeterifieringsprodukter är kända inom tekniken och kan erhallas exempelvis i enlighet med de generella procedurer som beskrivs i US patent 3 288 624. De innefattar trans-esterifierngsprodukter av olika naturliga (till exempel icke-hydrogenerade) vegetabiliska oljor, till exempel majsolja, fröolja, mandelolja, jordnöteolja, olivolja och palmolja, samt blandningar därav med polyetylenglykoler, i synnerhet polyetylenklykoler med en medelmolekylvikt av fran 200 till 800. Föredragna är produkter erhållna genom trans-eeterifiering av tva moldelar av en naturlig vegetabilisk bljetriglycerid med en moldel polyetylenglykol (till exempel med en 10 15 20 25 30 35 (N (D ¿2 (J~š "Labrafil#Cse Fiedler, na \._3 .pt 16 medelmolekylvikt av fran 200 till 800). Olika former av trans-esterifieringsprodukter ur den definierade klassen är kända och kommersiellt tillgängliga under varumärket “Lexikon der Hilfstoffe“, 2:a reviderade och utvidgade upplagan (1981), vol. 2, sid 5391. Speciellt användbara som komponenter i kompositionerna enligt uppfinningen är produkterna: "Labrafil M 1944 CS: en trans-esterifieringsprodukt av fröolja och polyetylenglykol med ett syratal av ca 2, ett förtvalningstal av 145-175 och ett jodtal av 60-90; och "Labrafil M 2130 CS: en trans-esterifieringsprodukt av en C12 till C53-glycerid och polyetylenglykol med en ett smältpunkt av ca 35-40°C, ett syratal av <2, förtvalningstal av ca 185-200 och ett jodtal av <3.

Reaktionsprodukter av en naturlig eller hydrogenerad ricinolja och etylenoxid. Sådana produkter kan erhållas pa känt sätt, till exempel genom att en naturlig eller hydrogenerad ricinolja omsättes med etylenoxid, exempelvis i ett molförhallande av fran ca 1:35 till ca 1:60, med ett eventuellt avlägsnande av polyetylenglykolkomponenten fran produkten, exempelvis i enlighet med de metoder som beskrivs i tyska utläggningskrifterna 1 182 388 och 1 518 819. Speciellt lämpliga är de olika tensider som finns tillgängliga under varumär t Cremopho Speciellt produkterna Cremophor RH 40 med ett ett syratal <1, ett jodtal .lämpliga är förtvalningstal av ca 50-60, <1, en vattenhalt (Fischer) <2 I, ett nš5° av ca 1,453-1,457 och ett HLB-värde av ca 14-15; Cremophor RH60 ett syratal <1, ett ett nd25- med ett förtvalningstal av ca 40-50, jodtal <1, en vattenhalt (Fischer) av 4,5-5,5 X, värde av 1,453-1,457 och ett HLB-värde av ca 15-17; och Cremophore EL med en molekylvikt (medelst àngosmometri) av ca 1 630, ett förtvalningstal av ca 65-70, ett syratal av ca 2, ett jodtal av ca 28-32 och ett n¿25-värde av ca 1,471. Lämpliga för användning inom denna kategori de olika tensider som är tillgängliga under tiil exempe1"niiu°1 nco-sof Nämnda är ocksa va:umarket"Nixx°1f produkt'Nikkol HCO-60“är en reaktionsprodukt av hydro- 10 15 20 25 30 35 f fl CD Ufl .nå \\J .ia 17 generad ricinolja och etylenoxid uppvisande följande karakteristika: syratal 0,3; förtvalningstal 47,4; hydroxivärde 42,5; pH (5 Z) 4,8; färg-APHA = 40; s.m.p. = 36,0°C; fryspunkt = 32,4°C; H20-halt (X, KF) = 0,03.

Polyoxietylen-sorbitan-fettsyraestrar eller polysorbater, till exempel av den typ som är känd och kommer iellt tillgänglig under exempelvis varumärkena Tween och"Armotan" (jämför Fiedler,¿, sid 745-746 och 972-975) inkluderande följande Tween-produkter [polyoxietylen(20)sorbitanmonolaurat], [polyoxietylen(20)sorbitanmonopalmitatl, [polyoxietylen(20)sorbitanmonostearatl, [polyoxietylen(20)sorbitantristearatl, (polyoxietylen(20)sorbitanmonooleatl, [polyoxietylen<20)sorbitantrioleatl, Palm (him ou a w mn o nn o <3 o fpolyoxietylen(4)sorbitanmonolauratl, [polyoxietylen(4)sorbitanmonostearatl och (D01 nu [polyoxietylen<5)sorbitanmonooleatl.

Polyoxietvlenfettsyraestrar, till exempel polyoxietylen- stearinsyraestrar av den typ som är känd och kommersiellt tillgänglig under varumärket Myrj (jämför Fiedler, 2, sid 636) liksom även polyoxistylenfettsyraestrar kända och kommersiellt tillgängliga under varumärket Cetiol HE- (jämför Fiedler, ¿, sid 228 och polyoxietylenfettalko- holetrar, till exempel polyoxietylenstearyleter, -oleyl- eter eller -cetyleter, till exempel av den typ som är xänd under varumärxeUhrL-Wcjämföz Fiedler, _1__,_ xa-a-xas), till exempelnßrij ?8"och 96, och“Cetomacrogel 1000" (jämför Fiedler, ¿, 229).

Polyoxietylen-polyoxipropylen-sampolymerer, till exempel av den typ som är känd och kommersiellt tillgänglig under varumärkena Pluronic och Emkalyx (jämför Fiedler, Z, sid 720-722). 10 15 20 25 30 35 CH (4 OJ 18 Sorbidanfettsyraestrar, till exempel av den typ som är känd och kommersiellt tillgänglig under varumärket Span, till exempel inkluderande sorbitanmonolauryl-, -tristearyl-, -monooleyl- 3, sia aso-as1>. -monopalmityl-, -monostearyl-, och -trioleylsstrar (jämför Fiedler, Partiella glycerider, till exempel produkter innefattande mono- och/eller di-glyceridkomponenter, exempelvis blan- dade mono-/di-/tri-glycerid/fria glycerolbaserade ytaktiva ämnen liksom även exempelvis glycerolmonostearater och glycerolmonooleater. Exempel pa sådana produkter innefattar de som är kändafoch kommersiellt tillgängliga under varumärkena Imwitor (jämför Fiedler, 1, 491) till exempel Imwitor 191 och Imwitor 780 och Softigen (jämför Fiedler, 2, 833) till exempel Softigen 701.

Joniska ytaktiva ämnen eller emulgermedel, såsom natrium- laurylsulfat och natriumcetostearylsulfat. lämpligen när- 30 Z, totalvikt.

Komponenterna (d) är, da är närvarande, ännu hellre Allra varande i en mängd av upp till maximalt maximalt 15 X, räknat pa kompositionena helst är komponenterna (d) närvarande i en mängd av fran ca 0,5 till ca 10 1, exempelvis ca 1,0 X, räknat pa kompositionens totalvikt.

Sådana kompositioner innefattar ocksa lämpligen: e) Ett förtjockningsmedel.

Lämpliga komponenter (e) innefattar till exempel: Polymetylakrylathartser, till exempel av den typ som är känd och kommersiellt tillgänglig under varumärket Eudispert"(jämför Fiedler, L, 371-372).

PI°PYl'. och karboximetyloellulosa- Cellulosaderivat inkluderande till exempel etyl-, metyl-, hydroxipropylmetyl- sorter. 10 15 20 25 30 35 40 m <_> -x u-Ä \'| !\ l9 Polyvinylhartser, till exempel inkluderande polyvinyl- alkoholer och polyvinylpyrrolidoner, liksom även andra polymera material inkluderande gelatin, alginater, pektiner, dragantgummi, arabiskt gummi, xantangummi, och polyakrylsyror, såsom sådana som är kända och kommersiellt tillgängliga under varumärket Carbopol (jämför Fiedler, L, 206-207).

Material sàsom silikagel, bentonit och magnesium- -aluminiumsilikat.

Då komponenterna (e) är närvarande, är de lämpligen närvarande i en mängd av upp till 20 X, ännu hellre upp till 10 1, räknat på totalvikten av kompositionen.

Allra helst är komponenterna (e) närvarande i en mängd av från ca 0,5 till ca 15 X, till exempel från ca 1,0 till ca 3,0 1, räknat på kompositionens totalvikt.

Dessutom innefattar sådana kompositioner också lämpligen. ett antimikrobiellt medel, såsom metylparaben, propylparaben, bensalkoniumklorid eller bensylalkohol, till exempel i en mängd av från 0,05 till 0,5 viktprocent, eller i fallet med bensylalkohol upp till 2,0 viktprocent, till exempel ca 0,1 viktprocent, eller i fallet med bensylalkohol ca 1,0 viktprocent, räknat på komposi- tionens totalvikt.

Alternativa bärarmedia innefattar hydrofoba material, till exempel sådana som uppfyller löslighetskriterierna med av- seende på den tidigare beskrivna aktiva komponenten.

Vidare innefattar föredragna kompositioner enligt upp- finningen, till exempel för toplisk applioering, a) Ciclosporin i ortorombisk, företrädesvis ortorombisk non-solvat-, kristallform, till exempel CY-A/X-III exempelvis såsom har definierats under nagon av A till A7 ovan; och f) En hydrofob bärare, till exempel såsom har omtalats OVÄD . 10 15 20 25 30 35 (TI (I) 'v 174 20 Den närvarande mängden av komponent (a) är lämpligen den som har beskrivits ovan i samband med kompositionerna sasom de har definierats under C1. Lämpliga komponenter (f) innefattar till exempel petroleumderivat, inkluderan- de mineraloljor, fetter och geleprodukter, sasom till exempel petrolatum (mineralfett eller petroleumgelé), flytande petrolatum (vit mineralolja eller flytande parafíin) eller nagon av de produkter som är kända och kommersiellt tillgängliga under varumärket Vaselineuíjämför Fiedler loc. cit. 2, 986] liksom även non-joniska lanolinbaserade derivat, såsom sadana som är tillgängliga under varumärket Amerchol, till exempel Amercho CAB (Fiedler, ¿, 119-1203.

Vidare innefattar lämpliga komponenter (f) till exempel naturliga eller mättade vegetabiliska oljor och fetter exempelvis fraktionerade kokosnötoljor sasom de som är kända och kommersiellt tillgä gliga under varumärket Miglyol, till exempel Miglyol 812 (jämför Fiedler, 2, och mättade jordnötsoljor, liksom fett- 616) och jordnöts- även högre fett- eller grenkedjiga alkoholer och estrar, säsom stearinalkohol, cetylpalmitat och 2-oktyldodekanol, ng under varumärkefieutanol efljämfar Fiedler, _1_, som är känd och kommersiellt tillgäng- 375).

Sådana kompositioner kan också innefatta en eller flera av någon av de tidigare beskrivna komponenterna (d) och (e) liksom även ett eller flera antimikrobiella medel, till exempel de som har beskrivits tidigare.

I synnerhet gäller att sådana kompositioner dessutom kan innefatta en eller flera komponenter (d), lämpligen i en ännu hellre högst i till ca mängd av upp till högst 30 viktprocent, 20 viktprocent, lämpligen i en mängd av fran ca 15 viktprocent, räknat pa kompositionens totalvikt.

Hydrofob-baserade kompositioner i enlighet med C2 och innefattande en emulgermedelskomponent (d) kan ocksa framställas i form av krämer eller emulsioner genom 10 15 20 25 30 35 21 em ytterligare tillsats av vatten. De erhallna kramerna eller emulsionerna kan vara antingen av typ olja-i- -vatten eller vatten-i-olja. Mängden narvarande vatten i sadana kompositioner kan salunda variera fran till exempel S till 80 1 räknat pa kompoeitionens totalvikt, lämpligen fran 20 till 70 1.

Mingderna av komponenterna (e)/antimikrobiellt medel, da dessa införlivas, är av samma eller liknande stor- leksordning som de som har omtalats i samband med kompo- sitioner enligt uppfinningen i enlighet med C1 ovan.

Mängden av vilken som helst applicerad topisk form varie- rar naturligtvis beroende pà koncentrationen av komposi- tionen, det tillstànd som skall behandlas och den önskade effekten liksom även, i fallet med dermal applikation, det område eom skall täckas. I fallet med kompositioner för dermal applikation eller applicering, till exempel vid behandling av psoriasis eller atopisk dermatos, är de applicerade mängderna vanligtvis tillräckliga för att ge en Cicloeporindosering av storleksordningen fran ca 0,1 till ca 5 mg/cmz, till exempel ca 0,5 mg/cmz, med administration exempelvis 2 ganger dagligen till det önskade stället. I fallet med oftalmiska preparationer kan administrationen lämpligen utföras under användning av preparationer innefattande fran ca 0,1 till ca 10 viktprocent, till exempel 1,0 eller 2,0 viktprocent Ciclosporin, applicerat i droppform till varje öga '1 till 3 gånger dagligen.

I J C R ARA FO R t' 1 X " k t 'ntr B U- ä er e t ' ' ' ' e nner et i t Dispereioner, auapeneioner, emulsioner och liknande kompositioner lämpade för injektion kan framställas i 10 15 20 25 30 35 U1 (JJ 22 17 f:- enlighet med nagon av de tekniker som är kända och vanligtvis använda inom tekniken, till exempel genom att man dispergerar, suspenderar eller pa annat sätt fördelar Ciclosporin i fin partikelformig ortorombisk kristallform i ett lämpligt flytande bärarmedium med tillsats av lämpliga emulgermedel, ytaktiva ämnen, stabiliserings- eller flockningsmedel, etc. vis har Ciclosporinkomponenten i sadana kompositioner en medelpartikelstorlek av (100 ul, ännu hellre mindre än 50 ul, partikelstorleken av storleksordningen fran 0,1 eller 0,5 upp till angivet maximum pa 20, 50 eller 100 ufi.

Företrädes- Da injicerbara former är avsedda exempelvis för subkutan eller intramuskulär injektion, exempelvis för astad- kommande av en depaeffekt, är användning av större partikelstorlek möjlig. Da sadana former är avsedda för intra-lesional applikation eller i synnerhet intra-arti- kulär injektion, tioner önskvärd. För sådana användningar är en lämplig medelpartikelstorlek exempelvis av storleksordningen fran ca 0,1 eller 0,5 till ca 20 nä till exempel fran ca 5 till 15 pH.

För astadkommande av stabilitet hos partiklarna i inji- cerbara former, till exempel för att undvika ökning i storlek av större kristallina partiklar pa bekostnad av mindre partiklar, är partiklarna företrädesvis av sa enhetlig storlek som möjligt. variationen mellan maximi- och minimipartikeletorleken ej ca 50 nä, ännu hellre ca 20 ul.

Lämpligen överstiger Även om den önskade partikelstorleken kan uppnas genom användning av lämpliga finfördelningsprocedurer, till exempel mikronisering, för att minimera partikelstor- leksvariationerna, för att undvika närvaro av frag- menterade partiklar;~%ör-att-undvika mcdrfiering'tv--"-" kristallytan, exempelvis för att bibehalla vätbarhets- egenskaper, och för att lättare uppfylla de erforder- är användning av finare partikelprepara- allra helst mindre än 20 pä. Lämpligen är medel- 10 15 20 25 30 35 Efïï \--' k; \J 411,1 ~l 23 liga sterilitetskraven, är det vanligtvis föredraget att använda icke-findelade mikrokristaller, det vill säga kristaller som har fått tillväxa till den önskade storleken, såsom har beskrivits tidigare." Injicerbara kompositioner enligt uppfinningen innefattar sålunda lämpligen: a) Cicloeporin i fin partikelformig, ortorombisk, före- trädesvis ortorombisk non-solvat-, kristallform, till exempel CY-A/X-III, exempelvis såsom har definierats under någon av A till A7, 2 synnerhet A5 och A7, ovan, fördelat eller fördelningshart i b) ett injicerbart bärarmedium.

Lämpliga bärarmedia innefattar i synnerhet vatten av farmaceutisk kvalitet.

Dessutom innefattar de under C3 definierade kompositio- nerna lämpligen g) ett ytaktivt ämne som disperger- eller emulgermedel och/eller ett flockningsmedel för att underlätta eller upprätthålla fördelningen av partiklarna över eller i bärarfasen.

Lämpliga ytaktiva komponenter (g) innefattar polyoxietylen-sorbitanfettsyraestrar eller polysorbater, till exempel de som har omtalats under (d3) ovan, exem- pelvis Tween 80 eller"Polysorbate 80"(jämför Fiedler, 2, sid 746). Lämpliga flockningsmedel (g) innefattar etylendiamintetraacetat och salter därav, till exempel kalcium-EDTA och natrium~EDTA, liksom även andra ekvivalenta kelatbildande medel, samt peptiserings- medel, såsom bärnstenssvra eller citronsyra.

I syfte att upprätthålla partikelstorleksfördelningen införlivas också lämpligen ett stabiliseringsmedel.

Lämpliga stabiliseringemedel innefattar till exempel gelatiner eller modifierade gelatiner, såsom plasma- 10 15 20 25 30 35 Cfl CD 041 24 expandermedlet kant och kommersiellt till ängligt under varumärket'šelafundin-och Haemaccel, eller kallvattenlösliga gelatiner av högrenade kollagen- hydrolysater.

Kompositionsr i enlighet med C3 ovan kan också innefatta ett eller flera antimikrobiella medel, till exempel de som har omtalats ovan, liksom även peptiseringsmedel, såsom bärnstenssyra eller citronsyra.

Förhållandet komponenterna=(a):(b> i kompositioner definierade under C3 är lämpligen av storleksordningen 1:10 un' 1:1 ooo, företräaeevie av 1:50 till 1:200, till exempel ca 1:100, av storleksordningen viktdelar (p.p.w.).

I syfte att ej alltför mycket störa partikelstabiliteten är ytaktiva ämnen närvarande som komponent (g) företrädes- vis närvarande i enbart mindre koncentrationer eller mino- ritetskoncentrationer, till exempel av storleksordningen från 0,1 till 2,0 viktprocent, lämpligen ca 1 viktprocent, räknat på vikten på komponent (a). När ett flocknings- medel är närvarande, är förhållandet flockningsmedel till komponent (a) lämpligen av storleksordningen från 1:3 till 1:8 viktdelar (p.p.w.), till exempel ca 1:5 viktdelar (p.p.w.). När ett stabiliseringsmedel är när- varande är förhållandet komponent (a):stabiliseringsmedel lämpligen av storleksordningen från 1:5 till 1:30, ännu hellre från 1:10 till 1:30, till exempel ca 1:20, viktdelar (p.p.w.). När ett peptiseringsmedel är när- varande, är förhållandet peptiseringsmedel till kom- ponent (a) lämpligen av storleksordningen från 1:1 till 1:10, till exempel ca 1:5, viktdelar (p.p.w.).

Mängden Ciclosporin närvarande i enhetsdoseringsformer för injektion i enlighet med uppfinningen varierar naturligtvis beroende på exempelvis det tillstånd som skall behandlas, injektionsstället och den önskade effekten, exempelvis huruvida depåeffekt eller relativt 10 15 20 25 30 35 25 :oz 1?¿ \/\J\J enabb frigöring till de omgivande vävnaderna aveee.

Lämpligen innefattar individuella enhetedoeeringeformer fran ca 10 till 500 mg, i eynnerhet fran ca 20 till 100 mg, Cicloeporin/doeering.

Saeom torde ineee innefattar enbetedoeeringeformer i enlighet med uppfinningen också mera komplexa eyetem, till exempel eprutor eller eprutcylindrar med dubbla kammare, vari det partikelformiga Cicloeporinet till- eammane med andra lämpliga komponenter, exempelvie etabilieeringemedel eller antimikrobiellt medel, för- varae i en företa kammare och bärarmediet förvarae i en andra kammare, varvid komponenterna i de bada kamrar- na bringae till blandning med varandra exempelvie efter inpreeening av eprutkolven. Sadana epruteyetem med dubbla kammare är välkända inom tekniken, och enhetedoeeringe- former innefattande eadana far aneee ligga inom ramen för föreliggande uppfinning. Även om, eaeom tidigare har omtalate, orala doeeringeformer enligt föreliggande uppfinning gene- rellt eett är av mindre intreeee och därmed mindre före- dragna, ligger eadana former ockea inom ramen för uppfinningen.

Orala doeeringeformer enligt uppfinningen kan frametällae under användning av vilken eom helet lämplig bärare eller vilketeom helet lämpligt bärarmedium eom är känt och använt inom tekniken. Flytande eller halvfaeta orala doeeringeformer kan till exempel innefatta Cicloeporin i ortorombiek krietallform, till exempel som CY-A/X-III. tilleammane med_farmaceutiekt acçeptabl;_ntepädninge- .____~____ :man .nu bärare, i vina kriuzaiiførmn i sig »jan är olöelig eller i huvudeak olöelig. Sådana bärare 10 15 20 25 30 35 G1 CD -a --:| l m 26 och utspädningsmedel innefattar till exempel trans- -esterifieringsprodukter av naturliga vegetabiliska oljetriglycerider och polvalkylenpolyoler sasom be- skrivits ovan under (dï), till exempel'Labrafiflpro- dukter, liksom även reaktionsprodukter av naturlig eller hydrogenerad ricinolja och etylenoxid sasom beskrivits tidigare under (dz), i synnerhet flytande Cremophore-produkter, till exempel Cremophore EL.

Ciclosporinet är företrädesvis närvarande i fin partikelform, till exempelfmed en medelpartikelstor- lek av fran 0,5 till 200 un, i synnerhet av storleks- ordningen fran exempelvis 0,5 till 30 uM, företrädesvis mindre än 20 uM, till exempel fran 0,5 till 10 ufl.

För att administrationen skall bli lättare är komposi- tionerna beskrivna ovan lämpligen fyllda pa harda eller mjuka gelatinkapslar.

Enhetsdoseringsformer i enlighet med uppfinningen för oral administration innefattar lämpligen fràn ca 25 till ca 75 eller upp till 200, till exempel ca 50 eller 100, mg Ciclosporin/enhetsdos. Sådana former administreras exempelvis fran 1 till 4 gånger dagli- gen för astadkommande av individuella patientserum- -Ciclosporinkoncentrationer (till exempel sasom de bestäms medelst RIA) av samma storlekeordning eller en storleksordning som är ekvivalent med dem som upp- nas under användning av konventionell Ciclosporin- terapi, till exempel under användning av den till- gängliga orala Ciclosporinlösningen.

Häri omtalade beståndsdelar eller beståndsdelar de- finierade som komponenter i farmaceutiska kompositioner enligt uppfinningen skall förstås såsom varande lämpliga för farmaceutisk applikation i beroende av vad som erfordras, till exempel i fallet med bestånds- delar för kompositioner för oral administration, sasom varande farmaceutiskt acceptabla eller i fallet 10 15 20 25 30 CW LD OJ år!! 27 med bestandsdelar för kompositioner för topisk admini- stration sasom varande topiskt, till exempel dermalt eller okulärt, applicerbara, accepterbara, eller tolererbara.

Ytterligare galeniska former för administration via vägar som är ekvivalenta med eller alternativa till de ovan beskrivna torde vara uppenbara för fackmannen pa omradet.

Följande exempel är avsedda att illustrera föreliggande uppfinning i var och en avïdess olika aspekter.

EXEMPEL 1 Framställning av CY-A/X-III a) 100 g Ciclosporin i amorf form löses under omröring i 400 g polyetylenglykol 300 vid 50°C.

CY-A/X-III-utvecklingen börjar kort efter fullbordad upplösning. Lösningen lämnas att sta i 22-48 timmar vid ca 35-40°C för att kristallisationen skall fullbordas och utspädes sedan med 1 000 ml vatten under kraftig omröring. Den erhållna fällningen avskiljes genom filtrering, tvättas med H20 för avlägsnande av kvarvarande polyetylenglykol och torkas till bildning -av CY-A/X-III i väsentligen ren form: smp. = 195°C, partikelstorlek = 100-200 uM.

CY-A/X-III-former kan framställas analogt med ovan- staende procedur men under användning av följande mate- rial som lösningsmedel i stället för polyetylenglykol 300. 10 15 20 25 30 35 5% 174. 28 Lggginggggggl Smp. för erhållet CY-A/X-III (°C) b) Polyetylen lykol 300/ Cremophore RH 40 (volymförhallande 1:1) --- c) Cremophore EL 190 a> "soiutoi us 15" 1as e) "Gelucire 44/14” 180 f) Myr; 2 184 g) Twee 0 3 186 h) Cremophor RH40 3 190 I samtliga fall är den genomsnittliga partikelstorleken av storleksordningen från ca 50 till ca 200 ufl. Den fastlagda gitterstrukturen är den tidigare definierade. Röntgendiffrak- tionsdata är de som presenteras nedan i samband med Tabell III och Figur IV.

BXEMPEL 2 Framstäiining av cv-A/x-111 20 g Ciclosporin som CY-A/X-I löses i 60 ml etanol och kondenseras till 1/8 av den ursprungliga volymen genom destilla- tion under reducerat tryck vid >60°C. 160 ml polyetylenglykol (molekylvikt 300) + 20 ml H20 tillsättes därefter långsamt vid 50-85°C under omröring vid 300 varv/min. En ultraljudvi- brator/blandare installeras, vilken arbetar vid 20 000 cps.

Groddbildning initieras vid 65-7S°C under 3 till 5 minuter. Den erhållna dispersionen kyles därefter linjärt över 10-20 minuter till 40°C med fortsatt omröring vid 700 varv/min och ultraljud- vibrering. Den erhållna tjocka pastaartade blandningen filtre- eköljes med polyetylenglykol (molekylvikt 300)/H20 (3:1 tvättas med varmvatten <30°C) och torkas vid 50°C ras, volymdelar), under högt vakuum till bildning av CY-A/X-III i ren form: 192°C. Partikelstorlek = 3-15uM. Den bestämda gitterstrukturen smp. = är den tidigare definierade. Röntgendiffraktionsdata anges nedan 1 anslutning iili Tabell 111 ash Figur lv. 10 15 20 25 30 35 G1 LD Cd _ a \_J Ja. 29 Upprepade försök visar, att kristallstorleken påverkas av groddbildningstemperaturen och hastigheten för kristalltillväxt snarare än tiden för processen eller bearbetningen. Om man sa- lunda initierar kärn- eller groddbildningen vid ca 75°C och fortsätter kristallisationen vid samma temperatur, erhåller man en genomsnittlig kristallpartikelstorlek på ca 50 ufl.

EXEMPÉL 3 Framställning av en galenisk form för oral administration .

Y 3 e t' in lade re En suspension innefattande 20 viktprocent CY-A/X-III er- u ion r hållen i enlighet med procedurerna från Exempel 1 i“Gelucire 44/14 males vid förhöjd temperatur under användning av en till dess att den genomsnittliga CY-A/X-IIl-parti- 250 mg koloidkvarn, kelstorleken är av storleksordningen från 0.5 till 10 pH. portioner av den erhållna malda suspensionen fyllas på hårda gelatinkapslar av storlek 2, vilka vardera innehåller 50 mg Ciclosporin (som CY-A/X-III) som aktiv beståndsdel. 3,2 Gelatininkapslgd prepagation II CY-A/X-III erhållet i enlighet med procedurerna från Exem- pel 1 males i en koloidkvarn, till dess att den genomsnittliga CY-A/X-III-partikelstorleken är av storleksordningen av från 0,5 till 20 uM. S0 mg portioner blandas därefter intimt med 200 g Cremophore EL och fylles på hårda gelatinkapslar av storlek 2, vilka vardera innehåller 50 mg Ciclosporin (som CY-A/X-III) som aktiv beståndsdel.

EXBHPEL 5 Framställning av galeniska former för tcpisk applikation re a t' n Cy-A/X-III erhållet i enlighet med procedurerna från Exem- 4 e pel 1 mikroniseras under.användning av en luftstrålekvarn.

Mikroniserad produkt med en maximal partikelstorlek av 60-70 ufl och en genomsnittlig partikelstorlek av 2-10 px kombineras och 10 15 20 25 30 35 40 95 174 C? 30 blandae pa konventionellt eitt med de beetandedelar com vieae i nedanetaende tabell till bildning av en vattenbaeerad gel, vil- ken innefattar 10 viktprocent Cicloeporin (een CY-A/X-III) och är lämpad för topiek applicering, till exempel för behandling av peoriaeie. ß5§IAED§DEL Xikizxnssnå 'a) Cicloeporin (mikronieer t CY-A/X-III) 10,0 b) Polyakryleyra (Carbopol 934P> 0,5 c) Xa0H-lösning (5 1) ' ; 3,0 e> xezyiparaben ' 0,01 e) Propylparaben 0,03 f) H20 (farmaceutiek kvalitet) till 100,0 X 4,2 Gelpgeparation 11 geetandgdel Viktgrocent Kompoeition A Kompoeition B a) Cicloeporin CY-A/X-III) 10,0 1,0 b) Polyetylenglykol 300 30,0 30,0 =>"Labrafi1 M 2130 cs" 1,0 1,0 d) Carbopol 934 P 1,0 1,0 e) Natriumhydroxid 5 Z 6,0 6,0 f) Hetylparaben 0,07 0,07 g) Propylparaben 0,03 0,03 h) H20 (farmaceutiek kvalitet) 51,9 60,9 100,0 X 100,0 1 a) framställes eaeom för 4.1 ovan. c), f) och g) löses i b) under uppvärmning och den erhallna blandningen kylee till runs* temperatur. Denna lösning diepergerae därefter i vatten h). d) tillsättes och hela blandningen hemogenieerae för aetadkommande av diepereion. a) tilleättee, och blandningen homogenieerae pa nytt. e) tilleâttee för neutralieation, under omröring, och den erhållna galen fyllee i hoppreeeningebara tuber för topiek app- licering, till exempel vid behandling av peoriaeie. 10 15 20 25 30 35 Alfta 31 o\JJ E in Eaannslflal liksnmsans.

Komposition A komposition B a) Ciclolporin (mikroniserat CY-A/X-I I) 1,0 10,0 b) Amerchol CAB _ 2,0 2,0 c) Flytande paraffin 42,0 37,5 d) Vit petrolatum §§,0 __§g¿§ 100,0 X 100,0 X a) framställes såsom för 4.1 ovan. b), c) och d) smältes till- sammans och omröres, och a) stillsättes vid ca §0°C, varvid par- tiklarna fördelas under användning av en homogenisator. Den er- hallna salvan kylen och fyllas pa ihoppressningsbara tube: för topisk applicering, till exempel vid behandling av psoriasis.

H E 31:” ßesgàgdggel Xigtgggggnt a) Ciolosporin (mikroniserat CY-A/X-III) 1,0 b)"Polysorbate 60'l 5,0 o) Cetylstearylalkohol 10,0 d) Glycerol 85 X 10,0 e) Vit petrolatum 24,0 f) Metylparaben 0,07 g) Propylparaben 0,03 h) H20 (farmaceutisk kvalitet) §§,Q 100,0 I a) framställes sasom för 4.1 ovan, kombineras med komponenterna b) till h) analogt med 4.3 ovan och fyllas i hoppressningabara tuber för topisk applicering, till exempel vid behandling av psoriasis. l0 15 20 25 30 Ü! J 04 ...x “sl .|\_. 32 A_§_§alx2rs2ara3ian En suspension innefattande 20 viktprocent CY-A/X-III (erhallen i enlighet med procedurerna fran Exempel 1) i poly- etylenglykol 300 vatmales, till dess att den genomsnittliga CY-A/X-III-partikelstorleken är av storleksordningen 2 till 10 LLM. nellt sätt med 50 g polyetylenglykol 300 och 40 g smält poly- etylenglykol 1500 till bildning av en flytbar pasta innefattande 10 viktprocent Ciclosporin (som CY-A/X-Ill) och lämpad för till exempel=för behandling av psoriasis. 10 g av den erhållna malde produkten blandas pa konventio- topisk applioering, âssttndndal Eikånrsssnt a) Ciolosporin (mikroniserat 1.0 cv-A/x-111) b>“Labrafi1 M 1944 cs" 1,0 c) Polyetylenglykol 300 30,0 d) Bensylalkohol 1,0 e) Hydroxipropvlmetylcellulosa (Hethoce EQH) 2,5 f) B20 (farmaceutiek kvalitet) §§,§ 100,0 X och d) blandas, och f) a) framställes sasom för 4.1 ovan. b), o) tillsättes och blandas. a) suspenderas därefter i den erhållna blandningen genom homogenisering. e) tillsättes därefter lang- eamt under omröring, till dess att gelbildningen är fullbordad.

Gelen fylles därefter pa hoppressningsbara tuber för topisk app- licering, till exempel vid behandling av psoriasis. 10 15 20 25 30 35 33 503 âuianslmsl. likiamami a) Ciclosporin (mikroniserat CY-A/X-III) 5,0 b) Polyetylsnglykol 300 30,0 c) Glycerylmonostsarat 5,0 d) Mothylparaben 0,07 e) Propylparaben 0,03 I) Carbopol 934 P , 1,0 g> nau-iumhydraxia s x 6,0 m H20 (ramaceuusx :vant-u ' §2,g ' 100,0 x a) framställes såsom för 4.1 ovan. c), d) och e) löses i b) under värmning. Den varma blandningen dispergeras i h) genom homogenisering och kyles till rumstemperatur. a) och I) till- sättes därefter, och hela blandningen homogeniseras. g) till- sättes därefter, och gelbildningen fullbordas. Den erhållna gelen fyllas på hoppressningsbara tuber för topisk applicering, till exempel vid behandling av av psoriasis. 8 "m e t' (v t ' ' ) fieegàngsdel Vigtgrogegt a) Ciclosporin (mikroniserat CY-A/X-III) 2,0 b) Amerchod§CAB 5,0 => xiglyoéeiz ' 10,0 d) Vit petrolatum _ 53,0 e) H20 (farmaceutisk kvalitet) 30,0 100,0 X a) framställes easom för 4.1 ovan och dispergeras med b) i e) under uppvärmning och homogenisering. c) och d) smälte! tillsam- mans och blandas, och blandningen sättss till den'tidigare er- hållna dispersionen under intensiv homogenisering, och hela 10 15 20 25 30 35 (17 i c-) (N ~ 1 '\.. 34 blandningen kyles till bildning av en fet vit kräm. Denna fyllee pa hoppreseningsbara tuber för topisk applicering, till exempel vid behandling av psoriasis.

Exempel 4.1 till 4.8 ovan upprepas den kristallina produkten fran exempel 2 direkt som ciclosporin- men under användning av komponent.

EDGäflflüaJí En CY-A/X-III-suspension framställes under sterila betingelser under användning av konventionell teknik och följande bestånds- delar - Eeflfiågdgflgl VÅRQ (gg) a) Cicloeporin (CY-A/X-Ill) 20,0 b) “Polysorbate'80 " 4,0 c) Ratriumkarboximetylcellulosa 5,0 d) NQCI 9,0 e) Bensylalkohol 9,0 f) H20 (injektions- kvalitet) till en slutvolym av 1,0 ml Karakteristika vad beträffar frigöring av den aktiva kom- ponenten fran den erhållna beredningen är beroende av den genom- snittliga partikelstorleken för komponent a). Salunda gäller att, da aktivitet under längre tidsperioder erfordras, CY-A/X-Ill-produkt med stor medelpartikelstorlek (till exempel 100-200 um sasom den kan erhållas direkt via prooedurerna fran Exempel 1) väljes. Da aktivitet över relativt sett kortare tids- perioder erfordras, väljes CY-A/X-Ill-produkt med relativt sett mindre medelpartikelstorlek (till exempel produkt från Exempel 1, Den erhallna såsom den erhalles genom mikronisering eller malning av till exempel till en partikelstorlek av 0,5-10 um). suspensionen fylles pa injektioneampuller för parenteral admi- 10 15 20 25 30 35 U1 (I UI ...Ju \1 ¿m 35 nietration eller för intre-leeional injektion vid behandling av peoriaeie, till exempel för tetadkommande av en depaeffekt.

Enligt en epeciellt föredragen utföringeform utföree exemplet under användning av CY-A/X-III frametillt i enlighet med exempel 2 ovan och med en partikeletorlek av 5-15 pm eamt framställt under eterila betingeleer. lnjicerbara former lämpadeïför intra-ertikulär administra- tion framställes under användning ev följande beetandedelar: Beetàndgdgl Vigt (gg) K2m221i1i2n_A_ a) Cicloeporin (CY-A/X-III) 10,0 b) Natriumcarboximetylcelluloea 10,0 c) Na BDTA 2,0 a> H20 cxnjexziens- kvalitet) till en elutvolym av 1,0 ml K2m221itien_E a) Cicloeporin (CY-A/X-Ill) 10,0 b> fpøiysorbace ao" o,1 c) Citroneyra 2,0 d) H20 (Injektions- kvalitet) till en elutvolym av 1,0 ml Beredningen utföres i enlighet med etandardteknik under eterile betingelser. Komponent (a) innefattar icke-finfördelade mikrokrietaller framställda under sterila betingelser i enlighet med procedurerna från exempel 2 och med en partikeletorlek av 3-15 pm. De erhallna kompoeitionerna fyllee, återigen under ete- rila betingelser, på ampuller för injektion, till exempel intra-artikuläf injektion för behandling av reumatoid artrit. 10 15 20 25 30 35 36 FF17 3a;J »=7p åe fördelaktiga egenskaperna för kompositioner enligt upp- finningen kan demonstreras i djurtestmodeller liksom även vid kliniska försök. Sålunda kan speciell användbarhet av komposi- tioner enligt uppfinningen avsedda för dermal applikation, till exempel vid behandling av psoriasis eller dermatos, askadlig- göras enligt följande testmodell: Marsvin (HartleY,¿?, 400-500 g) seneibiliseras genom applicering av 50 ul av 2-procentig dinitrofluorbensen (DNFB) i 2 aceton/olivolja (lzl) pa insidan av det högra örat. Sju dagar senare testas djuren pa nytt med 20 ul 0,5-procentig DRFB i aceton/olivolja (4:1> applicerad pà markerade områden pa den rakade, vänstra och högra flanken. Denna andra framkallande ex- ponering förorsakar en allergisk inflammation, vilken leder till rodnad och cellulär infiltration (förtjockning) av huden. Test- kompoeition i en mängd av 200-250 mg appliceras med en spatel till det DNFB-behandlade omradet av den högra flanken.

Den vänstra flanken behandlas pa liknande sätt med placebo som jämförelse. Applicering av testkomposition/placebo utföres Sx med mellanrum pa 20 minuter, 8 timmar, 24 timmar, 32 timmar och 48 timmar efter exponeringen. Hudtjockleken vid applicerings- etället bestämmes före varje applicering och pa nytt 8 timmar efter den sista appliceringen därigenom att man lyfter upp huden till ett veck och mäter tjockleken av detta. Graden av rodnad av inflammation bestämmes ocksa visuellt enligt en skala fran 0 till 4. Testpreparationens effektivitet da det gäller att för- hindra inflammatorisk respons bestämmes genom jämförelse med resultat registrerade för respektive flank behandlad med placebo.

Resultat erhållna vid ovanstående testmodell under använd- ning av kompositioner i enlighet med exempel 4.1 och 4.5 ovan men innefattande 0,1 viktprocent Ciclosporin som CY-A/X-III i jämförelse med placebo och med topiskt applicerat 0,1-procentigt Ciclosporin i konventionell oral lösningsform visas i figurerna I, II och III bifogade föreliggande ansökan. (En 0,1-procentig CY-A/X-Ill-koncentration användes vid denna testmodell mot bak- grund av dess extrema känslighet. Testkompositioner framställes 10 15 20 25 30 35 37 helt och hallet analogt med exempel 4.1 och 4.5 men genom att Ciclosporinkomponenten reduceras till 0,1 g och genom att kom- pensation utföres genom tillsats av 9,9 g vatten för exempel 4.1 och polyetylenglykol- komponenter för exempel 4.5).

I varje figur är den uppmätta hudtjockleken avsatt mot tiden. I figur 1 jämföres resultat, där man har använt 0,1 I (vikt) Ciclosporin applicerat i form av en konventionell, kommersiell oral drickslösning, med placebo. En viss men ändock insignifikant reduktion av reaktionen jämfört med placebo konstateras för den orala lösningen. I figurerna II och III jäm- föres resultat, där man har använt 0,1 1 (vikt) Ciclosporin innehallande kompositioner i enlighet med exempel 4.1 respektive 4.5, med placebo. I bada fallen uppnas väsentlig reduktion av hudförtjockningen jämfört med placebo efter den första applice- ringen och fortsättningsvis under behandlingen jämfört med pla- cebo till dess att experimentet är fullbordat.

Användbarheten av kompositioner enligt föreliggande upp- finning kan ocksa askadliggöras vid kliniska försök, vilka exem- pelvis utföres pa följande sätt: placeboreglerad Detta försök utföres enligt slumpmässig, dubbelblindmodell. Varje patient far aktiv komposition och pla- cebo (enbart bärare) pa tva symmetriska sar samtidigt. Fördel- ningen av aktiva kompositioner och placebokompositioner sker slumpmässigt till det vänstra och högra saret.

Utvalda individer tas i grupper om fran 12 till 24 patien- vilka har en alder av 18-70 ar, inkluderande män och kvin- nor, vilka är postmsnopausala, kirurgiskt sterila eller använder ter, orala antikonceptionella medel med ett negativt graviditetstsst.

Inklusionskriterierna innefattar: a) skriftligt medgivande och b) kliniskt definierad, stabil, Minst tva moderata till svarartade bilaterala symmetriska sar, kronisk plack-psoriasis. vilka vardera har en area av fran 4 till 25 cmz och en allvar- lighetsgrad >5 enligt en skala fran 0 till 9. Denna allvarlig- .hetsgrad eller detta poängtal är den sammanlagda poängen för enskilda poängtal fran 0 (minst svarartad) till 3 (mest svarar- 10 15 20 25 30 35 503 tad) för var och en av tre parametrar: 38 7 erytem, flagning och hud- tjocklek. Saran eller skadorna pa bada sidorna maste vara jam- förbara för samma patient (dat vill saga de far ej skilja inbör- des med mera än 20 I i fraga om allvarlighetegrad eller area). a) b) c) d) G) f) g) h) i) j) k) 1) m) Följande exkluaionakriterier galler: nagot medicinskt tillatand som enligt underaökarene mening skulle äventyra studiet. systemisk peoriaeiaterapi (PUVA, metotrexat, inom de tva senaste manaderna. specifik topiak behandling - med undantag av indifferenta steroider, retinoider, Cicloaporin) substanser (till exempel vit vaaelin) eller beredningar innehallande salicylsyra (ej mera än 10 I) - pa sar ut- valda för studiet inom de tva senaste veckorna innan e ifragavarande studium pabörjas. Dessa uppmjukande medel kan dock användas pa sar som ej har utvalts för ifraga- varande studium. patienter vars psoriasis visar sig förbättras spontant, blossar upp utan behandling eller atergar efter avslutad terapi. kand överkänslighet mot nagon av beståndsdelarna i testmedicinen. icke samarbetsvilliga patienter, som ej förmodas följa de medicinska instruktionerna exakt, och patienter som aj är villiga eller ej kan ga pa regelbundna besök. behandling med ett undersökningslakemedel inom en manad före studiets början. svårartad samtidig sjukdom, speciellt renal dysfunktion med serumkreatinin över 130 umol/1. hypertension (diastoliskt blodtryck >95 mm Hg efter 5 minuter i sittande position). Patienter under behand- ling med läkemedel mot hypertension är inkluderade i ifragavarande studium. malignans eller tidigare malignans, inkluderande hud- cancer. akuta bakteriellt, viralt eller fungalt associerade hudskador. graviditet, patienter med känd alkoholism, lakemedelamissbruk, laktation. 10 15 20 25 30 35 39 (H Q) 3 peykoe eller emotionella eller intellektuella problem.

...A w -TÉ..\.. . n) patienter som behöver kontinuerlig samtidig terapi med andra immunoeuppreesiva medel, kemoterapeutieka medel, föreningar med nefrotoxiek potential (till exem- pel amminoglykoeider) och läkemedel som är kända för att samverka med farmakokinetiken för Cicloeporin (ketoconazol, erytromycin, fenytoin, fenobarbiton, rifamipcin, INR, karbamazepin. natriumvalproat). o) patienter med onormala baelinjelaboratorievärden >15 I utanför de normala gränserna för det testande labora- toriet. p) patienter med kliniskt signifikanta resultat vid kropps- lig undersökning.

De använda försökskompositionerna överensstämmer med nagot av de tidigare beskrivna Exemplen 4.1 till 4.9, till exempel: den 1-procentiga kompositßionen B fran Exempel 4.2 eller den 10-procentiga kompositionen B fran Exempel 4.3.

Varje patient erhaller ett par 20 g märkta rör med en eti- kett med tva fält. Etiketten är bla för den substans som skall appliceras på högra sidan och röd för den vänstra sidan. Vidare gäller att det pä varje fält av etiketten ir angivet den sida som skall behandlas, vänster eller höger, koden eller märkningen för ifrågavarande studium, undersökarens namn, patientnumret och datum för påbörjad behandling. Avrivningsfältet av etiketten är fästat vid sjukjournalblanketten.

Testmedicinsn appliceras 2 gånger dagligen, morgon och kväll, varvid den applicerade mängden är beroende av sarets storlek, sa att man erhåller en daglig Ciclosproindosering av fran 0,2 till 2,0 mg Ciclosporin/cmz, till exempel i en test- serie cirka 0,5 mg Ciclosporin/cm2. Placebo appliceras i ekviva- lent mängd. Varken försökskomposition eller placebo appliceras på en kroppsyta >25 cmz och ej mera än 1 g Ciclosporin applice- ras per vecka. Vid varje klinikbesök väges medicin/placeborören, och den topiskt applioerade dagliga dosen bestäms. Försökeper- sonerna kan bada kort före appliceringen av läkemedlet. Engangs- handskar användes och bytes för applicering av varje försökskom- position och placebo för undvikande av korakontamination. Minst tre timmar far förflyta mellan administration och tvättning av de behandlade omradena. Den första appliceringen övervakas och 10 15 20 25 30 35 40 585 ett patientinstruktionekort tillhandahalles. Varaktigbeten av behandlingen är 4 veckor. Om fullständig läkning av såren upp- träder tidigare, fortsättes behandlingen till vecka 4. Patien- terna undersökee innan försöket påbörjas (vecka -1), vid pabör- jat försök (vecka 0) och efter 1, 2, 3 och 4 veckor.

Dermatologisk utvärdering (lokalt peoriasissvarighetsindex eller LPSI) göres av samma undersökare, vilken ej är involverad i medicineringen, under användning av följande numeriska skalor 0-3.

Eumnflmriins 0 = ingen 0 = ingen 0 = ingen 1 = minimal: 1 = minimal: 1 = minimal: svagt pavisbart svag flagning enbart förnimbar erytem; mycket eller fjällbildning ökning ljust rosa 2 = moderat: 2 = moderat: 2 = moderat: matt rött ur- väldefinierade ökning klart ur- skiljbart fjäll börjar byggas skiljbar UPP 3 = starkt: 3 = svårartad: 3 = svårartad: mörk/klarrött väldefinierade fjäll; stark ökning uppbyggda till kom- pakt massa Det totala LPSI-omradet = värdet pa erytem plus flagning plus tjocklek = 0 till 9 utvärderas. För att räknas in i detta studium maste atminstone tva värden vara moderata till svararta- de för de bada utvalda såren (LPSI >5).

Vid pabörjat studium och vid varje klinikbesök utvärderas ytan av de behandlade saren (ingangsstorlek: 4 till 25 cmz för varje plack). Ytan hänför sig till närvaro av ett eller flera av följande tre kriterier, erytem, flagning eller fjällbildning, förtjockning. Pigmenteringen inom saromradet betraktas ej vid utvärdering av ytan. 10 15 20 25 30 35 41 5:35 vw I I Ifragavarande plack eller earytor registreras med hjälp av fotografier före (vecka -1) och efter behandlingen (vecka 4).

Tre bilder tee, en vieande bada earen tilleammane och en för varje sar.

Utvärdering av klada göre genom intervjuer med patienterna under användning av följande skala: 0 = ingen 1 minimal: endast tillfälligtvie har patienten behov av att riva 2 = moderat: patienten har behov av att riva ofta 3 = evarartad: patienten har behov av att riva mycket ofta, kan störa sömnen ' Efter avslutat studium görs en total utvärdering av responsen mot ifrågavarande terapi i enlighet med följande kri- terier: - befrielse = 100 X upplösning eller effekt - markant förbättring = minst 66-procentig reduktion av LPSI och/eller minst 66-procentig reduktion av plack- eller saryta - moderat förbättring: mellan 65-procentig och 33-procentig reduktion av LPSI och/eller mellan 65-procentig och 33-procentig reduktion av plack- eller eàryta - dalig: mindre än 32-procentig av LPSI och/eller mindre än 32-procentig reduktion av plack- eller saryta ~- sämre: sjukdomen förvärrad.

Terapeutisk framgång definieras som att patienten har "be- friate“ från något sar eller där “markant förbättring” har upp- natts.

Läkaren och patienten indikerar ocksa sin preferene för medicinering pa vänstra eller högra sidan i enlighet med följan- de kriterier: - vänstra sidan definitivt bättre - vänstra sidan nagot bättre - ingen pavisbar skillnad - högra sidan nagot bättre - högra sidan definitivt bättre För att testa effektiviteten vid avslutad behandling jäm- föres LPSI-värden och sarytor för försökspersonerna med hjälp av WILCOXOH-Sign Rank-testet för parade behandlingar mellan 10 15 20 25 30 35 42 :oz ukiu 74- Ciclosporinbehandlade sidor och med placebo behandlade sidor vad beträffar förändringar i poängtal fran baslinjen till efter 4 veckors behandling.

Alla ytterligare jämförelser (vid andra tidpunkter och för aterstaende effektiviteteparametrar), inkluderande därmed sam- manhängande p-värden, tee som beskrivande försökete framatekri- dande.

Vid ovanstående försök uppvisar försökspersonerna markant förbättring av psoriasissar, till exempel av LPSI-poängvärden för erytem, fjällbildning och hudtjocklek, pa de sidor, testkompositionen innefattande Ciclosporin har applicerats, jäm- pa vilka fört med den sida som erhåller placebo. Subjektiv förbättring registreras ocksa tillsammans med en förbättring av registrerade värden för klåda för Ciclosporinbehandlade sidor jämfört med sidor behandlade med placebo.

Positiva resultat erhalles ocksa vid parallellförsök pa personer uppvisande kontaktdsrmatit enligt diagnos via tre eller flera ev följande kriterier: - klåda - typisk morfologi och fördelning: flexural likenifikation eller linearitet hos vuxna - facial- och extensorpàverkan hos spädbarn och andra barn - kronisk eller kroniskt aterkommande dermatit - personlig historia eller familjehistoria vad beträffar atopi (astma, allergisk rinit, atopisk dermatit); plus 3 eller flera mindre särdrag inkludernade: iktyos/palmar hyperlinearitet/keratosis pilaris, omedel- tidig ålder Xeros, bar (typ 1) hudtestreaktivitet, förhöjt serum-IgB, för angrepp (<5 ar), tendens till kutana infektioner (i synner- het Steph. aureus och Herpes simplex)/ nedsatt cellmedierad immunitet, tendens till icke-specifik hand- eller fotdermatit, bröstvarteksem, keilit, återkommande conjunctivit, Denis-Morgan-infraorbital vikning, keratoconus, anterior subkap- eulär katarakt, orbital mörkfirgning, anteriora halsveck, klada vid svettning, facial pallor/facial ery- tem, pityriasis alba, intolerans mot ull- och lipidlösningsmedel, perifollikulär accentuation, intolerans mot viss föda, förlopp paverkat av miljömässiga/emotionella faktorer och vit dermografi/fördröjt 10 15 20 25 30 35 43 __ _ 505 "íïfflï- bleknande. Föreöksperioden är tre veckor med utvärdering enligt en skala fran 0 till 3 för följande parametrar: klada, erytem, exsudation, exkoriation och lichenification.

Topiska beredningar sasom har beskrivits ovan i Exempel 4.1 till 4.9 innehallande 1-10 X Cioloeporin, till exempel den 5,0-procentiga kompoeitionen i enlighet med Exempel 4.7, befin- nee ocksa vara effektiva vid behandling eäväl av allergisk kon- taktdermatit som av alopeci.

I enlighet med ovanstående tillhandahaller föreliggande uppfinning även: D. Ett sätt för att administerera Ciclosporin till eller astadkomma Ciclosporinterapi i en individ som erhaller eller fordrar eädan terapi, vilket sätt innefattar ad- ministration till nämnda individ av en effektiv mängd av Ciclosporin i ortorombisk kristallform, i synnerhet ortorombisk non-solvat-kristalllform, till exempel som CY-A/X-III, exempelvis sasom har definierats under någon av A till A7 ovan.

Enligt en mera specifik utföringsform tillhandahälles: D1 Ett sätt för att astadkomma immunosuppressiv eller anti-inflammatorisk terapi i en individ i behov därav, vilket sätt innefattar administration till nämnda indi- vid av en effektiv mängd av Ciclosporin i ortorombisk kristallform, i synnerhet ortorombisk non-solvat- -kristallform, exempelvis som CY-A/X-III, till exempel sa som har definierats under nagon av A till A7 ovan.

Syften för vilka ovanstående sätt är applicerbara inne- fattar behandling av vilken som helst sjukdom eller vilket som helst tillstànd sa som har beskrivits tidigare i samband med användning av ciclosporin, till exempel för att förhindra av- stötning av transplantat, behandla auto-immuna eller reumatiska sjukdomar, behandla någon annan sjukdom eller annat tillstånd innefattande icke önskvärt hög respons hos immunsystemet, be- handla parasitiska infektioner, behandla chemoterapeutisk resis- tens, till exempel reversering av tumörresistens till anti-neo- plastisk chemoterapi, liksom även behandling av alopeci. Ovan- staende metoder är speciellt applicerbara pa behandling av sjuk- 10 15 20 25 30 44 1533 '174 domar eller tillstand hoe huden eller ögat, etopiek eller kontaktdermatit, hornhinnetreneplantat, till exempel peoriaeie, conjunctivit och uveit, genom topiek administration, liksom även pa behandling av reumatoid artrit eller annan sjukdom eller annat tilletand hoe lederna, genom intra-artikulär administra- tion. _ Bnligt ett alternativ tillhandahåller föreliggande uppfin- ning: E. Cicloeporin i ortorombisk non-eolvat-krietallform, till exempel com CY-A/X-III, exempelvis ea som har definierate under någon av A till A7 ovan, för användning som farmaceutikum, till exempel för användning av vid behandling av nagon sjukdom eller nagot tilletand som har omtalats ovan i samband med D eller D1, exempelvis för användning som immunosuppressivt medel eller anti-inflammatoriekt medel; liksom även F. Ciclosporin i ortorombisk krietallform, till exempel som CY-A/X-III, nagon av A till A7 ovan, för användning vid framställning exempelvis sa som har definierats under - av en farmaceutisk komposition för användning enligt definitionen E ovan.

För att underlätta eller styrka identifikationen av Ciclosporin i ortorombisk kristallform, i synnerhet CY-AIX-III, gee röntgenpulverdiffraktionedata för CY-A/X-III och för de bada formerna CY-A/X-I och CY-A/X-II, vilka också har omtalats häri, i följande Tabeller I till III. en representation av det röntgenpulverdiffraktionsdiagram ur Bilagda figur IV tillhandahåller vilket ifrågavarande data i Tabellerna I till III erhölls.

Diffraktionsdiagrammet erhölls under användning av en Guinier- DeWolff Il-kamera under användning av CuKG-strålning, Ä = 1,542 Å. 45 OJ _ -x '\f| -fïm 59 IQMAJJ Röntgondiagram för CY-A/X-I Linjø nr. d (A) Intonnitot 1. 13.0 ' VS 2. 11,4 VS 3. 10,3 VS 4. 9,7 VS 5. 9,4 VS 6. 8,25 VS 7. 7,1 S 8. 6,1 H 9. 5,85 S 10. 5,6 S 11. 5,25 VS 12. 4,81 S 13. 4,58 S 14. 4,25 H 15. 4,0 M 16. 3,67 H 17. 3,45 H 10 15 20 25 30 35 (H C) 04 ..-Å \~3 F:- 46 ILDLILIJ.

Röntgcndingram för CY-A/X-II Linje nr. D (A) Intonsitot 1. 17,9 S 2. 11,4 VS 3. 11,0 S 4. 10,6 M 5. 10,2 S 6. 8,9 M 7. 8,7 M 8. 8,1 H 9. 7,2 VS 10. 6,3 M 11. 5,95 H 12. 5,7 H 13. 5,35 M 14. 5,1 S 15. 4,85 S 16. 4,8 M 17. 4,55 M 18. 4,4 M 47 Röntgondiagtam för CY-A/X-III to O 6.- i M flßS-èflsflflsflflssfinflflfi C L.. n I o ) 3 °.8n8 r.8 Å Û467977ÛB329854°53 t "|,III|'|,'|,',|' 2Û987766555ÅÅ44433 .d 11 n h G .m .I 123Å56789Û12345678 .L 111111111 0 5 0 5 0 1 1 2 2 3 VS = mycket stark S M 35 = stark = medium

Claims (19)

(H CD' Ud 10 15 20 25 30 35 le »J Jß

1. Ciclosporin k ä n n e t e c k n a t H6 PATENTKRAV av att det föreligger i ortorømbisk kristallform med ett kristall- gitter asymmetrisk enhet a 12.7 Å, b 15.7 Å, c 1804 Å. 36.3 Å, volym per k ä n n e t e c k - 2. Ciclosporin enligt krav 1, n a t av att det uppvisar följande röntgendiffraktions- karakteristika: A I Línjß nr. d (Å) Intenaitet 1- 12,0 H

2. 10,4 vs 3- 9,6 S 4. 6,7 s S. 7,9 H 6. 7,7 s 7. 6,7 H 8. 6,0 H 9. s,a3 s 10. 5,3 M 11. 5,2 M 12. 4,92 S 13. 4,ae s 14. 4,58 3 15- 4,48 H 16. 4,0 H 17. 3,59 H 18. 3,33 H VS = mycket stark S = stark H = medium 10 15 20 25 30 35 (fx (f) 04 -Fin

3. Ciclosporin enligt något av kraven 1 till 2, k ä n n e t e c k n a t av att det är fritt eller i huvudsak fritt från Ciclosporin i någon annan form eller att det föreligger i ren eller i huvudsak ren form.

4. Ciclosporin enligt något av kraven 1 till_3, k ä n n e t e c k n a t av att det föreligger i fin partikelform.

5. Ciclosporin enligt krav 4, av att komponentpartiklarna har en medelpartikel- k ä n n e t e c k - n a t storlek av S200 pM.

6. Ciclosporin enligt krav 5, n a t av att komponentpartiklarna har en medelpartikel- storlek av från 0,5 till 200 pM.

7. Ciclosporin enligt krav 5 eller 6, t e c k n a t av att komponentpartiklarna har en medel- k ä n n e t e c k - k ä n n e - partikelstorlek av <25 pM.

8. Ciclosporin enligt något av kraven 1 till 7, k ä n n e t e c k n a t av att det till övervägande delen eller helt och hållet eller i huvudsak helt och hållet består av icke finfördelat kristallmaterial.

9. Ciclosporin enligt något av kraven 5 till 7, k ä n n e t e c k n a t av att komponentpartiklarna till övervägande delen eller helt och hållet eller i huvudsak helt och hållet innefattar icke finfördelat mikro- kristallint material.

10. Ciclosporin enligt något av kraven 1 till 9, k ä n n e t e c k n a t av att det föreligger i sterilt eller i huvudsak sterilt tillstånd.

11. Förfarande för framställning av Ciclosporin i ortorombisk kristallform med ett kristallgitter = a = 12.7 Å, b = 15.7 Å, c = 36.3 Å, volym per asymmetrisk enhet = 1804 Å, k ä n n e t e c k n a t av att man åstadkommer en lösning av Ciclosporin i ett medium med förmåga att vid kristallisation ge Ciclosporin i nämnda ortorombiska kri- stallform och ur denna lösning kristalliserar nämnda Ciclosporin i ortorombisk kristallform samt utvinner de på detta sätt erhållna ortorombiska kristallerna. Uï (L) .. .S -:1 -fx 10 15 20 25 30 35 50

12. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k - n a d av att den innefattar a) Ciclosporin i ortorombisk kristallform med ett kristallgitter 12.7 Å, b 15.7 Å, c 36.3 Å, volym per asymmetrisk enhet 1804 Å som aktiv beståndsdel tillsammans med b) ett farmaceutiskt acceptabelt utspädningsmedel a eller en farmaceutiskt acceptabel bärare för detta.

13. Farmaceutisk komposition enligt krav 12, n e t e c k n a d av att Ciclosporinet närvarande i kom- positionen till övervägande delen eller helt och hållet eller i huvudsak helt och hàllet föreligger i ortorombisk kristallform.

14. Farmaceutisk komposition enligt krav 12 eller 13, k ä n n e t e c k n a d av att den har minst en avdelning eller fas innefattande Ciclosporin i ortorombisk kristall- form, varvid nämnda kristallform är fördelad eller fördel- ningsbar i eller över denna avdelning eller fas eller homogent eller i huvdsak homogent fördelad eller fördel- ningsbar i eller över denna avdelning eller fas.

15. Farmaceutisk komposition enligt nágot av kraven 12 till 14, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar Ciclosporin enligt definitionen i nàgot av kraven 2 till 10.

16. Farmaceutisk komposition enligt nàgot av kraven 12 till 15, k ä n n e t e c k n a d av att den före- ligger i flytbar form, vilken möjliggör topisk applicering eller applicering genom injektion eller infusion.

17. Farmaceutisk komposition enligt något av kraven 12 till 16, k ä n n e t e c k n a d fattar fràn 0,05 till 30 viktprocent Ciclosporin räknat pà kompositionens totalvikt.

18. Ciclosporin enligt något av kraven 1 till 10 för k ä n - av att den inne- användning som farmaceutikum. 10 15 20 25 30 35 5l (fi CD L; s

19. Användning av Ciclosporin enligt något av kraven 1 till 10 för framställning av ett immunosuppressivt eller antiinflammatoriskt medel.