JPS5883621A - 消炎鎮痛ゲル剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有効成分としてケトプロフェンエステルを含有
する消炎鎮痛ゲル剤に関するものである。

ケトプロフェンニステルハ式（■） （式中、Ｒは炭素数Ｃｘ−Ｃａの低級アルキル基及ｂフ
ェニル基、ピリジル基又は水醜基が１〜２個置換した低
級アルキル基を表わす）で表わされるケトプロフェンエ
ステル誘導体であり、具体的にはケトプロフェンのメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル。

インプロピル、ｎ−ブチル、２−ヒドロキージエチル、
２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル、２−ヒドロキシエトキシエチル、２−ピリヨコ工”
３−ピリジルメチル、ベンジル等のエステル１表わす。

関節周囲炎、打撲、捻挫、骨折、その他の炎症性疼痛性
疾患の治療に有用な薬物である。

従来１非ステロイド性消炎鎮痛剤は他の消炎鎮痛剤に比
して経皮吸収が悪いことが一般的に知られており、外用
剤として用いられた例が幾つかは見られるもののこれら
の吸収効果は何れも満足できるものではない。

尚、外用にて局所適用することによって、胃腸障害等の
副作用を軽減することを目的とした炎症性疾患の治療剤
として、インドメサシン含有の消炎鎮痛軟膏剤の開発さ
れた例が特開昭５３−８１６１６号特許公報にみられる
が、本例も軟膏基剤（ゲル基剤）からの薬物の放出が悪
いため経皮吸収が悪く治療効果の点で臨床的にも多くの
問題を有しており、従来からの欠点を克服しえたもので
はない。

以上詳述した理由から、経皮吸収が優れ且つ薬効的にも
優れた外用消炎鎮痛剤の開発が要望されているのが現状
である。

そこで為本発明者等は前記要望を満たすことのできる外
用消炎鎮痛剤を求めて鋭意研究を重ねた結果、ケートプ
ロフェンエステルを含有することを特徴とする本発明の
ゲル剤がインドメサシン含有ゲル剤等の他の製剤に比較
して非常に経皮吸収及び消炎効果が優れていることを見
出した。更に１製剤的にもインドメサシンはゲル基剤に
対する溶解性が悪く、結晶が析出しやすいという欠点を
有していたのに対して、ケトプロフェンエステルはゲル
基剤に対して安定性も良く汀つ相溶性も優れており為本
発明のゲル基剤に適合した薬物であること及び本製剤の
使用感も優れていることを見出し本発明を完成したので
ある。

本発明のゲル剤はケトプロフェンエステル及びグリフー
ル類為低級アルコール、水、又は低級アルコールと水の
混合物、ゲル化剤よりなる配合物、更に所望によりこれ
に非イオン界面活性剤を配合したものをゲル化せしめる
ことにより製造される。

尚、ゲル化剤によって適宜に中和剤を配合してもよい〇 更に詳細には本発明に使用されるグリコール類としては
、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びプロ
ピレンカーボネー）等のグリコール誘導体等が、低級ア
ルコールとしてはエタノール、イソプロピルアルコール
等が好ましい。尚、低級アルコールは通常、水と混合さ
れて用いられるが他の配合物関係から全く配合されない
場合もあり、この時は水が単独で配合され、る。又、こ
れらの含有量は、グリコールが４０重量％以下、低級ア
ルコールが６０重量％以下、水が５５重は％以下になる
ように混合するのが好ましい。

次にゲル化剤としては、カルボキシビニル重合体、ハイ
ドロキシ′エチルセルロース、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコ
ールエステル等が挙げられる。

又、このゲル化剤は最終濃度が０．５〜５ｊｋｉｉｔ％
になるように配合するのが好ましい。

尚、カルボキシビニル重合体を中和する有機アミンとし
ては、トリエタノールアミン、ジイソプロパツールアミ
ン等が挙げられる。又、この中和剤は０．１〜１重量重
量％型るのが好ましく、ゲル剤が中性付近、即ちｐＨ４
〜７、好ましくはｐＨ４，５〜６になるように調整すれ
ばよい。

更に、非イオン界面活性剤としては、セスキオレイン酸
ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン
酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルヒタン、モノラウ
リン酸ソルビタン１モノステアリン醸ポリエチレングリ
コール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
１モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビクン、ポリ
オキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエ
チレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエ
ーテル又はこれらの混合物を配合するのが好ましい。

本発明′の有効成分であるケトプロフェンエステルは０
．５〜１０重量％で充分にその効果が期待で（′ きる。

本発明のケトプロフェンエステルゲル剤は−例えば（４
）水にゲル化剤を加えて膨潤させ、一方（Ｂ）ケトプロ
フェンエステルをグリコールｍ　ト低１１１ｋ　７　＃
コールの混合物に溶解し、次いで（Ｂ）を（Ａ）に加え
てアミンを添加しゲル化することにより得られる、。

尚、上記方法に於て配合物の配合順序等を若干変更して
も本発明のゲル剤は得られる。

以上の如くして製造された本発明のゲル剤は長期間保存
しても安定であると共に、皮膚に塗布して使用するとき
・後述の実験例に於て示子如く鎮痛、消炎の優れた治療
効果を奏するものである。

昇下に本発明のゲル剤が有する経皮吸収効果及び抗炎症
作用を薬理実験によって示す。

実験例１　　　カラゲニン−ラット皮膚浮腫での外用抗
炎症作用 ９０〜１１０９のウィスター系雄ラット（４週令）の背
部をヱバクリーム〔商品名：東京川辺製薬（ｍ製〕で除
毛後、−装置いて使用した。

１％カラゲニン（ビクニンＡ：パスコΦインターナショ
ナル・コンパニー製）−注射用生理食塩液、及び生理食
塩液をそれぞれ０．１　ｍ／　／　５ｉｔｅ！ずつ背柱
対称になるように皮肉注射し、前者に被検化合物を各々
０．１−ずつ吸着させたパッチテスト用絆創膏〔鳥居薬
品■製　Ｓｍａｌｌ　５ｉｚｅ　］を直ちに貼付した。

２．５　時間後に１％ボンタペンスカイブルー（Ｐ　Ｓ
　Ｅ）−生理食塩液０．５ｍ／／１０．０９を尾静脈゛
より注射し、更に３０分後に放血致死させた。

皮膚を剥離して直ちに陵内注射部位の厚みを厚み計［：
　ｍａｌ　ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ　ｇａｕｇｅ　　（株）
尾崎製作所製：測定圧４０ｇ〕で測定し、次式により浮
腫率を求めた。

又、色素浸出部の長径と短径の積を求めて色素浸出面積
とし、Ｈａｒａｄａ　ｅｔ　ａｌ　（Ｈａｒａｄａ　、
　Ｍ　、ｔＴａｋｅｕｃｈｉ、　Ｍ、　Ｆｕｋａｏ、　
Ｔ、　＆　Ｋａｔａｇｉｒｉ、　Ｋ。

：　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　２３
．２１８．１９７４）の方法でボンタミンスカイブルー
を抽出し分光光度計で測定して浸出色素量を求めた。

試験結果を表１に示す。

表１ イ歇 、９ 、に″ ］ 、ｒ ］ 各被検化合物はそれぞれ１００〜を１％カラゲニン液を
皮肉注射直後より３時間適用した。

会印２社印はそれぞれＰ＜０．０５．Ｐ＜０．０１で有
意差があることを示す。

〔〕内の数値は対照群に対する゛抑制率を表わしている
。

実験例２−１　　急性毒性 体重１９〜２６ｇのｄｄＹ系雌雄マウス及び体重１０２
〜１３０ｇのウィスター系雌雄ラットをいずれも１群１
０匹として使用した。

被検化合物（ケトプロフェンエチルエステルを１％含有
するゲル剤）は両種ともに最大塗布可能量である１　５
０００η／ゆを電気バリカンにて除毛した背部に塗布し
、１４日後までの致死を調べた。

試験結果を９表２に示す。

実験例２−２　　急性毒性 体重１９〜２６ｇのｄｄＹ系＃１雄マウス及び体重１０
２〜１３０ｇのウィスター系雌雄ラットをいずれも１群
１０匹として使用した、 被検化合物（ケトプロフェン−２−ヒドロキシエチルを
１％含有するゲル剤）は両種ともに最大塗布可能量であ
る１５０００〜／ゆを電気ノくリカンにて除毛した背部
に塗布し、１４日後までの致死を調べた。

試験結果を表３に示す。

実験例３　　　ラットの胃粘膜障害作用体重約２００９
のウィスター系雄性う・ノ・トを自由給水下に２４時間
絶食した後、被検化合物を投与した。被検化合物の適用
は、電気カミソリで刺毛したラット背部にゲル剤を０．
１−塗布したノぐンチ７−７．）用絆創膏〔鳥居薬品（
株）　Ｓｍａｌｌ　５ｉｚｅ　）を貼付し、又ケト、・
ソロ７エン原末は０，５％−トラガント７、・′ ガム生理食塩水に懸濁して経口投与した。投与後６＃間
に動物を屠殺して胃を摘出し・大筒に沿って切開して胃
粘膜の潰瘍の有無を肉眼的に観察して）次式によって潰
瘍発生率を算出したー。

試験結果を表４に示す。

実験例４　　　健康人でのパッチテスト２２名の健常男
子にてパッチテストを用材らの方法（用材太部他＝１：
Ｊ皮会誌且、３０１．１９６９）に準じて行なった。す
なわち、被検化合物を０．１−宛塗布したパッチテスト
用絆創膏［鳥居薬品（株）製　Ｓｍａｌｌ　５ｉｚｅ　
］を被験者の上腕内側に２４時間閉塞貼付した。剥離後
３０分及び２４時間に貼付部皮膚所見を下記判定基準に
従い肉眼的に判定した。

試験結果を表５に示す○ 表５ ｉ印はＰ　＜　０．０１で両者間に有意差があることを
示す。

／ 以上の薬理実験の結果より本発明のゲル剤は皮膚吸収が
優れ且つ薬効的にも非常に有効で且つ、安全性の高い薬
剤であることが判明したＯ以下に実施例を挙げて本発明
を具体的に説明するが、これらは実施例のみに限定され
るものではない。

実施例１ カルボキシビニルポリマー〔カーボボ−ル９４０（グツ
ドリッチケミカル社製）〕２部を水２６部に膨潤させた
。一方、炭酸プロピレン１０部及びプロピレングリコー
ル５部を混合しこれにケトプロフェンエチルエステル１
部を混合した。次ニヒドロキシブロビルセルロース２部
をエタノール３４部及びイソプロパツール１０部の混合
物に溶解したものを前記の水に膨潤させたカルボキシビ
ニルポリマーに添加し完全に水和されるまで攪拌した。

これに前記のケトプロ７エンエチルエステルを混合した
炭酸プロピレンとプロピレングリ）−ルノ混合物を混合
した後、ジ−イソプロパツールアミン０．３部を水９部
７部に溶解したものを添加し）全体が均一になるまで十
分に攪拌して消炎鎮痛ゲル剤を得た。

実施例２ カルボキシビニルポリマー〔ハイビスワコー１０４　（
和光紬薬工業社製）〕２部を水２６部に膨潤させた。一
方、炭酸プロピレン１０部及びプロピレングリコール５
部を混合し、これにケトプロ７エンー２−ヒドロキシエ
チルエステル１　部ｔｔ　７Ｍ合した。次にヒドロキシ
プロピルセルロース２部をエタノール３４部及びイソプ
ロパツール１０部の混合物に溶解したものを前記の水に
膨潤させたカルボキシビニルポリマーに添加し完全に水
和されるまで攪拌した。これに前記のケトプロフェン−
２−とドロキシエチルエステルを混合した炭酸プロピレ
ンとプロピレングリコールの混合物全混合した後、ジイ
ソプロパノニルアミ２０．３部を水９、・７部に溶解し
たものを添加し、全体が均一になるまで十分に攪拌して
消炎鎮痛ゲル剤を得た０実施例３ カルボキシビニルポリマー（実施例１のものと同じ）２
．５部を水３０部に膨潤させた。一方、エタノール１５
部及びプロピレングリコール５部を混合し、これにケト
プロフェンエチルエステル３部を混合した。次にヒドロ
キシプロピルセルロース２部をイソプロパツール３５部
に溶解したものを前記の水に膨潤させたカルボキシビニ
ルポリマーに添加し完全に水和されるまで攪拌した。こ
ねに前記のケトプロ７エンーチぐルエステルを混合しり
炭酸プロピレンとプロピレングリコールの混合物を混合
した後、ジイソプロパツールアミン９．３部を水７．２
部に溶解したものを添加し、全体が均一になるまで十分
に攪拌して消炎鎮痛ゲル剤を得た。

実施例４ カルポーキシビニルポリマー（実施例２のものと同じ）
１．５部を水３０部に膨潤させた。一方、炭酸プロピレ
ン１５部及びプロピレングリコール５部ヲ混合し１これ
にケトプロフェンエチルエステル１部を混合した。次に
ヒドロキシプロピルセルロース２部をイソプロパツール
３５部に溶解したものを前記の水に膨潤させたカルボキ
シビニルポリマーに添加し完全に水和されるまで攪拌し
た、これに前記のケトプロフェンエチルエステルを混合
した炭酸プロピレンとプロピレングリコールの混合物を
混合した後、ジイソプロパノ−ルア３ン０．３部を水１
０部２部に溶解したものを添加し、全体が均一になるま
で十分に攪拌して消炎鎮痛ゲル剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効成分としてケトプロフェンエステルヲ含有する
   消炎鎮痛ゲル剤。 ２有効酸分としてケトプロフェンエステル更にゲル基剤
   としてグリコール類、低級アルコール及び／又は水、ゲ
   ル化剤よりなる特許請求の範囲第１項記載の消炎鎮痛ゲ
   ル剤。 ３有効酸分としてケトプロフェンエステル更にゲル基剤
   としてグリコール類、低級アルコール及び／又は水、ゲ
   ル化剤、中′和剤、非イオン界面活性剤よりなる特許請
   求の範囲第１項記載の消炎鎮痛ゲル剤。