JPH0228570B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有効成分としてケトプロフエンエステ
ルを含有する消炎鎮痛ゲル剤に関するものであ
る。 ケトプロフエンエステルは式（） （式中、Ｒは炭素数C₁〜C₆の低級アルキル基及
びフエニル基、ピリジル基又は水酸基が１〜２個
置換した低級アルキル基を表わす）で表わされる
ケトプロフエンエステル誘導体であり、具体的に
はケトプロフエンのメチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、、イソプロピル、ｎ―ブチル、２―ヒドロキ
シエチル、２―ヒドロキシプロピル、２，３―ジ
ヒドロキシプロピル、２―ヒドロキシエトキシエ
チル、２―ピリジルメチル、３―ピリジルメチ
ル、ベンジル等のエステルを表わす。 一般式（）で表わされる化合物は優れた抗炎
症作用及び鎮痛作用を有し、慢性関節リウマチ、
変形性関節症、肩関節周囲炎、打撲、捻挫、骨
折、その他の炎症性疼痛痛性疾患の治療に有用な
薬物である。 従来、非ステロイド性消炎鎮痛剤は他の消炎鎮
痛剤に比して経皮吸収が悪いことが一般的に知ら
れており、外用剤として用いられた例が幾つかは
見られるもののこれらの吸収効果は何れも満足で
きるものではない。 尚、外用にて局所適用することによつて、胃腸
障害等の副作用を軽減することを目的とした炎症
性疾患の治療剤として、インドメサシン含有の消
炎鎮痛軟膏剤の開発された例が特開昭53−81616
号特許公報にみられるが、本例も軟膏基剤（ゲル
基剤）からの薬物の放出が悪いため経皮吸収が悪
く治療効果の点で臨床的にも多くの問題を有して
おり、従来からの欠点を克服しえたものではな
い。 以上詳述した理由から、経皮吸収が優れ且つ薬
効的にも優れた外用消炎鎮痛剤の開発が要望され
ているのが現状である。 そこで、本発明者等は前記要望を満たすことの
できる外用消炎鎮痛剤を求めて鋭意研究を重ねた
結果、ケトプロフエンエステルを含有することを
特徴とする本発明のゲル剤がインドメサシン含有
ゲル剤等の他の製剤に比較して非常に経皮吸収及
び消炎効果が優れていることを見出した。更に、
製剤的にもインドメサシンはゲル基剤に対する溶
解性が悪く、結晶が析出しやすいという欠点を有
していたのに対して、ケトプロフエンエステルは
ゲル基剤に対して安定性も良く且つ相溶性も優れ
ており、本発明のゲル基剤に適合した薬物である
こと及び本製剤の使用感も優れていることを見出
し本発明を完成したのである。 本発明のゲル剤はケトプロフエンエステル及び
グリコール類、低級アルコール、水、又は低級ア
ルコールと水の混合物、ゲル化剤よりなる配合
物、更に所望によりこれに非イオン界面活性剤を
配合したものをゲル化せしめることにより製造さ
れる。尚、ゲル化剤によつて適宜に中和剤を配合
してもよい。 更に詳細には本発明に使用されるグリコール類
としては、プロピレングリコール、、ブチレング
リコール及びプロピレンカーボネート等のグリコ
ール誘導体等が、低級アルコールとしてはエタノ
ール、イソプロピルアルコール等が好ましい。
尚、低級アルコールは通常、水と混合されて用い
られるが他の配合物関係から全く配合されない場
合もあり、この時は水が単独で配合される。又、
これらの含有量は、グリコールが40重量％以下、
低級アルコールが60重量％以下、水が55重量％以
下になるように混合するのが好ましい。 次にゲル化剤としては、カルボキシビニル重合
体、ハイドロキシエチルセルロース、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸プロピレングリコールエステル等が挙げられ
る。又、このゲル化剤は最終濃度が0.5〜５重量
％になるように配合するのが好ましい。 尚、カルボキシビニル重合体を中和する有機ア
ミンとしては、トリエタノールアミン、ジイソプ
ロパノールアミン等が挙げられる。又、この中和
剤は0.1〜１重量％配合するのが好ましく、ゲル
剤が中性付近、即ちPH４〜７、好ましくはPH4.5
〜６になるように調整すればよい。 更に、非イオン界面活性剤としては、セスキオ
レイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタ
ン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン
酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノ
ステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレ
イン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウ
リン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキ
シエチレンノニルフエニルエーテル、ポリオキシ
エチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラ
ウリルエーテル又はこれらの混合物を配合するの
が好ましい。 本発明の有効成分であるケトプロフエンエステ
ルは0.5〜10重量％で充分にその効果が期待でき
る。 本発明のケトプロフエンエステルゲル剤は、例
えば(A)水にゲル化剤を加えて膨潤させ、一方(B)ケ
トプロフエンエステルをグリコール類と低級アル
コールの混合物に溶解し、次いで(B)を(A)に加えて
アミンを添加しゲル化することにより得られる。
尚、上記方法に於て配合物の配合順序等を若干変
更しても本発明のゲル剤は得られる。 以上の如くして製造された本発明のゲル剤は長
期間保存しても安定であると共に、皮膚に塗布し
て使用するとき、後述の実験例に於て示す如く鎮
痛、消炎の優れた治療効果を奏するものである。 以下に本発明のゲル剤が有する経皮吸収効果及
び抗炎症作用を薬理実験によつて示す。 実験例 １ カラゲニン−ラツト皮膚浮腫での外用抗炎症作
用 90〜110ｇのウイスター系雄ラツト（４週令）
の背部をエバクリーム〔商品名：東京田辺製薬(株)
製〕で除毛後、一夜置いて使用した。 １％カラゲニン（ピクニンＡ：パスコ・インタ
ーナシヨナル・コンパニー製）−注射用生理食塩
液、及び生理食塩液をそれぞれ0.1ml／siteずつ背
柱対称になるように皮内注射し、前者に被検化合
物を各々0.1mlずつ吸着させたパツチテスト用絆
創膏〔鳥居薬品(株)製Small size〕を直ちに貼付し
た。2.5時間後に１％ポンタミンスカイブルー
（PSB）−生理食塩液0.5ml／100ｇを尾静脈より注
射し、更に30分後に放血致死させた。皮膚を剥離
して直ちに皮内注射部位の厚みを厚み計〔dial
thickness gauge(株)尾崎製作所製：測定圧40ｇ〕
で測定し、次式により浮腫率を求めた。 浮腫率（％）＝カラゲニン注射部位の厚み−生理食塩液
注射部位の厚み／生理食塩液注射部位の厚み×100 又、色素浸出部の長径と短径の積を求めて色素
浸出面積とし、Harada et al（Harada，M.，
Takeuchi，M.Fukao，T.＆ Katagiri，K.：J.
Pharm.Pharmacol23，218，1971）の方法でポン
タミンスカイブルーを抽出し分光光度計で測定し
て浸出色素量を求めた。 試験結果を表１に示す。

【表】 〓 〓内の数値は対照群に対する抑制率を表わしてい
る。
実験例 ２−１ 急性毒性 体重19〜26ｇのddY系雌雄マウス及び体重102
〜130ｇのウイスター系雌雄ラツトをいずれも１
群10匹として使用した。 被検化合物（ケトプロフエンエチルエステルを
１％含有するゲル剤）は両種ともに最大塗布可能
量である15000mg／Kgを電気バリカンにて除毛し
た背部に塗布し、14日後までの致死を調べた。 試験結果を表２に示す。

【表】 実験例 ２−２ 急性毒性 体重19〜26ｇのddY系雌雄マウス及び体重102
〜130ｇのウイスター系雌雄ラツトをいずれも１
群10匹として使用した。 被検化合物（ケトプロフエン−２―ヒドロキシ
エチルを１％含有するゲル剤）は両種ともに最大
塗布可能量である15000mg／Kgを電気バリカンに
て除毛した背部に塗布し、14日後までの致死を調
べた。 試験結果を表３に示す。

【表】 実験例 ３ ラツト胃粘膜障害作用 体重約200ｇのウイスター系雄性ラツトを自由
給水下に24時間絶食した後、被検化合物を投与し
た。被検化合物の適用は、電気カミソリで剃毛し
たラツト背部にゲル剤を0.1ml塗布したパツチテ
スト用絆創膏〔鳥居薬品(株)Small size〕を貼付
し、又ケトプロフエン原末は0.5％−トラガント
ゴム生理食塩水に懸濁して経口投与した。投与後
６時間に動物を屠殺して胃を摘出し、大湾に沿つ
て切開して胃粘膜の潰瘍の有無を肉眼的に観察し
て、次式によつて潰瘍発生率を算出した。 潰瘍発生率（％）＝潰瘍発生動物数／実験に供した動
物数×100 試験結果を表４に示す。

【表】 実験例 ４ 健康人でのパツチテスト 22名の健常男子にてパツチテストを川村らの方
法（川村太郎他：日皮会誌80，301，1969）に準
じて行なつた。すなわち、被検化合物を0.1ml宛
塗布したパツチテスト用絆創膏〔鳥居薬品(株)製
Small size〕を被験者の上腕内側に24時間閉塞貼
付した。剥離後30分及び24時間に貼付部皮膚所見
を下記判定基準に従い肉眼的に判定した。

【表】 試験結果を表５に示す。

【表】 ことを示す。
以上の薬理実験の結果より本発明のゲル剤は皮
膚吸収が優れ且つ薬効的にも非常に有効で且つ、
安全性の高い薬剤であることが判明した。 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、これらは実施例のみに限定されるものでは
ない。 実施例 １ カルボキシビニルポリマー〔カーボポール940
（グツドリツチケミカル社製）〕２部を水26部に膨
潤させた。一方、炭酸プロピレン10部及びプロピ
レングリコール５部を混合しこれにケトプロフエ
ンエチルエステル１部を混合した。次にヒドロキ
シプロピルセルロース２部をエタノール34部及び
イソプロパノール10部の混合物に溶解したものを
前記の水に膨潤させたカルボキシビニルポリマー
に添加し完全に水和されるまで撹拌した。これに
前記のケトプロフエンエチルエステルを混合した
炭酸プロピレンとプロピレングリコールの混合物
を混合した後、ジイソプロパノールアミン0.3部
を水9.7部に溶解したものを添加し、全体が均一
になるまで十分に撹拌して消炎鎮痛ゲル剤を得
た。 実施例 ２ カルボキシビニルポリマー〔ハイビスワコー
104（和光純薬工業社製）〕２部を水26部に膨潤さ
せた。一方、炭酸プロピレン10部及びプロピレン
グリコール５部を混合し、これにケトプロフエン
―２―ヒドロキシエチルエステル１部を混合し
た。次にヒドロキシプロピルセルロース２部をエ
タノール34部及びイソプロパノール10部の混合物
に溶解したものを前記の水に膨潤させたカルボキ
シビニルポリマーに添加し完全に水和されるまで
撹拌した。これに前記のケトプロフエン―２―ヒ
ドロキシエチルエステルを混合した炭酸プロピレ
ンとプロピレングリコールの混合物を混合した
後、ジイソプロパノールアミン0.3部を水9.7部に
溶解したものを添加し、全体が均一になるまで十
分に撹拌して消炎鎮痛ゲル剤を得た。 実施例 ３ カルボキシビニルポリマー（実施例１のものと
同じ）2.5部を水30部に膨潤させた。一方、エタ
ノール15部及びプロピレングリコール５部を混合
し、これにケトプロフエンエチルエステル３部を
混合した。次にヒドロキシプロピルセルロース２
部をイソプロパノール35部に溶解したものを前記
の水に膨潤させたカルボキシビニルポリマーに添
加し完全に水和されるまで撹拌した。これに前記
のケトプロフエンエチルエステルを混合したエタ
ノーとプロピレングリコールの混合物を混合した
後、ジイソプロパノールアミン0.3部を水7.2部に
溶解したものを添加し、全体が均一になるまで十
分に撹拌して消炎鎮痛ゲル剤を得た。 実施例 ４ カルボキシビニルポリマー（実施例２のものと
同じ）1.5部を水30部に膨潤させた。一方、炭酸
プロピレン15部及びプロピレングリコール５部を
混合し、これにケトプロフエンエチルエステル１
部を混合した。次にヒドロキシプロピルセルロー
ス２部をイソプロパノール35部に溶解したものを
前記の水に膨潤させたカルボキシビニルポリマー
に添加し完全に水和されるまで撹拌した。これに
前記のケトプロフエンエチルエステルを混合した
炭酸プロピレンとプロピレングリコールの混合物
を混合した後、ジイソプロパノールアミン0.3部
を水10.2部に溶解したものを添加し、全体が均一
になるまで十分に撹拌して消炎鎮痛ゲル剤を得
た。 実施例 ５ カルボキシビニルポリマー（実施例１のものと
同じ）２部を水39.7部に膨潤させた。一方、エタ
ノール40部および１，３―ブチレングリコール５
部を混合し、これにケトプロフエンエチルエステ
ル部３部を混合した。これを前記の水に膨潤させ
たカルボキシビニルポリマーに添加し、完全に水
和されるまで撹拌した。次にジイソプロパノール
アミン0.3部を水10部に溶解したものを添加し、
全体が均一になるまで十分に撹拌して消炎鎮痛ゲ
ル剤を得た。 実施例 ６ カルボキシビニルポリマー（実施例１のものと
同じ）1.5部を水37.7部に膨潤させた。一方、エ
タノール40部、アジピン酸ジイソプロピル２部お
よび１，３―ブチレングリコール５部を混合し、
これにケトプロフエンエチルエステル２部を混合
した。これを前記の水に膨潤させたカルボキシビ
ニルポリマーに添加し、完全に水和されるまで撹
拌した。次にジイソプロパノールアミン0.1部を
水10.5部に溶解したものを添加し、全体が均一に
なるまで十分に撹拌して消炎鎮痛ゲル剤を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 有効成分としてケトプロフエンエステル、ゲ
   ル基剤としてグリコール類、低級アルコール及
   び／又は水、ゲル化剤よりなる消炎鎮痛ゲル剤。