JPS5942364A - プロスタグランジンｆ類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はブＩ：＋７タグランジンＦ類の製造法に関する
。さらに詳細には７−スルホニルオキシプロスタグラン
ジンＦ類を還元反応に付すことによるプロスタグランジ
ンＦ類の製造法に関する。

プロスタグランジンＦ類の典型的化合物であるプロスタ
グランジンＦ２αは子宮平滑筋収縮作用、腸管収縮作用
を有し、陣痛促進剤、腸管運動亢進剤等の医薬品として
利用されている有用な化合物である。

従来これらのプロスタグランジンＦ類の製造−６＝ については数多くの方法が知られており（Ｊ、Ｂ。

Ｂｉｎｄｒａら＋　　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｌｎ　５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ　（１
９７７：１．参照）、代表的す方法トシテは、 （１１アラキドン酸又はジホモ−γ−リルン酸より生合
成によって得る方法（Ｂ、Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎら・至
ｌΣ・−・凪・旦・匣・・志・４１０（１９６５）、）
　ｅ （１１）　　重要中間体であるＣｏｒｅｙラクトンを経
由する方法（Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙら、　　Ｊ、Ａｍｅｒ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、＋９２　、３９７（１９７０）、
　）　。

（ｌｉｔ）　　重要中間体である２−置換−２−シクロ
ベンテノン体を経由する方法（Ｃ，Ｊ、Ｓｉｈら、−り
とと、島３．シニ、、　９７　、８６５　（１９７５）
、　）　。

（ｌｖ）　　ｓ　、　６−ジヒドロプロスタグランジン
Ｅ２またはＦ、αを選択的に還元する方法（Ｅ、Ｓ。

Ｆｅｒｄｉｎａｎｄｉ　ら、旦ａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ
、、　４ｆ４　、　１０７０　　　’（１９７１）　；
　Ｃ，Ｔ（、Ｌｉｎら＋　Ｐｒｏｓｔａ　１ａｎｄｉｎ
　＋　ＩＬ３７７　（１９７６）　、　）　。

等が挙げられる。しかしながらこれらの方法において、
生合成によって得る方法（ＩＩ）では原料である多価不
飽和脂肪酸の入手が困難であり、しかもこれからの収率
が非常に低く、副生成物からの精製・分取が困難である
。また化学合成によって得る方法（ｎ）、　（ｎ＋）及
び（ｌｖ）では出発原料を得るのに多くの工程を有し、
容易に出発原料が得られてもかかる出発原料からのプロ
スタグランジンの収率は非常に低い等の欠点がある。

近年これらの諸欠点を克服すべく、ブースタグランジン
骨格の直接合成法として、２−シクロベンテノン系への
共役付加反応に続く工／レートの捕捉過程を用いた三成
分連結ブーセス法が考案されている（　Ｇ、　５ｔｏｒ
ｋら、ユ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、　９７．６２６０　（１９７５）　；　Ｋ、
Ｇ、Ｕｎｔｃｈら、ニジエバシュ、、　４４．３７５５
　（１９７９）参照）。しかし、これらの試みはエルレ
ートの捕捉を低分子化合物であるホルムアルデヒド、ト
リメチルシリルクロリドを用いて行ない、得られる中間
体を経由して、化学合成によりプロスタグランジン骨格
合成を達成するという多段階を経なければならない難点
を有し、全収率も低いという欠点を有している。

また、従来、スルホニルオキシアルカン類の水素化ホウ
素ナトリウムによる還元反応はそれ自体公知（Ｒ，０，
Ｈｕｔｃｈｉｎら、Ｊ、Ｏ工ｚ、ｃｈｅ二、、す。

２２５９　（ＩＱ７８　）参照）であるが、プロスタグ
ランジン系へ適用した例は本発明者らの知るかぎり無い
。

本発明者らはかかる点に着目し、プロスタグランジンＦ
類の有利な化学合成法すなわち（１）容易に得られる出
発原料を用いろ、　（ＩＩ）反応工程が短い、　（ＩＩ
＋）全収率が高い等の利点を有する合成法を見出すべく
鋭意研究した結果、保護された４−ヒドロキシ−２−シ
クロベンテノン類より一段階の反応により高収率で得ら
れる７−ヒドロキシプロスタグランジンＥ類から、７位
のヒドロキシ基の選択的除央および９位のカルボニル基
の還元を行なうことにより、プロスタグランジンＦ類が
得られろことを見い出し本発明に到達したものである。

−〇　− すなわち本発明は、下記式ＣＩ〕 −１〇− で表わされる７−スルホニルオキシブｐスタグランジン
Ｆ類を還元反応に付すことを特徴とする、下記式（Ｔ［
） Ｒ で表わされるプロスタグランジンＦ類の製造法である。

本発明の製造法において原料化合物である上記式ＣＩ）
で表わされる７−スルホニルオキシブｐスタグランジン
Ｆ類において、Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−。

−ＣＨ＝ＣＨ−又は−〇＝Ｃ−を表わし、−ＣＨ＝ＣＨ
−の場合には、二重結合に関してシス、トランスあるい
はそれらの任意の割合の混合物を含むが、好ましいのは
シスである。

上記式〇）においてＲ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ７゜のア
ルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基。

置換もしくは非置換のシクロアルキル基、又は置換もし
くは非置換のフェニル（ｃ、〜Ｃ２）アルキル基を表わ
す。

Ｃ１〜Ｃ１ｏのアルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル＋　　＋ｓｏ　　７’ロピル。

ｎ−ブチル、　　Ｂｅｅ−ブチル、　　ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等の直鎖状又は
分岐状のものを挙げることができる。

置換もしくは非置換のフェニル基の置換基としては、例
えばハｐゲン原子、ヒドロキシ基。

Ｃ７〜Ｃ７アシロキシ基、ハロゲン原子で置換されてい
てもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよいＣ７〜Ｃ４アルフキシ基。

ニトリル基、カルボキシル基又は（Ｃ５〜Ｃ，）アルコ
キシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子としては
、弗素、塩素又は臭素等、特に弗素又は塩素が好ましい
。Ｃ２〜Ｃ７アシロキシ基としては、例えばアセトキシ
、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、　　ｔｓ
ｏ−ブチリルオキシ、ｎ−バレリルオキシ＋　　１８０
−バレリルオキシ、カプロイルオキシ、エナンチルオキ
シ又はベンゾイルオキシを挙げることができる。

ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４フルキル基
としては、メチル、工千ル、ｎ−プロピル＋　　１８０
−プロピル、ｎ−ブチル、クロルメチル、ジクロロメチ
ル、トリフルオロメチル等を好ましいものとして挙げる
ことができる。ノ１０ゲンで置換されていてもよいＣ１
〜Ｃ４アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、　　ｎ　−プｐボキシ、　　１ｓｏ−プｐポキシ、
ｎ−ブトキシ。

クロロメトキシ、ジクｐロメトキシ、トリフルオｐメト
キシ醇を好ましいものとして挙げると　１３− とができる。（Ｃ８〜Ｃ６）アルフキジカルボニル基と
しては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等
を挙げることができる。

置換フェニル基は、上記の如き置換基を１〜３個、好ま
しくは１個持つことができる。

置換もしくは非置換のシクロアルキル基としては、上記
したと同じ置換基で置換されているか又は非置換の、飽
和又は不飽和のＣ６〜Ｃ８、好ましくはＣ３〜Ｃ６、特
に好ましくはＣ６の基、例えばシクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘブ千ル、シクロ
オクチル等を挙げることができる。

置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ８〜Ｃｔ　）アルキ
ル基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で
置換されているか又は非置換のベンジル、α−フェネチ
ル、β−フヱネチルを挙げられる。

Ｒ１としては水素原子、Ｃ３〜Ｃ５゜のアルキル基が好
ましく、特にメチル基が好ましい。

　１４− 上記式ＣＩ）においてＲ２はハロゲン原子で置換されて
（・てもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基、置換もしくは非
置換のフェニル基又は置換もしくは非置換のフェニル（
Ｃ，〜Ｃ２）アルキル基である。

ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル＋　　ｉｇｏ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル。

りｌ：ＩＩ：Ｉエチル、ジクｐｈｉメチル、トリフルオ
ロメチル、ノナフルオルブチル等を好ましいものとして
挙げることができる。

置換もしくは非置換のフェニル基の置換基としては、例
えばハロゲン原子、ヒト戸キシ基。

Ｃ７〜Ｃ，アシロキシ基、ハロゲン原子で置換されてい
てもよ（・Ｃ５〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換
されていてもよいＣ７〜Ｃ４アルフキシ基。

ニトロ基、ニトリル基、カルボキシル基又は（Ｃ１〜Ｃ
，）アルフキジカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原
子としては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗素又は塩素
が好ましい。Ｃ２〜Ｃ，アシロキシ基としては、例えば
アセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ
、１ｓｏ−ブチリルオキシ、ｎ−バレリルオキシ＋　　
！！１０−バレリル刊キシオキシロイルオキシ、エナン
チルオキシ又はベンゾイルオキシを挙げることができる
。ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アル
キル基としては上記したと同じ置換基を好ましいものと
して挙げることができる。

ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ８〜ｃ４アルコ
キシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ＋　　１ｓｏ−プロポキシＩｎ−ブトキシ、クロ
ロメトキシ、ジクロロメトキシ。

トリフルオルメトキシ的を好ましいものとして挙げるこ
とができる。（Ｃ７〜Ｃ６）アルコキシヵルポニノ！基
としては、例えばメトキシカルボニル、工Ｆキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル。

ヘキシルオキシカルボニル等を昂げることができる。

置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ，〜Ｃ２）アルキル
基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置
換されているか又は非置換のベンジル、α−フェネチル
、β−フェネチルを挙げられる。

Ｒ２としてはメチル、トリフルオロメチル、ｐ−トルイ
ル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。

上記式（ＩＩＴ）においてＲ３およびＲ４は同一もしく
は異なり、水素原子、水酸基又は保護された水酸基を表
わす。ここで保護基としては）！Ｊ（Ｃ。

〜Ｃ１）炭化水素−シリル基、水酸基の酸素原子と共に
７セタ一ル結合を形成する基又はＣ２〜Ｃ１の７シル基
が好ましく挙げられる。

）　’）　（Ｃ１〜Ｃ１）炭化水素シリル基としては、
例えハトリメチルシリル、トリエチルシリル。

ｔ−ブチルジメチルシリル基の如き）　！ｊ　（Ｃ，〜
Ｃ４）フルキルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル基
の如きジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）　ｙルキルシリル又は
トリベンジルシリル基等を好ましいものとして挙げるこ
とができる。

水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基と
しては１例えばメトキシメチル、１１７− −エトキシエチル、２−メトキシ−プロパン−２−イル
、２−エトキシプロパン−２−イル。

（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチ
ル、子トラヒドロピランー２−イル。

テトラヒドロフラン−２−イル、４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル又は６．６−シメチルー３−オキ
サ−２−オキソービシクρ〔３゜１．０〕ヘキサ−４−
イル基を挙げることができる。これらのうち、１−エト
キシエチル、２−メトキシプロパン−２−イル、（２−
メトキシエトキシ）メチル、テトラヒドロビラン−２−
イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル又は
６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキンービシクロ
（３，１，０）ヘキサ−４−イル基が好ましい。

Ｃｔ％Ｃ，アシル基としては、例えばアセチル。

プロピオニル、ｎ−ブチリル＋　　１ｓｏ−ブチリル。

ｎ−バレリル＋　　１ｓｏ−バレリル、カプロイル。

エナンチル、ベンゾイル等を挙げることができる。これ
らのうち、ｃ、〜ｃ６脂肪族アシル基例え１８− ばアセチル、ｎ−又は１ｓｏ−ブチリル、カプロイル又
はベンゾイルが好ましく・。

Ｒ３およびＲ４としてはｔ−ブチルジメチルシリル基、
テトラヒドロビラン−２−イル基、４−メトキシテトラ
ヒドロビラン−４−イル基、６゜６−シメチルー３−オ
キサ−２−オキソ−ビシクロ（３，１，０）ヘキサ−４
−イル基で保護された水酸基が特に好ましい。

上記式（Ｉ）においてＲ５は非置換のＣ１〜Ｃ８のアル
キル基；置換されていてもよいフェニル基。

フェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基もしくはＣ３
〜Ｃ，ジクロフルキル基で置換されている置換Ｃ１〜Ｃ
，アルキル基；又は置換もしくは非置換のシクロアルキ
ル基である。Ｃ５〜Ｃ１！の非置換のアルキル基として
は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよ＜、例えば
メチル、エチル＋　　ｎ　−プロピル、　　ｉｇｏ−プ
ロピル、ｎ−ブチル＋　　ｎ　−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、２−メチル−１−ヘキシル、２．２−ジメチル−１
−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル
、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等を桔げることかできる
。

置換Ｃ３〜Ｃ，アルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖
状のいずれでおってもよく、例六ばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、１ｓｏ−７’ロピル。

ｎ−ブチル、　　８ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル＋１−ペ
ンチル等を挙げることができる。これらの置換アルキル
基は、フェニル基；フェノキシ基；メトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、１ｐｏ−プｐボキシ、ｎ−ブトキシ
＋　　１ｓｏ−ブトキシ。

ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどの
０１〜Ｃ６アルコキシ基；あるいはシクロペンチル、シ
クロヘキシルなどのＣ６〜ｃ６シクロアルキル基で置換
されて（・る。これらの置換基はさらにＲ１の置換フェ
ニル基の置換基として挙げた置換基によって置換されて
いてもよい。

置換Ｃ１〜Ｃ，アルキル基としては、これらのうち例え
ば弗素原子、塩素原子、メチル、エチルもしくはトリフ
ルオルメチル基で置換されていてもよいフェノキシ基又
はフェニル基によって置換されたＣ１〜Ｃ２フルキル基
、又はブｐポキシメチル、エトキシエチル、プロポキシ
エチル。

ブトキシメチル、メトキシプロピル、２−エトキシ−１
，１−ジメチルエチル、プロポキシジメチルメチル、又
はシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シク
ロヘキシルジメチルメチル、２−シクロヘキシル−１，
１−ジメチルエチル等が好ましい。

置換もしくは非置換のシクロアルキル基としてはＲ１に
挙げたものと同じものを挙げることができる。

Ｒ５としては、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル。

２−メチル−１−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル
、２．２−ジメチル−１−ヘキシル、シクロヘキシルメ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル基、又はメチル
基が好ましい。

上記式（１）においてＲ６は水素原子、メチル基。

エチニル基（−ＣミＣＨ）又は保護されたエチニル基で
ある。保護されたエチニル基としては、例えばトリメチ
ルシリルエチニル、ｔ−ブチルジメチルシリルエチニル
差等カ好ましい。これら　２１− のうち、水素原子又はメチル基が好ましい。Ｒ６として
は水素原子が特に好ましい。

上記式（１）の表示／は一重結合又は二重結合を表わす
。特に二重結合が好ましく・。

上記式ＣＩ）で表わされる７−スルホニルオキシプロス
タグランジンＦ類は、その７位、８位。

９位、１１位、１２位、および１５位に不斉炭素原子を
有するため各種の立体異性体が存在するが、本発明で用
いられる７−スルホニルオキシプロスタグランジンＦ類
はこれらすべての立体異性体、光学異性体、及びそれら
の任意の割合の混合物を包含する。

これらのうち、特に下記式〔■′〕 　２２− ［−はβ−配置を衣わす。　　　　　　　　」で表わさ
れる７−スルホニルオキシプロスタグランジンＦ類、す
７ｃわち１１位と１２位の置換基が互いにトランスの立
体配置を持つもので表示／が二重結合のものが好ましい
。

また上記式〔１′〕の７−スルホニルオキシプロスタグ
ランジンＦ類を、７位、８位、９位の炭素原子のまわり
の配置によって例示すれば下記式（Ｉ’ａ　）〜（Ｉ’
ｈ） （Ｉ’ａ　）　　　　　　　　、　　（Ｉ’ｂ　）（Ｉ
’ｃ　）　　　　　　　　　　（ｌ’ａ　）ＣＩ’ｅ　
）　　　　　　　　　　（ｒ・、〕（Ｉ’ｇ）　　　　
　　　　　　　　　　（Ｉ’ｈ）で表わされる化合物が
挙げられる。本発明においては、その１５−：ｒ−ピ体
、それらの鐘像体およびそれらの異性体の任意の割合の
混合物を包含する。

本発明にあっては、上記式（Ｉ）の７−スルホニルオキ
シプロスタグランジンＦ類を還元反応に付すことＫよっ
て下記式〔π〕 Ｒ で表わされるプロスタグランジンＦ類を得る。

本発明において還元反応剤は水素化ホウ素金属化合物が
好ましい。水素化ホウ素金属化合物としては水素化ホウ
素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カ
リウム、水素化ホウ素亜鉛等が挙げられ、特に好ましく
は水素化ホウ素ナトリウムが用いられる。

還元反応溶媒としては、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ジメチルス
ルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が用いられ、特に
ヘキサメチルホスホリックトリアミド又はジメチルスル
ホキシドが好２５− ましい。

本発明の上記式（１）の７−スルホニルオキシプロスタ
グランジンＦ類の還元によるプロスタグランジンＦ類の
製造条件は以下の通りである。

還元反応に用（・られる水素化ホウ素金属化合物は、上
記式（Ｉ）で表わされる７−スルホニルオキシプロスタ
グランジンＦ類に対し好ましくは０．５〜５０倍モル、
特に好ましくは０．６〜１０倍モル用いる。溶媒の使用
量は反応をすみやかに進行させるのに十分な量があれば
良く、通常は原料化合物ＣＩ）に対し１〜１０００倍容
量、好ましくは５〜１００倍容量が用いられる。反応温
度は使用する原料、試薬、溶媒によって異なるが０℃か
ら１５０℃の範囲、好ましくは３０℃から１００℃の範
囲で行なわれる。反応時間は条件により異なるが、０．
１〜４８時間程度が好ましく、さらに好ましくは０．１
〜２４時間である。反応の進行は薄層クロマトグラフィ
ー等の方法により追跡され、原料の消失をもって終了と
みなす。反応後、上記式〔■〕で表わされ−２６＝ るプロスタグランジンＦ類は反応液を通常の方法で処理
することにより分離・精製される。すなわち、例えば抽
出、洗浄、乾燥、濃縮、クロマトグラフィー等の組合わ
せによる方法により分離精製される。

原料化合物である上記式ＣＩ）の７−スルホニルオキシ
プロスタグランジンＦ類は、下記式（） で表わされる７−スルホニルオキシプロスタグランジン
Ｅ類を還元することによって製造される。かかる方法は
新規な方法であり、従って本発明によれば同時に以下の
製造法も提供される。

すなわち、下記式（ｍ） で表わされる７−スルホニルオキシプロスタグランジン
Ｅ類を還元反応に付して下記式（Ｉ）で表わされる７−
スルホニルオキシプロスタグランジンＦ類を得、次いで
還元反応に付すことを特徴とする下記式（ＩＩ） ０■ で表わされるプロスタグランジンＦ類の製造法である。

上記式〔■〕ニオイテ、Ｂ、　Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ３，
Ｒ’、　Ｒ’。

Ｒ６及び表示、７は、上記式〇）において述べた同様の
ものである。

上記式（ｍ）の７−スルホニルオキシプロスタグランジ
ンＥ類は、下記反応式に示されるように特開昭５５−１
５３７２５号公報記載の如き方法等により、シクロベン
テノン類より７−ヒドマキシプｐスタグランジンＥ類を
得、次いでスルホニル化し、所望によっては脱保護ある
いは加水分解反応に付すことＫよって製造される。

　２９− 上記式〔■〕の７−スルホニルオキシプロスタグランジ
ンＥ類の還元反応は、前述した上記式％式％ ンＦ類の還元反応と同様にして行なうことができる。

すなわち還元反応剤は水素化ホウ素金属化合物が好まし
い。水素化ホウ素金属化合物とＩ−ては、水素化ホウ素
リチウム、水素化ホウ素ナト　３０− リウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛等が
挙げられ、特に好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが用
いられる。

還元反応溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ジメチルスル
ホキシド等の非プロトン性極性溶媒が用いられ、特にヘ
キサメチルホスホリックトリ７ミド又はジメチルスルホ
キシドが好ましい。

上記式ＣＩＩ＋）の７−スルホニルオキシプロスタグラ
ンジンＥ類の還元によるプロスタグランジンＦ類の製造
榮件は以下の通りである。

還元反応に用いられる水素化ホウ素金属化合物は、上記
式（ｍ）で表わされる７−スルホニルオキシプロスタグ
ランジンＥ類に対し好ましくは０．５〜５０倍モル、特
に好ましくは０．６〜１０倍モル用いる。溶媒の使用量
は反応をすみやかに進行させるのに十分な量があれば良
く、通常は原料化合物（ｍ〕に対し１〜１０００倍容量
、好ましくは５〜１００倍容量が用いられるう反応温度
は、使用する原料、試薬、溶媒によって異なるが０℃か
ら１５０℃の範囲、好ましくは３０°Ｃかも１００℃の
範囲で行なわれる。反応時間は東件により異なるが、０
．１〜４８時間程度が好ましく、さらに好ましくは０．
１〜２４時間である。反応の進行は薄層クロマトグラフ
ィー等の方法により追跡され、原料の消失をもって終了
とみなす。反応後、上記式（１）で表わされるプロスタ
グランジンＦ類は反応液を通常の方法で処理することに
より分離・精製される。すなわち、例えば抽出、洗浄、
乾燥、濃縮、りｐマドグラフィー等の組合わせによる方
法により分離精製される。

尚、本発明にあっては、上記式（ｍ）の７−スルホニル
オキシプロスタグランジンＥ類を還元し、次いで得られ
る上記式（Ｉ）の７−スルホニルオキシプロスタグラン
ジンＥ類を単離することなく、更にそのまま還元反応を
継続して目的とする上記式（ＩＩ）のプロスタグランジ
ンＦ類を得ることもできる。

本発明の還元反応に付して得られるプロスタグランジン
Ｆ類（ＩＩ）は、８位および９位の炭素原子の回りの配
置により例示すれば、下記式％式％（） （） ） で表わされる化合物が挙げられる。本発明においてはそ
れらの異性体の任意の割合の混合物を３３− 包含する。

かくして、本発明の方法により、上記式（ＩＩ〕で表わ
されるプロスタグランジンＦ類が容易に入手される原料
化合物である７−スルホニルオキシプロスタグランジン
Ｅ類（，１）あるいは７−スルホニルオキシプロスタグ
ランジンＥ類Ｄｉｒ）より簡便に得られる。

本発明により得られるプロスタグランジンＦ類は子宮平
滑筋収縮作用、Ｗｋ管収縮作用等のプロスタグランジン
Ｆ、α様の生理作用が期待され、医薬品としての有用性
が期待される化合物であり、また他の有用なプロスタグ
ランジン類、例えばプシスタグランジンＥ類、プｐスタ
グランジンＩ類に導くことができる有用な中間体ともな
り得る。

本発明の製造法はかがる有用な化合物を容易に入手し得
る原料化合物より簡便に提供するものであり、その意義
は極めて大きい。

　３４− 実施例１ （１）７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１５−デオ
キシ−１３，１４−：）ヒドロ−１７，１８゜１９．２
０−テトラノルプロスタグランジンＥ２メチルエステル
１ｌ−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの７−８およ
び７−１体およびそねらの６１体の混合物４１　Ｗ　（
０，０９７ｎｙｎｏＪ）を無水ジクロロメタンｏ、５ｍ
ｌに溶解し一４０℃に冷却し、無水トリエチルアミン１
５μｌ（ｏ、１１ｍｍｏＡりを加えた後メタンスルホニ
ルクロリドｓ、ｓ　μｉ　（０，１１ｍｍｏｌ）を加え
た。

−４０℃で１．５時間攪拌した後、氷水上にあけエーテ
ルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。濾過濃縮し、７−メタンスルホニルオキシ−
５，６−ジヒドロ−１５−デオキシ−１３，１４−ジヒ
ドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＥ２メチルエステル１ｌ−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテルの７−８および７−１体およびそれらの
ｄＪ体の混合物を含む油状物４２■を得た。

スペクトルデータ ＮＭＲ：δＣＤＣｌ、　； ３．０４及び３．０８　（ｓ、　　３Ｈ）。

３．６７　（ｓ　＋　３Ｈ）　＋ ３．９〜４．４　（ｍ、　ＩＨ）。

５．４〜５．８　（ｍ、　ＩＨ） （１１）　　上記反応で得た７−メタンスルホニルオキ
シ−５，６−ジヒドロ−１５−デオキシ−１３゜１４−
ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＥ２メチルエステル１ｌ−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテルの９−８および９−１体、それらの
７−８および７−１体およびそれらの６１体の混合物を
含む油状物３１．８■を得た。

スペクトルデータ ＮＭＲ：δＣＤＩＪ、　； ３．１０　（ｓ、　３Ｈ）、　３．６７　（ｓ、　３Ｈ
）。

４．０〜４．２　（ｍ、　ＩＨ）１ ４．２〜４．５　（ｍ、　１１（）。

５２〜５．６　（ｍ、　１）（） ｄｌ　　　　　　　　　　　　ｄｉ （ｌｉｔ）　　（１）の方法により得た７−メタンスル
ホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−１５−デオキシ−１
３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１！１．２０−テト
ラノルプロスタグランジンＥ２メチルエステル１ｌ−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテルの９−８および９−１
体、それらの７−８お３７− よび７−１体、およびそれらのｄｉ体の混合物を含む油
状物２６１Ａ９を無水へキサメチルホスホリックトリア
ミド０．３ｍｌに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム７即
（ｏ、１ｓ　ｍｍｏＪ）を加え、室温で５０分間、次い
で６０°Ｃで１．５時間攪拌した。水を加えエーテルで
抽出し、有機層　　　□を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。

ｆ過濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて分
離精製し、５．６−ジヒドロ−１５−デオキシ−１３，
１４−ジヒドロ−＋　７．１８゜１９．２０−テトラノ
ルプロスタグランジンＦ２メチルエステル１ｌ−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテルの９−８お゛よび９−１体
、およびそれらの６７体の混合物５．３■（収率２４％
）を得た。

実施例２ ３８− （１）　　（７Ｒ）　−７−ヒドロキシ−５，６−ジヒ
ドロプロスタグランジンＥ２メチルエステル１】１１５
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル２００吋（
３２８μｍａｔ　）を無水ピリジン２　ｍ７！に溶かし
水冷攪拌しながらメタンスルホニルクロリド７６μ７１
（９８５μｍｏｌ　）を加え、０°Ｃで１．５時間攪拌
した。氷水上にあけ、ペンタンで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ｒ過
濃Ｍ（７Ｒ）−７−メタンスルホニルオキシ−５，６−
ジヒドロプロスタグランジンＥ２メチルエステル１１．
１５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを含む
油状物２１０■を得た。

スペクトルデータ ＮＭＲ：δｃＤｃｔ、　； ３．０４（８，３Ｈ）、　ｓ、６ｓ（ｓ、　３Ｔ（）。

３．８〜４．４　（’ｍ、　２Ｈ）。

５＋３〜Ｌ８　（ｍ、　３　Ｔ（） ｒｕ（液膜）； １７４４、　　＋３６５．　１２５２．　１１７５゜８
３４σ−１ ０ＳｉＸ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０８ｉＸ（１１）　　上記反応で得た（　７　Ｒ）　
−７−メタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロプル
スタブランジンＦ２メチルエステル＋３＋５−ビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル２１０■をエタノール
１．ｓｍ／に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム１３ダ（
３３４μｍｏ／　）のエタノール０．５ｍｌ溶液へ水冷
攪拌しながら加えた。０℃で１時間攪拌した後、飽和食
塩水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水洗し無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。ｒ過濃縮し、（７Ｒ）−
７−メタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロプルス
タブランジンＦ２メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテルの７−Ｒおよび７−８
の混合物を含む油状物１８０■を得た。

スペクトルデータ ＮＭＲ：δＣＤ（Ｊ、　； ３．０９（ａ、　３１（）、　３．６５（ｎ、　３Ｈ）
。

３．７〜４．５　（ｍ、　３Ｈ）　。

５．２〜５．７（ｍ、　３１Ｎ ＩＲ（液膜）； ３５０（１，１７３７，１３５８，１２５２゜１１７３
．８３２傭 （１１０（１）の方法で得た（？Ｒ）−７−スルホニル
−ｙｌ−キシ−５，６−ジヒドロプロスタグランジンＦ
２メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテルの９−８および９−Ｒ体の混合物を含
む油状物１８０町を無水へキサメチルホスホリックトリ
アミド１．５−に溶かし、水素化ホウ素すＦリウム３７
■４１− （０，９ｓ　ｍｍｏ７１）を加え、５０℃で１．５時間
攪拌した。飽和食塩水を加え、ヘキサンで抽出した。有
機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ｒ過濃
縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製
し、５．６−ジヒドロプルスタブランジンＦ２メチルエ
ステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテルの９−８および９−Ｒ体の混合物７７〜（収率４
９％）を得た。

実施例３ （１）　　（７ｎ　）　−７−ヒドロキシプロスタグラ
ンジンＥ１メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル３０〜（４９μｍａｔ　）を
無水ピリジン０．５１＋１／に溶かし、室温で攪拌しな
がらメタンスルホニルクρリド４２− １１．４μＪ（＋４７μｍｏｌ　）を加え、２時間攪拌
した。反応液を氷水上へあげペンタンで抽出し、有機層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ｒ過濃縮し
、（７Ｒ）−７−メタンスルホニルオキシプロスタグラ
ンジンＥ。

メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテルを含む油状物３１ｍ９を得た。

スペクトルデータ ＮＭＲ：δＣＤＣ４； ３．０８（Ｓｔ　　３Ｈ）＋　　３．６５ＣＢ＋　　３
Ｈ）＋３．８〜４．４　（ｍ、　２　Ｈ）　＋５．３〜
５．８　（ｍ、　３　Ｈ） ＩＲ（液膜）； １７２９．１３６３，１２５３，１１７５゜１ ８３３（ｍ ＣＩＩ）　　（１）の方法で得た（７Ｒ）−７−スルホ
ニルオキシプロスタグランジンＥ、メチルエステル１１
．１５−ビス−ｔ−ブチルジノチルシリルエーテルを含
む油状物３３１１９を無水へキサメチルホスホリックト
リアミドｏ、３ｍＪに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム
ｇ　ｍｙ　（２４０μｍｏｌ　）を加え８０℃で５時間
攪拌した。飽和食塩水を加え、ヘキサンで抽出し、有機
層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ｆ過
濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精
製し、プｐスタグランジンＦ、αメチルエステル１１．
１５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル９ダ（
収率３１％）およびプロスタグランジンＦ、βメチルエ
ステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル５■（収率１７％）を得た。

実施例４ 実施例２（１）と同様の方法によって得た７−メタンス
ルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−１６゜１７．１　
Ｂ、１９．２０−ペンタノルー１５−シクロペンチルプ
ロスタグランジンＦ、メチルエステル１１．１５−ビス
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル９−８および９−
Ｒ，７−８および７−Ｒ体の混合物を含む油状物７３■
を、実施例２（ｎＤとほぼ同様に処理することにより５
．６−ジヒドロ−１６，１７，１Ｂ、１９．２０−ペン
タノルー１５−シクロペンチルプロスタグランジンＦ、
メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテルの９−８および９−’Ｒ体の混合物２７
■（収率４２チ）を得た。

４５一 実施例５ 実施例２（１）と同様の方法によって得た７−メタンス
ルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−１６゜１７．１　
Ｂ、１９．２０−ペンタノルー１５−シクロヘキシルプ
ロスタグランジンＦ２メチルエステル１１．１５−ビス
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル９−８および９−
Ｒ，７−８および７−Ｒ体の混合物を含む油状物５６■
を実施例２　（Ｉｌｌ）とはぼ同様に処理することによ
り５，６−デヒドｑ　−１６，１７，１Ｂ、１９．２０
−ペンタノルー１５−シクロヘキシルプロスタグランジ
ンＦ、メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジ
ノチルシリルエーテルの９−８および９−Ｒ体の混合物
２３η（収率４７チ）を得た。

４６− 実施例６ 実施例３（１）の方法で得た（７Ｒ）−７−スルホニル
オキシブロスタグランジンＥ、メチルエステル１１．１
５−ビスーｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを含む油
状物３１■を無水ジメチルスルホキシド０．５−に溶か
し、水素化ホウ素ナトリウム１５＃（３９？μｍｏｌ）
を加え、５０℃で２０時間攪拌した。飽和食塩水を加え
、ヘキサンで抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。ＶＸ＊濃縮後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて分離精製し、ブｐスタグランジン
Ｆ、αメチルエステル１１，１５−ビス−１−ブチルジ
メチルシリルエーテル１０■（収率３４チ）およびプロ
スタグランジンＦ、βメチルエステル１１．１５−ビス
ーｔ−プチルジエチルシリルエーテル５■（ｌｔｓ１１
７’％）を得た。

実施例７ 実施例３（１）と同様の方法によって得た（１７Ｓ）−
７−メタンスルホニルオキシ−１７，２０−ジメチルプ
ロスタグランジンＥ１メチルエステル１１．１５−ビス
（テトラヒドロピラン−２−イル）エーテルの７−８お
よび？−Ｒ体の混合物を含む油状物８０ダを実施例３と
ほぼ同様に処理することにより、（１７８）−１７，２
０−ジエチルプロスタグランジンＦ、メチルエステル１
１．１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル）エー
テルの９−８および９−８体の混合物３６■（収率５３
％）を得た。

実施例１〜７ 上ｉ８実施例１〜７で得たプロスタグランジンＦ類のス
ペクトルデータの主な値を以下に示す。

　４９−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式ＣＩ） で表わされるツースルホニルオキシプロスタグランジン
   Ｆ類を還元反応に付すことを特徴とする下記式［Ｉｒ） ｕ で表わされるプロスタグランジンＦ類の製造法。 ２、還元反応剤として水素化ホウ素金属化合物を用いる
   特許請求の範囲第１項記載のプロスタグランジンＦ類の
   製造法。 ３、水素化ホウ素金属化合物が水素化ホウ素ナトリウム
   である特許請求の範囲第２項記載のプロスタグランジン
   Ｆ類の製造法。 ４、還元反応溶媒としてヘキサメチルオスポリツクトリ
   アミド又はジメチルスルホキシドを用いる特許請求の範
   囲第１項〜第３項のいずれか１項記載のプロスタグラン
   ジンＦ類の製造法。 ５、上記式〔■〕においてＲ１がメチル基である特許請
   求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載のプロスタ
   グランジンＦ類の製造法。 ６、上記式（１）においてＲ６が水素原子である特許請
   求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項記載のプロスタ
   グランジンＦ類のｉ４進法。 ７、上記式（１）においてＲ１１がｎ−ペンチル基。 ｎ−ヘキシル基、２−メチル−１−ヘキシル基、２−メ
   チル−２−ヘキシル基、２，２−ジメチル−１−ヘキシ
   ル基、シクロペンチル基。 シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシル基。 又はメチル基である特許請求の範囲第１項〜第６項のい
   ずれか１項記載のプロスタグランジンＦ類の製造法。 ８、上記式［Ｔ）においてＲ”、Ｒ’がｔ−ブチルジメ
   チルシリル基、テトラヒドロビラン−２−イル基、４−
   メトキシテトラヒドロピラフ−４−イル基、又は６．６
   −シメチルー３−オ七す−２−オキソービシクロ（３，
   １，０）ヘキサ−４−イル基で保護された水酸基である
   特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項記載のプ
   ロスタグランジンＦ類の製造法。 ９、上記式〔■〕においてＲ２がメチル基である特許請
   求の範囲第１項〜第８項記載のプロスタグランジンＦ類
   の製造法。 １０、下記式（ｍ） で表わされる７−スルホニルオキシプロスタグランジン
   Ｅ類を還元反応に付して下記式（１）で表わされる７−
   スルホニルオキシプロスタグランジンＥ類を得、次いで
   還元反応に付すことを特徴とする下記式（ＩＩ） 　５− で表わされるプロスタグランジンＦ類の製造法。