JPS5989660A - １−フエニル−２−ピペリジノアルカノ−ル誘導体 - Google Patents

１−フエニル−２−ピペリジノアルカノ−ル誘導体

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JPS5989660A
JPS5989660A JP58190590A JP19059083A JPS5989660A JP S5989660 A JPS5989660 A JP S5989660A JP 58190590 A JP58190590 A JP 58190590A JP 19059083 A JP19059083 A JP 19059083A JP S5989660 A JPS5989660 A JP S5989660A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用な新規１−フェニル−２−ピペ
リジノアルカノール誘導体、その製法およびそれを含有
する医薬組成物に関する。
本発明に係る化合物は、一般式（１）：〔式中、ｋ□は
水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃｌ
−４アルキル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、ベン
ジルオキシ基、Ｃ１−１６アルカノイルオキシ基または
ベンゾイルオキシ基であるか、あるいは、Ｒ２が４位に
ある水酸基またはメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子で
あるときにはＲ１はヒドロキシメチル基、カルバモイル
基あるいはアルコキシの炭素数が１〜４であるアルコキ
シカルボニル基であってもよ＜、Ｒ２は水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、水酸基あるいはＣ１−
４アルコキシ基、Ｒ３は水素原子あるいはＣ１−４アル
キル基、Ｒ４はＣ１−４アルキル基（この場合化合物は
（±）−エリトロ型をとる）であるか、またはＲ３が水
素原子である場合にはＲ４は水素原子であってもよ＜、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、
Ｃトイアルコキシ基、あるいはベンジル基の３．４．５
の各位置に存在する３個のメトキシ基を表わす〕 で示される化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加
塩である。ただし、一般式（Ｉ）の化合物の中で： ａ）置換基Ｒ１、Ｒ２の一方が４位にあって水酸基、ア
ルコキシあるいはベンジルオキシ基であり、他方が３位
にあって水素原子、水酸基、アルコキシ基あるいはベン
ジルオキシ基であり、Ｒ３および翫の各々が水素原子で
ある化合物、およびｂ）　Ｒ１が４位にあってハロゲン
原子であり、Ｒ４がメチル基、Ｒ２，Ｒａ、Ｒ５の各々
が水素原子である化合物は除かれる。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、ｋ□が４位の水酸基また
はハロゲン原子であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５の各々が水素
原子、Ｒ４がメチル基である化合物はフランス特許第５
，７３３Ｍ号およびヨーロッパ特許出願第６３．０８４
号に記載されている。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、ｋ□およびに２が、その
１個または２個が適宜エーテル化されていることもある
水酸基である化合物はフランス特許第２．１６３，３５
８号に記載されている。
本発明の好ましい化合物は、一般式（Ｉ）において二に
１が水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
メチル基、水酸基あるいはメトキシ基、Ｒ２が水素原子
、ハロゲン原子、メチル基、水酸基あるいはメトキシ基
、Ｒ３が水素原子あるいはメチル基、Ｒ４が水素原子あ
るいはメチル基、Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、メチ
ル基、メトキシ基あるいは３．４．５位の３個のメトキ
シ基であるものであり、この範ちゅうで特に好ましいの
は、一般式（Ｉ）のＲ１がハロゲン、Ｒ２およびＲ３が
水素、Ｒ４が水素またはメチル、Ｒ５が水素またはハロ
ゲンである化合物である。
本発明におけるその他の好ましい化合物は一般式（Ｉ）
において、Ｒ１がヒドロキシメチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルあるいはカルバモイル基、Ｒ２
が４位の水酸基、Ｒ３が水素原子、Ｒ４がメチル基、Ｒ
５が水素原子である化合物である。
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式に従って製造され得
る： （ＩＶ） このように、本発明は一般式（ＩＩ）で表されるケトン
と一般式（Ｉ［）で表わされるベンジルピペリジンとの
反応により一般式（菊で表されるケトンを得、要すれば
置換基に□、Ｒ２、Ｒ３を、それらの定義内の他の置換
基に変換し、該一般式（ＩＶ）のケトンを還元して一般
式（１）の化合物を得、所望によりその置換基Ｒ□、Ｒ
２、Ｒ３を、その定義範囲内の他の置換基に適宜変換す
ることからなる弐（Ｉ）で示される化合物の製造法を提
供するものである。
式（ＩＩ）のアセトフェノンあるいはプロピオフェノン
は、少くともα−位がブロム化されていないものは、市
販品から入手できる、さもなくば、周知の化合物から周
知方法で製造することができる。
例えば、適当に置換された安息香酸を用いて対応する酸
クロライドを得、これを臭化エチルマグネシウムまたは
ジエチルカドミウムと反応させて得ることができる。
また、適宜置換されたブロムベンゼンからジフェニルカ
ドミウム化合物を得、これをプロピオニルクロライドと
反応させて得ることもできる。
さらにプロピオフェノン類はエチルマグネシウム化合物
と、置換基を有するベンゾニトリルあるいはベンズアミ
ドから得ることもできる。Ｒ１、ｋ２、Ｒ３の１つが水
酸基である場合には、プロピオン酸でエステル化し、そ
のエステルをフリース転移させることもできる。
臭素化されていないプロピオフェノン類（一般式■のＢ
ｒをＨで置換えた化合物）は、例えばクロロホルムの如
き適宜な溶媒に溶かし、直接臭素を作用させるか、或い
は昭和５６年特許出願第４３゜２６６号記載の方法によ
り、ジオキサンとジエチルエーテルの如き混合溶媒の中
でブロム化するという公知方法でブロム化することがで
きる。また、ジノンヒドロトリブロマイドの如き選択的
臭素化剤を、テトラヒドロフラン溶媒中で使用してもよ
い。
上記方法についての記載は、プロピオフェノン（一般式
■においてＲ４＝　Ｃｌ−ｌ３　である化合物）につい
てもあてはまる。当該技術者には、上記方法を対応する
アセトフェノン類（一般式■においてＲ４＝Ｈである化
合物）およびＲ４がＣ２−４アルキル基である対応する
アルカノン類の製造にも適用し得ることが理解されるで
あろう。
一般式（ＩＩＩ）のベンジルピペリジン類もまた市販品
から入手できるが、さもなくば公知方法で容易に合成で
きる。
即ち、インニコチノイルクロライドとＲ５置換ベンゼン
とのフリーデルクラフッ反応ヲ行い、その生成物である
ケトンを還元し、異項環を水素添加する。また、既に水
素添加された酸、即ちインニコペチン酸を出発物質とす
ることもできる。この場合は、窒素をアシル化してから
酸塩化物を形成し、これとＲ５置換ベンゼンを反応させ
、得られたケトンをヒドラゾンとし、最後にこのヒドラ
ゾン化合物をエチレングリコールの存在下、水酸化ナト
リウムで処理してヒドラゾンを分解すると同時に異項環
の窒素を遊離にする。
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物間の反応は通
常エタノールの如きアルコール、メチルエチルケトンの
如きケトンを溶媒とし、炭酸ナトリウムまたは、炭酸カ
リウムの如き弱い無機塩基の存在下で行なう。あるいは
、一般式（ＩＩ）のプロピオフ１フフ１モル当たり一般
式（■）のベンジルピペリジン２モルを使用して、アセ
トニトリル中で反応させてもよい。後者の場合、反応中
に生成する臭化水素酸は過剰のベンジルピペリジンに捕
えられる。
一般式（ＩＶ）のケトンの還元も、既知の方法、例えば
酸媒質中で水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素
カリウムを作用させるか、あるいは−１Ｒ２、Ｒ３およ
びに５がハロゲン原子でない場合には、触媒的水素添加
（例えばパラジウム黒または酸化白金を触媒として使用
する）により行われる。
一般式（Ｉ）の化合物は周知の方法で一般式（Ｉ）の他
の化合物に変換することができる。例えば、水酸基は周
知方法によってアルキル化されアルコキシ基に転換され
うる。一般式（ＩＶ）のケトン化合物中のに□、Ｒ２、
Ｒ３は、該ケトンを還元する前に修飾することができる
。例えば最終的な還元反応の前に、水酸基のエステル化
、アルコキシカルボニル基のエステル交換反応、あるい
はアルコキシカルボニル基のヒドロキシメチル基への還
元（この場合には予めケトン基を保護しておく）などを
行なってもよい。
一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩、
例えばメタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩
、マレイン酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩などは、例えば式（Ｉ
）の化合物と適当な酸を、アルカノールまたはエーテル
、あるいはこれらの混液中で反応させることにより製造
することができる。
周知の方法という言葉は、従来使用されてきた方法また
は文献記載の方法をいう。
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。実
施例１から２２は一般式（ｎ）のケトン類、実施例２３
から２５は一般式（ｆｆｌ）のベンジルピペリジン類、
実施例２６から４９は一般式（Ｉ）の化合物の製造に関
する。
化合物の構造はＩＲ１ＮＭＲスペクトル並びに元素分析
により確認した。
一般式（ＩＦ）のケトン類の製造側 実施例１．２−ブロムプロピオフェノン無水クロロホル
ム１００−にプロピオフェノン１３．４９　（０，１モ
ル）を入れた中に、予め乳鉢で粉砕した１つまみの塩化
アルミニウムを入れ、次にクロロホルム２０−に臭素５
ｍ／（０，１モル）ヲ加えた溶液を攪拌上滴下する。混
合物はただちに脱色する。反応混合物を水浴中で冷却後
−夜攪拌し、生成した臭化水素酸を追い出す。沖過して
触媒を除去し、Ｅ液中の溶媒を除き、油２２グを得、こ
れをそのまま次の工程に用いる。
実施例２．２−ブロモ−４′−ヒドロキシプロピオフェ
ノン ジオキサン１６−とジエチルエーテル６０−のＵ液中に
Ｐ−ヒドロキシプロピオフェノン１５ｇ（０，１２モル
）を加える。この懸濁液を３０℃に加温し、臭素２２．
４Ｆ（０，１４モル）を滴下する。
周囲温度で１時間攪拌する。
次いで水４０ｍ／とジエチルエーテル４０ｒｎｌを加え
、有機層をデカントしてとり、水洗後硫酸マグネシウム
で乾燥し溶媒を除去して粗生成物を得る。
粗生成物をトルエンから再結晶し微細な薄紫色の結晶１
８ＦＩを得る。　ｍＰ＝９５−９７℃。
実施例３．　２−フロモー４′−クロルプロピオフェノ
ン クロロホルム１００−に４−クロルプロピオフェノン１
６．８　Ｆ　（０，１モル）を入れ、少量の塩化アルミ
ニウムの存在下、クロロホルム２０ｍ／ＪＣ臭素１５．
９１（０，１モル）を入れた溶液を滴下する。
この混合物を一夜攪拌する。沖過後、炉液を蒸発させ、
残留結晶を石油エーテルで洗浄する。乾燥したものの融
点は７５℃である。
実施例４．２−ブロモ−３′−クロルプロピオフェノン 冷却管、塩化カルシウム管、等圧ロートおよび磁気攪拌
装置を備えた１ノの三顆丸底フラスコにマグネシウム片
４．８６Ｆ（０，２モル）、乾燥ジエチルエーテル３０
−およびヨウ素粉末を入れ、フラスコ内を窒素で浄化し
た後臭化エチル２１．ｆｌ（０，２モル）を乾燥ジエチ
ルエーテル３０−に入れたもの加える。混合物を１時間
加熱還流した後放冷する。周囲温度で、３−クロルベン
ズニトリル１６．５１１（０，１２モル）を乾燥ジエチ
ルエーテル７０−に入れたものを加えると大量の沈殿を
生じる。周囲温度で一夜攪拌した後水浴中で冷却し、水
５０−をゆっくり加え次いで６Ｎ塩酸約１００ｒｎｌを
酸性になるまで加えることにより加水分解する。混合物
を１時間半攪拌した後酢酸エチルで抽出する。有機層を
２回水洗し、乾燥後ロータリーエバポレーターで濃縮す
る。得られた橙色の油２６グを減圧上濃縮し３′−クロ
ルプロピオフェノンの黄土色の結晶１８．２Ｓ’を得る
。ｍｐ−約４０℃。
この結晶１８ｙ（０，１モル）とクロロホルム１００ｒ
ｎｌおよび１つまみの塩化アルミニウムとを等圧ロート
、塩化カルシウム管および磁気攪拌装置を備えた２５０
−のコニカルフラスコに入れ、周囲温度で、クロロホル
ム１５ｆｎｌに臭素５．４７ｍ／（０，１モル）を入れ
た溶液をゆっくり加える。１時間攪拌した後混合物をガ
ラスフィルターで沖過し、Ｅ液をロータリーエバポレー
ターで濃縮してオレンジ色の油を得、この油をクロロホ
ルム１００ｒｎｌに入れて５％重炭酸ナトリウム水溶液
Ｌｏｏｍ／、次いで５ｔｌＤチオ硫酸ナトリウム水溶液
１００−で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した
後、ロータリーエバポレーターで濃縮しオレンジ色の油
２９．８５’を得る。これは、そのまま次工程に用いる
ことができる。
実施例５２−ブロモ−２′−クロルプロピオフェノン ３−クロルベンゾニトリルの代りに２−クロルベンゾニ
トリル１６．５１Ｆを用いて実施例４と同様に操作する
。酢酸エチル抽出で得た２′−クロルプロピオフェノン
は約２．６　Ｋｐａ、　　１２０’Ｃで留出する茶色の
油である。収量は約１１．ＯＦであり、これを実施例４
記載の方法でブロム化し、最終生成物として黄色の油２
６．３９を得る。この油はそのまま次の工程に用いられ
る。
実施例６．２−フロモー３′−フルオロプロピオフェノ
ン ３−クロルベンゾニトリルの代りに３−フルオロベンゾ
ニトリルを用いて実施例４と同様に操作する。３′−フ
ルオロプロピオフェノンは帯緑色の油である。２−ブロ
ム−３′−フルオロプロピオフェノンは黄色の油であり
、次工程にそのまま用いる。
実施例７２−ブロモ−２′−フルオロプロピオフェノン ３−クロルベンゾニトリルの代りに２−フルオロベンゾ
ニトリルを用いて実施例４と同様に操作する。２′−フ
ルオロプロピオフェノンおよび２−ブロム−２′−フル
オロプロピオフェノンは無色の油である。
実施例ｓ、　　２−ブロモ−４７−ドリフルオロメチル
プロピオフエノン 磁気攪拌装置を備えた５　００ｒｎｌの三顆フラスコに
塩化チオニル１５０ｍ／を入れ、４−トリフルオロメチ
ル安息香酸４３．５Ｐ（０，２２９モル）を少量づつ加
え、混合物を徐々に約７０℃まで加熱する。混合物を同
温度に６時間保持した後、２０時間放置し、過剰の塩化
チオニルを減圧下で除去する。油状の残渣を１３０〜６
５０　Ｐａの圧力で蒸留する。３６〜４０℃の範囲で留
出する無色の留分を集めると４−トリフルオロメチルベ
ンゾイルクロライド４２．１ｆＩが得られる。　　　　
′乳鉢で粉砕したマグネシウム片９．６７を乾燥ジエチ
ルエーテル１２０ｍ１に懸濁させ、これにヨウ素の結晶
を加え、次いで臭化エチル４３．６９　（０゜４モル）
を乾燥ジエチルエーテル８０ｒｎｌに入れた溶液をゆっ
くり加え、同時に溶媒の還流を制限するために混合物を
冷却する。その後混合物を半時間加熱還流し、５℃に冷
却後、あらかじめ乾燥した塩化カドミウム３６．７Ｆを
少量づつ加える。この反応は相当の発熱を伴なうが反応
混合物は１０℃以下に保持する。混合物の流動性を増す
ためさらにジエチルエーテル１００−を加える。この混
合物を４０分間加熱還流し、−夜周囲温度で放置する。
次にジエチルエーテルを減圧上除去し、ペースト状の残
留物を乾燥ベンゼン１４０−にとり、この混合物を５〜
１０℃に冷却したところへ前に調製シた４−トリフルオ
ロメチルベンゾイルクロライド４１．７　Ｆ　（０，２
モル）を乾燥ベンゼン６゜−に入れた溶液を、反応混合
物の温度が１０℃以下に維持されるようゆっくり加える
。添加終了後混合物を周囲温度に戻し、１時間攪拌して
反応混合物を均質化し、更に２時間加熱還流する。水浴
中で１０℃に冷却した後、攪拌下、氷冷した塩化す）　
ＩＪウム飽和水溶液に注入する。生成した沈殿を戸数し
ジエチルエーテルで洗浄する。ｒ液の液層をデカンテー
ションにより分離し、乳様の水層をジエチルエーテル抽
出する。有機層を集めて希水酸化ナトリウム溶液で抽出
し、洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧上濃縮する。
約６．５Ｐａ、５０〜５６℃で減圧蒸留し石油エーテル
から再結晶してイートリフルオロメチルプロピオフェノ
ンの白色結晶１４．４°７を得る。融点は３６〜３７℃
である。この化合物１２．２５Ｆを塩化メチレン１００
−に溶かし、激しべ攪拌しながら臭素３；２５ｍ１を滴
下・する。臭素は即座に脱色される。滴下ロートを塩化
メチレン２０ｒｎｌで洗浄し、混合物を周囲温度で１時
間半攪拌した後−夜装置する。有機層を、洗液ＰＨが中
性になるまで水洗し、乾燥後蒸発乾固させる。油状の残
留物を冷蔵庫内で結晶化させ１６．５５’の無色の結晶
を得る。
実施例９．　２−ブロモ−３′−トリフル芽ロメチルプ
ロピオフエノン ３−クロルベンゾニトリルの代りに３−トリフルオロメ
チルベンゾニトリルを用いて、実施例４と同様に操作す
る。
実施例１０．２−７’ロモー２′−トリフルオロメチル
プロピオフェノン 実施例４と同様の装置にマグネシウム片４．８６ｐ（０
，２モル）、乾燥ジエチルエーテル５０ｒｎｌおよびヨ
ウ素粉末を入れ、次に１−ブロモ−２−トリフルオロメ
チルベンゼン４３．８８Ｐ（０，１９５モル）を、溶媒
が静かに還流するよう周囲温度でゆっくりと加える。１
時間攪拌した後塩化カドミウム１８．３５Ｐ（０，１モ
ル）を加える。１５分後、金属交換反応（７トランスメ
タリゼーシヨン）が完全に終了してから混合物をロータ
リーエバポレーターで濃縮しトルエンを加え、混合物を
再濃縮する。ジエチルエーテルを最大限除去するよう、
上記の３操作を繰返す。
次にプロピオニルクロライド２７．７５５’（０，３モ
ル）をトルエン２５ｒｎｌに入れた混液を周囲温度で添
加し、次いで２時間θ口熱還流させ、窒素雰囲気下−夜
冷却して放置する。混合物に水２００ｄと、６Ｎ塩酸を
Ｐ　Ｈ２〜３まで加え、加水分解する。混合物を酢酸エ
チルで抽出しく　２００ｍ／で５回）、有機層を集めて
洗浄液が中性になるまで水洗する。硫酸マグネシウム上
で乾燥した後ロータリーエバポレーターで濃縮し粗油３
４．４Ｓ’を得、これを約３．３ＫＰａで蒸留する。１
００℃の留分を集めて油１４．１５５１’を得る。この
油は数分後に青味を帯びて来る。実施例４の方法に従っ
てブロム化して得られる緑色の油を次の工程にそのまま
用いる。
実施例１１．２−プロモーイーメチルプロピオフェノン グを懸濁させた中に臭化エチル４１．８Ｆを乾燥ジエチ
ルエーテル５０−に入れた溶液を加える。８時間攪拌後
塩化カドミウム３５グを少量づつ加え、混合物を一夜放
置する。
２ノの３顆フラスコに２−メチルベンゾイルクロライド
２５グと乾燥ジエチルエーテル１５０ｍ／を入れ、上記
の混合物をゆっくり加え、３０分間周囲温度で攪拌する
。反応混合物を水と希塩酸で加水分解し、有機層を分離
して希水酸化すｌ−’Ｊウム溶液および水で順次洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後ジエチルエーテルを蒸発さ
せ、残留油をクロロホルム１００−に入し、クロロホル
ム１〇−で希釈した臭素６．５１ｎｌを加えブロム化す
る。１時間攪拌した後混合物を沖過し炉液を蒸発させて
２−ブロム−２′−メチルプロピオフェノン２７ノを油
として得る。
実施例１２２−ブロモ−４′−メチルプロピオフェノン ４′−メチルプロピオフェノン１４．８　ｇ（０，１モ
ル）を少量の塩化アルミニウム微粉末の存在下クロロホ
ルム１０〇−中に加え、水浴中で冷却しながら臭素１５
．９９　（０，１モル、５ｒｎｌ）とクロロホルム２０
−との混液を滴下する。混合物を一夜周囲温度で放置し
反応させる。濾過後ｐ液から溶媒を蒸発させ、残留結晶
をジエチルエーテルで洗浄し２１．５ｇの結晶を得る。
実施例１３２−ブロモ−３′−メチル−４′−ヒドロキ
シプロピオフェノン 磁気撹拌装置、塩化カルシウム管を装着した冷却管およ
び等圧ロートを具備する１１の３頚丸底フラスコに２−
ヒドロキシ−トルエン７９．７ＩＣ１，３５５モル）を
トルエン４８０−に入れた液およびピリジン５５．３ｇ
（０，７０モル、５６．３ｍＺ）を入れ、次に塩化プロ
ピオニル６４．７５９　（０，７０モル、６０．８ｒｎ
１．）をゆっくり入れると大量の白色沈殿を生じる。こ
の混合物を１時間加熱還流した後放冷しさらにピリジン
８ｄ（０，１モル〕を加えた後、塩化プロピオニル６、
１　ｉ　（０，１モル）を滴下する。混合物を１時間加
熱還流させた後放冷しガラスフィルターで濾過してピリ
ジニウムクロライドを除去する。橙色のｐ液を集めてＩ
Ｎ塩酸２００−１ＩＮ水酸化ナトリウム溶液２００ｍＪ
。
水２００−１ＩＮ塩酸２００ｒｎｔおよび水（１５〇−
で２回）で順次洗浄する。上記の如く中和した有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター
、次にＶａｎｅポンプを用いて濃縮し、最終残留物とし
て橙褐色の油９３．’ｌを得る。
油を５Ｏ−９ＱＰａ、５２−５８℃で蒸留し無色の油と
して２−メチルフェニルプロピオネート７２．２ｇを得
る。このものをフリース転移反応に用いた。
磁気撹拌装置、塩化カルシウム管を装着した冷却管およ
び等圧ロートを具備するｌの三頚丸底フラスコに塩化ア
ルミニウム８６．４９Ｃ０，６４８モル）を入れ、窒素
雰囲気下、上記のプロピオネートをゆっくりと加え、混
合物を５０℃で３時間加熱する。塩化水素が発生し、混
合物は緑色ペースト状になって来る。反応混合物を４８
時間放置後、水２００ｆｎ１．と１０％塩酸１００ｒｎ
１．で加水分解する。混合物をトルエンで抽出し有機層
を濃縮して黄褐色の油を得、これを水蒸気蒸留する。得
られた水層を６Ｎ塩酸でμ］２〜３にし、まずトルエン
２５０−で抽出し、次に水層を塩化ナトリウムで飽和さ
せ、再びトルエン２５０ｒｎｌで抽出する。
２回の有機抽出液を合せて乾燥し、溶媒を蒸発させる。
残った薄茶色の結晶３９．７１９を石油エーテル、酢酸
エチル混液で再結晶する。最終的に３′−メチル−４′
−ヒドロキシプロピオフェノンの薄い灰色の結晶２４．
８９を得る。これは薄層クロマトグラフィでシングルス
ポットを示し、その融点は８６℃である。
上記の結晶８．２１ｇ（０，０５モル）をジオキサン６
．６−とジエチルエーテル２５−の混液に溶かした中へ
臭素９．５１’（０，０６モル、３．０７ｍ／）を滴下
し、−夜周囲温度で撹拌する。精製した沈殿を戸取する
と共にｐ液を蒸発させ、固体の残渣（２７］ を得る。この固体と沈殿を合せて１４ｇの臭素誘導体を
得、そのままで次工程に用いる。
実施例１４２−ブロモ−３′−メチル−４′−メトキシ
プロピオフェノン 実施例１３と同一工程であるがブロム化工程の前に水酸
基のメチル化を行う。メチル化を有効にするため、３′
−メチル−４′−ヒドロキシプロピオフェノン８．２ｇ
（０，９５モル）を水酸ナトリウム２ｇ（０，０５モル
〕の水溶液２０−に溶かした溶液を調製する。この溶液
を１０℃以下に冷却しジメチル硫酸４．７ｍ／（０，０
５モルンを滴下する。混合物を半時間、１００℃で撹拌
する。冷浸、上澄油をトルエン抽出（５０−で２回〕し
、抽出液を乾燥して溶媒を除去する。極めて流動性に富
む油９．２ｇを得、これを実施例１３記載の条件下でブ
ロム化する。準結晶を得、これをそのまま次工程に用い
る。
実施例１５　２−ブロモ−３，タージクロルプロピオフ
ェノン ３．５−ジクロルベンゾイルクロリドを調製する（２８
） ために、まず塩化チオニル５０ｒｎｌ中でその遊離の酸
２５ｆを４時間加熱還流させる。過剰の塩化チオニルを
蒸発させ、これに繰返してトルエンを加えて蒸発させる
ことにより塩化チオニルの痕跡を除去する。
上記とは別に、乾燥ジエチルエーテル５０ｄにより希釈
した臭化エチル４１．８ｇをマグネシウム１０ｇを含有
する乾燥ジエチルエーテル１５０ｄに加え、更に塩化カ
ドミウム３５ｇを加えて１夜放置して反応させ、カドミ
ウム誘導体を調製する。
酸クロライドを乾燥エチルエーテルで希釈し、上記のカ
ドミウム誘導体を少量づつに分けて加え、−夜装置して
反応させる。反応混合物を氷水に注入した後３Ｎ塩酸で
酸性にし、静置して分液する。
水層をジエチルエーテルで抽出する。有機層を水洗し硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥させてから溶媒を除去する。１
８．６ｇの油を得、これをクロロホルム７０−で希釈す
る。ここにクロロホルム２５−で希釈した臭素１４．３
４９　（４，６１ｍ／）を滴下する。
混合物を２時間反応させ水を加えてから分液させる。有
機層をとり、水洗、乾燥後クロロホルムを蒸発させる。
褐色の油２０ｇを得、これをそのまま次の工程に用いる
。
実施例１６２−ブロモ−２ｆ４′−ジクロルプロピオフ
ェノン 濃アンモニア水溶液（２５％）を入れ、水浴中で冷却し
た５００艷の３頚フラスコに２．４−ジクロロベンゾイ
ルクロリド４３ｇを窒素雰囲気上少量ずつ加える。生成
した大量の沈殿を１時間後にＰ取し水洗する。真空ガマ
で乾燥し融点１９３℃のアミド４２ｇを得る。別に、乾
燥ジエチルエーテル３００ｄ中で、マグネシウム１９．
８ｆとヨウ化エチル８８．９ｇからヨウ化エチルマグネ
シウムを調製する。ここに上で得たアミド４１．１を分
割して加える。反応は発熱的である。添加終了後、懸濁
液を４時間加熱還流させ、１夜放置後８時間加熱還流さ
せ再び１夜放置する。混合物を氷水１゜５１！に注ぎ入
れ、濃塩酸で酸性にして水層を可溶化し、そのまま放置
して分離させる。水層をジエチルエーテル抽出し、抽出
液を水洗、乾燥後、ジエチルエーテルを蒸発させる。残
留する油状懸濁液から未反応のアミドを濾過して除く。
シロップ様のｐ液をクロロホルムで希釈し、活性炭で脱
色、硫酸す）　ＩＪウム処理をし、濾過する。蒸発残渣
の褐色油３９．８ｇをブロム化に用いる。ブロム化する
には、まずクロロホルム２０ｒｎｌで希釈し、塩化アル
ミニウムの結晶を入れ、ここにクロロホルム４０ｍ／で
希釈した臭素１０−を滴下する。撹拌混合物にチオ硫酸
ナトリウム水溶液を加え、混合物を分離させ、有機層を
水洗、乾燥した後溶媒を除去する。褐色の粗油５１を得
、そのまま次工程に用いる。
実施例１７２−ブロモ−３：５′−ジメチルプロピオフ
ェノン ３．５−ジメチルベンゾイルクロライドおよびジエチル
カドミウムは実施例１５記載の方法で調製する。次に、
有機カドミラ化合物を酸クロライド２６９と乾燥ジエチ
ルエーテル２００−を入れた２１の３頚フラスコに加え
、４８時間反応させる。
混合物を砕氷上に注ぎ３Ｎ塩酸で酸性にする。
（３１） ジエチルエーテル層を分液してとり、６Ｎ水酸化ナトリ
ウムで洗浄し、さらに水洗、乾燥後蒸発させると２６ｇ
の油が残る。この半量をクロロホルム１００−により希
釈し、クロロホルム５０ｒｎｌに希釈させた臭素４．２
−を加える。周囲温度で２時間撹拌した後溶媒を蒸発さ
せ、残留物をクロロホルム１００ｒｎｌにとり再度溶媒
を蒸発させて除く。
油２１ｉ９’が残り、これをそのまま次工程に用いる。
実施例１８２−ブロム−４′−ヒドロキシ−３′−フル
オロプロピオフェノン 等圧ロート、塩化カルシウム管を装着した冷却管および
磁気撹拌装置を具備する丸底フラスコにトルエン４００
−１２−フルオロフェノール６０ｇ（０，５４モル〕お
よびピリジン５５．３　ｆ／　（０，７０モル）を入れ
、ここに周囲温度で塩化プロピオニル６４．７５９Ｃ０
，７０モル〕をゆっくり加える。
１時間撹拌した後生成した白色結晶を濾過し、Ｆ液を洗
浄液のｐＨが７になるまで水洗する。乾燥後溶媒を蒸発
させ、エステル９０ｇを油として得る。
（３２） 等圧ロート、撹拌機および塩化カルシウム管を装着した
冷却管を具備する１１！のフラスコに塩化アルミニウム
１３３．３ｇ（１モル〕を入れ、ここに上記油８２ｇを
ゆっくり注入する。
混合物はその後２時間１６５℃に加熱する。これを、水
、次いで６Ｎ塩酸を加えて加水分解し、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を乾燥後溶媒除去する。油状の黒色結晶
７０ｇが残り、これを熱シクロヘキサンに溶解させる。
冷時、薄黄色の沈殿を生じる。再結晶を繰返すことによ
り融点１０１〜１０２℃の白色結晶３０ｇを最終的に得
る。
この結晶を実施例１３記載の条件下でブロム化する。
実施例１９２−ブロモ−４′−ヒドロキシ−３′−メト
キシカルボニルプロピオフェノン撹拌機、冷却管および
温度計を備えた２１の３頚フラスコに１．２−ジクロル
エタン６００ｒｎｌ、サリチル酸メチル７１’（０，５
モル、６５−）および塩化プロピオニル５０．９　ｇ（
０，５モル、４８ｒｎＩ。
）を入れる。混合物を０℃に冷却し、粉砕した塩化アル
ミニウム１３３ｇ（１モル）を温度が１５℃以下に維持
されるよう、少量づつ加える。混合物を周囲温度で更に
４時間撹拌し、−夜装置する。
次いで２Ｉ！の氷水に注ぎ入れ、有機層を分離し、水、
炭酸ナトリウム水溶液、水で順次洗浄する。
乾燥、蒸発させて油を得、これをヘキサンから結晶化さ
せる。プロピオフェノン９３ｇを、融点６２−６４℃の
結晶として得る。
プロピオフェノンをブロム化するため、温度計、冷却管
および滴下ロートを具備する２５０Ｆｎ１．のコニカル
フラスコにジエチルエーテル７０ｍ１．、ジオキサン１
７ｍ１．および前に得たプロピオフェノン２６ｇを入れ
る。ここに臭素７．４ｒｎｌを滴下し、混合物を水浴で
冷却する。４時間撹拌後、混合物を氷水に注ぎ入れ、有
機層をデカンテーションにより分離し水洗（２５０−で
３回）した後硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固す
る。得られた生成物３０ｇをジインプロピルエーテル／
トルエンの８０／２０混液から再結晶し、融点１０２℃
の結晶２２９を最終的に得る。
実施例２０２−ブロモ−４′−ヒドロキシ−３，′５′
−ジメチルプロピオフェノン ２．６−シメチルフエノール６１ｇ（０，５モル）を含
有するトルエン５００ｍ！、に塩化プロピオニル９２ｇ
（１モル）を加え、次いでピリジン７９ｇを撹拌下に滴
下する。１時間加熱還流した後冷却し、３％塩塩水水溶
液１１！注ぎ入れて撹拌し、有機層を分離させて回収し
、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。極め
て流動性に富む油１００ｇを得、これを次の工程にその
まま用いる。
この目的のためこの油をクロルベンゼン３０〇−に溶解
させ、塩化アルミニウム１００ｇにゆっくり注ぎ込む。
この混合物を８０℃で５時間撹拌し、放冷後、氷水８５
０ｄと濃塩酸１００ｒｎ！、の混液にゆっくり注ぎ込む
。水浴中で３０分間撹拌し沈殿を枦取する。水洗後、水
をきり、乾燥させ沈殿４１ｇを得る。
沈殿１７．８ｆｌをジオキサン１３．２ｍ／および乾燥
ジエチルエーテル５０−の混液に３０℃で溶解させ、臭
素６．１　ｍＺを滴下し、この混合物を周囲温度（３５
） で−夜撹拌した後溶媒を蒸発させる。残渣は次の工程に
そのまま用いられる。
実施例２１２−ブロモ−４′−メトキシ−３：５′−ジ
メチルプロピオフェノン 実施例２０と同様に操作するが、ブロム化の前にメチル
化を行う。
メチル化を行なうため、５０−の丸底フラスコに水１０
ｒｎｌと水酸化ナトリウム１ｇと共に４′−ヒドロキシ
−３：５′−ジメチルプロピオフェノン４．４５ｇを入
れる。混合物を１０℃以下に冷却し、ジメチル硫酸２．
３５ｍ７！を滴下する。次に半時間油浴中で１００℃に
加熱した後周囲温度で一夜放置する。トルエン２０−で
抽出し、分離した有機層を乾燥し蒸発させて流動性のあ
る油４．２ｇを得る。
この油をジオキサン４−とジエチルエーテル１２ｄの混
液で希釈し、臭素１．１３−を滴下する。この混合物を
周囲温度で１時間撹拌し、１夜放置した後溶媒を除去す
る。得られた油５．９９はそのまま次工程に用いられる
。
実施例２２２−ブロモ−４′−エチルプロピオ（３６） フェノン ４−エチル安息香酸１００ｇと塩化チオニル２５０ｍ１
Ｃ１５３９）の混合物を、完全に溶解するまで２〜３時
間、撹拌下８０℃に加熱する。溶液を放冷し、過剰の塩
化チオニルを減圧下蒸発させ、残留液体を１３Ｐａの圧
力、９０℃で蒸留する。
酸クロライド９５．２ｇを無色の液体として得る。
次に、実施例８と同様に、臭化エチル６３ｇ、マグネシ
ウム１３．８ｇおよび塩化カドミウム５３ｇからジエチ
ルカドミウムを調製する。これをベンゼン４００−に懸
濁させ、前に調製した４−エチルベンゾイルクロライド
４８．７９をベンゼン１００−で希釈した混液を１０℃
以下に冷却しながら滴下する。滴下終了後混合物を周囲
温度で１時間、更に還流温度で２時間撹拌する。１０℃
に冷却し氷−食塩混合物に注ぎ、沖過してＰ液から有機
層を分離し希水酸化ナトリウム溶液で２回抽出し、水洗
後硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸発させる。油状残留
物４８．４Ｐを１３Ｐａの高減圧下で蒸留する。６５〜
８０℃で実質的純粋な４′−エチルプロピオフェノン３
５．６９が留出する。このプロピオフェノンをブロム化
するため、該化合物３４．１’をテトラヒドロフラン１
，０００ｍ１．に溶かし、ピロリジノン１７．５ｍ／、
次いでピロリジノンヒドロトリブロマイド１１４ｇを加
える。混合物を撹拌上加熱還流させる。徐々に脱色され
、ピロリジノンヒドロブロマイドが沈殿する。反応は１
時間後に完了する。ヒドロブロマイドを濾過し酢酸エチ
ルで洗浄し、Ｆ液中の溶媒を蒸発させる。
部分的に結晶化した橙色の油状残渣を水−塩化メチレン
混液にとる。有機層を分離してとり２回水洗し、乾燥後
減圧下に蒸発させる。帯緑色の油状残渣をトルエンに溶
かし、ペンタンを加えて少量の帯緑色のゴム様画分をＰ
紙で濾過して除き、ｐ液を蒸発させる。油状の残留物は
次の工程に用いられる。
式（ＩＩＩ）のベンジルピペリジン類の製造側実施例２
３４−（４−メチルベンジル）−ピペリジン 冷却管と塩化カルシウム管を備えたＩＩ！の丸底フラス
コにインニコチン酸１２３ｇ（１モル〕を入れ、水浴中
で冷却しながら塩化チオニル２５〇−を一度に加える。
約１０分間発熱反応が続く。
次に混合物を油浴上で１時間半加熱遣流する。過剰の塩
化チオニルを除去し、結晶性の残渣を乾燥ジエチルエー
テル１００−にとる。混合物を撹拌し、生成する白色結
晶を戸数し、ジエチルエーテル５０−で再度洗浄し、乾
燥させてインニコチノイルクロライドの塩酸塩１７１ｇ
得る。この化合物９２ｇ（０，５１６モル）を温度計、
撹拌機、冷却管および塩化カルシウム管を備えた２１の
三頚フラスコに入れ、無水トルエン３００ｄを加える。
１０℃に冷却１粉砕塩化アルミニウム２６２９Ｃ１，９
６モル）を少量づつ加え、混合物を周囲温度で２時間撹
拌する。暗赤色の溶液を滴下ロートに移し、水浴中で冷
却しながら氷水２．５４？に滴下する。次に、冷却下、
酢酸エチル８００ｒｎｌ、続いて炭酸ナトリウム溶液（
ｄ＝１．３３）ＩＪを加える。
かくして溶液が得られ、この溶液から有機層をデカンテ
ーションして分離する。水層を酢酸エチル（３９） ５００−で３回抽出し、有機層を集めて水洗、乾燥し、
溶媒を水浴中、減圧下に蒸発させる。残留物は水浴によ
り冷却しながらエタノール１００ｒｎｌ。
を加えて研和する。濾過して分離した後乾燥し、４−（
４−メチルベンゾイル）−ピリジン８０ｇを得る。次に
ヒドラジン水和物４２．６−と水１８．４−を加え、更
にエチレングリコール４２０．ｄおよびペレット状の水
酸化ナトリウム１０３．５ｇを加える。混合物を２時間
加熱還流し、冷浸水１１を加える。上澄油をジエチルエ
ーテル抽出（２５〇−で４回りする。エーテル層を水洗
し、乾燥後蒸発させる。４−〔４−メチルベンジルツー
ピペリジン７２ｆｌを油として得る。これは結晶化する
。
結晶をメタノール２００−に溶かし５％ロジウム黒２ｇ
を加え、５ＭＰａ、約７０℃で８時間水素添加反応を行
う。触媒を濾過して除き、溶媒を蒸発させる。４−（４
−メチルベンジルツーピペリジン７２９を油状物質とし
て得る。
実施例２４４−（４−メトキシベンジル）ピペリジン （４０） トルエンの代り！こアニソールを用いて実施例２３と同
様に行う。
実施例２ｓ　　４−（４−フルオロベンジルコ−ピペリ
ジン 撹拌機、冷却機および温度計を備えた４１！の反応容器
中でインニコチン酸３００ｇ（２，３２モル）と無水酢
酸１２００ｍＺの混合物を２時間加熱還流し、反応混合
物を一夜放置する。結晶化の始まった混合物にジエチル
エーテルＩＩ！を加え、固体物質を戸数し、ジエチルエ
ーテルで洗浄しく５００−で４回）、ジインプロピルエ
ーテル／インプロピルアルコールの４０／６０混液カら
再結晶する。第１回目には１５３ｇ、第２回目には１４
１ｆ得た。このＮ−アセチルインニペコチン酸の融点は
１４８℃である。
上で得た酸１４１ｇを、塩化チオニル８５０ｍ／を入れ
た、撹拌機を備えた４１！の丸底フラスコに少量づつ加
えると酸クロライドの沈殿を生じる。
混合物を２時間撹拌した後、石油エーテル２／を加える
。沈殿を戸数し、石油エーテル５００−で３回洗浄し、
４０℃で減圧上乾燥する。融点約１２２℃の沈殿１４０
ｇが得られる。撹拌機および冷却管を備えた２／の３頚
フラスコにフルオロベンゼン３５０ｉを入れ、塩化アル
ミニウム１９８ｇを少量づつ加える。この懸濁液に、前
に調製した酸クロライド１５０ダを少ｉづつ加える。そ
の間の温度は水浴により約２０℃に維持される。次に混
合物を１時間加熱還流し、氷２　Ｋ９と水１１！の混合
物に注ぎ込む。生成物を塩化メチレンで抽出する。有機
層を分離し、水洗、乾燥後溶媒を蒸発させる。Ｎ−ア“
セチル−４−（４−フルオロベンゾイル〕−ピペリジン
１７０ｇが油状物質として得られる。その１２．３　（
ｌをヒドラジン水和物５．３７５ｒｎｌと水２．３ｒｎ
！、の混液に加え、更にエタノール１５０ｒｎｌを加え
て全体を８時間加熱還流し、その後蒸発乾固さｉ、油状
残留物をジエチルエーテルにとる。３０分間の撹拌後に
結晶化するヒドラゾンを戸数する。ヒドラゾン１０ｇが
得られる。これはジインプロピルエーテル／エタノール
混液から再結晶したとき、融点１４５−１４８℃を示す
。
このヒドラゾン２６ｇ、水酸化ナトリウム２７ｙ′およ
びエチレングリコール２００ｒｎｌの混合物を１６０℃
で２時間加熱する。次に混合物を氷水５００ｉに注ぎ入
れ、クロロホルムで抽出する。
有機層を乾燥して蒸発させ、残留油を減圧蒸留して５０
Ｐａ、１０４〜１１０℃において留出する留分を集めて
１０．１を得る。得られた橙色の油をアセトンに溶かし
、塩化水素のジエチルエーテル溶液を加えることにより
塩酸塩を得る。アセトン／エタノールの９８／２混液か
ら再結晶した塩酸塩の融点は１５８〜１６０℃である。
本発明に係る化合物の製造例 実施例２６　２−Ｃ４−（４−メチルベンジルコ−ピペ
リジノ］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパツ
ールおよびその塩酸塩。
１．２−Ｃ４−（４−メチルベンジル）−ピペリジノコ
−４′−ヒドロキシプロピオフエノン４−（４−メチル
ベンジル）−ピペリジン７．５７９Ｃ０，０４モル〕を
エタノール３５ｒｎｌに入れ、２−ブロモ−４′−ヒド
ロキシプロピオフェノン９．１５（４３） ｇ（０，０４モル）、次いで炭ｉナトリウム４．２４ｇ
（０，０４モル）を加え、この混合物を２蒔間加熱還流
する。水浴中で冷却後、氷水２００ｒｎｌおよびトルエ
ン１００−を加える。混合物を撹拌後放置して分離させ
、有機層を分液子る。水層をトルエン１００ｒｎ１．で
３回抽出する。有機層を集めて洗浄し、乾燥後蒸発させ
る。このようにして得られるペースト状の油１３ｐをシ
リカゲルクロマトグラフ伺ｉかけ、アセトンで溶離させ
て精製する。
青味を帯びた油１０ｇが得られ、これをそのまま次の反
応に用いる。
２、　２−１：４−（４−メチルベンジル）−ピペリジ
ノ’）−１−（４−ヒドロキシフェニル）ニフロパノー
ルおよびその塩酸塩、（±〕−エリトロ型Ｐａｒｒ　　
（パール）反応フラスコ中で、先に得た′ケトン１２ｇ
（０，０’３５モル）をメタノール１２０ｄに溶解させ
る。酢酸２０ｒｎ１．を加え、容器を窒素で浄化する。
１０％パラジウム黒１．２ｇを加え圧力（１３５ＭＰａ
、温度５０℃において６時間、水素添加反応を行う。ク
ロロホルム５０−を加えて触（４４） 媒を不活性化し、濾過し、Ｐ液を水浴中で減圧下蒸発さ
せる。結晶性残留物を水、酢酸エチルおよびアンモニア
水の混液にとる。有機層を分離し、゛洗浄°し、乾燥後
蒸発させる。残留物をジエチルエーテル５０−にとり、
水浴中で３０分間撹拌する。
白色沈殿を戸数し、シリカゲルクロマトグラフィにかけ
、アセトンで溶離して精製する。最終的に、塩基型の白
色結晶３．５ｇを得る。塩酸塩を得るには、この結晶を
無水エタノール５０ｒｎ１．に溶かし、塩化水素を飽和
した無水エタノール２０ｒｎ１．を加えて２０分間撹拌
し、エタノールをロータリーエバポレーターで蒸発させ
、残渣を無水ジエチルエーテル１５ｍ／に入れて１５分
間撹拌し白色沈殿を戸数し、ジエチルエーテルを洗浄後
ｎ−プロパツール２００−に溶かし、この溶液を１００
ｒｎ１．に濃縮し一夜冷蔵庫内に放置する。生成した白
色結晶を戸数し無水ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥す
る。
融点は２２３−２２５℃。
実施例２７２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−フェ
ニルプロパツールおよびその塩酸塩。
１．２−（４−ベンジルピペリジノ？−７’ロピオフエ
ノン ２−ブロムプロピオフェノン２１．３　ｇ（０，１モル
）をエタノール１００ｒｎ１．に入れた溶液に４−ベン
ジルピペリジン１７．５ｇ（０，１モル］、炭酸ナトリ
ウム１２ｆを順次加え、２時間加熱還流する。
ｐ過後、溶媒を除去する。残留する油はそのまま次工程
の還元に用いられる。
２．２−（４−ペンジルビペリジイ〕−１−フェニルプ
ロパツールおよびその塩酸塩、（±）エリトロ型。
先に得た油１５ｇ（０，０４８モル）をエタノール１５
０−に溶かし、酢酸７５ｍ／を加え、次いで冷却しなが
ら水素化ホウ素カリウム１０ｇを徐々に加える。混合物
を周囲温度で１時間撹拌する。
氷２００ｒｎ１．および塩化メチレン２００ｒｎｌを順
次加え、アンモニア水でアルカリ性にする。有機層を洗
浄、乾燥して蒸発させて得られる結晶性残渣をエタノー
ル、次いで石油エーテルにより洗浄する。
塩酸塩とするにはこれにエタノール８０ｒｎｌを加え、
塩化水素を飽和させたエタノール２０−を加える。
混合物を５分間加勢還流し熱時濾過した後放冷する。残
渣を戸数し少量のエタノールで洗浄して乾燥する。生成
物は約２５０℃で昇華し、２５９−２６２℃で分解する
。
実施例２８　２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（
４−メチルフエテル〕−プロパツールおよびその塩酸塩
。
１．２−（４−ベンジルピペリジノ）−４’７メチルプ
ロピオフエノン ２−ブロモ−４１−メチルプロピオフェノン２０５ｇ（
，０，０９モル）をエタノールｉｏｏｍｌに入れ、ベン
ジルピペリジン１６ｇ（０，０９モル）、次いで炭酸ナ
トリウム１２ｇを加えて２時間加熱還流する。薄層クロ
マトグラフィは反応の完了を示した、。濾過後溶媒を除
去して得られる油をそのまま次の還元反応に用いる。
２．２７（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−メチ
ルフェニル〕−プロパツールおよびその塩酸塩、（±）
エリトロ型。
（４’１） ２−（４−ベンジルピペリジノ）−４’−メチルプロピ
オフェノン１５１ｉ１（０，０４６モル）をエタノール
１５０−に入れ、酢酸７５ｒｎ１．を加える。容器を水
浴に浸し、撹拌下水素化ホウ素カリウム１０ｇを徐々に
加える。周囲温度で１時間撹拌する。
氷４．ＯＯｍ／、次いで塩化メチレン２００−を加工、
濃アンモニア水により塩基性にする。有機層を洗浄、乾
燥後蒸発させる。生成した結晶はエタノールおよび石油
エーテルで順次洗浄し乾、燥すると融点１１８℃（ｋｏ
ｆｆｌｅｒ　）を示す。塩酸塩は塩化水素のエタノール
溶液から調製され、昇華温度２５０℃、分解温度２５１
−２５４℃を示す。
実施例２９　２−（４−（４−メトキシベンジル、）−
ピペリジノ］−１−（４−クロルフェニルクープロパツ
ールおよびその塩酸塩。　５゜１、　２−Ｃ４−（４−
メトキシベンジル）−ピペリジノ〕−４′−クロルプロ
ピオ７エ、ノン２−ブロム−４′−クロルプロピオフェ
ノン５ｇｃ、　ｏ、　０２モル）および４−（４−メト
キシベンジル）−ピペリジン４．１５ｇ（０，０２モル
）を乾燥（４８） エタノール６０−に入れた溶液に炭酸カリウム２゜８０
ｇ（０，０２モル）を加え、撹拌下５時間加熱還流し、
４８時間放置する。冷時濾過し、ｐ過ケーキをアルコー
ル洗浄し、ｐ液を蒸発させる。
橙色の油状残渣を水、ジエチルエーテル混液にとる。有
機層を分離して除き、水層をジエチルエーテルで抽出す
る。有機層を集めて乾燥後蒸発させ、周囲温度で一部績
晶些する橙黄色の油状残渣を得る。このもの牽そのまま
還元反応に用いる。
２、　２−〔４−Ｃ４，−メトキシベンジルコピペリジ
ノ）＝１−（４−クロルフェニル）−フロパノールおよ
びその塩酸塩、（±）−エリトロ型、。
還元反応は上で得たケトン’１．４５９、水素化ホウ素
２．５ｇ、エタ、ノ下ル５．Ｏｄおよび酢酸２０ｒｎｌ
を用いて実施例、２６．２と同様に行う。混合物をまず
最初の半時間は水浴中で、続く３時間は周囲濁度で撹拌
し、水、次いで濃アンモニア水を加えた後塩化メチレン
で２回抽出する。有機層を集めて洗浄、乾燥後蒸発させ
、残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、５．５ｇの結
晶を得る。その５，４ｇをメタノール１００ｒｎｌに溶
かし、塩酸の０．ＩＮイソプロピルアルコール溶液１４
５ｒｎｌを加え、との混液を蒸発させ、残渣をイソプロ
ピルアルコール２００ｍ／から再結晶する。融点２０１
−２０２°Ｃの結晶４．２５９が回収される。
実施例３０２−〔４−（４−フルオロベンジ／ｌ／　）
　−ヒヘＩＪ　ジノ］−１−（４−クロルフェニル〕−
プロパツールおよびその塩酸塩。
１、　２−［：４−（４−フルオロベンジルコ−ピペリ
ジノＥ　−４’−クロルプロピオフェノン４−（４−フ
ルオロベンジル）−ピペリジン塩酸塩４．９！ｌの最少
量の水による水溶液を濃水酸化ナトリウム水溶液により
アルカリ性にし、との混液を塩化メチレンおよび酢酸エ
チルで３回抽出する。有機層を洗浄、乾燥後蒸留し無色
の油として塩基４．３ｇを得る。これをエタノール６０
−に溶かし、２−ブロム−４′−クロルプロピオフェノ
ン５ｇおよび炭酸カリウム２．８ｇを加え、撹拌下５時
間加熱還流する。周囲温度で一夜放置し、無機塩を分離
した後アルコール層を蒸発乾固する。
油状の残渣をジエチルエーテルに溶かして有機層を得、
これを乾燥、濾過し塩化水素のジエチルエーテル溶液を
加える。塩酸塩はい過の困難なゴム様沈殿である。これ
を水で抽出し、酸性の水層を分離して除き、エーテル層
に再度塩化水素のジエチルエーテルの溶液を加える。同
様の操作を３回繰返し、水層を集めて水酸化ナトリウム
で塩基性にし、生成した塩基をジエチルエーテル、次に
酢酸エチルで抽出する。有機層を集めて洗浄、乾燥し、
蒸発させて帯黄色の油５８ｇを得る。これをそのまま還
元に用いる。
２、　２−Ｃ４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジ
ノ］−１−（４−クロルフェニル）　−プロパツールお
よびその塩酸塩、（±）エリトロ型。
上で得たケトン５．８ｇ、水素化ホウ素カリウム１、’
ｌ、エタノール１６０ｒｎ！、および酢酸５０ｒｎ１．
を用いて実施例２６２と同様に操作する。ジエチルエー
テルと共に粉砕し、４．ｓｓ９の塩基型の最終生成物を
得る。インプロピルアルコールかう再結晶し乾燥したも
のは、融点２１１−２１３℃を示す。
（５１） 実施例３１　２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（
３−クロルフェニル）−プロパツールおよびその塩酸塩
。
１．２−（４−ベンジルピペリジノ）−３′−クロルプ
ロピオフェノン。
等圧ロート、塩化カルシウム管および磁気攪拌装置を備
えた５００−の３頚丸底フラスコに２−ブロム−３′−
クロルプロピオフェノン２６．４８ＰＣ０，１０７モル
）とアセトニトリル７０ｍ１とを入れ、周囲温度で攪拌
せずに、４−ベンジルピペリジン３７．５２（０，２１
４モル）を２０分を要して加える。混合物は昇温する。
周囲温度に戻し、３時間後に氷上で冷却してこすると４
−ベンジルピペリジン臭化水素酸塩が結晶化する。結晶
をｐ取しアセトニトリルで洗浄しく１０−で２回）して
Ｐ液をジエチルエーテルにより希釈する。さらに生じる
４−ベンジルピペリジン臭化水素酸塩の沈澱を許取する
。Ｐ液に３Ｎ塩酸１００−を加えて攪拌すると３層に分
れる。下側２層を集め、上層に数−の水を加えて得られ
る水層を前の２層に加（５２） えると沈澱を生じる。混合物を氷上で冷却し、攪拌して
ガラスフィルターで濾過する。最初に得た沈澱を真空ガ
マ内で乾燥する。引き続いてＰ液中に生じる沈澱は薄層
クロマトグラフィーで最初の生成物と同一物質であるこ
とがわかった。これらを集めて融点１８９−１９８℃の
塩酸塩の結晶３４．０６Ｐを得る。これをそのまま還元
反応に用いる。
２．２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（３−クロ
ロフェニル）−フロパノールおヨヒソの塩酸塩、Ｃ±）
エリトロ型。
上で得たケトンの塩酸塩３４．０６ｆＩ（０゜０９モル
）に無水アルコール３００ｒｎｌと酢酸１５０−を加え
る。この混合物を氷上で冷却し、温゛夏を２０℃以下に
保持して水素化ホウ素カリウム２０．５５’（０，３８
モル）をゆっくり加える。混合物を周囲温度で２時間攪
拌浸水浴上で冷却し一水３５０−１次に２７％アンモニ
ア水２２０−および酢酸エチル４００−を加える。結晶
を戸数し、有機層を水洗する。結晶を２７％アンモニア
水１００−に入れクロロホルム１５０−を加える。結晶
は完全に溶解する。有機層を分離し、水洗してＰ液から
得られる酢酸エチル層に加える。これら２種の有機層か
らなる混液を乾燥し減圧下蒸発させ、る。白色結晶３６
．ＩＬｉを得る。エタノールから再結晶し、融点１２４
−１２６℃の白色結晶２３．９５’を得る。
この結晶をクロロホルム２００ｄに溶かし塩化水素を飽
和したジエチルエーテル１５０ｒｎｌを０℃でゆっくり
加える。添加終了後、更に半時間攪拌し、塩酸塩の沈澱
をガラスフィルターで戸数し、ジエチルエーテル洗浄（
１００ｍ／で２回）の後、５０℃において減圧下乾燥す
る。エタノールから再結晶して一融点２４６−２４７℃
の白色結晶２５．６６９を得る。
実施例３２．２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（
２−’ｌクロロフェニル−プロパツールおよびその塩酸
塩。
１．２−（４−ベンジルピペリジノ−２−クロロプロピ
オフェノン アセトニトリル７０−に入れた２−ブロム−２−クロロ
プロピオフェノン２６．２９Ｓ’と４−ベンジルピペリ
ジン３７．２３Ｓ’を出発物質とし、実施例３１．１と
同様に操作する。ただし４−ベンジルピペリジン臭化水
素酸塩を分離して塩酸を加えた際にケトン塩酸塩の沈澱
を生じない。
後者（塩酸溶液）を塩化メチレンで抽出し、有機層に２
５％アンモニア水１００ｆｆｌ／を加えて化合物を塩基
型に戻す。洗浄、乾燥後−蒸発させて茶色の油３２．３
Ｐを得、これをそのまま次工程に用いる。
２−クロルフェニル）−プロパツールお、、ｋ　ｉＪ、
、、％　酸塩、（±）エリトロ型 エタノール３００ｒｎｌおよび酢酸１５０ｒｎｌに入れ
た上で得た塩基型ケトン３２３グおよび水素化ホウ素カ
リウム５３．９５　ｆｉ’を出発物質として実施例３１
．２と同様に操作する。エタノールから再結晶した塩酸
塩の融点は２２７−２２９℃である。
実施例３３．　２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−
（４−クロロフェニル）−エタノールオヨびその塩酸塩
。
１．２−（４−ベンジルピペリジノ）−４−クロルアセ
トフェノン ２−ブロム−４−クロルアセトフェノン２３．３５ｆＩ
（０，１モル）および４−ベンジルピペリジン１７．５
ｆ！（０，１モル）を無水エタノール２５〇−に入れた
混合物を３時間加熱還流し、−夜装置する。無機物質を
許過してエタノールで洗浄し、Ｐ液を減圧上濃縮する。
茶色の油状残渣をジエチルエーテルと共に粉砕する。形
成される固型物を戸数しジエチルエーテルで洗浄する。
Ｆ液を集め、固型物を水酸化ナトリウムの希薄溶液と酢
酸エチルとの混液と共に粉砕する。有機層を分離し、洗
浄後乾燥し、前に得たジエチルエーテルＰ液と合せる。
混合物を減圧下蒸発させる。残留油は結晶化して来る。
２．２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−クロ
ロフェニル）−エタノールおよびその塩酸塩。
上で得た油をエタノール２５０−と酢酸１２５−により
希釈し、１０〜１５℃に冷却しながら水素化ホウ素カリ
ウム１２．５ｆＩをゆっくり加える。
混合物を１時間冷却して、さらに１時間周囲層反で攪拌
する。次に水８００−に注ぎ、濃アンモニア水を加える
。塩化メチレンで２回抽出し、有様層を集めて水洗し、
乾燥した後蒸発させる。残留する橙色の固体２５．３ｆ
！をジエチルエーテルと共に粉砕しベージュ色の固体１
４．４ｙ−を得る。塩酸塩は、上記固体をメタノール５
０〇−中で加熱し、塩酸の０．ＩＮイソプロピルアルコ
ール溶液４３５−を加えることにより得られる。冷却後
、減圧下で蒸発させ、イソプロピルアルコール２５０ｒ
ｎｌから再結晶して融点１９０−１９１　’Ｃの塩酸塩
を得る。
実施例３４．２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（
２−メチルフェニル）−プロパツールおよびその塩酸塩 １．２−（４−ベンジルピペリジノ）−２−メチルプロ
ピオフェノン ２−ブロモ−２−メチルプロピオフェノン２５グ、乾燥
アセトニトリル７０ｒｎｌ、炭酸カリウム３０Ｖおよび
４−ベンジルピペリジン１９７の混合物を周囲温度で４
時間攪拌する。無機性残渣を濾過して除き、Ｐ液をジエ
チルエーテル２００ｒｎ！で希釈すると４−ベンジルピ
ペリジン臭化水素酸塩が沈澱する。これを戸数する。な
おＰ液中に生じる臭化水素酸塩をも戸数する。Ｆ液を３
Ｎ塩酸３０〇−で酸性にする。プロピオフェノン塩酸塩
中間体はいずれの層にも不溶性の油である。酸性の水層
を塩化メチレンで２回抽出し、抽出液を水洗しアンモニ
ア水を加える。混合物を攪拌し一装置して分離させ、有
機層を乾燥しＦ取する。Ｐ液から痕跡の４−ベンジルピ
ペリジンを除去するためシリカ１００グで処理し、濾過
後、ｐ液を蒸発させる。
油１０．９２を得る。
２．２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（２−メチ
ルフェニル）−プロパツールおよびその塩酸塩、（±）
−主リトロ型 上で得た油をエタノール１００ｒｎｌおよび酢酸２〇−
で希釈し、水浴中で攪拌下、粉砕した水素化ホウ素ナト
リウム５グを半時間を要して加える。
４時間後、３Ｎ塩酸２００−をゆっくり加える。
沈澱の生成し始めた混合物を一夜周囲温度で放置する。
沈澱をｐ取し一水洗後イソプロビルアルコールから２回
再結晶する。融点２４３−２４５℃の生成物５．９７が
得られる。
実施例３５　２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（
４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−プロパツール
およびその塩酸塩。
１．２−（４−ベンジルピペリジノ）−４−ヒドロキシ
−３′−メチルプロピオフェノン２−ブロモ−４−ヒド
ロキシ−３−メチルプロピオフェノン１２．１５Ｓ’（
０゜０５モル）をエタノール２５−に溶かし、ここにエ
タノール２５−で希釈した４−ベンジルピペリジン８．
７５　Ｆ　（０，０５モル）、次いで炭酸ナトリウム５
．４　Ｆ！　（０，０５モル）を加え、混合物を１時間
半加熱還流する。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（１
００ｉクロマトグラフイーにかけ、アセトンで溶離する
。濃厚な油１８４グを得、これをそのまま用いる。
（５９） ２．２−（４−ベンジルピペリジン）−１−（４−ヒド
ロキシ−３−メチルフェニル）プロピオフェノンおよび
その塩酸塩、（±）エリトロ型。
上で得た油８．６ｆＩ（０，０２５ギル）をエタノール
８６−に溶かし、酢酸４３ｔｎｔを加え、次に水素化ホ
ウ素カリウム１４グを少量づつ加える。混合物を一夜放
置して反応させた後、水３７５ｔｎｌおよび酢酸エチル
２５−をゆっくり加える。アンモニア水４５ｒｎｔを加
え、混合物を攪拌し、更に酢酸エチルを加えるｃｔｏｏ
ｍｚ４２回）。有機層をデカンテーションで分離し、水
洗後硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発させて得ら糺る油
９ｙをシリカゲル（５００ｙ）クロマトグラフィーにか
け、最初にジインプロピルエーテル／メタノールの９０
／１０混液を使用し、不純物が溶出した後、ジインプロ
ピルエーテル／メタノールの５０１５０混液で溶離して
精製する。得られた油を酢酸エチル４〇−に溶かし、生
じた混濁を濾過し云除き、ＩＮ塩酸４０−を加える。混
合物を１時間周囲温度で攪拌し、沈澱を戸数して塩酸で
洗藻後、酢酸エチル（６０） ２００〜２０１℃の塩酸塩３．８７を得る。
実施例３６　２−（４−（４−メチルペンジノ〇−ピペ
リジノ）−３，４−ジメトキシフェニル）−プロパール
およびその塩酸塩 １、　２−［４−（４−メチルベンジル）−ピペリジノ
コ−３−４′−ジメトキシプロピオフエノン２−ブロム
−３１４′−ジメトキシプロピオフェノン１３．６５Ｆ
Ｉ（０，０５モル）および４−（４−メチルベンジル）
ピペリジン９．４６９Ｃ０，０５モル）をエタノール５
０−に入れた混合物に炭酸ナトリウム５．４　Ｐ　Ｃ０
，０５モル）を加え、３時間加熱還流する。蒸発乾固し
、残渣をシリカゲルカラムに入れ、アセトンで溶離する
。このようにして得た油はそのまま用いる。
２、　２−ｒ−４−（＋−メチルベンジル）−ピペリジ
ノ］　−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロパ
ツールおよびその塩酸塩、（±）エリトロ型。
上で得た油をエタノール１９０−に溶かし、酢酸９５−
を加え、次いで水素化ホウ素カリウム１９放置して反応
させる。次に酢酸エチル１５０ｒｎ！。
水７５０−および濃アンモニア水２００−を加える。有
機層を分離し、水層を酢酸エチル１００ｒｎ１を抽出し
て得た有機層を合わせて洗浄乾燥し、蒸発させる。油状
残渣を酢酸エチル８０ｍ／に溶かし。
ＩＮ塩酸５０−を加えて生ずる塩酸塩の沈澱を１時間攪
拌した後Ｆ取し、濃塩酸０．５％を含むエタノール３３
０−から再結晶する。最終生成物として融点２４４−２
４５℃の結晶１５Ｌｉを得る。
実ｍ例３７　２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（
３・４−’）Ｉロルフェニル）−プロパ／フルおよびそ
の塩酸塩。
１．２−（４−ベンジルピペリジノ）　−３＋４−ジク
ロルプロピオフェノン ３．４−ジクロルプロピオフェノン１５グとクロロホル
ム１００−とを丸底フラスコに入れ、１つまみの塩化ア
ルミニウムを加え、クロロホルム１〇−で希釈した臭素
３，７−をゆっくり加える。混合物を周囲温度で一夜攪
拌し、濾過後、Ｆ液中の溶媒を除去する。得られた油に
エタノール１００−１４−ベンジルピペリジン１２．９
グおよび炭酸カリウム１０．２９を加える。混合物を２
時間加熱還流して濾過し、Ｐ液中の溶媒を除去して油２
３．９ｆＩを得る。この油はそのまま用いる。
２．２−（４−ベンジルピペリジノ）　−１−（３，４
−ジクロロフェニル）−フロパノールオヨヒその塩酸塩
、（±）エリトロ型。
上で得た油にエタノール２５０ｍＺ、および酢酸１２５
−を加え、ここに水素化ホウ素カリウム１６Ｖを１５分
間を要して加える。水浴中で１時間攪拌した後、混合物
に氷水６００−を加え、さらにアンモニア水を加えてア
ルカリ性にする。塩化メチレンで抽出しく２００ｍＺで
３回）有機層を乾燥した後溶媒を蒸発させる。このよう
にして得た油２４．３９をエタノール２５０−に溶かし
塩化水素を飽和させたエタノール１０−を加える。沈澱
を戸数し、エタノールから再結晶する。得られた塩酸塩
は２２６−２２７℃で融解する（分解）。
実施例３８．２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−Ｃ
３，５−ジメチルフェニル）−フロパノ−（６３） ルおよびその塩酸塩。
１、．２−（４−ベンジルピペリジノ）　−，３，５−
ジメチルプロピオフェノン。
２−ブロモ−３′−５′−ジメチルプロピオフェノン２
１ｆＩをアセトニトリル５０−に加えた混合物を０℃に
冷却し、４−ベンジルピペリジン３０．５１を加えて３
時間攪拌する。この混合物をジエチルエーテル３０ｒｎ
！で希釈して沈澱する臭化水素酸塩を濾過して除き、Ｐ
液にジエチルエーテル１５〇−を加えると第２回目の沈
澱を生じる。濾過し、Ｆ液を３Ｎ塩酸２００−で２回、
処理す、る。ジエチルエーテル層を分離する。水層には
生成したプロピオフェノンの塩酸塩が乳濁状態で含まれ
ている。この水層を塩化メチレンで抽出し有機層をとり
、水洗後乾燥し濾過してシリカ１００１ｉ！で処理し、
濾過後、Ｐ液を蒸発させる。演ｘ４．ｉｈｙが残る。
２．２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（３・５−
ジメチルフェニル）−プロパツールおよびその塩酸塩、
（±）エリトロ型 （６４） 上で得た油をエタノール２００ｄに溶かし、この溶液を
水浴中で冷却し酢酸４０−を加えた後、水素化ホウ素ナ
トリウム６．５９を少量づつ加える。
１時間攪拌後、３へ塩酸で希釈し、沈澱を１夜攪拌した
後戸数してエタノールから２回再結晶する。
融点２６２−２６４℃の結晶７，６ノが回収される。
実施例３９．　２−（４−（４−フルオロベンジル）ピ
ペリジノ］−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル
フェニル〕−プロパツールおよびその塩酸塩 １、　２−（４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジ
ノコ−４′−ヒドロキシ−３’、５’−ジメチルプロピ
オフェノン ２−ブロモ−４７−ヒドロキシ−３，５′−ジメチル−
（４−フルオロベンジル）−ピペリジン４ｇ−（０，０
２モル）をエタノール２５−に入れた混合物に炭酸ナト
リウム２．１２Ｓ’（０，０２モル〕を加え、３時間加
熱還流する。−夜放置後、シリカゲル力ラムグロマトグ
ラフイーにかけ、アセトンで溶離して精製する。茶色の
油６．６７を得、これはそのまま用いられる。
２、　２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジ
ノ］−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニ
ル）−プロパツールおよびその塩酸塩、（±）−エリト
ロ型 上で得た油とエタノール６６ｒｎｌとの混液に酢酸３３
ｒｎｌを加え、次に水素化ホウ素カリウム６．６２を少
量づつ加え、混合物を一夜室温で放置して反応させる。
水３５０−を加えた後アンモニア水で塩基性にし、酢酸
エチルで抽出する。有機層を水洗し一乾燥後蒸発させ、
油状残渣を酢酸エチル５０−に溶かし、ＩＮ塩酸１０−
を加えて４８時間攪拌する。沈澱を戸数し、ＩＮ塩酸１
０ｍ／と酢酸エチル３０−の混液で洗浄し、乾燥する。
融点２２０〜２２１℃の結晶１．９２を得る。
実施例４０　２−Ｃ４−Ｃ４−メチルベンジル）−ピペ
リジノ］−１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェ
ニル）−プロパツールおよびその塩酸塩。
１、　２−［４−（４−メチルベンジル）−ピペリジノ
コ−４−メトキシ−３，５−ジメチルプロピオフェノン ２−ブロム−４−メトキシ−３，５−ジメチルプロピオ
フェノン５．９Ｆ（０，０２２モル）をエタノール３０
−に溶かし、４−（４−メチルベンジル）−ピペリジン
４．２ＦＣ０，０２２モル）、次いで炭酸ナトリウム２
．１２ＦＣ０，０２モル）を加え−この混合物を２時間
加熱還流する。放冷浸無機性沈澱を濾過し一炉液を蒸発
させる。残留油をシリカゲルグロマトグラフイーにかけ
、アセトンで溶離して精製する。このようにして得られ
た生成物８グは、そのまま用いられる。
２、　２−（４−（メチルベンジル）−ピペリジノ）−
１（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−プロ
パツールおよびその塩酸塩−（±）エリトロ型 上で得た油をエタノール８０−と酢酸エチル２０−に溶
かし、酸化白金ｏ、ｓｆＩを加え、パール装置（Ｐａｒ
ｒ装置）を用イテ圧力（１３５Ｍ　Ｐａ、温度５０（６
７） ℃で３時間、水素添加反応を行う。触媒を濾過し、Ｐ液
中の溶媒を除去して得られる残留油を水にとり、酢酸エ
チル１０−を加え、この混合物を濃アンモニア水でアル
カリ性にして１５分間攪拌する。
沈澱をＦ取し、水洗して熱エタノール１２０−に溶かし
、ＩＮ塩酸７５−を加える。熱時ｐ過し、放冷すると塩
酸塩が結晶化する。これを分離しエタノール／　ｌ　Ｎ
塩酸の３／１混液１００ｍ／から再結晶する。乾燥後、
融点２５５−２５７℃の結晶３．６７９を得る。
実施例４１　２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（
４−メトキシフェニル）−プロパツール。
２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−プロパツール７６．１５’およびナトリ
ウムメトキシド１２．６５Ｓ’をメタノール１，５１に
入れ、窒素雰囲気下６時間攪拌した後、混合物を蒸発乾
固させて得られるナトリウム塩をジメチルホルムアミド
１．５１にとる。ジメチル硫酸１４．７４Ｓ’を加え、
混合物を１２時間攪拌した後１夜放置する。水２１を加
えて濾過し、Ｐ液を（６８） ジエチルエーテル抽出し、有機層を水洗、乾燥の後蒸発
させて得られた粗生成物をアルミナ（２００溶離して精
製する。少量のジエチルエーテルで洗浄した後乾燥させ
、融点１３１〜１３２℃の生成物結晶２０２を得る。
実施例４２　２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（
４−エチルフェニル）−プロパツールおよびその塩酸塩
。
１．２−（４−ベンジルピペリジノ）−４−エチルプロ
ピオフェノン。
２−ブロモ−４−エチルプロピオフェノン１７２グ、４
−ベンジルピペリジン１２５グおよび炭酸カリウム９．
９ｙを乾燥エタノール２５０−に入れた混合物を４時間
、攪拌上加熱還流する。無機生成物質を濾過してエタノ
ール洗浄し、アルコール層を減圧下濃縮する。油状残留
物をジエチルエーテルにとり、希塩酸で２回抽出する。
酸性の水層を清澄化した後水酸化ナトリウムでアルカリ
性にし、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を集めて洗
浄液が中性になるまで水洗し、乾燥後、減圧上蒸留する
。油状残留物１９．１５ｆｊを得る。
２．２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−エチ
ルフェニル）−プロパツールおよびその塩酸塩−（±）
エリトロ型 ２Ｉ！のコニカルフラスコに、１で得たケトン１９ｇを
乾燥エタノール５００ｒｎｌと酢酸エチル１５０ｍ１に
溶かして入れ、この溶液を攪拌下水浴中で冷却する。１
０℃以下に保持して水素化ホウ素カリウム６．１ｆＩを
少量づつ加える。冷却したまま半時間、さらに周囲温度
で２時間攪拌を続ける。水５０〇−を加え、−夜装置す
る。均質な層を２８％アンモニア水でアルカリ性にし、
塩化メチレンで２回抽出する。有機層を集め、洗浄、乾
燥後蒸発させる。白色の固体１８．５！Ｆが残留する。
この固体を最少量の熱メタノールに溶かし、塩酸の０．
ＩＮインプロピルアルコール溶液５５０ｄを加え、要す
れば冷却し、均質化が完了するまで攪拌する。最終的に
、融点２３９−２４０℃の純粋な塩酸塩１２２が単離さ
れる。
実施例４３２−（４−（４−メチルベンジル）−ピペリ
ジノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−プロパ
ツールおよびその塩酸塩。
１．２−Ｃ４−＜４−メチルベンジル）−ピペリジノ〕
−４−ベンジルオキシ−プロピオフェノン０ ４−（４−メチルベンジル）−ピペリジン９．４ｙ（０
，０５モル）をエタノール５０−に入れた溶液に２−ク
ロロ−４’−（４−ベンジルオキシフェニル）−プロピ
オフェノンｉ３．７ｙ（０，０５モル）を加え、次に炭
酸ナトリウム５．３　ｆ　（０，０’５モル）を加えて
混合物を３時間半加熱還流し、１夜放置する。無機性沈
殿を沖過し、ｒ液からエタノールを蒸発させ、油状残渣
をアセトンにとり、このアセトンを蒸発させて除く。残
留物をシリカゲル（８０ｙ）クロマトグラフィーにかけ
、アセトンで溶離し、２１４の油を得る。これをそのま
ま次の還元反応に用いる。
２．２−Ｃ４−（メチルベンジル）−ピペリジ／３−１
−（４−ベンジルオキシフェニル）−フロパノールおよ
びその塩酸塩−（：！：）エリトロ型。
１で得た油をエタノール２００　ｙｎｅに溶かして酢酸
１００−を加え−その後水素化ホウ素カリウム１０ｆを
攪拌下少量づつ加える。次に水７５０ｄを加え、続いて
酢酸エチル５０＋＋ｆ、濃アンモニア水７０ｍｅを順次
加え、混合物を半時間攪拌し、沈殿を戸数して水洗し、
濃塩酸を５％含むエタノール７０　Ｑ　ｍｅにとり、こ
の混合物を加熱下還流して得られる溶液を沖過後放冷す
ると塩酸塩の沈殿が生じる。この沈殿を戸数して乾燥し
、融点２２１−２２３℃の白色結晶１３．３ｐを得る。
実施例４４２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４
−ベンジルオキシフェニル）−プロパツール １．２−（４−ベンジルピペリジノ）−４−ヒドロキシ
プロピオフェノン ２−（４−ベンジルピペリジノ）　−４’−ベンジルオ
キシプロピオフェノン２５Ｆをパール装置（ｐａｒｒ装
置）を用いて、１０％白金黒１２の存在下、圧力Ｑ、　
ｌ　Ｍ　Ｐａにおいて、エタノール２００ｍおよび酢酸
１０　ｍｅ中で３時間、脱ベンジル化する。
得られた結晶生成物を戸数すると共に炉液を蒸発させる
。
２．２−（４−ベンジルピペリジノ）−４７−ベンゾイ
ルオキシプロピオフェノン。
上で得た生成物６ｙを含有するピリジン１５＋＋＋ｔ！
に塩化ベンゾイル２．３６　ｍｅを加え、生成した沈殿
を３時間攪拌した後ジエチルエーテルで希釈して沖過し
、ジエチルエーテル洗浄、乾燥の後、３回水洗し、乾燥
する。生成物６．８７を得る。
３．２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ペン
ツイルオキシフェニル）−プロパツール、ヒ）エリトロ
型。
上で得た生成物６．７ノを水浴中のエタノール１２０−
および酢酸２５　ｍｌにかきまぜながら入れ、水素化ホ
ウ素ナトリウム３ｇを少量づつ加え、この混合物を２時
間攪拌する。水で希釈し７％アンモニア水でアルカリ性
にした後塩化メチレン抽出を行い、有機層を集めて洗浄
、乾燥した後蒸発させる。得られた固体をジエチルエー
テルと共に粉砕しエタノールから再結晶する。乾燥し、
融点１５２〜１５４℃の結晶４ｙを得る。
実施例４５　２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（
４−パルミトイルオキシフェニル）−プロツマノール １．２−（４−ベンジルピペリジノ）−４１−パルミト
イルオキシプロピオフェノン。
２−（４−ベンジルピペリジノ）−４−ヒドロキシプロ
ピオフェノン７ｙを含有するピリジン４０ｄにバルミト
イルクロリド６．５２を加え、５時間攪拌する。ジエチ
ルエーテル１００−で希釈し、−夜装置する。沈殿を戸
数し、洗浄、乾燥する。
収量は１１ｙでありこれは１８５〜１９２℃で融解する
（分解）。
２．２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−パル
ミトイルオキシフェニル）−プロパツール、（±）−エ
リトロ型 上で得たパルミテ−ト１０９をエタノール２００ｍ１と
酢酸２０　ｍｅに懸濁させ、この懸濁液を攪拌しながら
、水浴中で混合物を冷却し、水素化ホウ素す）　ＩＪウ
ム５ｙを少量づつ加えた後、混合物を５時間攪拌し、周
囲温度で一夜放置する。生成物を戸数し水、酢酸エチル
およびアンモニア水からなる混液中で攪拌した後放置す
る。分離した有機層を洗浄、乾燥後蒸発させて得られた
白色結晶をジイソプロピルエーテルと共に粉砕し、戸数
して酢酸エチルから再結晶し乾燥する。融点７５〜７７
℃の生成物５．７ｙを得る。
実施例４６　２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（
４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−プ
ロパツールおよびその中性フマル酸塩。
１．４′−ベンジルオキシ−３′−メトキシカルボニル
プロピオフェノン ジメチルホルムアミド１０　Ｑ　ｍｅに入れた４′−ヒ
ドロキシ−３′−メトキシカルボニルプロピオフェノン
２０．８ｙに炭酸カリウム３８ｆを加える。混合物を攪
拌下、４時間、６０℃に加熱する。次に氷水に注ぎ入れ
、この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾
燥した後蒸発乾固する。残留油はペンタンと共に粉砕す
ると結晶化する。結晶を炉取しエタノールから再結晶す
る。融点７６〜７８℃の結晶１８Ｆを得る。
２．２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニ
ルフェニル）−２−エチル−１，３−ジオキソラン 上で得たプロピオフェノン１５Ｆ、エチレングリコール
６．４　、ｔオ、）：、ヒｐ　−トルエンスルホン酸１
７をトルエン２０９　ｍｅに入れた混合物を１０時間加
熱還流する。トルエン層を５％炭酸す）　ＩＪウム溶液
５００　ｍｅで洗浄した後水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発乾固する。残留油をアルミナクラマドグラフ
ィーにかけトルエンで溶離する。精製油１１ｙが単離さ
れる。
３．２−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル
フェニル）−２−エチル−１，３−’）ｋ＊ソラン 上で得たジオキソラン１１ｙをジエチルエーテル７５．
Ｚに入れた溶液を、水素化リチウムアルミニウムのジエ
チルエーテル７５ｔｎｅ懸濁液に周囲温度で滴下し、こ
の混合物を１時間加熱還流する。
過剰の水素化物は水２．２１１ｅと２．５Ｎ水酸化すｌ
−ＩＪウム水溶液１．２ｄとを加えて分解し、不溶性物
質を沖過して除いた後、ジエチルエーテル層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発乾固する。得られた油９．２ｙを
アルミナに入れ、トルエン／クロロホルムの８０／２０
混液により溶離して精製する。
４．４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルプロピ
オフェノン 上に述べたようにして得たジオキソラン９ｖと３Ｎ塩酸
１５９　ｍｅとを６０℃で半時間加熱する。
放冷浸酢酸エチル抽出を行ない、有機層を洗浄、乾燥し
た後蒸発させる。残渣をベンゼンから再結晶して融点９
５−９６℃の結晶６２を得る。
５．２−ブロム−４′−ベンジルオキシ−３′−ヒドロ
キシメチルプロピオフェノン ５００　ｍｅのコニカルフラスコにテトラヒドロフラン
２００　Ｍｅと上で得たプロピオフェノン６ｙを入れる
。ピロリジノン２．０７ｒ（１，８４モル）およびピロ
リジノンヒドロトリプロ与イド１２．０５（７８） ２を加え一１時間加熱還流する。生成する白みかかった
沈殿を戸数し、炉液を蒸発乾固し、残留油をクロロホル
ムにとる。このようにして得られる有機層を洗浄、乾燥
した後蒸発させ、残留する結晶をトルエン−ペンタン混
液から再結晶する。融点８０℃の生成物７ｙが単離され
る。
６．２−（４−ベンジルピペリジノ）−４′−ベンジル
オキシ−３′−ヒドロキシメチルプロピオフェノン ブロム化したプロピオフェノン７ｙと４−ベンジルピペ
リジン７ノとをアセトニトリル２００．／に入れた混合
物を３時間加熱還流し、冷却後ジエチルエーテル５００
Ｗｌを加える。ベンジルピペリジン臭化水素酸塩の沈殿
を濾過して除き、炉液を蒸発乾固して得られる油状残留
物を４Ｎ塩酸にとり、混合物をジエチルエーテルで抽出
する。塩酸塩は第３の油状層の珍で現れる。ジエチルエ
ーテル２００−による抽出を３回行う。エーテル層を減
圧下除去する。同じ操作をジエチルエーテル２００ＴＲ
１で３回繰返して行い一次に残留油をクロロホルム抽出
し、クロロホルム層をデカンテーションして水洗、乾燥
した後蒸発乾固する。塩酸塩９ｙが得られる。
７．２−（４−ベンジルピペリジノＬ−１−（３−ヒド
ロキシメチルフェニル）−フロパノールおよびその中性
フマル酸塩、（±）エリトロ型上で得たプロピオフェノ
ン１９Ｆを含有するメタノール２００Ｗ！および酢酸５
０ｄの混合物をパＴル装置（ｐａｒｒ装置）内において
白金黒土で、圧力０．２８ＭＰａ、温度４０℃の下、４
時間、水素添加反応にかける。触媒を再生し、４０”Ｃ
において水素添加反応を繰返す。触媒を濾過して除き、
炉液を濃縮して乾燥させ、残渣を３Ｎアンモニア水にと
り、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄
、乾燥後蒸発させ、残留油をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ、クロロホルム／メタノールの９０／ｌ　Ｏ
混液で溶離する。生成物の収量は３ｙである。その中性
フマル酸塩は化学量論的な量の無水フマル酸を加えるこ
とにより調製される。フマル酸塩を濾過して単離し、エ
タノールから再結晶する。融点２０８−２１０℃の生成
物２．Ｏｆを得る。
実施例４７２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルフェニル）−プ
ロパツールおよびその塩酸塩。
１．２−（４−ベンジルピペリジノ）−４′−ヒドロキ
シ−３′−メトキシカルボニル−プロピオフェノン ２−ブロモ−４′−ヒドロキシ−３′−メトキシカルボ
ニルプロピオフェノン５７．４ｆ、４−ベンジルピペリ
ジン３５ｆおよび炭酸カリウム３０．６ｐをメチルエチ
ルケトン３００　ｄに入れ、４時間加熱還流する。沈殿
を熱時Ｅ過し、炉液を蒸発乾固し、残渣を３Ｎ塩酸にと
り、ジエチルエーテル抽出を行う。エーテル層を１時間
攪拌する。塩酸塩の結晶を戸数し、ジエチルエーテルで
洗浄して水を入れたビーカーに移して３Ｎアンモニア水
でアルカリ性にする。このようにして遊離した塩基を酢
酸エチルで抽出する。有機層を洗浄、乾燥して蒸発させ
、生成物５２ｙを得る。これをそのまま用いる。
２．２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシカルボニルフェニル）−プロパツ
ールおよびその塩酸塩、（±）−エリトロ型 上で得たプロピオフェノン４７．６Ｆをメタノール５０
０ｄおよび酢酸２５０．／と共に２１のコニカルフラス
コに入れる。混合物を水中で冷却し水素化ホウ素カリウ
ム５０ｙを少しづつ加える。混合物を３時間攪拌し一夜
放置する。氷水を加えて３Ｎアンモニア水でアルカリ性
にし、酢酸エチル抽出を行う。有機層を洗浄後、沈殿を
濾過して取り、有機層をデカンテーションし、乾燥後蒸
発させて残渣をメタノールに溶かして塩化水素の２．９
Ｎジエチルエーテル溶液を加え、沈殿する塩酸塩を分離
して乾燥する。前に取り除いた沈殿を同様に処理して塩
酸塩を調製する。これら２回の操作で得た塩酸塩を合せ
てメタノールから再結晶する。
このようにして、融点２２８−２３０’Ｃの結晶２５Ｖ
を得る。
実施例＋ｓ　　２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−
（４−ヒドロキシ−３−カルバモイルフェニル）−プロ
パツールおよびその塩酸塩２−（４−ベンジルピペリジ
ノ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル
フェニル）−プロパツール塩酸塩７ｙをメタノール２０
０Ｔｎｌと共に耐圧ビンに入れ、約０．２ｙのナトリウ
ム片を加え、アンモニアガスを吹込み、飽和させる。
混合物を４日間攪拌し、蒸発乾固する。残渣をイソプロ
ピルアルコールにとり、塩化水素のイソプロピルアルコ
ール溶液を加える。エタノールから再結晶し、融点２１
５−２１７℃の塩酸塩３．Ｂｙを得る。
実施例４９２−〔４−（４−フルオロベンジル）−ピペ
リジノ）−１−（４−クロルフェニル）−エタノールお
よびその塩酸塩。
１．２−Ｃ４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジノ
〕−４’−クロルアセトフェノンエタノール７８ｍを２
５０　ｍｅのコニカルフラスコに入れ、ナトリウムメト
キシドの５．３Ｎメタノ一ル溶液２ｍｅを加える。４−
（４−フルオロベンジル）−ピペリジン塩酸塩を加え、
１５分間攪拌する。次に炭酸カリウム１．３８ｙ、２−
ブロモ−４７−クロルアセトフェノン２．３３Ｐ（０，
０１モル）を順次加え２時間加熱還流する。放冷して無
機性沈殿を沖過して除き、ｒ液を蒸発乾固して残留油を
ＩＮ塩酸にとる。クロロホルムで抽出し、有機層を水洗
した後硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発乾固する。油状物質
として得られた粗塩酸塩はそのまま用いるがアセトン／
ジエチルエーテル混液で再結晶することもできる（　Ｍ
ｐ＝１６８℃）。
２．２−Ｃ４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジノ
）−１−（４−クロルフェニル）−エタノールおよびそ
の塩酸塩。
上で得た油３．２２９およびメタノール１００　ｍｅを
２５０　ｍｌのコニカルフラスコに入れる。この溶液を
氷水で冷却し、水素化ホウ素カリウム１．１３２を少量
づつ加え、周囲温度で８時間攪拌する。
３Ｎアンモニア水でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出
して抽出液を水洗、乾燥し、蒸発乾固する。
残渣をイソプロピルアルコールから再結晶し、戸数して
ペンタンで洗浄する。生成した塩基の融点は１２６−１
２７℃である。
塩酸塩は、この塩基に、アセトン中で化学量論的な量の
塩化水素のジエチルエーテル溶液を加えることにより調
製される。戸数し、最初にインプロピルアルコール、次
にジエチルエーテル／エタノール混液から再結晶する。
乾燥時の融点は２１８〜２２０℃である。
以上の実施例に記載した方法で製造した本発明に係る化
合物を以下の表に挙げる。
本発明に係る化合物を薬理試験にかけた。
本発明化合物の毒性（５０％致死量、ＬＤ５ｏ　）をＣ
Ｄｌ系マウスを対象とし図式法により決定した。
ＬＤ５ｏ値は、腹腔内投与の場合、３０〜１０００■／
時、経口投与の場合、１００〜１０００〜／ゆ以上であ
る。
本発明化合物をマウスの完全脳虚血試験にかけた。脳虚
血は、塩化マグネシウム（ＭｇＣ１２）の急速な静注に
基く６搏動停止により誘発される。本試験における１生
存時間”は各マウスのＭｇ　Ｃ１２注射時から、観察し
得る最後の呼吸運動までの時間で測定される。この最終
運動が、中枢神経系の最後の機能を指示するものと解釈
される。
呼吸停止はＭ　ｇ　Ｃｉ　２投与後約１９秒で起こる。
雄のマウス（ＣＤＩチャールズリバー系）を試験、対照
群に１０匹づつ割り当てた。
試験開始前の食餌および水はなんら制限しない。
生存時間の測定は液体媒質に入れた本発明の被験化合物
の腹腔内投与１０分後に行う。結果は、被（９０） 鹸化合物を与えた試験群のマウス１０匹の生存時間と、
液体媒質のみを与えた対照群のマウス１０匹の生存時間
の差異で表わした。
被験化合物の投与量に対する生存時間の変化割合を片対
数曲線に表した。
この曲線から３秒間有効量（ＥＤ、、”）、すなわち、
対照群に比較して、被験群１０匹の生存時間を３秒間延
長するに有効な化合物の投与量（Ｔｎｇ／に９　）が算
出される。
生存時間の３秒間延長は統計上有意であり、かつ再現性
を有するものである。
本発明化合物のＥ　Ｄａ’値は、腹腔内投与の場合５〜
１００■／−であった。
薬理実験の結果から本発明の化合物は、抗酸素欠乏症活
性を有し、覚醒障害の治療、特に脇部管損傷および老人
病でみられる脳硬化症に起因する行動障害の治療、およ
び代謝性脳疾患の治療、さらには抑うつ症の治療に用い
得ることが判る。
従って本発明は、本発明に係る化合物および／またはそ
の塩を有効成分とし、特に経口または非経口投与に適す
る賦形剤を含有してなる全ての医薬組成物を包含するも
のである。
すなわち、本発明は、薬学的に許容し得る担体と共に、
少くとも１つの一般式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学
的に許容し得る酸付加塩を活性成分として含有する医薬
組成物を提供するものである。
本発明化合物は経口または非経口的に投与することがで
きる。
一日当りの投与量は非経口投与の場合１〜１００■、経
口投与の場合５〜５００■である。
特許出願人　シンセラポ 代理人　　　弁理士　青白　葆　外１名ｔｏ＋）） 第１頁の続き ２１１／２８　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ２１
１／３２　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ２１１／
６２　　　　　　　　　７１３８−４Ｃ２１３１５０７
１３８−４Ｃ ２１３／７８　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ０発
　明　者　ジョナサン・フロスト フランス国９１３２０ウィル−・ル ート・ドウ・モンジャン７番 ０発　明　者　ベルナール・ゴーデイリエールフランス
国９２０００ナンテーン・ リュ・ジイリナ２８番 ０発　明　者　ジャン・パルタン フランス国９２１４０クラマール・ リュ・デステイエンヌ・ドープ ５５番 ０発　明　者　レジ・デュポン フランス国９１１２０パレソー・ビ ルボン・サンチベット・リュ・ マドモアセル１番 ０発　明　者　ジャン・ルソー フランス国９２３４０ブール・う・ レース・アブニュ・デ・モント ルージュ・ビス１７番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（■）： 〔式中、ｋｏは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロ
    メチル基、Ｃト４アルキル基、水酸基、Ｃ１−４アルコ
    キシル基、ベンジルオキシ基、Ｃ１−１６アルカノイル
    オキシ基またはベンゾイルオキシ基であるか、　Ｒ２が
    ４位にあって水酸基またはメトキシ基であり、Ｒ３が水
    素原子である場合には、ｋｏはヒドロキシメチル基、カ
    ルバモイル基呑あるいはＣ１−４アルコキシを含むアル
    コキシカルボニル基であってもよ＜、Ｒ２は水素原子、
    ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、水酸基またはＣ１
    −４アルコキシ基、Ｒ３は水素原子あるいはＣｌ−４ア
    ルキル基、Ｒ４はＣ０−４アルキル基（この場合、この
    化合物は（±）−エリトロ型をとる）であるか、あるい
    はへが水素原子である場合にはに４は水素原子であって
    もよ＜、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アル
    キル基、Ｃトイアルコキシ基、あるいはベンジル基の３
    ．４．５の各位置に存在する３個のメトキシ基を表わす
    。ただし、 ａ）置換基に□、Ｒ２の一方が４位にあって水酸基、ア
    ルコキシあるいはベンジルオキシ基であり、他方が３位
    にあって水素原子、水酸基、アルコキシ基あるいはベン
    ジルオキシ基であり、Ｒ３および翫の各々が水素原子で
    あることはなく、 ｂ）Ｒが４位にあってハロゲン原子であり、ｋ４がメチ
    ル基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５の各々が水素原子であることは
    ない。〕 で示される化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加
    塩。 ２、一般式（Ｉ）で示される化合物において、ｋ□が水
    素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メチル
    基、水酸基あるいはメトキシ基、Ｒ２が水素原子、ハロ
    ゲン原子、メチル基、水酸基またはメトキシ基、Ｒ３が
    水素原子あるいはメチル基、Ｒ４が水素原子あるいはメ
    チル基、Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メ
    トキシ基、あるいはベンジル基の３−１４−および５−
    位の各位置に存在する３個のメトキシ基を表わす第１項
    に記載の化合物。 ３、Ｒ１がヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、エ
    トキシカルボニルまたはカルバモイル基、Ｒ２が４位の
    水酸基、Ｒ３が水素原子、Ｒ４がメチル基、へが水素原
    子である第１項に記載の化合物。 ４、に１がハロゲン原子、Ｒ２およびちが各々水素原子
    、Ｒ４が水素原子あるいはメチル基、Ｒ５が水素原子あ
    るいはハロゲン原子である第１項に記載の化合物。 ５．２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−クロ
    ルフェニル）−エタノールの名称を有スる第１項に記載
    の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ６．２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（２＝クロ
    ルフエニル）−プロパツールの名称ヲ有スる第１項に記
    載の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加臨。 ７．２−Ｃ４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジノ
    ）−１−（４−クロルフェニル）−エタノールの名称を
    有する第１項に記載の化合物およびその薬学的に許容し
    得る酸付加塩。 ８、第１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物また
    はその薬学的に許容し得る酸付加塩の製造方法であって
    、一般式（■）： （式中、艮０、Ｒ２、Ｒａおよび−は式（Ｉ）の定義と
    同意義である） で示されるケトンを一般式（■）： （式中、Ｒ５は式（Ｉ）の定義と同意義である）で示さ
    れるベンジルピペリジンと反応させ、一般式（■）： （式中、ｋ□、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）
    の定義と同意義である） で示されるケトンを得、要すればＲ１、Ｒ２およびに３
    のうちの１若しくはそれ以上をに□、Ｒ２および５の定
    義内の他の置換基に変換し、次いで一般式（ｆＶ）のケ
    トンを還元して一般式（Ｉ）の化合物を製造し、所望に
    より、ｋ□、Ｒ２およびＲ３のうちの１若しくはそれ以
    上をに□、Ｒ２およびＲ３の定義内の他の置換基に変換
    し、要すれば得られた生成物をその塩に変換することを
    特徴とする方法。 ９、一般式（ｎ）の化合物と一般式（Ｉ［）の化合物と
    の反応を弱塩基の存在下溶媒中で行なうことを特徴とす
    る第８項に記載の製造方法。 １０、一般式（ｎ）の化合物と一般式（ｍ）の化合物と
    をアセトニトリル中、式（ＩＩ）の化合物１モルに対し
    式（ＩＩＩ）の化合物２モルの割合で反応させることを
    特徴とする第８項に記載の製造方法。 １１、一般式（ＩＶ）のケトンを接触水素添加により還
    元することを特徴とする第８．９あるいは１０項に記載
    の製造方法。 １２、一般式（ＩＶ）のケトンを酸媒質中で水素化ホウ
    素ナトリウムあるいは水素化ホウ素カリウムにより還元
    することを特徴とする第８．９あるいは１０項に記載の
    製造方法。 １３、式（Ｉ）で示される１−フェニル−２−ピペリジ
    ノアルカノール誘導体またはその塩を必須成分とする、
    覚醒障害、特に脳血管損傷および老人性脳硬化症に起因
    する行動障害の治療に、代謝性脳疾患の治療に、そして
    抑うつ症状の治療に有用な医薬。
JP58190590A 1982-10-13 1983-10-12 １−フエニル−２−ピペリジノアルカノ−ル誘導体 Granted JPS5989660A (ja)

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