JPS6210988B2 - - Google Patents

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JPS6210988B2
JPS6210988B2 JP52119387A JP11938777A JPS6210988B2 JP S6210988 B2 JPS6210988 B2 JP S6210988B2 JP 52119387 A JP52119387 A JP 52119387A JP 11938777 A JP11938777 A JP 11938777A JP S6210988 B2 JPS6210988 B2 JP S6210988B2
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JP
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carbon atoms
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compound
formula
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JP52119387A
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JPS5368775A (en
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Kotsupe Heruberuto
Mentorutsupu Anton
Otsuto Rente Erunsuto
Shoromu Kuruto
Hohefuke Uorufugangu
Muasebitsuku Goyuko
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Publication date
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Publication of JPS6210988B2 publication Critical patent/JPS6210988B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式 で示される新規な、ラセミまたは光学活性１―ア
リール―２―ヒドロキシ―３―アルキレンアミノ
プロパンおよびその酸付加塩、ならびにこの新規
化合物の医薬組成物活性成分としての使用および
その製造方法に関する。 上記式中、R1は水素もしくはハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、ニトロ基、１〜８個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、
１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
アルコキシ基、２〜８個の炭素原子を有するアル
コキシアルキル基、２〜５個の炭素原子を有する
アルケニルもしくはアルキニル基、３〜６個の炭
素原子を有するアルケニルオキシもしくはアルキ
ニルオキシ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ
基、低分子量脂肪族、芳香族基置換脂肪族、もし
くは芳香族アシル、アシルオキシもしくはアシル
アミノ基、部分式―NH―CO―NR7R8（式中R7お
よびR8は水素またはアルキルであるか、または
窒素原子とともにピロリジノ、ピペリジノもしく
はモルホリノのような異項環を形成している）で
示される基、あるいは１個もしくは２個以上のハ
ロゲン、アルキル、ニトロ、シアノおよび／もし
くはカルボキシル基で置換されていてもよい低分
子量アリール、アリールオキシもしくはアラルコ
キシ基、好ましくはフエニル、フエノキシもしく
はベンジロキシ基であり、または基―CONH―
alkyl、―CONH―NH2、―CH2SO2あるいは―
CO―NH―OHであり、 R2は水素もしくはハロゲン原子、１〜４個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルま
たはアルコキシ基、７〜14個の炭素原子を有する
アラルコキシ基、好ましくはベンジルオキシ基、
２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、シア
ノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基もしくはアミノ基
であるかまたはR3とともに２価の基―CH＝CH
―CH＝CH―、好ましくは２個の自由原子価がた
がいにオルト位に結合している基を形成してお
り、 R3は水素もしくはハロゲン原子、１〜４個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルも
しくはアルコキシ基、７〜14個の炭素原子を有す
るアラルコキシ基、好ましくはベンジルオキシ
基、またはOH基であり、 R4は水素原子または１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基であり、 R5は式
【式】または
【式】 〔式中R10およびR11は水素もしくはハロゲン原
子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝鎖アルキルまたはアルコキシ基、あるいはトリ
フルオロメチル基を表わし、Ｂは部分式＞NHの
２価の基、―OCH2―（ただし縮合フエニル環に
酸素で結合する）または―（CH2）2―である〕で
示される異項環基であり、 alkyleneは１ないし12個の炭素原子を有する直
鎖または分枝鎖アルキレン基であり、そして Ａは水素原子である。 R1，R2またはR3がアルキルまたはアルコキシ
基である場合は、メチルもしくはメトキシ、エチ
ルもしくはエトキシ、またはイソプロピルまたは
イソプロポキシ基がまず好ましく、R1がアルケ
ニルもしくはアルキニル基またはアルケニルオキ
シもしくはアルキニルオキシ基の場合、適当な基
はビニル、アリル、エチニル、アリルオキシまた
はプロパルギルオキシ基である。R1，R2または
R3がハロゲンの場合、フツ素、塩素または臭素
が適当であるが、またはヨウ素であつてもよい。 R1がアシル基の場合、たとえばアセチル、プ
ロピオニル、ブチリルまたはイソブチリル基、ま
た、フエニル基がハロゲン、低級アルキル、ニト
ロ、シアノおよび／またはカルボキシル基で置換
されていてもよいフエナセチル、ベンゾイルまた
はナフトイル基を挙げることができる。同じ基
を、Ａで表わしたプロパン側鎖の２―ヒドロキシ
ル基のエステル化に使用することもできる。 R1がアシルオキシまたはアシルアミノ基であ
る場合もそのアシル部分は上に挙げたアシル基が
同様に適当である。 R5に結合するアルキレン基として適当な基
は、たとえばエチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ヘキサメチレン、ドデカメチレン、１―
メチルエチレン、２―メチルエチレン、１，１―
ジメチルエチレン、１，１―ジメチルプロピレ
ン、１，１―ジメチルブチレンまたは１，１，
４，４―テトラメチレブチレン基である。 １―アリールオキシ―２―ヒドロキシ―３―ア
ルキレンアミノプロパンは少なくとも１個の不斉
炭素原子を、プロパン側鎖の―CHOH―基に有
する。したがつて、ラセミ型または光学活性型と
して存在する。ラセミ体の光学活性異性体への分
離は公知方法により、通常用いられる光学活性補
助酸たとえばジベンゾイルもしくはジ―ｐ―トル
イル―Ｄ―酒石酸、Ｄ―３―ブロモ―カンフア―
スルホン酸または（―）―２，３，４，５―ジ―
Ｏ―イソプロピリデン―２―ケト―Ｌ―グロン酸
を用いて実施できる。この場合、たとえば、最初
の結晶化後、可溶化剤（たとえば石油エーテル中
アリルアミン）を加えてもよい。しかしながら、
光学活性化合物は、光学活性出発原料を用いるこ
とにより得ることもできる。薬理活性（とくにβ
―アドレナリン遮断活性）はＳ絶体配位を有する
光学活性体の方が強いことがわかつている。 本発明化合物における適当な酸付加塩は、たと
えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸のよ
うな無機酸、またはメタンスルホン酸、マレイン
酸、酢酸、シユウ酸、乳酸、酒石酸、８―クロロ
テオフイリン、サリチル酸、クエン酸、β―ナフ
トエ酸、アジピン酸、１，１―メチレン―ビス―
（２―ヒドロキシ―３―ナフトエ酸）のような有
機酸との反応で得られる塩、また、合成樹脂たと
えばスルホン化ポリスチロール樹脂から誘導され
る塩がある。 一般式の化合物またはその生理的に許容され
る酸付加塩は動物実験において、α―およびβ―
アドレナリン遮断の両作用が認められている。し
たがつて、いくつかの治療領域における利用が考
えられる。たとえば、冠疾患の治療または予防
に、心不整脈とくに頻脈の治療のため、ヒトの医
療として使用できる。本発明化合物の作用は公知
の市販化合物（たとえばプロプラノロールまたは
トリプロロール）に比べて強い。高血圧性疾患の
治療に使用できる可能性はとくに治療上の意義が
大きい。公知のα―遮断剤たとえばフエントラミ
ンに比べ、とくに頻脈を生ずることが少なくまた
は全くなく有利である。使用できる第三の領域に
抗うつ剤としての利用がある。すなわち、抑うつ
に原因する疾患の治療に使用できる可能性があ
る。 αおよびβ―アドレナリン遮断活性血圧降下剤
としての作用を有し、とくに価値のある化合物
は、１―（α―ナフトキシ）―３―〔（１，１―
ジメチル―３―ベンズイミダゾリジノン―２―イ
ルプロピル）アミノ〕プロパノール―２の酸付加
塩たとえば塩酸塩である。高血圧ラツトを用いた
実験では、この化合物を腹腔内および経口１回投
与、ならびに経口数回投与で、血圧降下および24
時間頻脈消失が認められている（用量10および30
mg／Kg）。麻酔ウサギおよびネコでは、３mg／Kg
の静注後に血圧下降および徐脈が認められてい
る。α―アドレナリン遮断作用はフエントラミン
の場合の約10分の１で（ラツト貯精嚢）、β―ア
ドレナリンの遮断作用はプロプラノロールの場合
の３ないし４倍である。 β―アドレナリン遮断作用が著しく強く（プロ
プラノロールの約10ないし12倍）。経口投与で明
瞭な徐脈作用を示す化合物として、また、１―
（２―ブロモフエノキシ）―３―Ｎ―ベンズイミ
ダゾロニル―３―プロピルアミノ）―プロパノー
ル―(2)の酸付加塩、たとえば塩酸塩がある（実験
はウレタン麻酔モルモツトで実施）。 上述の領域において顕著な薬理活性を示すその
他の化合物には、以下の化合物がある。 ａ β―アドレナリン遮断作用の優れた化合物 １―〔３，３―ジメチル―３―（３―ｏ―クロ
ロフエノキシ―２―ヒドロキシプロピル）プロピ
ルアミノ〕―３―フエニルイミダゾリジノン―２ １―（２―クロロフエノキシ）―３―〔１，１
―ジメチル―３―ベンズイミダゾリジノン―２―
イルプロピル）アミノ〕プロパノール―(2) １―〔１，１―ジメチル―３―（３―フエニル
イミダゾリジノン―２―イル）プロピルアミノ〕
―３―（２―メチルフエノキシ）プロパノール―
(2) １―（２―アリルフエノキシ）―３―（Ｎ―ベ
ンズイミダゾロニル）―３―プロピルアミノ）プ
ロパノール―(2) １―（３―メチルフエノキシ）―３―（Ｎ―ベ
ンズイミダゾロニル―３―プロピルアミノ）プロ
パノール―(2) １―（３―メトキシフエノキシ）―３―〔１，
１―ジメチル―３―（３―フエニルイミダゾリジ
ノニル）プロピルアミノ―１〕プロパノール―(2) １―（２―プロパルギルオキシフエノキシ）―
３―〔１，１―ジメチル―３―（３―フエニルイ
ミダゾリジノニル）プロピルアミノ―１〕プロパ
ノール―(2) １―（２―アセチル―４―アミノブチリルフエ
ノキシ）―３―（３―Ｎ―ベンズイミダゾロニル
―１，１―ジメチル―１―プロピルアミノ）プロ
パノール(2) １―（２―クロロ―５―メチルフエノキシ）―
３―（３―Ｎ―ベンズイミダゾロニル―１，１―
ジメチル―１―プロピルアミノ）プロパノール(2) ｂ 優れた血圧降下および／または徐脈作用を有
する化合物 １―（２―クロロフエノキシ）―３―〔１，１
―ジメチル―３―ベンズイミダゾリジノン―２―
イルプロピル）アミノ〕プロパノール(2) １―〔１，１―ジメチル―３―（３，４―ジヒ
ドロ―１，４―2H―ベンズオキサゾ―３―オン
イル）プロピルアミノ）プロパノール(2) １―〔１，１―ジメチル―３―（３―フエニル
イミダゾリジノン―２―イル）プロピルアミノ〕
―３―（３―メチルフエノキシ）プロパノール(2) １―（３―メチルフエノキシ）―３―〔3N―
１，２，３，４―テトラヒドロキノロン(2)―１，
１―ジメチルプロピルアミノ）プロパノール(2) １―（２―ｎ―プロピルフエノキシ）―３―
〔１，１―ジメチル―３―（３―フエニルイミダ
ゾリジノニル）プロピルアミノ〕プロパノール(2) １―（４―メトキシフエノキシ）―３―（１，
１―ジメチル―３―（３―フエニルイミダゾロニ
ル）プロピルアミノ―１〕プロパノール(2) １―（２―アリルフエノキシ）―３―〔（１，
１―ジメチル）―２―（３―フエニルイミダゾリ
ジノニル）エチルアミノ―１〕プロパノール(2) １―（３―トリフルオロメチルフエノキシ）―
３―〔（１，１―ジメチル）―２―（３―フエニ
ルイミダゾリジノニル）エチルアミノ―１〕プロ
パノール(2) １―（インダニルオキシ）―３―〔（１，１―
ジメチル）―３―（３―フエニルイミダゾリジノ
ニル）プロピルアミノ―１）プロパノール(2) １―（３，５―ジメチルフエノキシ）―３―
〔１，１―ジメチル―３―（３―フエニルイミダ
ゾリジノニル）プロピルアミノ―１〕プロパノー
ル(2) １―（２―プロパルギルオキシフエノキシ）―
３―〔１，１―ジメチル―３―（３―フエニルイ
ミダゾリジノニル）プロピルアミノ―１〕プロパ
ノール(2) １―（３―メトキシフエノキシ）―３―〔１，
１―ジメチル―３―（３―フエニルイミダゾリジ
ノニル）プロピルアミノ―１〕プロパノール(2) １―（３，５―ジメチルフエノキシ）―３―
〔２―（３―フエニルイミダゾリジノニル）エチ
ルアミノ―１〕プロパノール(2) １―（３―メチルフエノキシ）―３―〔２―
（３―フエニルイミダゾリジノニル）エチルアミ
ノ―１〕プロパノール(2) １―（３，５―ジメチルフエノキシ）―３―
〔３―（３―フエニルイミダゾリジノニル）プロ
ピルアミノ―１〕プロパノール(2) １―（２，６―ジメチルフエノキシ）―３―
〔１，１―ジメチル―３―Ｎ―ベンズイミダゾロ
ニル）プロピルアミノ―１〕プロパノール(2) １―（３，５―ジメチルフエノキシ）―３―
〔１，１―ジメチル―３―Ｎ―ベンズイミダゾロ
ニル）プロピルアミノ―１〕プロパノール(2) １―（２―ブロモフエノキシ）―３―〔（１―
メチル―２―Ｎ―ベンズイミダゾロニル）エチル
アミノ―１〕プロパノール(2) １―（３―メチルフエノキシ）―３―〔（１―
メチル―２―Ｎ―ベンズイミダゾロニル）エチル
アミノ―１〕プロパノール(2) １―（２，４―ジクロロフエノキシ）―３―
〔（１―メチル―２―Ｎ―ベンズイミダゾロニル）
エチルアミノ―１〕プロパノール(2) １―（４―クロロフエノキシ）―３―〔１，１
―ジメチル―３―Ｎ―（１，２，３，４―テトラ
ヒドロキノロニル―プロピルアミノ）プロパノー
ル(2) 抗うつ作用を有する化合物としては、たとえ
ば、１―（２，６―ジクロロフエノキシ―３―
（Ｎ―ベンズイミダゾロニル―３―プロピルアミ
ノ―１）プロパノール(2)がある。 本発明化合物の１回用量は１ないし500mg好ま
しくは２ないし200mg（経口）または１ないし20
mg（非経口）である。 本発明の活性物質は通常の投与剤型たとえば錠
剤、コーテイング錠、溶液剤、乳化剤、粉末剤、
カプセル剤または徐放剤の形に製剤化することが
でき、この場合、通常の医薬用賦形剤を用い、常
法により製造することができる。たとえば、錠剤
は活性物質を公知の賦形剤たとえば炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウムまたは乳糖のような不活性
希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸
のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまた
はタルクのような滑沢剤および／またはカルボキ
シポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、
セルロースアセテートフタレートまたはポリビニ
ルアセテートのような徐放性を保持させるような
補助剤と混合することによつて製造できる。 錠剤は数層に製造することもできる。すなわ
ち、錠剤の場合と同様に製造した核をコーテイン
グ剤によつて破壊することにより製造する。被覆
には、錠剤の被覆に通常用いられる物質、たとえ
ばポリビニルピロリドンもしくはシエラツク、ア
ラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは庶糖を
用いることができる。徐放性を得るため、または
非適合性を回避するためには核を数層に製造する
こともできる。徐放性を得るためには、また錠剤
被覆を数層にすることもでき、この場合の賦形剤
としては、錠剤について上述したと同じ賦形剤を
使用できる。 本発明の活性物質またはそれを配合してなるシ
ロツプ剤は、サツカリン、シクラメート、グリセ
リンまたは庶糖のような甘味剤、ならびにたとえ
ばワニリンまたはオレンジエキスのようなフレー
バーなど味覚改良剤を添加することにより製造で
きる。この場合、懸濁補助剤もしくは増粘剤たと
えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿
潤剤たとえば脂肪族アルコールとエチレンオキサ
イドの縮合生成物、または防腐剤たとえばｐ―ヒ
ドロキシ安息香酸エステルを添加してもよい。 注射用溶液は常法により、たとえばｐ―ヒドロ
キシ安息香酸エステルのような防腐剤、またはコ
ンプレキソンのような安定剤を添加して、注射用
バイアルまたはアンプルに充填する。 活性物質１種または２種以上を含有するカプセ
ル剤は、たとえば、活性成分を乳糖またはソルビ
トールのような不活性担体と混合し、これをゼラ
チンカプセルに充填する。 適当な坐剤は、たとえば、活性物質１種または
２種以上を慣用の担体たとえば中性脂肪またはポ
リエチレングリコールもしくはその誘導体と混合
して製造する。 本発明の化合物は、他の薬理的に活性な物質、
たとえば、ジピリダモールような冠拡張剤、イソ
プレナリンもしくはオルシプレナリンのような交
感神経興奮薬、強心配糖体、クロロジアゼポキサ
イド、ジアセバムもしくはオキサゼパムのような
トランキライザー、グリセリルトリナイトレート
もしくはイソソルバイドジナイトレートのような
血管拡張剤、クロロサイアザイトのような利尿
剤、クロニジン、レセルピンもしくはグアネチジ
ンのような降圧剤、ベンゾヘキソールのような抗
パーキンソン剤、フエントラミンのようなα遮断
剤と配合して使用することもできる。 本発明の１―アリールオキシ―３―ヒドロキシ
―３―アルキルアミノプロパンは同様の構造を有
する１―アリールオキシ―２―ヒドロキシ―３―
置換アミノプロパンの製造にこれまで用いられて
きたすべての化学方法によつて製造することがで
きる。 すなわち、本発明の新規化合物は、以下の４個
の基をたがいに結合することにより合成される。
すなわち、 １式 （式中R1，R2およびR3は先に定義したと同義
である）で示されるアリールオキシ基 ２式 で示されるエステル化されていてもよい２―ヒ
ドロキシプロピレン側鎖 ３式 〓NR4 （式中R4は先に定義したと同義である）で示
されるイミノ基 ４式 ―alkylene―R5 （式中alkyleneおよびR5は先に定義したと同義
である）で示される異項環基である。 各中間工程は原則的には任意の順序により実施
できる。詳述すれば、以下の具体的方法を挙げる
ことができる。 ａ 一般式 （式中R1ないしR3は先に定義したと同義で
あり、Ｚは基
【式】または
【式】である。ただしHalはハロ ゲン、Ａは先に定義したと同義である）で示され
る化合物と一般式 HNR4―alkylene―R5 () （式中R4，R5およびalkyleneは先に定義した
と同義である）で示されるアミンの反応。 この場合、一般式の化合物は、一般式 （式中R1ないしR3は先に定義したと同義で
ある）で示されるフエノール、すなわち前記反
応式におけるａ）に相当する基の１種を、同じ
反応式のｂ）に相当する基としてのエピクロル
ヒドリンと反応させて製造できる。 以下に述べる他のすべての製造方法について
も、一般的な工程反応を示すことができるが、
省略する。 ｂ 一般式 （式中Ｍは水素またはメチルであり、R5は
先に定義したと同義である）で示される化合物
と一般式 （式中R1ないしR3およびＡは先に定義した
と同義である）で示される一級アミン（プロパ
ン側鎖の２―OH基はエステル化されていても
よい）との反応。通常の水素化剤たとえば
LiAlH4，SDMAまたは接触水素化を用いる。 この合成は、中間体として生成する、一般式 （式中R1ないしR3，ＭおよびR5は先に定義
したと同義である）で示されるシツフの塩基に
出発してもよい。この方法は、一般式におい
て置換基R1，R2および／またはR3が還元剤に
たいして不安定な基たとえば不飽和Ｃ＝Ｃ結
合、―Ｃ＝ＮもしくはＣ＝Ｏ結合を有するよう
な化合物の製造には適当でない。 ｃ 上記一般式のフエノールと一般式 （式中Ａ，alkyleneおよびR5は先に定義した
と同義である）で示されるアセチジノールとの
反応。 ｄ 一般式 （式中R1ないしR4およびＡは先に定義した
と同義である）で示されるアミンと一般式 Ｘ―alkylene―R5 () （式中Ｘは容易に陰イオン的に除去できるエ
ステル、好ましくはハロゲン原子、メシルまた
はトシル基である）で示される化合物の縮合。 ｅ 一般式 （式中R1ないしR3，alkyleneおよびR5は先
に定義したと同義であり、Ｑは―CH2―または
―CO―を表わす）で示される化合物のオキサ
ゾリジン環の加水分解的分解。この方法では、
一般式においてR4およびＡが水素の化合物
のみが得られる。 ｆ 一般式 （式中Schは通常の保護基であり、たとえば
R1について述べたアシル基の１種、ベンジル
基またはアセタール基である）で示される化合
物の保護基を除去することによる一般式にお
いてＡが水素である化合物の製造。 保護基の除去は、加水分解的に（たとえばア
ルカリ水溶液中または酸媒体中）または加水素
分解的に（たとえば接触的に活性化した水素に
より）行なわれる。後者の場合、還元に不安定
な基を有する化合物の製造は不可能である。 本発明の化合物のその他の製法としては、基
R1，R2，R3もしくはR4，R10もしくはR11の１
種または数種を、本発明の他の置換基に変換す
る方法もある。以下にその方法を示す。 ｇ 一般式においてR4がアリールメチル基で
ある化合物の接触水素化による、R4が水素で
ある化合物への変換。この方法は、R1，R2お
よび／またはR3が接触活性化水素によつて変
化しない一般式の化合物の製造の場合にのみ
適している。 ｈ 一般式においてR1ないしR3の少なくとも
１個がベンジルオキシ基である化合物のエーテ
ル結合を接触水素化によつて分解するR1ない
しR3の少なくとも１個がOH―基である一般式
の化合物の製造。エーテル結合の分解は、た
とえばハロゲン化水素酸または三ハロゲン化ホ
ウ素によつても実施できる。接触水素化は一般
式において還元に安定な化合物の製造にの
み、すなわち基R1，R2，R3および／またはR5
が接触活性化水素によつて変化しない場合にの
み使用することができる。 ｉ 一般式においてR1が―COO―alkyl基であ
る化合物のアミン分解による、一般式におい
てR1が部分式―CONH2，―CONH―alkyl，―
CON（alkyl）2，―CO―NHNH2または―
CONHOHである化合物の製造。 ｋ 一般式において、基R1，R2もしくはR3，
R10もしくはR11の少なくとも１種が水素である
化合物を、たとえば過酸化水素の存在下ハロゲ
ン化水素酸と処理して、ハロゲン化する方法。
１当量のＨ―Hal／H2O2を用いることにより、
ハロゲン置換を１個のアリール基に限定するこ
ともできる。 ｌ 一般式においてR4が水素である化合物
を、通常のアルキル化剤たとえばアルキルハラ
イド、メシチレートもしくはトシレート、また
は、メチル基の導入の場合にはホルムアルデヒ
ド／ギ酸を用いアルキル化し、R4がアルキル
基である一般式の化合物に導く方法。 ｍ 一般式においてR1が一級アミノ基である
化合物を、Sandmeyer反応（ジアゾ化し、ハ
ロゲン化第一銅またはシアン化第一銅で処理す
る）に付し、R1がハロゲン原子またはシアノ
基である化合物に導く方法。 ｎ 一般式においてR1が還元によりR1につい
て述べた他の基に変換可能な基である化合物、
たとえばR1がNO2またはCOO―alkylである化
合物を、R1が還元によつて製造し得る基、た
とえばNH2または―CH2OH基である一般式
の化合物に還元する方法。この方法も、一般式
において還元剤にたいし安定な化合物、すな
わち出発原料が一般式において置換基R2お
よび／またはR3に還元に安定な基を有する化
合物にのみ適用できる。 ｏ 一般式において基R1，R2またはR3の少な
くとも１種が低級アルコキシ（好ましくはメト
キシ基）である化合物のエーテル結合を、濃ハ
ロゲン化水素酸によつて分解し、一般式にお
いて基R1，R2またはR3の少なくとも１種がOH
基である化合物の製造。 一般式およびないし，ならびにXIおよ
びXIIの中間体化合物は公知化合物である。公知で
ないとしても、一般式およびの化合物から、
それ自体公知の方法にしたがつて製造できる。一
般式のフエノールは大部分、公知化合物であ
り、また公知方法にしたがつて容易に製造できる
が、一般式，およびの中間体化合物は文献
未記載の化合物である。したがつて、以下にその
製造方法を例示する。これらの化合物は、本発明
最終生成物の製造に際し経済的見地からとくに興
味深い方法ａ，ｃおよびｄの出発原料という点で
も重要である。 一般式の化合物は、以下の方法で製造でき
る。 a1 一般式 O2N―alkylene―R5 () （式中alkyleneおよびR5は先に定義したと同
義である）で示されるニトロ化合物の還元。こ
の方法では一般式においてR4が水素の化合
物が得られる。 b1 一般式 〔式中Sch1は通常の保護基、たとえばアシ
ル基、部分式―COO―Ｄ（Ｄはアルキル、ア
リールメチルまたはアリールである）で示され
る基、またはアリールメチル基であり、Sch2
はSch1と同一であるか、水素であり、あるい
はSch1とともに基＝CH―Ｄ（Ｄは先に定義し
たと同義である）またはジカルボン酸基（たと
えばスクシニルまたはフタリル基）を意味す
る〕で示される化合物の保護基１または２個の
除去。 a1またはb1で得られた化合物のアミノ基には、
所望により、常法にしたがつて炭素原子１ないし
５個を有するアルキル基または炭素原子７ないし
14個を有するアラールキル基を導入することがで
きる。 一般式 （式中alkylene，R10，R11およびＸは先に定義
したと同義である）に相当する式の出発原料
は、一般式 （式中およびalkyleneは先に定義したと同義
である）で示されるオキサゾリジノンを一般式 （式中R10およびR11は先に定義したと同義であ
る）で示されるイソシアネートを反応させること
により製造できる。 一般式（Ａ＝水素）の化合物は、たとえば一
般式 （式中R4およびR5は先に定義したと同義であ
る）で示されるアミノ化合物をエピクロロヒドリ
ンと反応させることにより製造できる。 一般式 （式中Ｘ，alkylene，Ｂ，R10およびR11は先に
定義したと同義である）に相当する一般式の出
発原料は、一般式 〔式中alkylene，Ｂ，R10およびR11は先に定義
したと同義であり、一般式 （式中alkylene，R10，R11は先に定義したと同
義である）で示される化合物を常法で環化して得
られる〕で示される化合物を慣用のハロゲン化剤
たとえばSOCl2またはPOCl3によつて処理して製
造できる。また、一般式 で示される化合物を一般式 X2―alkylene―X1 () （alkyleneは先に定義したと同義であり、X1お
よびX2はハロゲン原子であるが、X2はX1よりも
高分子量である）で示される両端の活性が異なる
ジハロゲンアルキレン、たとえばα―ブロモ―ω
―クロロアルキレンと反応させることによつても
製造できる。 次に本発明を以下の実施例により詳細に説明す
るが、これは本発明を限定するものではない。 例 １ １―（α―ナフトキシ）―３―〔１，１―ジメ
チル―３―（Ｎ―ベンズイミダゾロン―(2)―イ
ル）プロピルアミノ―(1)〕プロパノール―(2)塩
酸塩―水和物（ａ法による） １―（３―アミノ―３，３―ジメチルプロピ
ル）ベンズイミダゾリジノン―(2)３ｇを98％アル
コール12ml中、１―（ナフチル―(1)―オキシプロ
ピレン―（２，３）―オキサイド3.3ｇとともに
３時間還流する。アルコールを留去したのち、残
渣を少量のメタノールにとり、1N塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで振盪する。酢酸エチルを留去し
エーテルと少量の水を加えると、塩酸塩が一水和
物として結晶化する。収量は理論量の60％、アル
コールから再結晶すると融点161℃を示す。 例１の方法と同様にして、式の相当するエポ
キサイド化合物と一般式の相当するアミノアル
キル化合物を、98％エタノール中、還流温度で反
応させると以下の一般式ａの化合物が得られ
る。
【表】
【表】 式の相当するエポキサイドを一般式の任意
に置換された相当するアミノアルキル―Ｎ―フエ
ニルイミダゾリジノン―(2)と、98％アルコール
中、還流温度で例１と同様に反応させると、以下
の式ｂの化合物が得られる。
【表】 例 ２ １―ｏ―トリルオキシ―３―〔（１―メチル―
２―ベンズイミダゾロン(2)イル）エチルアミ
ノ〕プロパノール―(2)（ｂ法による） ３―アセトニル―ベンズイミダゾロン―(2)5.8
ｇおよび１―（２―メチルフエノキシ）―３―ア
ミノプロパノール―(2)5.06ｇをメタノール120ml
にとり、この溶液に酸化パラジウム750mgを加
え、１当量の水素が吸収されるまで水素化する。
標記化合物は融点160℃を示す。 例 ３ １―（２，４―ジクロロフエノキシ）―３―
〔１，１―ジメチル―２―（３―フエニルイミ
ダゾリジノニル）エチルアミノ―１〕プロパノ
ール―２塩酸塩（ａ法による） １，１―ジメチル―２―（３―フエニルイミダ
ゾリジノニル）エチルアミン4.25ｇ（0.015モ
ル）をエタノール30mlに溶解し、１―（２，５―
ジクロロフエノキシ）―２，３―エポキシプロパ
ン3.3ｇ（0.015モル）の溶液と合する。混合物を
１時間還流したのち、溶媒を真空中で留去する。
残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフイーに
より精製する。一様なフラクシヨンを蒸発させ、
得られた油状残渣を酢酸エチルに溶解し、２回水
洗し、MgSO4で乾燥する。酢酸エチルを留去す
ると、塩基3.2ｇが得られる。塩基をエーテルに
溶解し、この溶液をろ過し、冷却して結晶を析出
させる。無色の結晶を吸引ろ過し、乾燥する。収
量：1.7ｇ、融点：106―109℃。残つたフラクシ
ヨンを処理すると、さらに純品1.9ｇが得られ
る。 例３に記載したと同様にして、一般式の相当
するフエノキシ―２，３―エポキシプロパンを
１，１―ジメチル―２―（３―フエニルイミダゾ
リジノニル）エチルアミンとエタノール中還流温
度で反応させると、以下の一般式ｃの化合物が
得られる。
【表】 例 ４ １―（２―プロパルギルオキシフエノキシ）―
３―〔１，１―ジメチル―３―（３―フエニル
イミダゾリジノキシル）プロピルアミノ―１〕
プロパノール―２シユウ酸塩（ａ法による） １，１―ジメチル―３―（３―フエニルイミダ
ゾリジノニル）プロピルアミン塩酸塩4.8ｇ
（0.017モル）をメタノール20mlに溶解し、2N―
NaOH8.5ｇ（0.017モル）を加え、１―（２―プ
ロパルギルオキシフエノキシ）―２，３―エポキ
シプロパン3.46ｇ（0.017モル）のメタノール20
ml溶液と合す。混合物を１時間還流し、ついで溶
媒を留去する。残渣をエーテルにとり、その溶液
を水洗し、分離し、Na2SO4で乾燥する。エーテ
ルを留去し、残渣をシリカゲルカラム上で精製す
る。均一なフラクシヨンを蒸発させる。残渣を酢
酸エチルに溶かし、水洗し、乾燥し、酢酸エチル
を留去する。残つた塩基残渣をアセトンに溶解
し、シユウ酸３ｇのアセトン溶液を加える。エー
テルを加えると、無色のシユウ酸塩が結晶化す
る。これを、アセトニトリル、エタノールおよび
メタノールの混合物からエーテルを加えて再結晶
する。分離した無色の結晶（１，６ｇ）は融点
207―209℃を示す。母液を蒸発させてさらに固体
を得る。メタノール／エーテルから再結晶する
と、融点205―207℃を示す。収量：1.5ｇ。両フ
ラクシヨンは薄層クロマトグラムで同一である。 例４に記載したと同様にして、一般式の相当
する１―フエノキシ―２，３―エポキシプロパン
と１，１―ジメチル―３―（３―フエニルイミダ
ゾリジノニル）プロピルアミン塩酸塩から、アル
カリ性メタノール中で以下の式ｄの化合物が得
られる。
【表】 例 ５ １―（４―ヒドロキシフエノキシ）―３―
〔１，１―ジメチル―３―（３―フエニルイミ
ダゾリジノニル）プロピルアミノ―１〕プロパ
ノール―２シユウ酸塩（方法ｏによる） １―（４―メトキシフエノキシ）―３―〔１，
１―ジメチル―３―（３―フエニルイミダゾリジ
ノニル）プロピルアミノ―１〕プロパノール―(2)
2.5ｇをHBr15ml中、100℃に100時間加熱する。
ついでHBrを真空中で留去し、残渣を水で処理す
る。水を留去したのち、NH4OHでアルカリ性と
し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒
を真空中で蒸発させる。残渣をアセトンに溶解
し、これにシユウ酸３ｇのアセトン溶液を加え
る。エーテルを加えると、シユウ酸塩が析出す
る。これを単離し、乾燥し、エタノールから再結
晶する。融点：198―200℃、収量：200mg 例 ６ １―（４―メトキシフエノキシ）―３―〔２―
（３―フエニルイミダゾリジノニル）エチルア
ミノ―１〕プロパノール―２（方法ｄによる） １―（２―クロロエチル）―３―フエニルイミ
ダゾリジノン―(2)2.8ｇ（0.0122モル），１―（４
―メトキシフエノキシ）―３―アミノ―２―プロ
パノール2.4ｇ（0.0122モル）、ダイグライム（ジ
エチレングリコールジメチルエーテル）15mlおよ
び水酸化ナトリウム溶液1.3ｇ（0.0122モル）の
混合物を撹拌下に２時間、150―160℃に加熱す
る。溶媒を留去したのち、残渣を酢酸エチルで処
理し、NaOHおよび水で洗浄し、一夜静置する。
分離した結晶を酢酸エチルから再結晶する。無色
の結晶化合物500mgが得られる。融点108―110℃ 母液を処理すると、さらに融点107ないし110℃
の純品200mgが得られる。両フラクシヨンは薄層
クロマトグラムで同一である。 例６に記載した方法により、相当する１―フエ
ノキシ―３―アミノプロパノール―(2)（一般式
）を１―（２―クロロエチル―３―フエニルイ
ミダゾリジノン―(2)とアルカリ性ダイグライム溶
液中で反応させると、以下の式ｅの化合物が得
られる。
【表】 例５と同様にして、相当する４―（または３
―）メトキシ化合物を、HBrにより100℃で加水
分解して、以下の式ｅの化合物が得られる。
【表】 例 ７ １―（２―シアノフエノキシ）―〔３―（３―
フエニルイミダゾリジノニル）プロピルアミノ
―１〕プロパノール―２（方法ａによる） １―（２―シアノフエノキシ）―２，３―エポ
キシプロパン0.875ｇ（0.005モル）およびＮ―１
―アミノプロピル―(3)―３―フエニルイミダゾリ
ジノン―(2)1.3ｇ（0.005モル）をエタノール10ml
に溶解し、トリエチルアミン0.75mlを加えたのち
１時間還流する。ついで1N―NaOH2.5mlを加え
る。溶媒を真空中で留去し、残渣を水と混合し、
酢酸エチルと振盪する。有機相を洗浄し、乾燥
し、蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶解し、冷
却して結晶を析出させる。無色の結晶は融点105
―108℃を示す。収量800ｇ、薄層クロマトグラフ
イーで均一である。 例７に記載した方法にしたがい、一般式の相
当するエポキサイドを、一般式の相当するアミ
ノアルキル―Ｎ―フエニルイミダゾリジノン(2)
と、エタノール中、還流温度で反応させると、以
下の式ｆの化合物が得られる。
【表】
【表】 例 ８ １―（２―シアノフエノキシ）―３―（１，１
―ジメチル―４―Ｎ―ベンズイミダゾロニルブ
チルアミノ―１）プロパノール(2)（方法ａによ
る） １―（２―シアノフエノキシ）―２，３―エポ
キシプロパン1.75ｇ（0.01モル）およびＮ―
（１，１―ジメチル―１―アミノブチル）ベンズ
イミダゾロン―(2)2.16ｇ（0.008モル）をエタノ
ール80mlに溶解し、1N―NaOH8mlを加え、混合
物を撹拌下、沸点に１時間加熱する。ついでエタ
ノールを留去し、残渣を水と撹拌し、酢酸エチル
と振盪する。有機相を乾燥したのち、酢酸エチル
を留去する。残つた塩基性残渣をシリカゲルカラ
ムで精製すると、純品2.5ｇが得られる。薄層ク
ロマトグラフイーにおいて均一である。この油状
物は塩基でも塩でも結晶化しない。 同様にして、１―（２―ブロモフエノキシ―
２，３―エポキシプロパンとＮ―（１，１―ジメ
チル―１―アミノブチル）ベンズイミダゾロン―
(2)をエタノール性NaOH中、還流温度に加熱する
と、１―（２―ブロモフエノキシ）―３―（１，
１―ジメチル―４―Ｎ―ベンズイミダゾロニル―
ブチルアミノ―１）プロパノール―(2)が得られ
る。 例 ９ １―（３―メトキシフエノキシ）―３―（１，
１―ジメチル―３―（Ｎ―ベンズイミダゾロニ
ル）プロピルアミノ―１）プロパノール―(2)マ
レイン酸塩（方法ａによる） １―（３―メトキシフエノキシ）―２，３―エ
ポキシプロパン４ｇ（0.022モル）をメタノール
50mlに溶解し、Ｎ―（１，１―ジメチル―１―ア
ミノプロピル）ベンズイミダゾロン4.4ｇ（0.02
モル）のメタノール50ml溶液を加える。混合物を
1.5時間還流したのち、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムで精製する。残渣７ｇと溶媒の混
合物を留去して均一なフラクシヨンを得る。これ
をアセトンに溶解し、マレイン酸のアセトン溶液
中に撹拌下に加える。エーテルを加えると、マレ
イン酸塩が結晶化する。分離し、メタノールから
エーテルを添加して再結晶する。収量６ｇ、融点
167―169℃、薄層クロマトグラフイーにおいて均
一である。 例９と同様にして相当する１―フエノキシ―
２，３―エポキシプロパンをＮ―（１，１―ジメ
チル―１―アミノプロピル）ベンズイミダゾロン
―(2)とメタノール中で還流すると、以下の一般式
ｇの化合物が得られる。
【表】 例５と同様にして、相当する４―（または３
―）メトキシ化合物を、HBr、100℃で加水分解
して以下の式ｇの化合物を得ることができる。
【表】 例 10 １―（２―プロパルギルオキシフエノキシ）―
３―（１，１―ジメチル―２―Ｎ―ベンズイミ
ダゾロニル―エチルアミノ―１）プロパノール
―(2)塩酸塩（ａ法による） １―（２―プロパルギルオキシフエノキシ）―
２，３―エポキシプロパン2.25ｇ（0.011モル）
をメタノール50mlに溶解し、Ｎ―（１，１―ジメ
チル―１―アミノエチル）ベンズイミダゾロン２
ｇ（0.01モル）のメタノール溶液を加える。１時
間還流したのち、溶媒を留去し、残渣をエタノー
ルに溶解し、エーテルを加える。塩酸塩が無色の
結晶として分離する。これを分離し、再びエーテ
ルを添加して再結晶する。収量2.3ｇ、融点203―
205℃、薄層クロマトグラフイーにおいて均一で
ある。 例10と同様にして、相当する一般式の１―フ
エノキシ―２，３―エポキシプロパンとＮ―
（１，１―ジメチル―１―アミノエチル）ベンズ
イミダゾロン―(2)をメタノール中で還流すると一
般式ｈの以下の化合物が得られる。
【表】
【表】 例５と同様にして、相当する４―（または３
―）メトキシ化合物をHBrにより、100℃で加水
分解すると、以下の式ｈの化合物が得られる。
【表】 例10と同様にして、一般式の相当する１―フ
エノキシ―２，３―エポキシプロパンとＮ―
（１，１―ジメチル―１―アミノエチル）ベンズ
イミダゾロン―(2)をメタノール中、還流温度で反
応させると、以下の表に掲げる式ｉの化合物が
得られる。
【表】 例 11 １―３―（ｍ―トリルオキシ）―３―（Ｎ―ベ
ンズイミダゾロニル―３―プロピルアミノ―
１）プロパノール―２（方法ａによる） １―（ｍ―トリルオキシ）―２，３―エポキシ
プロパン3.28ｇ（0.02モル）および３―ベンズイ
ミダゾロニルプロピルアミン―(1)3.8ｇ（0.02モ
ル）をエタノール100mlに溶解し、30分間還流す
る。溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラ
ムで分別する。溶媒混合物を留去すると均一なフ
ラクシヨンから残渣が得られる。これを酢酸エチ
ルから石油エーテルを加えて再結晶する。単離
し、乾燥すると、塩基2.8ｇが得られる。融点133
―135℃、薄層クロマトグラフイーにおいて均一
である。 例11と同様にして、一般式の相当する１―フ
エノキシ―２，３―エポキシプロパンと３―ベン
ズイミダゾロニルプロピルアミン(1)をエタノール
中で還流すると、以下の式ｋの化合物が得られ
る。
【表】 例 12 １―（２―シアノフエノキシ）―３―（１，
１，４，４―テトラメチル―４―Ｎ―ベンズイ
ミダゾロニル―ブチルアミノ―１）プロパノー
ル―(2)シユウ酸塩（ａ法による） Ｎ―１―アミノ―１，１，４，４―テトラメチ
ルブチル―ベンズイミダゾロン2.61ｇ（0.01モ
ル）および１―（２―シアノフエノキシ）―２，
３―エポキシプロパン3.5ｇ（0.02モル）をエタ
ノール100mlに溶解し、１時間還流する。 エタノールを留去したのち、残つた残渣を水と
混合し、NaOHを加え、酢酸エチルと振盪し、有
機相を水洗し、芒硝で乾燥する。酢酸エチルを留
去し、塩基をシリカゲルで精製する。均一なフラ
クシヨンを合して蒸発させ、残渣をアセトニトリ
ルに溶解し、シユウ酸1.5ｇのアセトニトリル溶
液を加える。エーテルを加えると無色の結晶が析
出する。これをアセトニトリルから、エーテルを
添加して再結晶する。収量1.7ｇ、融点107―109
℃、薄層クロマトグラフイーにおいて均一であ
る。 例12と同様にして、一般式の相当する１―フ
エノキシ―２，３―エポキシプロパンをＮ―１―
アミノ―１，１，４，４―（テトラメチルブチ
ル）ベンズイミダゾロン―(2)とエタノール中で還
流すると、以下の式ｌの化合物が得られる。
【表】
【表】 例 13 １―（２，４―ジクロロフエノキシ）―３―
〔１，１―ジメチル―３―Ｎ―（１，２，３，
４―テトラヒドロキノロニル―プロピルアミ
ノ〕プロパノール―２シユウ酸塩（ａ法によ
る） Ｎ―１―アミノ―１，１―ジメチルプロピル―
１，２，３，４―テトラヒドロキノロン―(2)4.6
ｇおよび１―（２，４―ジクロロフエノキシ）―
２，３―エポキシプロパン６ｇをエタノール100
mlに溶解し、混合物を１時間還流させたのち蒸発
させる。残渣を水と混合し、HClで酸性とし、エ
ーテルで振盪する。水相を希NaOHでアルカリ性
に調整し、沈殿した塩基をエーテルにとる。水洗
したのち、溶液をNa2SO4で乾燥し、分離し、蒸
発させる。残渣をシリカゲルカラムで精製し、各
フラクシヨンを合し、蒸発させる。塩基性残渣を
アセトニトリルに溶解し、シユウ酸のアセトニト
リル溶液と合し、エーテルを加える。シユウ酸塩
が微細結晶として沈殿する。エタノール／エーテ
ルから再結晶すると、無色の結晶性物質3.1ｇが
得られる。融点144―145℃、薄層クロマトグラフ
イーにおいて均一である。 例13の方法にしたがい、一般式の相当する１
―フエノキシ―２，３―エポキシプロパンとＮ―
１―アミノ―１，１―ジメチル―１，２，３，４
―テトラヒドロキノロン―(2)をエタノール中で還
流すると、さらに式ｍの化合物が得られる。
【表】
【表】 例５と同様にして、相当する４―（または２
―）メトキシ化合物をHBrにより100℃で加水分
解すると、式ｍの以下の化合物が得られる。
【表】 例13の方法により、一般式の相当する１―フ
エノキシ―２，３―エポキシプロパンをＮ―１―
アミノプロピル―１，２，３，４―テトラヒドロ
キノロン―(2)またはＮ―１―ベンジルアミノ―プ
ロピル―１，２，３，４―テトラヒドロキノロン
―(2)とエタノール中で還流すると、以下の化合物
が得られる。
【表】 例 14 １―（３―メトキシフエノキシ）―３―（３―
Ｎ―１，２，３，４―テトラヒドロキノロン―
２―イルプロピルアミノ）プロパノール―２塩
酸塩（方法ａによる） １―（３―メトキシフエノキシ）―３―（３―
Ｎ―１，２，３，４―テトラヒドロキノロン―２
―イル―ベンジルプロピルアミノ）プロパノール
―(2)6.1ｇをメタノール50mlに溶解し、パラジウ
ム黒上、60℃、６気圧で水素化する。水素の吸収
が止んだら、触媒を吸引し、溶媒を留去し、残渣
をシリカゲル上で精製する。混合溶媒を留去する
と、均一なフラクシヨンから残渣が得られ、これ
をアルコール性HClに溶解する。エーテルを加え
たのち、メタノールからもう１回再結晶する。収
量2.7ｇ、融点122―123℃、薄層クロマトグラフ
イーにおいて均一である。 例 15 0.5ｇ（0.00105モル）、エタノール20ml、水５
mlおよびKOH1.5ｇを溶液とする。この溶液を１
時間還流し、蒸発させる。残渣を水40mlと混合
し、10％HClで酸性にし、メチレンクロライド
（40ml）で２回振盪する。水相のPHを氷冷下、10
％NaOHでアルカリ性に調整し、各50mlのメチレ
ンクロライドで２回振盪し、ついでメチレンクロ
ライド相を50mlの水で１回洗浄し、Na4SO4で乾
燥し、蒸発させる。 残渣をイソプロパノールから再結晶する。融点
147―149℃ 例 16 1.1ｇ（0.0024モル）、ギ酸３mlおよび30％ホル
マリン溶液から溶液を調製し、これを水浴上で１
時間還流する。これを冷却し、水30mlで希釈し、
各50mlのエーテルで２回振盪する。 水相のPHを10％NaOHでアルカリ性に調整し、
ついで、各30mlの酢酸エチルで３回抽出し、酢酸
エチル相を20mlの水で１回洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、蒸発させる。 残渣をシリカゲルカラム上、酢酸エチル70ml、
イソプロパノール30mlおよび25％アンモニア2.5
mlの溶液で溶出する。純粋な化合物をアセトニト
リルに溶解し、HClで酸性にし、エーテルで沈殿
させ、吸引ろ過し、アセトニトリルおよびエーテ
ルから１回再結晶する。融点191―195℃、薄層ク
ロマトグラフイーでは純品である。 例 17 880mg（約0.002モル）をエタノール15mlに溶解
する。水３mlにKOH1ｇを溶かして加え、混合物
を１時間還流する。溶媒を真空中で留去する。残
渣を水と混合し、酢酸エチルで２回振盪する。酢
酸エチル相を水洗し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し
たのち蒸発させる。塩酸塩をアセトニトリルか
ら、エーテルを添加して再結晶する。融点135―
137℃ 例 18
【式】0.7ｇ（約 0.0025モル）をベンジルアルコール20mlに溶解
し、ついで３―メトキシフエノール0.4ｇ（約
0.003モル）およびKOH0.1ｇを加える。ついで５
時間、油浴温度150℃で反応させる。溶媒を真空
中で留去する。残渣を1N塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで２回振盪する。水相のPHを1N―NaOHで
アルカリ性に調整し、少量の酢酸エチルで２回振
盪する。酢酸エチルをNa2SO4で乾燥し、残渣を
シリカゲルカラムで精製する。 例 19 １―（２―アミノフエノキシ）―３―〔３―フ
エニルイミダゾリジノニル）プロピルアミノ―
１〕プロパノール―２（方法ｎによる） １―（２―ニトロフエノキシ）―３―〔３―フ
エニルイミダゾリジノニル）プロピルアミノ―
１〕プロパノール―(2)３ｇをメタノール100mlに
溶解し、室温、常圧において、ラネーニツケル上
で水素化する。理論量の水素が吸収されたのち、
触媒を吸引ろ過し、溶媒を真空中で留去する。残
渣をアセトニトリルに溶解し、メタノール性塩酸
で酸性にする。分離した無色の結晶をろ過し、乾
燥する。収量1.9ｇ、融点190―192℃、薄層クロ
マトグラフイーで均一である。 例 20 １―（２―シアノフエノキシ）―３―〔３―
（３―フエニルイミダゾリジノニル）プロピル
アミノ―１〕プロパノール―２（方法ｍによ
る） １―（２―アミノフエノキシ）―３―〔３―
（３―フエニルイミダゾリジノニル）プロピルア
ミノ―１〕プロパノール―(2)二塩酸塩876mgを水
５mlに溶解する。濃塩酸１mlを加え、亜硝酸ナト
リウム207mgの水25ml溶液中に３ないし５℃で滴
加する。均一な溶液を20℃で60間撹拌する。つい
でこの溶液を、CuSO4・H2O800mg，HCN850mg
および水５mlの熱混合物中に、撹拌下80ないし90
℃で徐々に滴加する。滴加終了後、NaOHでPHを
アルカリ性に調整する。樹脂状物を分離し、水溶
液を酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、
Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸売させる。粘稠な
残渣をシリカゲルカラムに通ずる。均一なフラク
シヨンを合し、溶媒を真空中で留去し、残渣を酢
酸エチルから再結晶する。無色の結晶は融点103
―107℃を示す。薄層クロマトグラフイーで均一
であり、Rf値は例７に記載の物質と同一であ
る。 一般式の新規な中間体生成物の製造方法を以
下の実施例により例示する。 例 21
【式】69.6ｇおよびクロロアセトン 55.6ｇをアセトン中、苛性カリおよびヨウ化カリ
の存在下に処理し、ついで酸加水分解して
【式】32ｇを得る。融 点182℃。 この物質19ｇをメタノール300mlおよびアンモ
ニア25mlと混合し、触媒としてラネーニツケルを
用い、40ないし60℃、６気圧で水素化して還元ア
ルキル化を行う。標記アミノ化合物が塩酸塩（融
点267―270℃）として、単離される。収量15.6ｇ 例 22 ナトリウム0.42モルの無水アルコール200ml溶
液に、
【式】69.6ｇ、ついで３― （ジベンジルアミノ）プロピルクロライド0.44モ
ルの無水アルコール300ml溶液を加える。反応混
合物を６時間還流したのち、生成した食塩を分離
し、撹拌、冷却下に濃硫酸45mlと混合する。３時
間後、水700mlを加え、アルコールを留去し、ア
ンモニアを加えたのち、化合物 を単離する（融点146℃、アセトニトリルより）。 この化合物60ｇを、メタノール400mlおよび水
200mlの混合物中、濃塩酸16mlおよびパラジウム
黒の存在下に、60℃、６気圧で、１当量の水素が
吸収されるまで水素化する。標記化合物（融点60
℃）が理論量の88％の収率で単離される。 例 23 53.4ｇをメタノール420mlおよび水80mlにとり、
この溶液を、濃塩酸20mlおよびパラジウム黒の存
在下、60℃、６気圧で１当量の水素が吸収される
まで水素化する。標記化合物が塩酸塩（融点315
℃）として、理論量の91％の収率で単離される。 例 24
【式】31.1ｇのヘキサメタポール 150ml溶液に窒素気流下、水素化ナトリウム10.1
ｇおよびＮ―（３―クロロプロピル）フタルイミ
ド45ｇを加え、５時間100℃で撹拌する。単離さ
れた を粗生成物のままアルコール１中、85％ヒドラ
ジン水和物13ｇと90分間還流し、濃塩酸21mlおよ
び水100mlと混合し、再び20分間加熱する。沈殿
したフタル酸ヒドラジドを吸引ろ過し、標記化合
物を塩酸塩として単離する。融点195℃（アルコ
ールより）。 例 25
【式】9.2ｇの無水ヘキサメタポー ル40ml溶液に、窒素気流下、水素化ナトリウム
（55％）3.3ｇを加え、計算量の水素が発生したの
み、３―ベンザールアミノプロピルクロライド
（沸点140℃）のヘキサメタポール13ml溶液を加え
る。５時間100℃で撹拌したのち、この溶液を氷
上に注ぐ。エーテルと振盪して
【式】を単離し、精 製することなく2N塩酸で加水分解する。標記化
合物は塩酸塩（融点152―155℃）として、67％の
収率で得られる。 例21ないし25に相当する以下の中間体化合物が
同様に製造される。
【表】
【表】
【表】 例 26
【式】174ｇの無水ヘキサメタポー ル700ml溶液をNaH55％懸濁液48ｇと混合し、水
素の発生が止んだのちに、
【式】（融点76 ℃）341ｇをヘキサメタポール450mlに溶かして加
える。溶液を５時間100℃で撹拌し、氷上に注
ぎ、エーテルで抽出し、エーテルを蒸発させ、残
渣をアルコール３に溶解し、5N硫酸300mlと混
合する。翌日、化合物
【式】（融点198℃）が 61％の収率で単離される。この化合物58.75ｇを
メタノール1700mlに溶解し、ラネーニツケルを加
えて、40―60℃、６気圧で水素化する。標記化合
物（融点135℃）が92％の収率で得られる。 一般式の新規中間体生成物の製法を以下の実
施例により例示する。 例 27 Ｎ―１，１―ジメチル―２―ベンズイミダゾロ
ニルエチルアゼチジノール Ｎ―１―アミノ―２，２―ジメチルエチルベン
ズイミダゾロン3.1ｇをアセトニトリル30mlに溶
解し、エピクロロヒドリン1.4ｇを加える。この
混合物を６時間還流する。冷却したのち、真空中
で蒸発させる。残渣を水に浸漬し、酢酸エチルで
振盪する。水相をNaOHでアルカリ性に調整し、
酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、酢酸エ
チルを留去する。Ｎ―１，１―ジメチル―２―ベ
ンズイミダゾロニルエチル―アゼチジノール1.4
ｇが得られる。 一般式の新規中間体生成物の製法を以下の実
施例により例示する。 例 28 １―（２―クロロエチル）―２―（４―クロロ
フエニル）イミダゾリジノン Ｎ―２―クロロエチルオキサゾリジノン―(2)
22.4ｇ（0.15モル）を４―クロロフエニルイソシ
アネート23ｇ（0.15モル）とともに、塩化リチウ
ムの存在下、160―180℃に５時間加熱する。冷却
した結晶塊をエタノールから再結晶する。収量：
26ｇ、融点：105―107℃ 例 29 Ｎ―２―クロロプロピル―ベンズイミダゾロン Ｎ―２―ヒドロキシプロピルベンズイミダゾロ
ン13.2ｇをジオキサン150mlに溶解し、SOCl28ml
を加えて１時間還流する。真空中で蒸発させて得
られた残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸塩溶液
および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。溶媒を
留去すると、Ｎ―２―クロロプロピル―ベンズイ
ミダゾロン13.4ｇが得れる。 処方例 １ 錠 剤 １―（２―シアノフエノキシ）―３―（１，１
―ジメチル―４―Ｎ―ベンズイミダゾロン(2)イ
ル）―ブチルアミノ―１）プロパノール―(2)塩
酸塩 40.0mg トーモロコシデンプン 164.0mg 二級リン酸カルシウム 240.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 445.0mg 製法：各成分をよく混合し、混合物を常法によ
り顆粒化する。顆粒を１錠重量445mgの錠剤に打
錠する。１錠中に活性成分40mgを含有する。 本例で用いた活性成分の代りに、同量の１―
（α―ナフトキシ）―３―〔１，１―ジメチル―
３―（Ｎ―ベンズイミダゾロン―(2)―イル）プロ
ピルアミノ(1)〕プロパノール(2)塩酸塩―水和物お
よび１―ｏ―トリルオキシ―３―〔（１―メチル
―２―ベンズイミダゾロン―(2)―イル）エチルア
ミノ〕プロパノールを用いて、同様に錠剤を製造
できる。 ２ ゼラチンカプセル カプセルの組成は次のとおりである。 １―（４―ヒドロキシフエノキシ）―３―
〔１，１―ジメチル―３―（３―フエニルイミ
ダゾリジノン(2)イル）プロピルアミノ―１〕―
２―プロパノール(2)シユウ酸塩 25.0mg トーモロコシデンプン 175.0mg 200.0mg 製法：カプセルの成分をよく混合し、この混合物
200mgを適当な大きさのゼラチンカプセルに充
填する。各カプセルは活性成分25mgを含有す
る。 ３ 徐放性コーテイング錠 核：１―（α―ナフトキシ）―３―〔１，１―
ジメチル―３―（Ｎ―ベンズイミダゾロン
(2)イル）プロピルアミノ―(1)〕プロパノー
ル(2)塩酸塩 25.0ｇ カルボキシメチルセルロース （CMC） 295.0ｇ ステアリン酸 20.0ｇ セルロースアセテートフタレート
（CAP） 40.0ｇ 380.0ｇ 製法：活性成分、CMCおよびステアリン酸をよ
く混合し、混合物を常法により顆粒化する。こ
の場合、CAPのエタノール／酢酸エチル混合
物200ml溶液を用いる。ついで顆粒を380mgの核
に打錠し、核を常法により、ポリビニルピロリ
ドンの庶糖５％溶液で被覆する。各コーテイン
グ錠は活性成分25mgを含有する。 ４ 錠 剤 （―）―１―α―ナフトキシ―３―〔１，１―
ジメチル―３―（Ｎ―ベンズイミダゾロン(2)イ
ル）プロピルアミノ―(1)〕プロパノール(2)塩酸
塩 35.0ｇ ２，６―ビス―（ジエタノールアミノ）―４，
８―ジピペリジノピリミド〔５，４―α〕ピリ
ミジン 75.0ｇ 乳 糖 164.0ｇ トーモロコシ澱粉 194.0ｇ コロイド性ケイ酸 14.0ｇ ポリビニルピロリドン 6.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 2.0ｇ 可溶性デンプン 10.0ｇ 500.0ｇ 本例に述べたβ―アドレナリン遮断活性物質の
代りに同量の１―（２，４―ジクロロフエノキ
シ）―３―〔１，１―ジメチル―２―（３―フエ
ニルイミダゾリドン(2)イル）エチルアミノ―１
―〕プロパノール―２および１―（２―プロパル
ギルオキシフエノキシ）―３―（１，１―ジメチ
ル―Ｎ―ベンズイミダゾロン(2)イル）エチルアミ
ノ―１）プロパノール―２塩酸塩を用いても同様
に錠剤を製造できる。 製法：活性成分を、乳糖、トーモロコシデンプ
ン、コロイド性ケイ酸およびポリビニルピロリ
ドンと完全に混合し、混合物を常法により顆粒
化する。この場合、可溶性デンプンの水溶液を
用いる。顆粒をステアリン酸マグネシウムと混
合し、１錠重量500mgの錠剤1000錠に打錠す
る。この錠剤は第１の活性成分35mgおよび第２
の活性成分75mgを含有する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1は水素もしくはハロゲン原子、トリ
    フルオロメチル基、ニトロ基、１〜８個の炭素原
    子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、１〜
    ４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アル
    コキシ基、２〜８個の炭素原子を有するアルコキ
    シアルキル基、２〜５個の炭素原子を有するアル
    ケニルもしくはアルキニル基、３〜６個の炭素原
    子を有するアルケニルオキシもしくはアルキニル
    オキシ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、
    低分子量脂肪族、芳香族基置換脂肪族、もしくは
    芳香族アシル、アシルオキシもしくはアシルアミ
    ノ基、部分式―NH―CO―NR7R8（式中R7および
    R8は水素またはアルキルであるか、または窒素
    原子とともにピロリジノ、ピペリジノもしくはモ
    ルホリノのような異項環を形成している）で示さ
    れる基、あるいは１個もしくは２個以上のハロゲ
    ン、アルキル、ニトロ、シアノおよび／もしくは
    カルボキシル基で置換されていてもよい低分子量
    アリール、アリールオキシもしくはアラルコキシ
    基、または基―CONH―alkyl、―CONH―
    NH2、―CH2SO2あるいは―CO―NH―OHであ
    り、 R2は水素もしくはハロゲン原子、１〜４個の
    炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルま
    たはアルコキシ基、７〜14個の炭素原子を有する
    アラルコキシ基、２〜４個の炭素原子を有するア
    ルケニル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基
    もしくはアミノ基であるか、またはR3とともに
    ２価の基―CH＝CH―CH＝CH―を形成してお
    り、 R3は水素もしくはハロゲン原子、１〜４個の
    炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルも
    しくはアルコキシ基、７〜14個の炭素原子を有す
    るアラルコキシ基、またはOH基であり、 R4は水素原子または１〜５個の炭素原子を有
    するアルキル基であり、 R5は式【式】または 【式】 〔式中R10およびR11は水素もしくはハロゲン原
    子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
    枝鎖アルキルまたはアルコキシ基、あるいはトリ
    フルオロメチル基を表わし、Ｂは部分式＞NHの
    ２価の基、―OCH2―（ただし縮合フエニル環に
    酸素で結合する）または―（CH2）2―である〕で
    示される異項環基であり、 alkyleneは１〜12個の炭素原子を有する直鎖ま
    たは分枝鎖アルキレン基であり、 Ａは水素原子である〕で示される化合物、なら
    びにその生理的に許容されうる酸付加塩。 ２ １―α―ナフトキシ―３―〔１，１―ジメチ
    ル―３―〔Ｎ―ベンズイミダゾロン(2)イル）プロ
    ピルアミノ―(1)〕プロパノール(2)およびその生理
    的に許容される酸付加塩である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ３ １―（２，４―ジクロロフエノキシ）―３―
    〔１，１―ジメチル―２―（３―フエニルイミダ
    ゾリジノン(2)イル）エチルアミノ―(1)〕プロパノ
    ール(2)およびその生理的に許容される酸付加塩で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 一般式 〔式中R1は水素もしくはハロゲン原子、トリ
    フルオロメチル基、ニトロ基、１〜８個の炭素原
    子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、１〜
    ４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アル
    コキシ基、２〜８個の炭素原子を有するアルコキ
    シアルキル基、２〜５個の炭素原子を有するアル
    ケニルもしくはアルキニル基、３〜６個の炭素原
    子を有するアルケニルオキシもしくはアルキニル
    オキシ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、
    低分子量脂肪族、芳香族基置換脂肪族もしくは芳
    香族アシル、アシルオキシもしくはアシルアミノ
    基、部分式―NH―CO―NR7R8（式中R7および
    R8は水素またはアルキルであるか、または窒素
    原子とともにピロリジノ、ピペリジノもしくはモ
    ルホリノのごとき異項環基を形成している）で示
    される基、あるいは１個もしくは２個以上のハロ
    ゲン、アルキル、ニトロ、シアノおよび／もしく
    はカルボキシル基で置換されていてもよい低分子
    量アリール、アリールオキシもしくはアラルコキ
    シ基または基―CONH―alkyl、―CONH―
    NH2、―CH2SO2あるいは―CO―NH―OHであ
    り、 R2は水素もしくはハロゲン原子、１〜４個の
    炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルも
    しくはアルコキシ基、７〜14個の炭素原子を有す
    るアラルコキシ基、２〜４個の炭素原子を有する
    アルケニル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ
    基もしくはアミノ基であるか、またはR3ととも
    に２価の基―CH＝CH―CH＝CH―を形成してお
    り、 R3は水素もしくはハロゲン原子、１〜４個の
    炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルも
    しくはアルコキシ基、７〜14個の炭素原子を有す
    るアラルコキシ基、またはOH基であり、 R4は水素原子または１〜５個の炭素原子を有
    するアルキル基であり、 R5は式【式】または 【式】 〔式中R10およびR11は水素もしくはハロゲン原
    子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
    枝鎖アルキルもしくはアルコキシ基、またはトリ
    フルオロメチル基を表わし、Ｂは部分式＞NHの
    ２価の基、―Ｏ―CH2―（ただし縮合フエニル環
    に酸素で結合する）または―（CH2）2―である〕
    で示される異項環基であり、 alkyleneは１〜12個の炭素原子を有する直鎖ま
    たは分枝鎖アルキレン基であり、 Ａは水素原子である〕で示される化合物、なら
    びにその生理的に許容される酸付加塩の製造方法
    であつて、 ａ 一般式 〔式中R1ないしR3は先に定義したと同義で
    あり、Ｚは基【式】または 【式】（Halはハロゲンであり、そ してＡは先に定義したと同義である）で示される
    基である〕で示される化合物を、一般式 HNR4―alkylene―R5 () （式中R4，R5およびalkyleneは先に定義した
    と同義である）で示される化合物で還元条件下
    にアミノ化するか、または 上記一般式におけるR1，R2および／また
    はR3が還元に対して不安定な基である化合物
    を得るためには、 ｂ 一般式 （式中Ｍは水素またはメチルであり、R5は
    先に定義したと同義である）で示される化合物
    を、一般式 （式中R1〜R3およびＡは先に定義したと同
    義である）で示される化合物で還元的アミノ化
    するか、または ｃ 一般式 （式中R1ないしR3は先に定義したと同義で
    ある）で示されるフエノールを一般式 （式中Ａ、alkyleneおよびR5は先に定義した
    と同義である）で示される化合物と反応させる
    か、または ｄ 一般式 （式中R1〜R4およびＡは先に定義したと同
    義である）で示される化合物を一般式 Ｘ―alkylene―R5 () （式中Ｘは容易に陰イオン的に除去できるエ
    ステル基またはハロゲン原子であり、alkylene
    およびR5は先に定義したと同義である）で示
    される化合物と反応させるか、または ｅ 一般式XI （式中R1〜R3、alkyleneおよびR5は先に定
    義したと同義であり、Ｑは―CH2―または―
    CO―である）で示される化合物を加水分解し
    て開裂させ、式においてR4およびＡが水素
    である化合物を得るか、または ｆ 一般式XII （式中Schは通常の保護基であり、R1ないし
    R5およびalkyleneは先に定義したと同義であ
    る）で示される化合物の保護基を除去して、一
    般式においてＡが水素である化合物を得る
    か、または ｌ 一般式においてR4が水素であり、その他
    の基は先に示した意味を有する基である化合物
    をアルキル化反応に付して、一般式において
    R4がアルキル基である化合物を得るか、また
    は ｍ 一般式においてR1がNH2基であり、その他
    の基は先に示した意味を有する基である化合物
    をサンドマイヤー反応に付し、一般式におい
    てR1がハロゲンまたはシアノ基である化合物
    を得るか、または ｎ 一般式においてR1がNO2または―COO―
    alkylのような還元によつて変換可能な基であ
    り、その他の基は先に示した意味を有する基で
    ある化合物を還元して、一般式においてR1
    がNH2または―CH2OH基のような還元された
    基である化合物を得るか、または ｏ 一般式においてR1，R2またはR3の少なく
    とも１個が低級アルコキシ基である化合物を濃
    ハロゲン化水素酸によつて処理してエーテル結
    合を分解し、R1，R2またはR3の少なくとも１
    個がOH基である化合物を得る； そして所望により、上記工程ａ）〜ｆ）および
    ｌ）〜ｏ）の方法により得られた化合物をその生
    理的に許容される酸付加塩に変換する； ことを特徴とする上記式の１―アリールオキシ
    ―２―ヒドロキシ―３―アルキレンアミノプロパ
    ン化合物の製造方法。 ５ 光学活性の出発原料から出発して、一般式
    の光学活性化合物を得る特許請求の範囲第４項に
    記載の方法。
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