JPS62207253A - ９―デオキソ―６，９―ジメチレンプロスタグランジンｅ１類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、メチレン化プロスタグランジンＥ１＠および
その製造法に関する。更に詳細には、本発明は、循環器
用薬、抗潰瘍栗、細ａ障害治ａｍ等の医薬品として期待
される６−メチレンブースタグランジン１１１Ａ、９−
デオキシ−９−メチレン−６−オキンプースタグランジ
ンＢ１類および９−デオキシ−６，９−ジメチレンプロ
スタグランジンＢｌ　類を６−オキソプロスタグランジ
ン８□類にメチレン化試薬を反応せしめることにより製
造する方法ならびに新規化合物である９−デオキシ−６
，９−ジメチレンブースタグランジンＮｌ類に関するも
のである。

〈従来の技術〉 天然プロスタグランジン（以下ＰＧと略記することがあ
る）類は生物学的および薬理学的に高度な活性を持つ局
所ホルモン（オータコイド）として知られている。それ
故、ＰＧの持つこれら生理的な特徴を巧妙に利用しく新
しいタイプの医薬品を開発する研究は、天然ＰＧ類に関
してのみならず各植成導体についても実施されている。

天然ＰＧ類のなかでもＰＧＢ、ＰＧＦ類は、もつとも古
くから知られている化合物でありＰＧＩ、　、　　ＰＧ
Ｆ２αはその子宮平滑筋収縮作用を利用して陣痛促進剤
としてすでに医薬品化されており、Ｉ’Ｇｇ、は血小板
凝集抑制作用、血圧降下作用等の生理作用を利用して末
梢循環治療薬として用いられている。

重要中間体である２−置！−２−シクーベンテノン体を
経由する方法〔シーデジニー・シン（０，Ｊ、８Ｌａ）
ら、ジャーナル・オプ・ザ・アメリカン・ケミカルーソ
サイエテイー（Ｊ、Ａｍ、Ｏｈａｍ、８ｏｃ、）　　、
９７．８６５（１９７５）参照〕等が挙げられる。

生合成によってＰＧ類を得る方法はさておき、化学合成
によって得る方法では出発原料を得るのに多くの工程を
有し、他方容易に出４ｈ厘料が得られてもかかる出発原
料からのプロスタグランジンの製造はまだ多くの工程を
経由し、それ故、全収率は非常に低い等の欠点があゐ。

近年、これらの諸唯点を克服すべく、ＰＧ骨格の直接合
成法として２−シクロベンテノン系への共役付加反応に
つづくエルレートの捕捉過程を用いた３成分連結プロセ
ス法が考案されている〔ジー・ストーク（Ｇ、　８ｔｏ
ｒｋ）ら、ジャーナル嗜オプ・ザ・アメリカン◆ケミカ
ルΦソサイエティー（Ｊ、入ｍ、　Ｏｈｅｍ、３ｏｃ）
＋９７．６２６０（１９７５）、クー・ジー、クンチ（
Ｋ、　Ｇ、　Ｕａｔｃｈ　）ら、ジャーナル・オプ・オ
ルガニツク・グミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
、）４４，３７５５　　参照〕。〔野依ら、テトラヘド
ロンルターズ（Ｔｓｔｒａｂｅｄｒｏｎ　Ｌｅｅｔｔｅ
ｒｓ　）。

２３．４０５７．（１９８２）およびテトラヘドーン慟
しターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　
）＋　２３　ｅ５５６３（１９８２）参照〕。

一方、本発明における出発物である６−オキソプロスタ
グランジンＢ１はブースシナイクリンと同等の強力な血
小板凝集阻！Ｆ作用および平滑筋弛緩作用に基づく血圧
降下作用等を有することが知られている。〔シー・ビー
・クィリー（０，Ｐ、　Ｑｕｌｌｌｅｙ　）ら、ヨーー
ピアン噂ジャーナル◆オグ・ファーマコージー、５７巻
、２７３〜２７６頁、１９７９年；ビー！ワイ・ケイψ
ウオング（Ｐ、　Ｙ、　Ｋ。

Ｗｏｎｇ）　　ら、ヨーロピアン・ジャーナル参オプ・
ファーマコｐジー、６０巻、２４５〜２４８頁、１９７
９年；シー・ニス・ベリー（０，Ｎ、　Ｂｅｒｒｙ　）
ら、ファーマーロジー、２６巻、３２４〜３３０頁１９
８３年；７〒ルテジエー・グリフイス（Ｒ，Ｊ、　Ｇｒ
目ｆｉｔｈｉ　）も。

グリティッシュ−ジャーナル・オグ・ファーマーコージ
ー、７９巻、１４９〜１５５頁、１９８３年〕。上記化
合物の類縁体の中には血小板凝集阻害作用、血圧降下作
用のみならず、すぐれた抗ｆＡ瘍作用も有することが知
られている（特開昭５３−８４９４２号公報、特開昭５
４−４４６３９号公報、特開昭５５−１４１４６５号公
報、！！＃開昭５８−７４６６４３号公報参照）各［Ｐ
Ｇｆｆｌ　＋ｔｌ導体の合成も内外で活発に行なわれて
いる。ｐｏｇｌ、１４体のひとつとして、９−デオ午シ
ー９−メチレンー６−オキンプースタグランジンＥ１ｆ
Ａｃ＠開昭５８−１０５６０参照）が提案されており、
かかるＰＧｇ１ｆｉ導体の製造法は、６−オキソプロス
タグランジン１ｉｔＩＱより得る方法であるが、中間体
として９−ヒトー午シスルホキシミンを径由する反応で
あり、２段階を要する。

〈発明の目的〉 本発明者らは、新規なプロスタグランジンＥ１　　誘導
体および６−オキソプロスタグランジンＥエ　誘導体の
周辺化合物の探索とその簡便な製造法を見出すべく鋭意
研究した結果、９−デオキシ−９−メチレン−６−オキ
ソプロスタグランジンＢ１　類、９−デオキシ−６，９
−ジメチレンプロスタグランジンＢ□類および６−メチ
レンプロスタグランジンＢ１類の合成に成功し、本発明
に到達したものである。

〈発明の構成〉 本発明では、下記式（［） ％式％ で表わされる化合物、その立体！ｊ４注体あるいはそれ
らの任意の割合の混合物である６−オキソプロスタグラ
ンジンｇｔ　ｇをメチレン化剤により反応せしめ、必要
に応じ℃脱保護反応に付すことを特徴とする次記式（Ｉ
Ｉ）ＯＲ”　　　　　　　　　　　　０Ｒ３１で表わさ
れる化合物、その立体異性体あるいはそれらの任きの割
合の混合物であるメチレン化プロスタグランジンＥ１　
　類の製造法が提供される。

出発Ｗ、料である前記式（１）で表わされる６−オキソ
プロスタグランジンＢ　類は既知化合物であり、本発明
者らが別途提果した方法（特１１１１１１ｉ！Ｉ６υ−
１１４６１啼公報）により製造される（下記反応式参照
）。

Ｏ８叫　　０８ｉ’； 上記式〔！〕においてＲ１は０、〜０１０のアルキル基
を表わす。０、〜０．。のアルキル基としては、例えば
、メチル基、エチル基、プロピル基、イソブービル基、
グチル基、インブチル基、濃−グチル基、ｔ−グチル基
、ペンチル基、へ午シル基、ヘプチル基、オクチル基、
ノニル基、デシル基などの直鎖状または分岐状のものを
あげることができる。好ましくはメチル基を挙げること
ができる。

上記式（１）において几２お房Ｒ３は同一もしくは異な
り、水素原子、トリ（（３１〜０７）炭化水素シリル基
または水酸基の［素原子とともに７セタ一ル結合を形成
する基を表わす。

トリ（０、〜０７）炭化水素シリル基としては、例えば
、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソ
プロピルシリル基、ｔ−グチルジメチルシリル基のよう
なトリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル基、ｔ−メチルジ
フェニルシリル基のようなジフエニｋ　（Ｃ１〜Ｃ．）
アルキルシリル基、ジメチルフェニル基のような　（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキルフェニル基、またはトリベンジルシ
リル基などを好ましいものとして挙げることができる。

トリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル、ジフェニル（０１
〜Ｏ４）フルキルシリル、フェニルジ（０、〜Ｃ４）ア
ルキルシリル基が好ましく、なかでもｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、トリメチルシリル基が特に好ましい。

水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基と
しては、例えば、メトキシメチル基、１−メトキシメチ
ル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−エトキシ−
２−プロピル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、
ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基
、２−テトラヒドロフラニル基、または６，６−ジメチ
ル−３−オキサ−２−オキソピシク９　（３，１，０）
へキス−４−イル基を挙げることができる。２−テトラ
ヒドロピラニル基、２−テトラヒト−フラニル、１−エ
トキシエチル、２−エトキシ−２−プロピル、（２−メ
トキシエトキシ）メチル、６，６−ジメチル−３−オキ
サ−２−オキシビシクロ（３，１，０）へキス−４−イ
ル基が特に好ましい〇なかでも２−テトラヒドロピラニ
ル基が特に好ましい。

これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱震性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊喝の水酸基とする
ことができる。したがってこのような性状を有している
水酸基の保護基はシリル基やアセタール結合を形成する
基の代わりとして使用することができる。

前記式（１）においてＲ４は水素原子、メチル基または
ビニル基な表わす。

前記式（１）においてはＲ５は酸素原子を含んでいても
よい直鎖もしくは分ａｇｏ、〜０８アルキル基；ｖＬ換
もしくは非置換のフェニル基；置換もしくは非置換の７
エノキシ基；置換もしくは非置換の０３〜０□。シクロ
アルキル基；または０１〜０６フルフキシ基、置換され
ていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノ
キシ基もしくは置換されていてもよい０３〜０□。シク
ロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖０□
〜０５アルキル基を表わす。

＃！素を含んでいてもよい直鎖もしくは分校！１１０３
〜Ｃ８アルキル基としては２−メトキシエチル基、２−
メトキシエチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基
、ヘキシル基、ヘプチル基、２−へ午シル基、２−メチ
ル−２−ヘキシル基、２−メチルブチル基、２−メチル
ペンチル基、２−メチルヘキシル基、２．２−ジメチル
ヘキシル基などを挙げることができる。ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−ヘキシル基、２
−メチル−２−ヘキシル基、２−メチルメチル基、２−
メチルペンチル基が好ましい。

ｆｌ置換ェニル基、置換フェノキシ基、もしくは０．〜
０．。の置換シクロアルキル基の置換基としては、例え
ば、ハロゲン原子、保護された水酸基（例えば、シリル
オキシ基、０１〜０６　　アルコキシ基など）、０１〜
０４アルキル基などが挙げられる。０３〜０□。のシク
ロアルキル基としては、例えば、シクロデシル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシル基、
シフ−ヘプチル基、シフ−オクチル基、シクロデシル基
などを挙げることができる。シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基が好ましい。

０１〜０６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニ
ル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置
換されていてもよいＯ３へ０１゜シクロアルキル基で置
換されている直鎖もしくは分枝鎖０１〜Ｏｓアルキル基
において、０１〜０６アルコキシ基としては、例えば、
メトキシ基、エトキシ基、ブーピルオキシ基、イソプジ
ビルオキシ基、メトキシ基、ｔ−メトキシ基、へ午シル
オキシ基などが挙げられる。置換されていてもよいフェ
ニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは
ＷＬ換されていてもよい０．〜０１゜シクロアルキル基
の置換基および０．〜０１０ジクロフルキル基としては
前述の例示と同じものを挙げることができる。直鎖もし
くは分枝鎖０１〜０゜アル午ル基としては、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソグチル基、減−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペ
ンチル基などを挙げることができる。かかろａ　として
は、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、２−ヘキ
シル、２−メチル−２−ヘキシル、２−メチルブチル、
２−メチルペンチル、シクロペンチル、シフ−ヘキシル
、７エエル、フェノキシ、シクロペンチルメチル、シク
ロヘキシルメチル基などを好ましいものとして挙げるこ
とができる。

なお、置換基はその任意の位置に結合していてもよい。

前記式〔１〕においてはｎは０または１を表わす。

また前記式（ｆ）で表わされる化合物においてシクーベ
ンタノン環上に結合している置換基の立体間ｔは天然の
プロスタプランクンＦｆｌと同一な立体配置を有してい
るために特に有用な立体異性体であるが、本発明ではそ
の立体異性体あるいはそれらの任意の割合の混合物を含
むものである。

また、ＩＩＬ４、ＲｓおよびＯＲ”が結合している炭素
は通常不斉炭素となるために２植類の立体異性体が存在
するが、本発明ではいずれの立体異性体を含むものであ
り、任意の割合の立体異性混合物でもさしつかえない。

メチレン化剤は、下記式〔厘〕 Ｚａ（入）−０ｆ（、Ｂ！−Ｚｎ　　　　　−−−−−
・−Ｃ厘〕で表わさ九る化合物の中から選ばれる。

これらの試薬は、野崎ら（テトラヘドロン。

レターズ　２４１７（１９７８）、２６，５５８１゜（
１９８５））や、ロンバルド（Ｌ、　Ｌｏｍｂａｒｄｏ
　）ら（テトラヘドロン・レターズ　２３．４２９３（
１９８２））の又臥に記載されており、かかる文献ｄ己
載の方法により調整される〇 本発明においては、メチレングロミドー亜鉛−四塩化チ
タン（０Ｈ２ＢＹ２−Ｚｎ−ＴＩＯＩ４）またはメチレ
ンヨーダイト−！ｌｌｊ鉛−四堰化チタン（０Ｈ２Ｉ２
−　Ｚｎ　−ＴＩＯｊ４　）または後者にＴｉ（Ｎｈｉ
ｉ２）４を添加した試薬が好ましく用いられる。

かかるメチレン化試薬は、出発原料である６−オ中ソプ
ースタグランジンＩｉ＋１　類に対しメチレンを１個４
人するか、２個導入するかにより、その使用量は異なる
が、通常、メチレン化１個につき化学量論的に等モル反
応を行５゜ しかしながら、試薬の活性状態により使用量は異なり、
反応をＴＩ、Ｏ等で追跡しなから試薬を投入するのが好
ましい。通常、６−オキソプロスタグランジンＢ１　類
１モルに対して０．５〜２０当量、好ましくは１．０〜
５当量が好ましい。

反応温度は一り８℃〜ｉｏｏ℃、特に好ましくは一り０
℃〜４０℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は、
反応温度にエワ異なるが、通常υ℃にて１時間程度であ
る。

反応は、有機媒体の存在下に行なわれる・かかる有機媒
体は、反応試剤とは反応しない不活性の有機媒体が用い
られ、かかる媒体としては、例えば、ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサンのような飽和炭化水素類
；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水
素類；ジエチルエーテル、テトラヒト−フラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール、ジメ
チルエーテルのようなエーテル系溶媒ＩＩ　りりａａメ
タン、りａロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒
が用いられる・ジクａａメタンが好ましく用いられる。

反応後、通常の手段（後処理１抽出鴬洗浄、クロマトグ
ラフィー）により分備、精製される。

反応生成物は、必要に応じて水酸基の脱保護、カルボン
酸の脱保護反応に供せられる。

水酸基の脱保護は、それ自体公知の反応であり、保護基
が水酸基の＃Ｉ素原子と共に７セタ一ル結合を形成する
基の場合には、酢酸、９−）ルエンスルホン酸のピリジ
ニウム塩、陽イオン交換樹脂等で処理することによって
行なわれる。保護基が）　！Ｊ　（Ｃ１〜Ｃ７）炭化水
素シリル基の場合には、例えば、酢酸、テトラブチルア
ンモニウムフルオライド、セシウムフルオライド等で処
理することにより行なわれる。

カルボン酸の脱保護はそれ自体公知の反応であり、例え
ば、リパーゼなどの酸素を作用せしめることにより行な
われる。

式〔冨〕で代表される化合物においてＲ１１、几２１、
Ｒ”、ＴＬ’、Ｒ’およびｎの定義は前述と同じであり
、いずれも前述の式〔！〕のＢｌ、几２、Ｒ３、Ｂ　４
　、Ｂ　１１％およびｎで例示した基と同様のものが好
ましくあげられる。

また、式〔塁〕で代表される化合物のうち、下記式（１
−Ｊｌ） で代表される化合物は新規化合物であり、好ましい具体
例は下記に示した化合物を挙げることができる。

（１）９−チオキン−６，９−ジメチレンＰＧＦｉｌ（
２１１７、２０−ジメチル−９−デオキソ−６゜９−ジ
メチレンｐ　ａ　ｇｌ ＋３１　１６　、１７　、１８　、１９　、２０−ペン
タノルー１５−　シフ９ベンチルー９−デオキソ−６，
９−ジメチレンＰ　Ｇ　Ｂ１ （４１１６、１７、１８、１９、２０−ペンタノルー１
５−シクロヘキシル−９−デオキソ−６゜９−ジメチレ
ンＰ　Ｇ　Ｂ１ （５）　　１６　、１６−ジメチル−９−デオキンー６
゜９−：）メチレンＰ　Ｇ　Ｅｌ （６１９、ｌ　５　−ジブオキソ−６，９−ジメチレン
ー１６−ヒドａ午シＰＧＦｆ１ （７１９、１５−ジブオキソ−６，９−ジメチレン−１
６−ヒドロキシ−１６−メチルＰＧＩ！１１（８）　　
（１１〜（７）のメチルエステル体。

（９）　　（１）〜（８）の水酸基がトリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、テトラヒト−ピラニ
ル基で保護された化合物。

叫　（１）〜（９）の鏡像体。

などを挙げることができるが、これらに限定されるもの
では無い。

かくして得られた式Ｃ１１）で代表される化合物は、６
−オキンプロスタグランジンＢ１　の＠縁体とみなすこ
とができ、循環器系作用、抗潰瘍作用、細胞保護作用な
どのＥ型プロスタグランジン特有の生理活性が選択的に
発現する期待があるだけでなく、作用の持続性をも期１
１でき、医薬品としても宵月な化合物群である。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ０８ｉ７　　０８ｉ： 十 ′　　− ｏｓｔニーｏｓｉチ す 十 Ｏ叫　″ｏ８１子 ６−オキソＰＧＦｊ、メチルエステルのジシリル体６．
ＯＥｌ　（９，８ｍｍｏｌ　）　　を２００−の塩化メ
チレン溶液とし、０℃にて別途１ｉ１４　！ｉ！Ｉ　（
Ｌ、ＬａｍｂａｒｄらＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔ、、　　２３＋（１９８２））　した０Ｈ２Ｂｒ２−
　Ｚｔ＋　−Ｔｉ０Ｊ４をＴＬＯで反応を追跡しながら
、原料が少なくなるまで反応系に投入した。この間約２
時間撹拌した。無ソー水にて反応を中和し、セライト３
４を行ない、塩化メチレンにて抽出した。存機膚を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒な留去仮シリカゲル
カラムクーマドグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル−２０
：１→５：１）に供し、モノメチレン体（９メチレン体
と６メチレン体の混合物）　２．６８ｇ（４４，５チ）
および６．９−：）メチレン体１．１６，９（１９，５
チ）を得た。

くモノメチレン体〉 ＮＭＲ（δｐｐｒｎ−０Ｄ０１ｓ　）　　：　０−８（
８＊１８Ｈ）　、０．８〜１−Ｕ　（ｍ、３Ｈ）　１１
−０〜２−０　（ｍ、１２Ｈ）　＋　２−０〜２−８Ｃ
ｙｔ−１０Ｈ）　＊　３−７　（８＊　３Ｈ）　、４−
１３　（＊−２Ｈ）　−４，６５（ａ、２Ｈ）、　　５
．４（ａ、２Ｈ）−１几（Ｃ罷−’、ｎｅ署ｔ）　　：
　　２９５０．２８７υ。

１７４５．１７２０，１６５０，１４６０，１３６０゜
１２５０゜ ＜６．９−ジメチレン体〉 ＮＭＲ（δｐｐｍ、　０ｕＯ１３）　　：　　Ｕ、８（
Ｓ＃１８Ｈ）。

０．８〜１．０（篤、３Ｈ）、　１．０〜２−０（１１
，１２Ｈ）。

２１３〜２．６（ＩＩ、ｌ０Ｈ）、　３．６（Ｊ（８，
３Ｈ）、　３．９ＣＩｌｌ。

２Ｈ）、　４．７（ｍ、４１（）、　５．３５（ｍ、２
Ｈ）。

ＩＲ（ｃ＋ａ−”、ｎｅａｔ　）　　：　　２９５０　
ｒ　２８７０　＋　１７４０＋１６４（＋、１４６０．
１３６０，１２５０゜実ｌＮ１１ｐＨ２ ０８ｉ王 ９−メチレン体皮び６メチレン体の昶合物１．１６１　
（１，９＋＋＋ｍｏｌ　）を５０−のエーテルにとかし
１０℃に冷却する。そこにＭｅＯＮｍ（２８９ｋ　　ｉ
ｎＭａＯＨ）を１０滴加え１５分間撹拌した。塩化アン
モニウム水溶液を加えて反応をｎ＠させエーテルにて抽
出操作を行い、カラムクロマトグラフィー（へ中サン：
　Ａｃ０ＩＮ−１５：　１　＊　シリカゲル）に供い　
９メチレン体８６０ｍｊ’（７４％　　Ｒｊ−０，５゜
ヘキサン：　Ａｃ０Ｗｔ−４：１）反び６メチレン体の
Ａｔｙｐｒ　２１０　ｍｌ　（２３％　　ＦＬ”）−０
，４，ヘキナン：ＡｃＯｇｔ麿４：１）を得た。

ＮＭＲ（δＧＩｐ１１ｐ　　０ＤＯ７ｓ　）　　：く９
メチレン体〉 ０．８（８，１８１（）、　（１，８〜１．０（！１．
３Ｈ）、　１．０〜１．９（＋ａ、１２Ｈ）、　１．９
〜２．７（ｍ、ＩＵＨ）、　３．６（Ｓ、３Ｈ）。

３．６〜４．２（＋ａ、２Ｈ）、　４．５５（＋ｍ、Ｉ
Ｈ）、　４．７５（ｍ。

１Ｂ）、　５．３５（諷、　２Ｈ）　。

〈６メチレン体〉 ０．８（８，９Ｈ）、　０．８〜１．０（攬、３Ｈ）、
１．０〜２　、６　（ｔｇ　。

２（ＩＨ）、　３．６（Ｓ、３Ｈ）、　４．（１（ｍ、
ＩＨ）、　４．６５（ｍ。

ＩＨ）＃　５−３（ＩＩ５−３（６，１（ｄｄ、ＩＨ，
Ｊ−６Ｈｚ＋２Ｈｚ）＋７．３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ”６Ｈ
ｚ、３Ｈｚ）−実施例３ −−　　　　ζ　　− 〇出〒　　Ｏ８ｉギ ９メチレン６オキソ［’Ｇ）３、メチルエステルのジシ
リル体Ｉ　Ｏ５ｍｌ　　１０．３３＋ａｍｏｌ　）を４
ｍのアセトニトリルにとかし、ピリジン０．２４を加え
０℃に冷却する。）ＩＦ／ｆ’Ｙ　　Ｏ，４１１ｊを加
え、１０分で室温にもどし、２時間率そのまま撹拌した
。

Ｎ　ａ　ＨＯＯｘ水水液液て反応を終結せしめ、酢酸エ
チルに℃抽出を行った。Ｋ　１１８０　、水溶液、飽和
食塩水で洗浄し、無水ｒｉＲＩ！Ｉ！マグネシクム上で
乾燥した。溶媒な留去後カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、へ午すン：人ｃｏａｔ麿１：１，５）に供し
、９メチレ／６オキンＥ’ＧＪ！ｊ、メチルエステルな
５３＋ａ＃（８１％）得た。

ＮＭＲ（ｐｐｍ、　　○ＤＯｊ、）：　　Ｕ、７〜１．
０（ｍ、３Ｌｌ）。

１．０〜１．８（風、１２Ｈ）、　　１．８〜２．９（
ａｐｌＬＩＨ）１３．４〜４．０（ｍ、２Ｈ）、　　３
．５５（Ｓ、３Ｈ）、　　４．５（ｍ、ＩＨ）。

４．７（ｍ、１Ｂ）、　　５．３（ｍ、２１（）。

ＩＲ（ｃ鳳−”、ｎｅａｔ）　　：、３４００＊２９５
０ｅ２８７０゜１７３５．１７１０，１６５５，１４６
０，１４４０゜１４１０．１３７０＃１２００．１１７
５，１０８０゜実施例４ １Ｘｏ　ａ ６．９ジメチレンＰ　Ｇ　Ｅ、メチルエステルのジシリ
ル体２８９　ｗ、Ｉ　（０，４８ｍ１ａｏｌ）　　を１
０１Ｉ７の７セト二トリルにとかし、ピリジン０．５−
を加え、０℃にてＩ（Ｆ／ＰＹ１ｍ　を加え１０分後室
温にもどし３時間撹拌した。Ｎ　ａ　ＨＯＯ３で中和匝
人ｃｅｎｔで抽、出した。ＫＨ８０４水溶液、Ｎａ１ｌ
水ｓｇで洗浄し、乾燥、濃縮侵カラムクーマドグラフィ
ー（シリカゲル　ヘキサン：人ｃＯｊａｔ冨１：１）Ｋ
供し、６，９ジメチレンｐｅｇ、　　メチルエステル１
４２鳳Ｉ（７９慢）を得た＠ ＮＭＲ（Ｊｐｐｍ、０ＤＯＩ、）　　：　　０．７〜１
．ｌＪ（ｍｅ３Ｈ）。

ｉ、ｏ〜ｌ１−７（＊１２Ｈ）−１−７〜２．？（ｍ、
１（ｊＨ）。

３．４〜４−１（＠＝２Ｈ）、３−５（８＊３Ｈ）−４
−５〜４．８（ｓ１４Ｈ）ｔ　５．２〜５．４（ｆｉ１
２１（ＬＩＲ（ｃ＋ａ−’、ａ＊ａｔ）：　　３４０Ｕ
＊２９５（１，２８７０゜１７４０．１６４０．１４４
５，１２００，１１７０゜１（７７０，１０１０゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　下記式〔１〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔１〕 〔式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル基を表わ
   し、Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一もしくは異なり、水素原子、
   トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸
   基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表
   わし、 Ｒ＾４は水素原子、メチル基、またはビニル基を表わし
   、Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分
   枝鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿８アルキル基；置換もしくは非置換の
   フェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置換
   もしくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基
   ；またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、置換されていて
   もよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基
   もしくは置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シク
   ロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿
   １〜Ｃ＿５アルキル基を表わす。ｎは０または１を表わ
   す。〕 で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６−オキソプロスタグランジ
   ンＥ＿１類をメチレン化剤により反応せしめ、必要に応
   じて脱保護反応に付すことを特徴とする下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼………〔II〕 〔式中、Ｒ＾１＾１は水素原子、またはＣ＿１〜Ｃ＿１
   ＿０アルキル基を表わし、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１は同
   一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）
   炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子とともにア
   セタール結合を形成する基を表わし、Ｘ、Ｙは同一もし
   くは異なり酸素原子か、メチレン（ＣＨ＿２）を表わす
   が、同時に酸素原子であることは無い。Ｒ＾４、Ｒ＾５
   およびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物であるメチレン化プロスタグランジ
   ンＥ＿１類の製造法。 ２　メチレン化試薬が下記式〔III〕 Ｚ（Ａ）＿ｎ−ＣＨ＿２Ｂ＿２−Ｚｎ……〔III〕〔式
   中、Ｂはブロモ原子またはヨウ素原子を表わし、ＡはＺ
   がチタン原子であるとき、塩素原子又はイソプロピルオ
   キシ基を表わし、ｎ＝４である。Ｚがアルミ原子である
   ときメチル基であり、ｎ＝３である。〕 である特許請求の範囲第１項記載のメチレン化プロスタ
   グランジンＥ＿１類の製造法。 ３　メチレン化試薬が、ＣＨ＿２Ｂｒ＿２−Ｚｎ−Ｔｉ
   Ｃｌ＿４、ＣＨ＿２Ｉ＿２−Ｚｎ−ＴｉＣｌ＿４、また
   はＣＨ＿２Ｉ＿２−Ｚｎ−ＴｉＣｌ＿４にＴｉ（ＮＥｔ
   ＿２）＿４を添加したものである特許請求の範囲第１項
   または第２項記載のメチレン化プロスタグランジンＥ＿
   １類の製造法。 ４　Ｒ＾１がメチル基である特許請求の範囲第１項〜第
   ３項のいずれか１項記載のメチレン化プロスタグランジ
   ンＥ＿１類の製造法。 ５　Ｒ＾２とＲ＾３は同一もしくは異なり、トリ（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）アルキルシリル基、ジフェニル（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）アルキルシリル基、フェニルジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）アルキルシリル基、２−テトラヒドロピラニル基、
   ２−テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル基、
   ２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシエトキ
   シ）メチル基、または６，６−ジメチル−３−オキサ−
   ２−オキソビシクロ〔３．１．０〕ヘキス−４−イル基
   である特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記
   載のメチレン化プロスタグランジンＥ＿１類の製造法。 ６　Ｒ＾５がブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプ
   チル基、２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基
   、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、シクロ
   ペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フェノキ
   シ基、シクロペンチルメチル基、またはシクロヘキシル
   メチル基である特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれ
   か１項記載のメチレン化プロスタグランジンＥ＿１類の
   製造法。 ７　下記式〔II−ａ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II−ａ〕 〔式中、Ｒ＾１＾１は水素原子、またはＣ＿１〜Ｃ＿１
   ＿０アルキル基を表わし、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１は同
   一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）
   炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子とともにア
   セタール結合を形成する基を表わし、Ｒ＾４は水素原子
   、メチル基、またはビニル基を表わし、Ｒ＾５は酸素原
   子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿
   ８アルキル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置換
   もしくは非置換のフェノキシ基；置換もしくは非置換Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基；またはＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、
   置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換されて
   いてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基で置換
   されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル
   基を表わす。ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物、その立体異性体あるはそれらの任
   意の割合の混合物である９−デオキソ−６，９−ジメチ
   レンプロスタグランジンＥ＿１類。 ８　Ｒ＾１＾１が水素原子またはメチル基である特許請
   求の範囲第７項記載の９−デオキソ−６，９−ジメチレ
   ンプロスタグランジンＥ＿１類。 ９　Ｒ＾２＾１とＲ＾３＾１が同一もしくは異なり、水
   素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルシリル基、ジ
   フェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルシリル基、フェニ
   ルジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルシリル基、２−テトラ
   ヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−
   エトキシエチル基、２−エトキシ−２−プロピル基、（
   ２−メトキシエトキシ）メチル基、または６，６−ジメ
   チル−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔３．１．０〕
   ヘキス−４−イル基である特許請求の範囲第７項または
   第８項記載の−デオキソ−６，９−ジメチレンプロスタ
   グランジンＥ＿１類。 １０　Ｒ＾５がブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘ
   プチル基、２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル
   基、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、シク
   ロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フェノ
   キシ基、シクロペンチルメチル基、またはシクロヘキシ
   ルメチル基である特許請求の範囲第７項〜第９項のいず
   れか１項記載の９−デオキソ−６，９−ジメチレンプロ
   スタグランジンＥ＿１類。