JPS6239131B2 - - Google Patents

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JPS6239131B2
JPS6239131B2 JP55039123A JP3912380A JPS6239131B2 JP S6239131 B2 JPS6239131 B2 JP S6239131B2 JP 55039123 A JP55039123 A JP 55039123A JP 3912380 A JP3912380 A JP 3912380A JP S6239131 B2 JPS6239131 B2 JP S6239131B2
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JP
Japan
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tissue
water
membrane
polymer
capsule
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JP55039123A
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Rimu Furankurin
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Abbott Biotech Inc
Original Assignee
Damon Biotech Inc
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Publication date
Application filed by Damon Biotech Inc filed Critical Damon Biotech Inc
Publication of JPS55157502A publication Critical patent/JPS55157502A/ja
Publication of JPS6239131B2 publication Critical patent/JPS6239131B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、組織を維持し且つまたその正常な代
謝機能を支えるのに必要な栄養、イオン、酸素等
を通すがバクテリア、リンパ球および、拒絶をも
たらす免疫化学反応の原因になる種類の大たん白
質を通さない膜内に、組織又は個々の細胞を、生
きたまま、保護された状態でとどまるように封入
する方法に係わる。而して、本方法は例えば、哺
乳動物のすい臓のベータ細胞、アルフア細胞、完
全なランゲルハンス島および、ホルモンを分泌す
る他の組織若しくは組織部分の封入を許容するの
で、本発明方法により、インシユリン産生系又は
他のホルモン産生系の製造が可能になる。すなわ
ち、形成せるカプセルを培地に懸濁させ、長期に
わたつてホルモンを排出させることができる。カ
プセルはまた、糖尿病の哺乳類動物に例えば注入
乃至注射によつて移植することのできる人工すい
臓としても使用し得、而してそれは生体内にあつ
てインシユリン、その他のホルモンを周囲の糖濃
度に呼応して排出すべく機能する。
本発明者の知る限り、生きている（生存性）組
織を、その活力を保つようにカプセル化する方法
は斯界にない。組織のカプセル化法を完遂しよう
とする試みは、カプセルの膜形成に必要な条件が
典型的には生存性系に敵するために挫折してき
た。F.Lim等の米国出願606166（1975年８月20日
提出）には、半透膜内に不安定な生物学的物質を
封入する方法が開示されている。この方法は、例
えば酵素を外に逃がさないが酵素の基質（又は受
媒質）の自由な出入りを許容する膜内に酵素を封
入することができる。しかしながら、該方法は、
生物学的物質の脆弱な作動性を保護する反応条件
を包含するが、生存性組織を封入することの可能
性については何ら示唆していない。
カプセル化した生存性組織、機能質ないし小器
官又は組織は多くの潜在的用途を有する。例えば
半透膜に封入された生存性物質は永続的な無菌環
境に保護され得、また潜在的に破壊的な大分子種
と直接接触せぬよう遮断されうるが、低分子量の
組織栄養および代謝産物は自由に出入りできる。
かくして、このような封入法ないしカプセル化法
が開発されるなら、インシユリンの如き有用なホ
ルモンを産生する系が得られる。かかる系におい
て有用な物質の産生源となる哺乳動物の組織は、
栄養や代謝産物を自由に出入りさせるがバクテリ
アの膜通過を抑制する態様でカプセル化される。
もし、膜の透過性が調節されるなら、この方策も
また、哺乳動物（例えば糖尿病の動物）の体内
に、制御されたホルモン放出（例えばグルコース
の濃度によつて引き起こされるインシユリン放
出）を伴つて、拒否反応なしに移植することので
きる人工器官をもたらしうる。
これまでにも、哺乳動物の体内に移植するのに
通した人工器官を製造すべく、供給体から切除し
た組織周囲に機械的な半透過性遮断壁例えばミリ
ポア拡散室又は毛管室を設けるなど種々の試みが
なされた。このような人工器官は通常、外科移植
を必要とする。更に、哺乳動物の体の保護機構に
よつて、典型的には細孔が線維芽細胞の過増殖に
よりふさがれて移植物が隔離される。
概記するに、一つの様相において、本発明は、
生きている（生存性）組織またはその個々の生細
胞であるコア材料を半透膜に封入する方法を提供
する。その基本方策は、先ず、水不溶化ないしゲ
ル化しうる水溶性物質を含有する生理学上適合し
た媒質中に、封入すべき組織を懸濁させて、該組
織に対し一時的な保護環境を与えることを包含す
る。次いで、得られた懸濁物を、組織を内蔵する
小滴に形成し、これを、例えば、温度、PH又はイ
オン環境の条件を変えることによつてゲル化す
る。かくして生成せる保形性の「一時的カプセ
ル」は、その周囲に、制御された透過性（不透過
性も含む）の膜形成をもたらす処理（既知の処理
であつてもよい）に付される。
一時的カプセルは、無毒の水溶性物質にして該
物質が加入される媒質中で条件の変化によりゲル
化して保形性塊を形成することができ且つまた、
容易にイオン化してアニオンないしカチオン基を
形成する基複数個を含む物質であるならどんなも
のからも製造することができる。また、ポリマー
に易イオン化基が存在すれば、架橋されるカプセ
ルの表面層は、反対電荷の多官能価基を有するポ
リマーにさらされるとき「耐久的」な膜を形成す
ることができる。
一時的カプセルを形成するのに今日好適な材料
は、(a)PH変化の如き条件の変化又はCa++の如き
多価カチオンにさらされることによりゲル化して
保形性塊を形成することができ且つ(b)酸性多糖類
成分と反応しうるアミン又はイミン基の如き反応
基を含有するポリマーによつて永続的に「架橋」
され得或は硬化することのできるタイプの天然又
は合成多糖類ガムである。今のところ好ましいガ
ムはアルギン酸のアルカリ金属塩である。用いる
ことのできる他の水溶性ガムとして、グア−ゴ
ム、アラビアゴム、カラジーナン、ペクチン、ト
ラガカントゴム、キサンテンゴム又はこれらの酸
性部分が挙げられる。耐熱性の材料を封入すると
き、これらガム類の代りにゼラチン又は寒天を用
いることができる。
好ましい小滴形成法は、多価カチオンの溶液を
迅速にかき混ぜることによつて創生される渦の中
心内に位置させた振動毛管内にガム−栄養−組織
懸濁物を強制送入することである。毛管の先端か
ら出された小滴は直ちに多価カチオンの溶液に接
触し、球形体としてゲル化する。
一時的カプセルの周囲に耐久的な半透膜を形成
する好ましい方法は、遊離酸基を有するタイプの
ゲル化したガムの表面層を、アミン又はイミン基
の如き酸反応基を有するポリマーで「架橋」する
ことである。これは典型的には、選定ポリマーの
稀溶液中で実施される。一般に、ポリマーの分子
量が低ければ低いほど、その一時的カプセル表面
への侵入は大きく、また、該侵入が大きければ大
きいほど、得られる膜の透過性は低い。永続的な
架橋は、架橋用ポリマーの酸反応基と多糖類ガム
の酸基との間に塩が形成する結果として生ずる。
架橋用ポリマーの分子量とその濃度および反応時
間を設定することによつて、透過性を適度に調節
することができる。好首尾に用いられた架橋用ポ
リマーとしてポリエチレンイミンおよびポリリシ
ンが挙げられる。分子量は、所期透過性の程度に
依存して約3000〜100000又はそれ以上の範囲で変
動しうる。平均分子量が35000オーダーのポリマ
ーを用いるとき、良好な結果が得られた。
架橋用ポリマーを機敏に選ぶことによつてカプ
セルは、選定された生体内での有用な寿命を有す
べく巧みに処理することができる。たん白質又は
ポリペプチド架橋剤（例ポリリシン）は生体内で
容易に侵蝕されるので、膜は比較的急速に破壊さ
れることとなる。哺乳動物の体内で容易には消化
され得ない架橋剤（例ポリエチレンイミン）は耐
久性の高い膜をもたらす。架橋用ポリマーを選択
することにより、或はかかる物質の２種又はそれ
以上で同時ないし引続き架橋することによつて、
移植組織が保護されている時間の長さを予め選定
することができる。
一時的カプセルを形成するのに用いられる特定
の材料を以て、耐久的膜の形成後カプセル内部の
物質移動を随意高めることができる。これは、コ
ア材料が液体になる条件を、例えび多価カチオン
の除去により再確立させることによつて達成され
る。この多価カチオンの除去は、イオン交換によ
り、例えばりん酸塩緩衝剤入り塩水又はくえん酸
塩緩衝剤に浸漬することによつて実施されうる。
封入した組織を保護することが望ましいとき或は
ゲル化せる一時的カプセルが透過性である如き事
情の場合、カプセル化したガムを架橋ゲル化状態
にしておくことが好ましいこともある。
別の膜形成法は、米国出願606166に開示された
方法に類似せる界面重縮合又は重付加反応を含
む。この方策は、先ず、ポリマーを構成しうる一
対の相補的モノマーないしコモノマーという水溶
性反応体の水溶液中に懸濁せる一時的カプセルを
調製することを含む。そのあと、上記相補的反応
体が溶解しうる疎水性液体中に水性相を懸濁させ
る。この２相系に第２の反応体を加えるとき、界
面に重合反応が生起する。透過性は、疎水性溶媒
の組成や反応体の濃度を加減することによつて調
節することができる。半透膜を形成する更に別の
方法は、一時的カプセル中に或る量のたん白質を
含ませることである。而して、このものを、引続
きグルタルアルデヒドの如き架橋剤の溶液にさら
すことによりその表面層において架橋させること
ができる。
生きているランゲルハンス島をカプセル化し該
組織をして、その生存力を維持し且つ生体外での
代謝を支えるのに必要な栄養、その他の物質を含
む媒質中でグルコースの存在下インシユリンを分
泌させるのに、上記方法が用いられてきた。カプ
セル化した組織は３ケ月の間寿命を保持してい
る。また、肝細胞もカプセル化され、而してそれ
が生理学的に活性な状態にあることが立証されて
いる。
別の様相において、本発明は、手術を必要とせ
ず、また免疫拒否反応に関する問題の多くを克服
した組織移植法を提供することである。本発明に
従えば、カプセルは、哺乳動物の体内の適当な箇
所に注入されると、通常、組織が死ぬまで或は自
然体の作用が該カプセルを隔離して組織の生存に
必要な物質がもはや入手し得なくなるまで機能す
る。移植には手術が必要でないので、この時点で
２度目の注入を行うことにより、新たな組織を容
易に供与することができる。従つて、所要の期間
にわたり、哺乳動物の体内に、組織の分化された
機能を与えることができる。
本発明の好ましい具体化において、哺乳動物の
ランゲルハンス島或は、該島からのアルフア、ベ
ータおよび（又は）デルタ細胞を選定量含有する
島製剤が、ポリリシンないしポリエチレンイミン
架橋されたアルギン酸塩の膜内に封入される。封
入されたものは、例えば糖尿病の哺乳動物体の腹
膜腔内に定期的に注入され人工すい臓として機能
する。
従つて、本発明の主な目的は、生きている細
胞、小器管又は組織の栄養並びにこれらの維持な
いし代謝に必要な他の物質および代謝産物を通す
がバクテリアおよび、分子量が選定レベルを上回
る物質を通さない膜内に如上の細胞、小器管又は
組織を封入して、異組織の免疫学的拒絶反応の原
因である試剤を排除するようにする方法を提供す
ることである。本発明の他の目的は、インシユリ
ンの如きホルモンを産生し或は生体内組織に特有
の複雑な化学変化を行なうのに有用なカプセル化
せる生存性組織を形成して、インシユリン発生
系、体液解毒系およびカプセル入り活性炭を提供
することである。
本発明の他の目的は、哺乳動物体内に生存性組
織を移植する方法ないし非外科的組織移植法を提
供することである。本発明の更に他の目的は、生
存性組織をカプセル化する方法であつて、表面積
対容量比が高く且つ膜が予め選定された生体内滞
留時間を示すカプセルの製造を許容する方法を提
供することである。本発明の別の目的は人工すい
臓を提供することである。
本発明の上記目的および他の目的ないし特徴
は、以下に説示するいくつかの好ましい具体化と
添付図より明らかとなろう。
好ましい具体化の説明 カプセル化される組織、機能質ないし小器官又
は細胞は、よく知られた従来技術に従い微細な形
で用意され、そして特定の細胞を維持し且つその
進行中の代謝を支えるのに適した水性媒質中に懸
濁せしめられる。この維持、代謝に適した媒質は
市販されている。カプセル化される物質の平均径
は１μ〜数mm範囲と巾広く変動し得、例えば哺乳
動物のランゲルハンス島の場合、その直径は典型
的には140〜200μである。かくして、全ランゲル
ハンス島に加え、すい臓のベータ、アルフア、デ
ルタ細胞の如き個々の細胞又はこれら種々の比の
混合物、個々の肝細胞、小器官又は他の組織単位
も所望的には無論カプセル化することができる。
また、生物学的物質の如き非生存性物質並びに微
生物もカプセル化することができる。
上記生存性物質の前進的な活力はとりわけ、所
要栄養の入手性、酸素移動、媒質中の毒物の不在
および媒質のPHに依存する。従前、かかる生存性
物質を生理学的に適合せる環境に維持ししかも同
時にカプセル化することは不可能であつた。これ
は、膜の形成に必要な条件が組織に有害ないし致
死的であつたこと、また組織が健康な状態で生き
残りうる膜形成法が出現していなかつたことによ
る。然るに、生存性組織に生理学上適合し得且つ
保形性凝集塊を形成すべく水不溶性となりうる特
定の水溶性物質を用いて、組織粒子のまわりに
「一時的カプセル」又は保護バクテリアー層を形
成できることが発見された。かかる物質は、典型
的には低濃度で、組織の培地に加えられる。次い
で、形成せる溶液を、組織とその維持用培地とを
含む小滴に形成し、これを少くとも表面層におい
て直ちに水不溶性化し、ゲル化せしめる。そのあ
と、保形成の一時的カプセルに耐久的な半透膜が
形成される。一時的カプセルの形成に用いられる
物質の種類に依つては、耐久的膜の形成後カプセ
ルの内部を液体に戻すことができる。これは、使
用物質が溶けうる媒質中の条件を再び確立するこ
とによつて遂行される。
一時的カプセルを形成するのに用いられる物質
は、周囲の温度、PH若しくはイオン環境又は濃度
の変化によつて保形性塊状物に転化しうる水溶性
無毒物であればどれでもよい。好ましくは、この
物質は容易にイオン化する基例えばカルボキシル
又はアミノ基を複数個有する。而して、該基は、
同じくイオン化して反対の電荷をもつ種を形成す
る基複数個を有するポリマーと塩形成することが
できる。あとで説示するように、この種の物質
は、一時的カプセルの表面層において、選定され
た生体内寿命を示し且つ選定された細孔度を有す
る耐久的な膜の析出ないし付着を可能にする。
一時的カプセルを形成するのに現在好ましい物
質は天然又は合成の水溶性多糖類ガムである。か
かる物質は多数市販されている。それらは典型的
には、植物性物質から抽出され、またしばしば各
種食品の添加物として用いられている。今日好適
な水溶性ガムはアルギン酸ナトリウムである。他
の有用なガムとして、グアーゴム、アラビアゴ
ム、カラジーナン、ペクチン、トラガカントゴ
ム、キサンテンゴム又はこれらの酸性部分が挙げ
られる。
上記物質は、グリコシド結合した糖類鎖を含
む。多くは遊離酸基を有し、そして該遊離酸基は
しばしばアルカリ金属イオン形例えばナトリウム
形で存在する。もし、このアルカリ金属イオン
を、カルシウム又はストロンチウムの如き多価イ
オンと交換するなら、液体の水溶性多糖類分子が
「架橋」して水に不溶の保形性ゲルを形成し、而
してこのものは、金属イオン封鎖剤を介し或はイ
オン交換によりイオン類を除くと再溶解しうる。
塩を形成することのできる多価イオンであれば本
質上どれもが作動しうるが、生理学上適合しうる
イオン例えばカルシウムを用いることが好まし
い。これは、組織を生きている状態で保全しやす
い。あまり脆弱でないコア材料の場合、他の多価
イオンを用いることができる。
他のガムは、単にこのものの溶媒ないし媒質の
PHを変えることによつて、水溶性状態からゲル化
せる水不溶性状態に或は水不溶性状態から水溶性
状態に転化することができる。
典型的な組織−組織培養培地−ガム溶液の組成
は、組織培養培地中の組織と生理的食塩水中１〜
２％のガム溶液とを等容量で含む。アルギン酸ナ
トリウムの使用時には、1.0〜1.5％の溶液が首尾
よく用いられている。
温度変化に耐えうるコア材料をカプセル化する
場合、ゼラチン又は寒天を用いて一時的カプセル
を形成することができる。これらは、低温環境へ
の注入によつてゲル化しうる。メタクリル酸ヒド
ロキシエチルの如き他の水溶性物質も用いること
ができる。
カプセル化の次工程で、組織を含有するガムを
所期寸法の小滴に形成する。そのあと、形成した
小滴を直ちにゲル化して球状又は回転楕円体にす
る。かかる２工程を実施するための装置は、添付
図（第１図）の工程BCで例示される。すなわ
ち、多価カチオンの水溶液例えば1.5％のCaCl2溶
液を入れたビーカ１０に電磁撹拌棒１１と撹拌機
１２を備える。この撹拌機構を動かすと中空の中
心部を有する渦１４が生ずる。選定された内径を
もつ毛管１８をこの渦の中空領域１６内に位置さ
せ、且つ該毛管にバイブレータ２０を設置する。
組織と溶解したガムとを含有する懸濁物を上記毛
管に供給する。比較的大きな液滴の形成を誘発す
る表面張力の効果はバイブレータによつて最小限
におさえられるので、毛管の内径に匹敵する寸法
の、２２で例示される小滴が毛管の先端から振い
落とされる。落ちた小滴はビーカ内の溶液と即座
に接触し、そこでカルシウムイオンを吸収する。
その結果、ゲルが「架橋」し、また懸濁した組織
とその培地ないし媒質を含有する。高粘度の一時
的な保形性保護カプセルが形成することとなる。
形成したカプセルは溶液中互いに集まつて別個の
相をなすので、アスピレーシヨンにより分離され
る。
このプロセスの別の具体化では、ガムを永続的
に架橋させるのに用いられる種類のポリマー少量
を、多価イオンと一緒に上記溶液中（或は特定の
使用ガムをゲル化することのできる他の溶液中）
に含ませる。その結果、永続的な架橋結合が形成
することとなる。この種のカプセルは、その目的
が組織の保護にあるとき特定の利益を有する。
本法の次工程では、形成した一時的カプセルの
表面周囲に半透膜を析出せしめる。この析出工程
を行なうのに有効な方法は、斯界に知られたもの
を含めていろいろある。例えば、界面重合法を利
用することができる。界面重合の場合、互いに反
応する１対の、少くとも二官能価モノマー同士の
組合せか、或いはモノマーと比較的低分子量ポリ
マーとの組合せで、一方が水の如き極性溶媒に可
溶、他がヘキサンの如き疎水性溶媒に可溶なもの
という組合せ物を油中水滴形エマルジヨンの界面
において反応させる。Lim等の前出米国出願に開
示された方法に従えば、カプセル化される物質を
反応体の水溶性成分と一緒に水に懸濁又は溶解さ
せ、その水性相を疎水性溶媒中に乳化させ、また
系の連続相に相補的モノマーを加えて、水性小滴
の周囲に重合を起こさせるようにする。連続相溶
媒の種類とその中に含まれる反応体の濃度を調節
することによつて、細孔度に対する制御を行なう
ことができ、而して半透膜を生成することができ
る。
水溶性反応体を水溶液に溶かし生成せる溶液を
用いて一時的カプセルを懸濁させるときは、上記
方法を本発明に従つて用いることができる。得ら
れた液体懸濁物は次いで、例えば、ヘキサン又は
ヘキサン−クロロホルム混合物中に乳化せしめら
れる。そのあと、相補的モノマーを好ましくは増
分的に加えて、水性小滴の表面で界面重合を惹起
させる。懸濁した組織を多糖類のゲル化物が取り
囲んでいるので、特に、適宜緩衝剤を入れた或る
種のたん白質の如き多官能価アミノ基含有ポリマ
ーを水溶性反応体として用いるなら、この方法
は、組織が健康な状態でカプセル化後も生き残る
ようなものとなる。多官能価アミンにより膜を形
成するとき有用な物質として、ジ酸、ジ酸ハロゲ
ン化物および多官能価スルホニルハロゲン化物が
含まれる。このポリアミンに加えて、ジアミン、
ポリオールおよびジオールを用いることができ
る。複数のアミン基を含有する分子も亦グルタル
アルデヒドで架橋されて膜を形成しうる。もう一
つの有用な膜形成法は、重付加反応を用いる界面
重合である。この場合、例えば、一時的カプセル
の表面層に吸収された多官能価アミンはエピクロ
ロヒドリン、エポキシ化ポリエステル又はジイソ
シアネートと反応する。
第１図中工程Ｄで例示される好ましい膜の形成
法は、ゲル分子中の官能基と反応する基を有する
ポリマーの水溶液に小滴をさらすことによつて、
この小滴の表面層を永続的に架橋させることであ
る。この目的に対し、場合によつては、或る長鎖
の第四アンモニウム塩を用いることができる。酸
性ガムを使用するとき、ポリエチレンイミンおよ
びポリリシンの如き酸反応基を有するポリマーを
用いることができる。この場合、多糖類は、カル
ボキシル基とアミン基との間の相互作用によつて
架橋せしめられる。有利なことに、用いられる架
橋用ポリマーの分子量を選定することによつて、
透過性を調節することができる。例えば、一定期
間に、分子量の低いポリマーの溶液が一時的カプ
セルの深部に浸透し、次いで高分子量のポリマー
が浸透する。架橋剤の浸透度と、得られる透過性
とは相互に関係づけられている。一般に、分子量
が高ければ高いほど、また浸透が少ければ少いほ
ど、細孔度は大きい。概括的に云えば、反応期
間、ポリマー溶液の濃度および所期透過度に依存
して、分子量範囲が3000〜100000ダルトン又はそ
れ以上のポリマーを用いることができる。平均分
子量約35000ダルトンのポリリシンを用いると
き、首尾よい一組の反応条件は、ポリリシン含量
0.0167％の生理的食塩をかき混ぜながら２分間反
応させることであつた。所定の系で透過性を調節
する最適反応条件は実験から容易に求めることが
できる。
架橋剤の選択も亦、カプセルの生体内滞留時間
を決定する。上記系において、耐久的カプセル膜
は、ポリペプチド若しくはたん白質（例 ポリリ
シン）又は合成物質（例 ポリエチレンイミン）
のいずれか一方で架橋され或は両者によつて架橋
された多糖類（易摂取性物質）よりなる。ポリマ
ーは、それが生体内で分散されうる速度に関して
変化する。或る種のもの（例 たん白質）は容易
に消化され、別のものは徐々に減成され、また第
３種のものはいつまでも残存する。本発明の方法
は、概して数時間又は数日からほゞ永久にわたる
選択された生体内溶解速度を有するカプセルを生
成すべく１種又は２種以上のポリマーで架橋する
ことを企図する。後記の「例」に、ラツトの腹膜
腔内で、損われることなく少くとも約２ケ月間元
の形を保持するカプセルのつくり方を例示する。
しかしながら、本発明は、かかる特定のカプセル
膜に限定されず、またこの程度の生体内寿命を有
するカプセルに限定されるものでもない。事実、
マイクロカプセルの最適な生体内寿命は、その意
図せる用途およびその移植箇所に依つて異なる。
而して、当業者ならば、本発明の開示したところ
に従い実験によつて、選択された生体内寿命を有
するマイクロカプセルを製造することができる。
カプセル化におけるこの時点で、ガム、組織適
合性培地および組織粒子のゲル化溶液を取り囲む
耐久的半透膜よりなるカプセルを集めることがで
きる。もし、目的が単に組織を保護環境で保全す
ることであるなら、それ以上の工程を行なう必要
はない。しかしながら、もし、カプセル内での或
は膜を横切つての物質移動を促進しようとするな
ら、ゲルをその水溶性形に再液化することが好ま
しい。これは、ガムが液体となる条件を確立する
ことによつて、例えば媒質のPHを変えたり、カル
シウムないし他の使用多管能価カチオンを除去し
たりすることによつて遂行しうる。多価カチオン
の存在で不溶性であるゲルの場合、単に、カプセ
ルをりん酸塩緩衝剤入り塩水に浸漬することによ
つて、カプセル内の媒質を再溶解させることがで
きる。而して、該塩水にはアルカリ金属イオンお
よびハロゲンイオンが含まれる。第１図の工程Ｅ
で示されるように、この溶液に撹拌下カプセルを
浸漬するとき、１価イオンがガム内のカルシウム
又は他の多官能価イオンと入れ替わる。同じ目的
に、他の塩例えばくえん酸ナトリウムを用いるこ
とができる。
最後に、用いられる半透膜形成法のタイプに依
つては、カプセルがかたまりやすくなるので、カ
プセルを処理して遊離アミノ基等を固定すること
が望ましい場合がある。これは、例えば、カプセ
ルをアルギン酸ナトリウムの溶液に浸漬すること
によつて遂行されうる。
本発明は、哺乳動物の体に、組織の分化された
生理的機能を少くとも一時的に付与するために、
カプセル化した微細な組織、その多細胞部分又は
個々の細胞を体内の適当な箇所に注入することを
企図する。この方法は、外科移植の必要を排除し
（しかし所望なら、カプセルの外科移植も可能）、
しかし免疫拒絶および自然の物理的隔離という問
題を首尾よく処理するという二重の利点を有す
る。好ましくは、カプセル膜は、組織の死滅後摂
取される物質よりなる。先に記した如く、これ
は、生体内での所定の有効寿命が達せられるよう
に生体内での破壊に耐える架橋剤を用いることに
よつて成就されうる。
以上のことから、本発明のカプセル化法および
移植法は、種々の試薬とカプセル化材料を用いて
実施することができ、而して本発明の範囲および
精神を逸脱することなく有意に変えうることは明
らかである。従つて、下記例は、全ての点におい
て、本発明を明示するものであり、これを限定す
るものと解されるべきでない。
例 １ ランゲルハンス島をラツトのすい臓から摘出
し、これを約103個／mlの濃度で完全な組織培地
（カナダ国トロント所在のConnaught
Laboratories製CMRL−1969）に加えた。この組
織培地には、インシユリンを産生すべくベータ細
胞により用いられるアミノ酸および、ランゲルハ
ンス島の引続く生存に必要な養分全てが含まれて
いる。次いで、生理的食塩水中1.2％のアルギン
酸ナトリウム（Sigma Chemical Company製）
0.5mlに、上記のランゲルハンス島懸濁物0.4mlを
加えた。
次いで、撹拌機の上に載置した150mlビーカに
1.5％の塩化カルシウム溶液80mlを入れ、撹拌し
た。その撹拌速度は、ビーカの中心部に逆円錐形
空所を有する渦の形成を誘発するものとした。次
いで、先端に向つて径が漸減し、約300μの最小
径で終端する先細り形ガラス製毛管にバイブレー
タ（60サイクル／sec）を取り付けた。この毛管
の先端を上記渦の中心部に位置させ、バイブレー
タを駆動し、該毛管内に注入ポンプを使つて、ア
ルギン酸ナトリウム−培地−組織懸濁物を強制送
入した。径が300〜400μオーダーの小滴をこの毛
管の先端から振い落とし、而して該小滴は即座に
カルシウム溶液に入つた。
10分後、撹拌機を止め、上澄み液をアスピレー
シヨンによつて除去した。次いで、１％の
CaCl220部で稀釈せる0.6％NaCl中２％の２−（シ
クロヘキシルアミノ）エタンスルホン溶液（等
張、PH＝8.2）１部よりなる溶液15mlの入つたビ
ーカにゲル化したカプセルを移し入れた。３分間
の浸漬後、カプセルを１％のCaCl2で２回洗浄し
た。
次いで、生理的食塩水中１％のポリリシン（平
均分子量35000AMU）1/80よりなる溶液32mlにカ
プセルを移し入れた。３分後、ポリリシン溶液を
デカンテーシヨンした。次いで、カプセルを１％
のCaCl2で洗浄したのち、最終ポリマー濃度を
0.12％にするのに十分な１％CaCl2でモルホリノ
プロパンスルホン酸緩衝液（0.2M、PH＝６）中
3.3％のポリエチレンイミン原液を稀釈すること
によつて調製せるポリエチレンイミン（分子量
40000〜60000）溶液に上記の洗浄カプセルを３分
間懸濁させた。得られた、耐久的半透膜を有する
カプセルを１％のCaCl2で２回次いで生理的食塩
水で２回洗浄したのち、0.12％のアルギン酸溶液
10mlと混合した。
生成せるカプセルは凝集せず、しかも多くはラ
ンゲルハンス島を含むと解されうる。このカプセ
ルを食塩水とくえん酸塩緩衝液との混合物（PH＝
7.4）に５分間浸漬することによつて、カプセル
内部のゲルが再液化する。最後に、カプセルを
CMLR−69培地に懸濁させた。
顕微鏡下、これらのカプセルは、第１図に例示
せる外観を有した。該カプセルは、非常に薄い膜
２４とその中に包封されたランゲルハンス島２６
よりなり、該島内には個々の細胞２８を見ること
ができる。分子量が約100000までの分子は膜２４
を出入りすることができる。これによつて、培地
中に用いられるアミノ酸、栄養、血しよう成分
（例 ウシの胎児血しよう成分）および酸素がラ
ンゲルハンス島に到達し得、インシユリンを分泌
させることができる。
例 ２ 例１に従つて製造した、約15個のランゲルハン
ス島を含有するマイクロカプセルを、生理的食塩
水で反復洗浄したのち、３mlのCMRL−1969に懸
濁させた。８日経たのち、グルコース600mg／dl
の存在で、カプセルは１回の実験、1.5時間にお
いて67単位／mlのインシユリンを分泌した。２度
目の実験では、同じ時間量で68単位／mlのインシ
ユリンが産生された。１週間経たカプセルは同じ
媒質中、但しグルコース100mg／dlの存在で、最
初の実験では1.2時間で25単位／mlのインシユリ
ンを排出し、２度目の実験では10単位／mlのイン
シユリンを排出した。
例 ３ 血液中のグルコース量が500〜700mg／dl範囲の
糖尿液にかかつた複数ラツトを各々、例１に記載
の如くカプセル化し且つ生理的食塩水に懸濁せる
約103個のランゲルハンス島で治療した。その
際、カプセルは、No.19の針を嵌めた注射器を用い
てラツトの腹膜腔内に注入することにより導入さ
れた。血液中の糖量を日々分析したところ、それ
は一様に300mg／dlを下回るとわかつた。２ケ月
後試験動物を解剖したが、移植箇所の周辺に毒性
反応の徴候はみられなかつた。２ケ月の生体内寿
命後、該解剖したラツトから取り出したカプセル
は元のまゝで、減成した徴候を何ら示さなかつ
た。
例 ４ 肝細胞のカプセル化 例１の手順を反復したが、但しランゲルハンス
島懸濁物0.4mlの代りに、ハンク（Hank）溶液に
懸濁させた肝細胞0.5mlを用いた。この肝組織が
生きていることの証明は、染料（トリパン青）排
除去によつてなされている。生体外の肝組織はそ
の環境から毒物を摂取しうることが知られてい
る。従つて、半透膜を通るのに十分低い分子量の
毒物は肝組織によつて摂取され且つ破壊される。
肝組織により処理される毒物は、本質上全てが低
分子量のものである。しかしながら、毒物がたん
白質錯体を形成していることもある。カプセルの
透過性は必要に応じて変えることができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の方法に用いるのに適した、
生存性組織の好適なカプセル化法およびその生成
物のマイクロカプセルを図示する。 この第１図中主要な部分を表わす符号の説明は
以下の通りである。１：ガム溶液、２：生存性組
織とその培地、３：Ca++溶液、４：架橋用ポリ
マー溶液、５：１価イオンを含有するりん酸塩緩
衝剤入り食塩水、１２：電磁撹拌機、２０：バイ
ブレータ、２２：小滴、２４：膜、２６：ランゲ
ルハンス島、２８：細胞。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 生きている組織または生細胞であるコア材料
    を膜内に封入する方法であつて、下記工程すなわ
    ち、 Ａ 保形性凝集塊を形成すべくゲル化することの
    できる水溶性物質を含有する水性媒質に前記コ
    ア材料を懸濁させ、 Ｂ 得られた懸濁物を、該材料を包封するのに十
    分な大きさの小滴に形成し、 Ｃ 該小滴をゲル化して互いに分離せる保形性の
    一時的なカプセルを形成し、 Ｄ 該一時的カプセルの周囲に耐久的な膜を形成
    する 諸工程を含む方法。 ２ 水溶性物質が可逆的にゲル化し得、しかして
    更に、工程Ｄの膜形成後該物質を再溶解させる工
    程を含む特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 水溶性物質が遊離酸基を有し、また膜形成工
    程が、一時的カプセルを、分子量約3000ダルトン
    以上の遊離アミノ基含有ポリマーと接触させるこ
    とによつて実施され、しかして該接触が、一時的
    カプセルの表面層において酸基−アミン基間に架
    橋を形成するのに有効である特許請求の範囲第１
    項記載の方法。 ４ 水溶性物質が多糖類よりなりまた、重合体
    が、ポリリシンおよびポリエチレンイミンよりな
    る群から選ばれる特許請求の範囲第３項記載の方
    法。 ５ 膜が、コア材料として一時的カプセルを油中
    水滴形エマルジヨンの水性相中で用いる界面重合
    によつて形成される特許請求の範囲第１項記載の
    方法。 ６ 重合の際用いられる反応体が、水溶性のポリ
    オール、ジオール、ポリアミンおよびジアミン並
    びに水に非混和性のジ酸、ジ酸ハロゲン化物およ
    び多官能価スルホニルハロゲン化物よりなる群か
    ら選ばれる特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 界面重合が重付加反応である特許請求の範囲
    第５項記載の方法。 ８ 水溶性物質が、遊離酸基を含有する多糖類で
    ある特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９ 水溶性物質がアルギン酸のアルカリ金属塩で
    ある特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０ 水溶性物質が、酸基を含有する多糖類であ
    り、しかして工程Ｃにおいて、小滴が、該小滴を
    ゲル化することのできるイオンを含む溶液にさら
    される特許請求の範囲第１項記載の方法。 １１ イオンがカルシウムイオンである特許請求
    の範囲第１０項記載の方法。 １２ 水性媒質が、該細胞をインビトロで保持す
    るのに十分な組織培養培地である特許請求の範囲
    第１項記載の方法。 １３ 水溶性物質が、容易にイオン化しうる基を
    有するポリマー（第一のポリマー）よりなり、ま
    た耐久的な膜が、該第一のポリマーとは反対電荷
    の易イオン化性基を有する分子量約3000ダルトン
    以上の別のポリマーに小滴をさらして塩結合され
    た透過性膜を形成することにより製せられる特許
    請求の範囲第１２項記載の方法。 １４ 細胞が哺乳動物の組織の細胞よりなる特許
    請求の範囲第１３項記載の方法。 １５ 生きている組織又はその個々の細胞を内蔵
    ししかも該組織周囲に、免疫系たん白質を事実上
    通さないが前記組織によつて産生される代謝産物
    および組織栄養を通す膜を有する、径が約0.5mm
    以下のマイクロカプセルよりなる、哺乳動物体内
    の移植に適した人工器官。 １６ 組織が１種又は２種以上のすい臓内分泌細
    胞よりなる特許請求の範囲第１５項記載の人工器
    官。 １７ 組織が哺乳動物のランゲルハンス島よりな
    る特許請求の範囲第１６項記載の人工器官。 １８ 膜が、多価アニオンポリマーに塩結合せる
    多価カチオンポリマーのマトリツクスよりなる特
    許請求の範囲第１５項記載の人工器官。 １９ 多価カチオンポリマーがポリアミンよりな
    る特許請求の範囲第１８項記載の人工器官。 ２０ 多価アニオンポリマーがポリカルボン酸又
    はその塩よりなる特許請求の範囲第１８項記載の
    人工器官。 ２１ 多価アニオンポリマーが多糖類よりなる特
    許請求の範囲第１８項記載の人工器官。 ２２ 多糖類がアルギン酸のアルカリ金属塩より
    なる特許請求の範囲第２１項記載の人工器官。 ２３ 多価カチオンポリマーがポリアミンよりな
    る特許請求の範囲第２０項記載の人工器官。 ２４ ポリアミンがポリリシン又はポリビニルア
    ミンよりなる特許請求の範囲第２３項記載の人工
    器官。 ２５ カプセル内の媒質が、ゲル化せる多糖類ガ
    ム内部に付着している特許請求の範囲第１５項記
    載の人工器官。
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