JPS629116B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、17α−メチルステロイドの製法に関
するものである。詳しくは、17−ケトステロイド
のメチル化による17β−ヒドロキシ−17α−メチ
ルステロイドの製法の改良に関するものである。

17β−ヒドロキシ−17α−メチルステロイド
は、17−ケトステロイドのメチル化によつて製造
できることは良く知られている。（例えば米国特
許第2793218号明細書参照）しかし、これらの方
法では、メチル金属試薬を大過剰に使用しても、
反応の平衡点が低く（通常50〜75％）、それ以上
に転化率を向上させることは困難である。この理
由として、これら17−ケトステロイドのメチル化
において、グリニヤール試薬を用いる場合には、
次の反応式 で示される様に、望ましい経路Ａ以外に経路Ｂで
示される副反応も競争的に進行する。〔ウイツト
モア（F.C.Whitmore）とブルツク（L.P.
Blook）、ジヤーナル オブ アメリカン ケミ
カル ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）64巻、
1619頁、1942年、アメリカ国 参照〕経路Ａによ
つて生じた有機金属化合物は酸分解することによ
り、目的とする17β−ヒドロキシ−17α−メチル
ステロイドとすることができるが、経路Ｂによつ
て生じた有機金属化合物は酸分解すると原料の17
−ケトステロイドとして回収される。従つて、酸
分解後生成物を分析すると、見かけ上、反応選択
率が平衡点（以下この見かけ上の平衡を見かけの
平衡という）以上に上らない様に観測される。

これらの不都合を取り除くために、次の様な工
夫がなされている。すなわち、17−ケトステロイ
ドとメチル金属試薬との反応生成物に低級アルカ
ノールを添加し、次いでメチル金属試薬を再び加
えることにより反応の平衡点を進める方法も提案
されている。（特公昭49−21130号公報参照）しか
しながら、これらの方法で使用される低級アルカ
ノールは、メチル化の反応溶媒と沸点が近接して
おり、これらが混在すると、溶媒回収の際、不都
合を生じる。

これらの事情に鑑み、17−ケトステロイドとメ
チル金属試薬の反応を、みかけの平衡よりも進め
るためのより工業的な方法を開発すべく鋭意研究
し、本発明に到達した。

すなわち、本発明の要旨は、３位が保護された
カルボニル基であるか、３位に保護された水酸基
が結合しているか、または３位にエナミン残基が
結合しており、17位がカルボニル基であり、４
位、５位または３位および５位に二重結合を有し
ていてもよいアンドロスタン系もしくはエストラ
ン系のステロイドとメチル金属試薬を反応させて
相当する17β−ヒドロキシ−17α−メチルステロ
イドを製造する方法において、前記ステロイドと
メチル金属試薬を反応させた後、水または無機塩
類を含む水を加え、さらにメチル金属試薬を添加
して追反応を行うことを特徴とする17β−ヒドロ
キシ−17α−メチルステロイドの製法に存する。

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明方法の原料となる17−ケトステロイド
は、一般式（） （式中、R′は水素原子またはメチル基を表わ
し、Ａ環では、３位が保護されたカルボニル基で
あるか、３位に保護された水酸基が結合している
か、または３位にエナミン残基が結合しており、
かつＡ環およびＢ環で、４位、５位または３位お
よび５位に二重結合を有していてもよい。） で示すことができる。

保護されたカルボニル基としては、メチル金属
試薬に対し不活性なもの例えば炭素数２〜４のア
ルキレンアセタール、炭素数１〜４のジアルキル
アセタールおよび炭素数１〜４のアルコキシ基が
挙げられる。３位が前記アルコキシ基以外の保護
されたカルボニル基であり、Ａ環および／または
Ｂ環に二重結合がある場合、その二重結合の位置
は４位または５位である。また３位が前記アルコ
キシ基の場合には、Ａ環およびＢ環の３位および
５位に二重結合がある。

保護された水酸基としては、メチル金属試薬に
対して不活性なもの、例えば１位に炭素数１〜４
のアルコキシ基が結合した炭素数２〜５のアルコ
キシ基、炭素数４〜６の環状アルキレンエーテル
−２−オキシ基が挙げられる。３位に保護された
水酸基が結合し、Ａ環および／またはＢ環に二重
結合がある場合、その二重結合の位置は４位また
は５位である。

エナミン残基としては、例えばピロリジニル基
およびピペリジニル基が挙げられる。３位にエナ
ミン残基が結合している場合には、Ａ環およびＢ
環の３位および５位に二重結合がある。

このような17−ケトステロイドとしては、例え
ばアンドロスター３，17−ジオン、３−エチレン
アセタール、エストラ−３，17−ジオン、３−エ
チレンアセタール、アンドロスト−４−エン−
３，17−ジオン、３−エチレンアセタール、エス
トロ−４−エン−３，17−ジオン、３−エチレン
アセタール、アンドロスト−５−エン−３，17−
ジオン、3.−エチレンアセタール、エストロ−５
−エン−３，17−ジオン、３−エチレンアセター
ル、アンドロスタ−３，17−ジオン、３−ジメチ
ルアセタール、エストラ−３，17−ジオン３−ジ
メチルアセタール、アンドロスト−４−エン−
３，17−ジオン、３−ジメチルアセタール、エス
トロ−４−エン−３，17−ジオン、３−ジメチル
アセタール、アンドロスト−５−エン−３，17−
ジオン、３−ジメチルアセタール、エストロ−５
−エン−３，17−ジオン、３−ジメチルアセター
ル、３−（１−メトキシエトキシ）アンドロスト
−５−エン−17−オン、３−（１−メトキシエト
キシ）エストロ−５−エン−17−オン、３−（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）アンドロスト−
５−エン−17−オン、３−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）エストロ−５−エン−17−オン、
３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−17
−オン、３−メトキシエストラ−３，５−ジエン
−17−オン、３−ピペリジニルアンドロスタ−
３，５−ジエン−17−オン、３−ピペリジニルエ
ストラ−３，５−ジエン−17−オン、３−ピロリ
ジニルアンドロスタ−３，５−ジエン−17−オ
ン、３−ピロリジニルエストラ−３，５−ジエン
−17−オン等が挙げられる。

これらの17−ケトステロイドのなかでは、３−
エトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−17−オ
ン、３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン
−17−オン、３−ピロリジニルアンドロスタ−
３，５−ジエン−17−オン、３−ピペリジニルア
ンドロスタ−３，５−ジエン−17−オン、３−モ
ルフオリニルアンドロスタ−３，５−ジエン−17
−オンは、本発明方法の好適な原料となる。

メチル金属試薬としては、カルボニル炭素のメ
チル化に常用されるもの、例えばメチルマグネシ
ウムプロミドやメチルマグネシウムヨージドなど
のグリニヤール試薬およびメチルリチウム等が挙
げられる。

17−ケトステロイドとメチル金属試薬の反応
は、通常テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベ
ンゼン等の不活性有機溶媒中で行われる。

17−ケトステロイドとメチル金属試薬の反応
は、常法に従い、過剰量のメチル金属試薬を反応
させればよい。このように17−ケトステロイドと
メチル金属試薬を反応させると、前述した様に主
反応と同時に副反応が起り、主反応は見かけの平
衡に達する。

本発明方法においては、17−ケトステロイドと
メチル金属試薬の反応が、実質的に見かけの平衡
に達するまで反応させた後、水または無機塩類を
含む水を加えることが好ましいが、勿論見かけの
平衡に達する前に行つてもよい。

無機塩類としては、水に可溶で、酸化還元能を
持たないものをすべて使用でき、このような無機
塩類としては例えば、炭酸ナトリウム等の炭酸塩
や塩化アンモニウム、塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の塩
化物等が挙げられ、これらの中ではとくには塩化
アンモニウムが好ましい。

水中の無機塩類の濃度は、高い方が好ましく、
通常飽和溶液として使用する。

水の添加量は、その中に含まれる水の量とし
て、原料として仕込んだメチル金属試薬に対し通
常化学量論量またはそれ以上であり、例えば１〜
５倍モルである。

このようにして、反応混合物に対して水または
無機塩類を含む水を加えると、主反応の生成物は
目的とする17β−ヒドロキシ−17α−メチルステ
ロイドに加水分解されるし、副反応の生成物は原
料の17−ケトステロイドに加水分解される。

次いで本発明方法においては、再び前記したメ
チル金属試薬を加えて追反応させる。追反応も、
メチル化の常法に従つて行なえばよい。

反応混合物に対して無機塩類を含む水を加え、
さらにメチル金属試薬を添加して追反応を行う操
作は、２回以上繰り返し行つてもよい。繰り返し
行えば、さらに転化率を高められる。

反応混合物に対して、水を過剰に加えると、反
応混合物中に水が残存し、次にメチル金属試薬を
加えた場合に反応して、メチル金属試薬の損失と
なるし、また溶媒回収の際、不都合を生ずること
もある。従つて、過剰の水を加える場合には、塩
を添加して、水を塩の結晶水として除去したり、
または分液して水層を除去しておくことが良い結
果をもたらす。

メチル化反応の終了後は、常法によつて酸分解
し、必要ならば更に精製することにより目的とす
る17β−ヒドロキシ−17α−メチルステロイドを
得ることができる。

本発明方法によれば、17−ケトステロイドから
目的とする17β−ヒドロキシ−17α−ステロイド
を、高い転化率および収率で得ることができる
し、また溶媒回収の際も溶媒の分離精製が容易で
ある点で工業的価値が大きい。

以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以
下の実施例に限定されるものではない。

実施例 １ １フラスコに３−エトキシアンドロスタ−
３，５−ジエン−17−オン31.45ｇ（0.1モル）と
ベンゼン200mlを入れて撹拌溶解し、１モル／
濃度のメチルマグネシウムブロミドのベンゼン−
テトラヒドロフラン混合溶液200ml（0.2モル）を
20℃で滴下し、１時間撹拌した。

次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液（水分
0.4モル）10mlを20℃以下で加え、30分間撹拌
し、さらに500mlのメチルマグネシウムブロミド
溶液（0.5モル）を加え、１時間室温で撹拌し
た、反応後、10％塩酸水280mlを加えて加水分解
し、室温で30分間撹拌した。

次いで、分離した有機層は10％炭酸ソーダ水
200mlで処理中和し、水洗後芒硝脱水して溶媒を
留去して30.15ｇの白色結晶を得た。

この粗結晶での反応転化率は96.8％、反応収率
93.3％であつた。

この粗結晶を90％含水アセトンで再結精製して
融点161〜164℃の17α−メチル−17β−ヒドロキ
シ−アンドロスト−４−エン−３−オン〔α〕^２２ _Ｄ
86.1（ベンゼン）24.2ｇを得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ３位が保護されたカルボニル基であるか、３
   位に保護された水酸基が結合しているか、または
   ３位にエナミン残基が結合しており、17位がカル
   ボニル基であり、４位、５位または３位および５
   位に二重結合を有していてもよいアンドロスタン
   系もしくはエストラン系のステロイドとメチル金
   属試薬を反応させて相当する17β−ヒドロキシ−
   17α−メチルステロイドを製造する方法におい
   て、前記ステロイドとメチル金属試薬を反応させ
   た後、水または無機塩類を含む水を加え、さらに
   メチル金属試薬を添加して追反応を行うことを特
   徴とする17β−ヒドロキシ−17α−メチルステロ
   イドの製法。